本发明涉及一种含有含紫杉烷的药物组合物的药物的稳定性的改善方法。更详细地，本发明涉及一种容器中含有含紫杉烷的药物组合物的口服药物的稳定性的改善方法，该改善方法包括将容器的顶部空间中的氧气浓度降低至特定浓度以下。
背景技术：
紫杉烷(taxanes)是通过在细胞性细胞骨架系统中作用于微管的组织化而显示出防止增殖效果的抗癌剂(huizingm.t.etal.，cancerinv.，1995，13:381-404)，已知所述紫杉烷对卵巢癌、乳腺癌、食管癌、黑素瘤和白血病等各种癌症显示出显著的细胞毒性。紫杉醇和多烯紫杉醇的非口服施用形式分别以商标名泰素tm(taxoltm)和泰素帝tm(taxoteretm)市售。已知紫杉烷在水中的溶解度非常低，例如，目前含紫杉醇的制剂泰素tm已配制为乳液预浓缩液(emulsionpreconcentrate)形式，并在注射之前将其稀释并使用。但是，为了克服以注射剂形式使用引起的患者的依从性(patientcompliance)、制剂的稳定性和对人体的安全性等问题，正在对口服施用制剂进行研究。
另外，据报道，在口服施用紫杉醇等紫杉烷时，由于向外部的流出泵的作用，显示出低口服生物利用率(walle等，drugmetabo.disp.26(4)：343-346(1998))，而且，据报道，紫杉醇在口服施用时吸收非常不完全(1％以下)(eiseman等，secondnciworkshopontaxolandtaxus(sept.1992)，suffness(ed.)等，taxoltmscienceandapplications，crcpress(1995))。为了改善这种低口服生物利用率，韩国公开专利第10-2004-0009015号公开了利用三乙酸甘油酯等中链甘油三酯、单油酸甘油酯等单酸甘油酯类化合物、吐温等表面活性剂进行配制的口服用含紫杉烷的增溶组合物。此外，韩国公开专利第10-2007-0058776号公开了所述口服用含紫杉烷的增溶组合物的改善的制备方法，即包括利用有机溶剂将紫杉醇与中链甘油三酯、单酸甘油酯类化合物和表面活性剂一同溶解的制备方法。
此外，本发明人发现了根据韩国公开专利第10-2004-0009015号和第10-2007-0058776号制备的组合物在室温下不会转化为溶液，即使长时间放置也仍以半固体形式存在，因此需要通过加热的进一步的处理以转化为可施用于患者的溶液状态，为了改善这种问题，公开了使用特定的油酸甘油酯复合物配制的用于口服给药的药物组合物及其制备方法(韩国授权专利第10-1542364号)。
技术实现要素：
要解决的技术问题
本发明人发现将根据韩国授权专利第10-1542364号制备的药物组合物即含紫杉烷的药物组合物填充在安瓿瓶或小瓶等容器中而获得的口服药物根据储存和/或运输条件等产生源自制剂的各种有关物质。本发明人对这种源自制剂的有关物质的产生原因进行各种研究的结果，发现了容器的顶部空间(headspace)中的氧气显著影响这种有关物质的产生，并且将顶部空间中的氧气降低至特定浓度以下时，能够显著减少有关物质的产生。
因此，本发明的目的在于提供一种容器中含有含紫杉烷的药物组合物的口服药物的稳定性的改善方法，该改善方法包括将容器的顶部空间中的氧气浓度降低至特定浓度以下。
技术方案
根据本发明的一个实施方案，提供一种容器中含有含紫杉烷的药物组合物的口服药物的稳定性的改善方法，其中，所述含紫杉烷的药物组合物包含(a)紫杉烷、(b)中链甘油三酯、(c)具有30～65重量％的单油酸甘油酯含量、15～50重量％的二油酸甘油酯含量及2～20重量％的三油酸甘油酯含量的油酸甘油酯复合物和(d)表面活性剂，所述改善方法包括将所述容器的顶部空间中的氧气浓度调节为15v/v％以下。
本发明的改善方法可以包括将所述容器的顶部空间中的氧气浓度调节为10v/v％以下，优选调节为0～10v/v％。此外，所述氧气浓度的调节可以通过用氮气取代容器的顶部空间中的空气来进行。
本发明的改善方法中，所述紫杉烷可以为选自紫杉醇、多烯紫杉醇、7-表紫杉醇、t-乙酰基紫杉醇、10-脱乙酰基紫杉醇、10-脱乙酰基-7-表紫杉醇、7-木糖基紫杉醇、10-脱乙酰基-7-戊二酰基紫杉醇、7-n，n-二甲基甘氨酰基紫杉醇及7-l-丙氨酰基紫杉醇中的一种以上。
此外，所述中链甘油三酯可以为选自三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯及三油酸甘油酯中的一种以上。
此外，所述油酸甘油酯复合物可以具有32～52重量％的单油酸甘油酯含量、30～50重量％的二油酸甘油酯含量及5～20重量％的三油酸甘油酯含量，或者可以具有55～65重量％的单油酸甘油酯含量、15～35重量％的二油酸甘油酯含量及2～10重量％的三油酸甘油酯含量。
此外，所述表面活性剂可以为选自聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯山梨醇酐及聚氧乙烯醚中的一种以上。
一个具体实施方案中，所述含紫杉烷的药物组合物可以包含0.01～20重量％的紫杉烷、0.01～90重量％的中链甘油三酯、4～90重量％的油酸甘油酯复合物和1～50重量％的表面活性剂，优选地，可以包含0.5～1.5重量％的紫杉烷、20～35重量％的中链甘油三酯、45～60重量％的油酸甘油酯复合物和15～25重量％的表面活性剂，更优选地，可以包含0.8～1.2重量％的紫杉烷、25～30重量％的中链甘油三酯、50～55重量％的油酸甘油酯复合物和15～20重量％的表面活性剂。
有益效果
本发明揭示了将通过使用油酸甘油酯复合物制备的含紫杉烷的药物组合物(例如，根据韩国授权专利第10-1542364号制备的药物组合物)填充在安瓿瓶或小瓶等容器中而获得的口服药物根据储存和/或运输条件等产生源自制剂的各种有关物质。此外，本发明揭示了容器的顶部空间中的氧气显著影响所述有关物质的产生，并且将顶部空间中的氧气降低至特定浓度以下时，能够显著减少有关物质的产生。因此，本发明的方法能够有效地改善含有含紫杉烷的药物组合物的口服药物的稳定性。
附图说明
图1示出测量制剂-1(氧气浓度：21v/v％)、制剂-2(氧气浓度：15v/v％)、制剂-3(氧气浓度：10v/v％)和制剂-4(氧气浓度：0v/v％)的源自制剂的有关物质含量的结果。
具体实施方式
本发明揭示了容器的顶部空间中的氧气显著影响含紫杉烷的脂质组合物的有关物质的产生，并且将顶部空间中的氧气降低至特定浓度以下时，能够显著减少有关物质的产生。据推测，这种有关物质的产生是由于含紫杉烷的药物组合物中含有的脂质，即中链甘油三酯和/或油酸甘油酯复合物的氧化。因此，本发明的改善方法能够通过改善脂质成分的氧化稳定性而有效地改善含有含紫杉烷的药物组合物的口服药物的稳定性。
本发明提供一种容器中含有含紫杉烷的药物组合物的口服药物的稳定性的改善方法，其中，所述含紫杉烷的药物组合物包含(a)紫杉烷、(b)中链甘油三酯、(c)具有30～65重量％的单油酸甘油酯含量、15～50重量％的二油酸甘油酯含量及2～20重量％的三油酸甘油酯含量的油酸甘油酯复合物和(d)表面活性剂，所述改善方法包括将所述容器的顶部空间中的氧气浓度调节为15v/v％以下。
所述“稳定性的改善”是指显著减少源自药物(或制剂)的总有关物质。例如，所述“稳定性的改善”是指将所述容器中含有含紫杉烷的药物组合物的口服药物在苛刻的条件下储存30天时，与未处理药物(100％)相比，源自制剂的有关物质的峰的总hplc面积减少至至少约70％以下，优选为约65％以下，更优选为约50％以下，进一步优选为约45％以下，特别优选为约40％以下。
本发明的改善方法中，所述容器(vessel)包括但不限于在制剂学领域中用于包装油性溶液形式的口服药物组合物的常规密封容器，例如，包括安瓿瓶、小瓶等密封玻璃容器。
本发明的改善方法中，容器的顶部空间中的氧气浓度可以优选调节为10v/v％以下，更优选可以调节为0～10v/v％。所述顶部空间中的氧气浓度的调节可以通过制剂学领域中通常使用的方法进行，例如，可以用氮气取代容器的顶部空间中的空气来进行。
本发明的改善方法中，所述紫杉烷(taxanes)包含紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、7-表紫杉醇(7-epipaclitaxel)、t-乙酰基紫杉醇(t-acetylpaclitaxel)、10-脱乙酰基紫杉醇(10-desacetylpaclitaxel)、10-脱乙酰基-7-表紫杉醇(10-desacetyl-7-epipaclitaxel)、7-木糖基紫杉醇(7-xylosylpaclitaxel)、10-脱乙酰基-7-戊二酰基紫杉醇(10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel)、7-n，n-二甲基甘氨酰基紫杉醇(7-n，n-dimethylglycylpaclitaxel)、7-l-丙氨酰基紫杉醇(7-l-alanylpaclitaxel)等。例如，所述紫杉烷可以为紫杉醇和/或多烯紫杉醇。
所述中链甘油三酯(mediumchaintriglycerides)是指3个饱和或不饱和c2-c20脂肪酸分子和1个甘油分子通过酯键连接的物质。例如，所述中链甘油三酯包含三乙酸甘油酯(triacetin)、三丁酸甘油酯(tributyrin)、三己酸甘油酯(tricaproin)、三辛酸甘油酯(tricaprylin)、三癸酸甘油酯(tricaprin)及三油酸甘油酯(triolein)等。
所述“油酸甘油酯复合物(oleoylglycerolcomplex)”是指通过主要含有油酸(oleicacid)的三聚甘油
所述表面活性剂包含聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物[例如，泊洛沙姆tm(poloxamertm)]、脱水山梨醇酯[例如，司盘tm(spantm)]、聚氧乙烯山梨醇酐[例如，吐温tm(tweentm)]及聚氧乙烯醚[例如，玻雷吉tm(brijtm)]等。
本发明的改善方法中，所述含紫杉烷的药物组合物可以包含0.01～20重量％的紫杉烷、0.01～90重量％的中链甘油三酯、4～90重量％的油酸甘油酯复合物和1～50重量％的表面活性剂。优选地，所述含紫杉烷的药物组合物可以包含0.5～1.5重量％的紫杉烷、20～35重量％的中链甘油三酯、45～60重量％的油酸甘油酯复合物和15～25重量％的表面活性剂。更优选地，所述含紫杉烷的药物组合物可以包含0.8～1.2重量％的紫杉烷、25～30重量％的中链甘油三酯、50～55重量％的油酸甘油酯复合物和15～20重量％的表面活性剂。此外，所述含紫杉烷的药物组合物可以通过本申请人的专利即韩国授权专利第10-1542364号公开的方法制备。
以下，通过实施例对本发明进行详细的说明。但是，这些实施例仅用于例示本发明，本发明并不限定于这些实施例。
实施例.口服紫杉烷制剂的制备和评价
(1)溶液形式的口服紫杉烷制剂的制备
根据下表1的成分和含量制备含紫杉醇的用于口服施用的药物组合物。将紫杉醇和三辛酸甘油酯溶解在二氯甲烷(相对于1g的三辛酸甘油酯为约0.5ml)中，然后在40℃下进行减压浓缩以去除二氯甲烷。在所得混合物中添加peceoltm(嘉法狮公司)和吐温80，然后在约40℃下进行搅拌，制得清澈的油性溶液形式的口服紫杉烷制剂，然后将该制剂填充在用于实验的棕色玻璃小瓶(scilab)，并使用氧气测量仪(xp-3180，新宇宙电机株式会社(newcosmoselectricco.，ltd.))测量顶部空间中的氧气浓度，然后盖上瓶盖并密封(制剂-1)。所述制剂-1的顶部空间中的氧气浓度为约21v/v％。
通过与上述相同的方法制备清澈的油性溶液形式的口服紫杉烷制剂，然后填充在用于实验的棕色玻璃小瓶(scilab)，使用氧气测量仪(xp-3180，新宇宙电机株式会社)测量氧气浓度，并用氮气取代顶部空间中的空气，将顶部空间中的氧气浓度分别调节为15v/v％(制剂-2)、10v/v％(制剂-3)和0v/v％(制剂-4)，然后盖上瓶盖并密封。
[表1]
(2)紫杉烷制剂的有关物质含量的测量
将以上制备的制剂-1至制剂-4在苛刻的条件(70℃)下储存30天，然后在下述条件下通过高效液相色谱法(hplc)进行分析。
<hplc分析条件>
-hplc仪器：安捷伦(agilent)1260
-检测器：紫外线吸光光度计(227nm)
-色谱柱：ymc-packods-a(4.6mm×150mm，3μm)
-色谱柱温度：35℃
-进样量：10μl
如上所述分析的结果，各个制剂之间紫杉醇的hplc含量没有显示出显著差异。但是，与制剂-2至制剂-4相比，制剂-1显示出各种有关物质的峰。从各个制剂的hplc色谱图中，将除了紫杉醇峰之外的所有峰的hplc面积相加，通过下式计算源自各个制剂(即，添加剂)的总有关物质的含量。结果如图1所示。
总有关物质的含量(％)＝a1/a2*100
-a1：制剂-2、制剂-3或制剂-4的除了紫杉醇峰之外的所有峰的hplc面积
-a2：制剂-1的除了紫杉醇峰之外的所有峰的hplc面积
从图1的结果可以看出，依赖于顶部空间中的氧气浓度，源自制剂的有关物质的含量增加。即，与制剂-1相比，制剂-3和制剂-4显示出减少至约2.5分之一(100％->40％)的有关物质含量，制剂-2显示出减少至1.6分之一(100％->60％)的有关物质含量。因此，将制剂的顶部空间中的氧气浓度降低至15％以下，优选降低至10％以下时，能够显著减少源自制剂的有关物质的含量。
1.一种容器中含有含紫杉烷的药物组合物的口服药物的稳定性的改善方法，其中，所述含紫杉烷的药物组合物包含(a)紫杉烷、(b)中链甘油三酯、(c)具有30～65重量％的单油酸甘油酯含量、15～50重量％的二油酸甘油酯含量及2～20重量％的三油酸甘油酯含量的油酸甘油酯复合物和(d)表面活性剂，
所述改善方法包括将所述容器的顶部空间中的氧气浓度调节为15v/v％以下。
2.根据权利要求1所述的改善方法，其特征在于，将所述容器的顶部空间中的氧气浓度调节为10v/v％以下。
3.根据权利要求1所述的改善方法，其特征在于，将所述容器的顶部空间中的氧气浓度调节为0～10v/v％。
4.根据权利要求1所述的改善方法，其特征在于，所述氧气浓度的调节是通过用氮气取代容器的顶部空间中的空气来进行。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的改善方法，其特征在于，所述紫杉烷为选自紫杉醇、多烯紫杉醇、7-表紫杉醇、t-乙酰基紫杉醇、10-脱乙酰基紫杉醇、10-脱乙酰基-7-表紫杉醇、7-木糖基紫杉醇、10-脱乙酰基-7-戊二酰基紫杉醇、7-n,n-二甲基甘氨酰基紫杉醇及7-l-丙氨酰基紫杉醇中的一种以上。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的改善方法，其特征在于，所述中链甘油三酯为选自三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯及三油酸甘油酯中的一种以上。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的改善方法，其特征在于，所述油酸甘油酯复合物具有32～52重量％的单油酸甘油酯含量、30～50重量％的二油酸甘油酯含量及5～20重量％的三油酸甘油酯含量。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的改善方法，其特征在于，所述油酸甘油酯复合物具有55～65重量％的单油酸甘油酯含量、15～35重量％的二油酸甘油酯含量及2～10重量％的三油酸甘油酯含量。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的改善方法，其特征在于，所述表面活性剂为选自聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯山梨醇酐及聚氧乙烯醚中的一种以上。
10.根据权利要求1至4中任一项所述的改善方法，其特征在于，所述含紫杉烷的药物组合物包含0.01～20重量％的紫杉烷、0.01～90重量％的中链甘油三酯、4～90重量％的油酸甘油酯复合物和1～50重量％的表面活性剂。
11.根据权利要求10所述的改善方法，其特征在于，所述含紫杉烷的药物组合物包含0.5～1.5重量％的紫杉烷、20～35重量％的中链甘油三酯、45～60重量％的油酸甘油酯复合物和15～25重量％的表面活性剂。
12.根据权利要求10所述的改善方法，其特征在于，所述含紫杉烷的药物组合物包含0.8～1.2重量％的紫杉烷、25～30重量％的中链甘油三酯、50～55重量％的油酸甘油酯复合物和15～20重量％的表面活性剂。
技术总结