本发明涉及含有含交联聚合物的粒子作为有效成分的高磷血症治疗剂及粒子。
背景技术：
：慢性肾病(ckd)患者和透析患者大多处于多剂处方下，服药依从性往往会降低。对服用药中服药量最多的聚合物类的磷吸附药的依从性降低与血清磷高值、甲状旁腺素(pth)高值以及生活质量(qol)降低相关。关于依从性降低，服药量的多少也是原因(例如参照非专利文献1)。作为治疗ckd患者和透析患者的高磷血症的磷吸附药，使用碳酸钙、碳酸镧等金属类的磷吸附药，另外也使用司维拉姆(sevelamer)盐酸盐、比沙洛姆(bixalomer)等聚合物类的磷吸附药。这些治疗药均通过在消化道内吸附所摄取的食物中的磷而显示血清磷浓度降低作用。在此，司维拉姆盐酸盐是聚烯丙胺(丙-2-烯-1-胺聚合物)盐酸盐与表氯醇(1-氯-2,3-环氧丙烷)反应而得到的交联聚合物(例如参照专利文献1～7)。专利文献1的权利要求3中公开了表氯醇等交联剂，专利文献1～3的实施例中，作为交联剂使用了表氯醇。专利文献2～3的实施例中，公开了在最终阶段将司维拉姆盐酸盐粉碎或磨碎来进行制造。专利文献4～5的实施例中，也通过使用表氯醇作为交联剂并进行粉碎来制造司维拉姆盐酸盐。司维拉姆盐酸盐有时例如以在介质中乳化了的粒子的形态制备。专利文献4～5中，在经乳化的聚烯丙胺盐酸盐中添加交联剂，制造交联聚烯丙胺聚合物。作为交联剂，使用表氯醇。司维拉姆盐酸盐为交联聚烯丙胺粒子，但交联聚烯丙胺粒子本身自古已知(例如参照专利文献8)。专利文献8中记载了一种小球状单烯丙基胺交联聚合物的制造方法，其使单烯丙基胺的聚合物的水系溶液在液态介质中乳化，在保持其乳化状态的情况下用特定的化合物将聚合物中的氨基的一部分交联。专利文献8的实施例1中，使用二溴己烷作为交联剂。另外，专利文献9中记载了在胆固醇降低剂、磷酸除去剂等医药领域中需要高分子凝胶状烯丙基胺类聚合物，并记载了使用了1,6-二氨基-正己烷作为交联剂的高分子凝胶状烯丙基胺类聚合物的制造方法。还已知将交联聚烯丙胺粒子用作胆汁酸捕获剂(例如参照专利文献10)。专利文献10中公开了用碳数为5～12的亚烷基交联而成的交联胺聚合物(参照第0007、0155段)。实施例10中公开了使用二溴辛烷作为交联剂并在最终阶段进行粉碎来制造。另外，专利文献10中记载的聚合物记载了与磷酸的结合量小(参照第0049段)。另外，比沙洛姆为n,n,n’,n’-四(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺与2-(氯甲基)环氧乙烷以1：2.1～2.4的比进行反应而得到的交联聚合物(例如参照专利文献11～12)。现有技术文献非专利文献非专利文献1:fissellrbら、hemodialint、第20巻(1)、38－49頁、2016年专利文献专利文献1：国际公开第9505184号小册子专利文献2：国际公开第2001018072号小册子专利文献3：国际公开第2002085378号小册子专利文献4：国际公开第0022008号小册子专利文献5：日本特开平10-330269号公报专利文献6：国际公开第2006097942号小册子专利文献7：国际公开第2008062437号小册子专利文献8：日本特公昭63-45721号公报专利文献9：日本特开平10-330427号公报专利文献10：国际公开第2011106542号小册子专利文献11：国际公开第2005041902号小册子专利文献12：日本特开2009-132700号公报技术实现要素：发明所要解决的课题在目前的高磷血症治疗药中，临床应用金属类的磷吸附药或聚合物类的磷吸附药。但是，金属类的磷吸附药有金属在体内蓄积的担心，聚合物类的磷吸附药存在服药量多的课题。司维拉姆盐酸盐的说明书中的给药量为3～9g/天，服药片数为12～36片/日。司维拉姆盐酸盐对于透析患者而言是规定用量的服药量负荷大的药剂。比沙洛姆的说明书中的给药量为1.5～7.5g/天，服药胶囊数为6～30胶囊/天。比沙洛姆与司维拉姆盐酸盐同样地，对透析患者而言是服药量负荷大的药剂。根据这样的现状，在医疗现场需要以较少的服药量即能够进行血清磷浓度的管理的高磷血症治疗用的聚合物类的磷吸附药。本发明的要解决的课题在于提供一种能够充分降低血清磷浓度、服药量较少的高磷血症治疗剂及粒子。用于解决课题的手段本发明者们为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，通过使用含有包含交联聚合物或其盐且具有特定的平均粒径和特定的溶胀率的粒子作为有效成分的高磷血症治疗剂，所述交联聚合物具有含有特定结构的取代基，即使是较少的服药量也能够充分降低血清磷浓度。本发明正是基于这些见解而完成的。即，根据本发明，提供以下的发明。＜1＞一种高磷血症治疗剂，其含有包含交联聚合物或其盐的粒子作为有效成分，所述交联聚合物具有含nra1ra2结构的取代基，上述粒子的平均粒径为20～150μm，上述粒子的溶胀率为8～20ml/g；其中，ra1和ra2各自独立地表示氢原子、碳数为1～20的烷基、碳数为1～20的氨基烷基或其盐、碳数为2～20的烷基氨基烷基或其盐、碳数为3～20的二烷基氨基烷基或其盐、碳数为4～20的三烷基铵基烷基、碳数为1～20的烷基羰基、碳数为1～20的羧基烷基或碳数为1～20的羟基烷基，平均粒径如下算出：由光学显微镜照片的1000个以上的水分散状态的粒子图像的面积换算出直径，使用其直径作为体积平均粒径，溶胀率是通过将在20℃、2-吗啉代乙磺酸钠为2.2质量％及氯化钠为0.5质量％且ph为6.3的水溶液中重复进行振荡及1小时以上的静置20次以上后的溶胀后的粒子体积除以溶胀前的粒子质量而算出的。＜2＞根据＜1＞所述的高磷血症治疗剂，其中，粒子为球状粒子。＜3＞根据＜1＞或＜2＞所述的高磷血症治疗剂，其中，粒子具有外壳部和中心部，中心部的交联度比外壳部的交联度低。＜4＞根据＜1＞～＜3＞中任一项所述的高磷血症治疗剂，其中，粒子具有外壳部和中心部，中心部的交联聚合物存在量比外壳部的交联聚合物存在量少。＜5＞根据＜1＞～＜4＞中任一项所述的高磷血症治疗剂，其中，上述粒子通过采用最小二乘法从自旋-自旋弛豫时间t2长的成分起依次减去通过脉冲nmr得到的自由感应衰减信号并进行波形分离，分成按照自旋-自旋弛豫时间由长变短的顺序依次为非约束部、半约束部、约束部这3种成分，在此情况下，半约束部的比例为25～70％。＜6＞根据＜1＞～＜5＞中任一项所述的高磷血症治疗剂，其中，上述粒子通过采用最小二乘法从自旋-自旋弛豫时间t2长的成分起依次减去通过脉冲nmr得到的自由感应衰减信号并进行波形分离，分成按照自旋-自旋弛豫时间由长变短的顺序依次为非约束部、半约束部、约束部这3种成分，在此情况下，约束部的比例为30～70％。＜7＞根据＜1＞～＜6＞中任一项所述的高磷血症治疗剂，其中，其磷酸吸附能力为6.0～10.0mmol/g，其中，磷酸吸附能力如下算出：在2.2质量％吗啉代乙磺酸钠、0.47质量％氯化钠及0.24质量％磷酸且ph＝6.4的水溶液20ml中，在37℃下将粒子30mg混合搅拌1小时，通过icp发光分光分析法对混合前后的上清液中的磷酸浓度进行定量，将其减少量除以粒子质量，并使用干燥减量值进行修正，由此算出。＜8＞根据＜1＞～＜7＞中任一项所述的高磷血症治疗剂，其中，胺值为11.0～17.5mmol/g；其中，胺值如下算出：用5当量的盐酸处理分散在超纯水中的粒子，通过用0.1当量的氢氧化钠水溶液进行的中和滴定来对氨基的量进行定量，将其除以粒子质量，并使用干燥减量值进行修正，由此算出。＜9＞根据＜1＞～＜8＞中任一项所述的高磷血症治疗剂，其中，粒子是通过在使具有含nra1ra2结构的取代基的聚合物或其盐乳化而得到的乳化液中添加交联剂、利用交联反应而得到的。＜10＞根据＜1＞～＜9＞中任一项所述的高磷血症治疗剂，其中，粒子是通过在使具有含nra1ra2结构的取代基的聚合物或其盐乳化而得到的乳化液中添加交联剂、利用交联反应而得到的，上述乳化液是通过将含有上述聚合物或其盐和亲水性溶剂且粘度为10～2000mpa·s的第一溶液以及含有疏水性溶剂且粘度为1～100mpa·s的第二溶液混合而得到的，上述第一溶液的粘度与上述第二溶液的粘度之比在0.1：1～300：1的范围内。＜11＞根据＜10＞所述的高磷血症治疗剂，其中，上述第一溶液的粘度为10～1500mpa·s。＜12＞根据＜10＞或＜11＞所述的高磷血症治疗剂，其中，上述第一溶液的粘度与上述第二溶液的粘度之比为0.2：1～100：1的范围内。＜13＞根据＜10＞～＜12＞中任一项所述的高磷血症治疗剂，其中，上述第二溶液含有重均分子量或数均分子量为2000以上的乳化剂。＜14＞根据＜13＞所述的高磷血症治疗剂，其中，上述乳化剂含有糖类。＜15＞根据＜13＞或＜14＞所述的高磷血症治疗剂，其中，上述乳化剂含有纤维素醚。＜16＞根据＜1＞～＜15＞中任一项所述的高磷血症治疗剂，其中，具有含nra1ra2结构的取代基的交联聚合物为至少具有下式(1-1)或(1-2)表示的重复单元a的交联聚合物。【化学式编号1】式中，r1、r2、r3、r4和r5各自独立地表示氢原子、卤素原子或碳数为1～20的烷基，r6、r7和r8各自独立地表示氢原子、碳数为1～20的烷基、碳数为1～20的氨基烷基或其盐、碳数为2～20的烷基氨基烷基或其盐、碳数为3～20的二烷基氨基烷基或其盐、碳数为4～20的三烷基铵基烷基、碳数为1～20的烷基羰基、碳数为1～20的羧基烷基或碳数为1～20的羟基烷基，x－是带负电的抗衡离子。＜17＞根据＜16＞所述的高磷血症治疗剂，其中，r1、r2、r3、r4和r5各自独立地表示氢原子或碳数为1～20的烷基，r6、r7和r8各自独立地表示氢原子或碳数为1～20的烷基。＜18＞一种粒子，其是通过向乳化液中加入交联剂进行交联反应而得到的：所述乳化液是通过将含有聚合物或其盐和亲水性溶剂且粘度为10～2000mpa·s的第一溶液以及含有疏水性溶剂且粘度为1～100mpa·s的第二溶液混合而得到的，且上述第一溶液的粘度与上述第二溶液的粘度之比在0.1：1～300：1的范围内，所述聚合物具有含nra1ra2结构的取代基。其中，ra1和ra2各自独立地表示氢原子、碳数为1～20的烷基、碳数为1～20的氨基烷基或其盐、碳数为2～20的烷基氨基烷基或其盐、碳数为3～20的二烷基氨基烷基或其盐、碳数为4～20的三烷基铵基烷基、碳数为1～20的烷基羰基、碳数为1～20的羧基烷基或碳数为1～20的羟基烷基。＜19＞根据＜18＞所述的粒子，其中，上述粒子的平均粒径为20～150μm，上述粒子的溶胀率为8～20ml/g；其中，平均粒径如下算出：由光学显微镜照片的1000个以上的水分散状态的粒子图像的面积换算出直径，使用其直径作为体积平均粒径；溶胀率是通过将在20℃、2-吗啉代乙磺酸钠为2.2质量％及氯化钠为0.5质量％且ph为6.3的水溶液中重复进行振荡及1小时以上的静置20次以上后的溶胀后的粒子体积除以溶胀前的粒子质量而算出的。＜20＞一种高磷血症治疗剂，其含有＜18＞或＜19＞所述的粒子作为有效成分。＜21＞一种粒子，其是通过在乳化液中添加交联剂进行交联反应而得到的，所述乳化液是通过将含有聚烯丙胺或其盐和亲水性溶剂的第一溶液以及含有纤维素醚和疏水性溶剂的第二溶液混合而得到的。＜22＞一种高磷血症治疗剂，其含有＜21＞所述的粒子作为有效成分。＜23＞一种高磷血症治疗剂，其含有交联聚合物或其盐的粒子作为有效成分，所述交联聚合物具有含nra1ra2结构的取代基，上述粒子通过采用最小二乘法从自旋-自旋弛豫时间t2长的成分起依次减去通过脉冲nmr得到的自由感应衰减信号并进行波形分离，分成按照自旋-自旋弛豫时间由长变短的顺序依次为非约束部、半约束部、约束部这3种成分，在此情况下，半约束部的比例为25～70％；其中，ra1和ra2各自独立地表示氢原子、碳数为1～20的烷基、碳数为1～20的氨基烷基或其盐、碳数为2～20的烷基氨基烷基或其盐、碳数为3～20的二烷基氨基烷基或其盐、碳数为4～20的三烷基铵基烷基、碳数为1～20的烷基羰基、碳数为1～20的羧基烷基或碳数为1～20的羟基烷基。＜24＞根据＜23＞所述的高磷血症治疗剂，其中，上述约束部的比例为30～70％。＜25＞一种粒子，其含有交联聚合物或其盐，所述交联聚合物具有含nra1ra2结构的取代基，上述粒子通过采用最小二乘法从自旋-自旋弛豫时间t2长的成分起依次减去通过脉冲nmr得到的自由感应衰减信号并进行波形分离，分成按照自旋-自旋弛豫时间由长变短的顺序依次为非约束部、半约束部、约束部这3种成分，在此情况下，半约束部的比例为25～70％；其中，ra1和ra2各自独立地表示氢原子、碳数为1～20的烷基、碳数为1～20的氨基烷基或其盐、碳数为2～20的烷基氨基烷基或其盐、碳数为3～20的二烷基氨基烷基或其盐、碳数为4～20的三烷基铵基烷基、碳数为1～20的烷基羰基、碳数为1～20的羧基烷基或碳数为1～20的羟基烷基。＜26＞根据＜25＞所述的粒子，其中，上述约束部的比例为30～70％。本发明还提供以下的发明。＜a＞一种高磷血症的治疗方法，其包含将含有上述交联聚合物或其盐的粒子给药至对象(包括人在内的哺乳动物，优选人)的工序。＜b＞一种用于治疗高磷血症的粒子，其含有上述交联聚合物或其盐。＜c＞含有上述交联聚合物或其盐的粒子在制造高磷血症治疗剂中的用途。发明效果根据本发明，可提供能够充分降低血清磷浓度且服药量较少的聚合物类的高磷血症治疗剂。另外，本发明也能够有助于改善ckd患者和透析患者的生命预后和qol(生活质量，qualityoflife)。附图说明图1是实施例1-1的扫描电子显微镜图像。图2是实施例1-1的光学显微镜照片。图3是实施例11的扫描电子显微镜图像。图4是实施例11的光学显微镜照片。图5是比较例1和2的司维拉姆盐酸盐的扫描电子显微镜图像。图6是比较例1和2的司维拉姆盐酸盐的光学显微镜照片。图7是比较例3和4的比沙洛姆的扫描电子显微镜图像。图8是比较例3和4的比沙洛姆的光学显微镜照片。图9是比较例5的扫描电子显微镜图像。图10是比较例5的光学显微镜照片。图11是比较例6的扫描电子显微镜图像。图12是比较例6的光学显微镜照片。图13是实施例1-1的脉冲nmr的衰减曲线。图14是实施例2的脉冲nmr的衰减曲线。图15是实施例3的脉冲nmr的衰减曲线。图16是实施例5的脉冲nmr的衰减曲线。图17是实施例6的脉冲nmr的衰减曲线。图18是实施例7的脉冲nmr的衰减曲线。图19是实施例8的脉冲nmr的衰减曲线。图20是实施例9的脉冲nmr的衰减曲线。图21是实施例10的脉冲nmr的衰减曲线。图22是实施例11的脉冲nmr的衰减曲线。图23是实施例12的脉冲nmr的衰减曲线。图24是实施例13的脉冲nmr的衰减曲线。图25是实施例14的脉冲nmr的衰减曲线。图26是实施例45的脉冲nmr的衰减曲线。图27是实施例53的脉冲nmr的衰减曲线。图28是实施例54的脉冲nmr的衰减曲线。图29是实施例55的脉冲nmr的衰减曲线。图30是实施例56的脉冲nmr的衰减曲线。具体实施方式以下，对本发明的实施方式进行详细说明。在本发明中，只要没有特别说明，各用语具有如下含义。在本发明中，只要没有特别说明，使用“～”表示的数值范围是指包含“～”的前后所记载的数值在内且分别作为最小值及最大值的范围。卤素原子是指氟、氯、溴或碘各原子。碳数为1～20的烷基(c1-20烷基)是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、2-戊基、3-戊基、己基等直链状或支链状的c1-20烷基。烷基的碳数优选为1～10，更优选为1～6，进一步优选为1～3。碳数为1～20的烷基氨基(c1-20烷基氨基)是指甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、环丁基氨基、戊基氨基、环戊基氨基、己基氨基、环己基氨基等直链状或支链状的c1-20烷基氨基。优选的碳数为1～10，更优选为1～6，进一步优选为1～3。碳数为2～20的二烷基氨基(二(c1-20烷基)氨基)是指二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二(叔丁基)氨基、二戊基氨基、二己基氨基、(乙基)(甲基)氨基、(甲基)(丙基)氨基、(环丙基)(甲基)氨基、(环丁基)(甲基)氨基、(环己基)(甲基)氨基等直链状或支链状的二(c1-20烷基)氨基。优选的碳数为2～10，更优选为2～6。这些烷基可以相同也可以不同。碳数为1～20的氨基烷基是指上述碳数为1～20的烷基的至少1个氢原子被氨基取代而成的基团，优选烷基的末端的碳原子上的氢原子被氨基取代而成的基团。优选的碳数为1～10，更优选为1～6，进一步优选为1～3。碳数为2～20的烷基氨基烷基是指氨基烷基中的氨基的氢原子被烷基取代而成的基团、且2个烷基的碳数的合计在2～20的范围内。优选的碳数为2～10，更优选为2～6。碳数为3～20的二烷基氨基烷基是指氨基烷基中的氨基的2个氢原子分别被烷基取代而成的基团、且3个烷基的碳数的合计在3～20的范围内。优选的碳数为3～10，更优选为3～6。这些烷基可以相同也可以不同。碳数为1～20的氨基烷基的盐、碳数为2～20的烷基氨基烷基的盐和碳数为3～20的二烷基氨基烷基的盐是指氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基中的氮原子形成铵盐的情况。作为铵盐，可举出与有机酸或无机酸的盐，作为有机酸，可举出甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸或柠檬酸等，作为无机酸，可举出盐酸、碳酸、硫酸、硝酸或磷酸等。碳数为4～20的三烷基铵基烷基是指上述碳数为1～20的烷基中的碳数为1～16的烷基(优选的碳数为1～10，更优选为1～6)的至少1个氢原子被三烷基铵基取代而成的基团，优选烷基的末端的碳原子上的氢原子被取代而成的基团。三烷基铵基的烷基为碳数为1～8的烷基(优选的碳数为1～6，更优选为1～3)。这些烷基可以相同也可以不同。碳数为1～20的烷基羰基是指在羰基上取代有碳数为1～20的烷基的基团。优选的碳数为1～10，更优选为1～6。具体而言，可举出乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、特戊酰基等。碳数为1～20的羧基烷基具体地是指-(ch2)n-cooh，式中n表示1～20的整数。n优选为1～10，更优选为1～6。碳数为1～20的羟基烷基具体地是指-(ch2)n-oh，式中n表示1～20的整数。n优选为1～10，更优选为1～6。聚烯丙胺的重均分子量或数均分子量的测定是通过基于聚环氧乙烷换算的凝胶渗透色谱(gpc)测定而求出的值。更具体而言，重均分子量或数均分子量的测定在下述条件下使用gpc进行。装置：tosoh公司制hlc-8320gpc色谱柱：tosoh公司制tsk-gelg5000pwxl色谱柱温度：40℃流速：1.0ml/min标准曲线：tosohtskstandardpoly(环氧乙烷，ethyleneoxide)洗脱液：用水/乙腈(9/1)的混合物将硝酸钠42.5g稀释至5000g而得到的溶液。本发明的粒子包含具有含nra1ra2结构的取代基的交联聚合物或其盐。本发明的粒子的水分散状态下的平均粒径的上限值优选为200μm、更优选为150μm、进一步优选为120μm、更进一步优选为100μm、特别优选为80μm。另外，平均粒径的下限值优选为10μm，更优选为20μm，进一步优选为30μm，特别优选为40μm，最优选为50μm。平均粒径优选为10～200μm，更优选为20～150μm，进一步优选为30～120μm，特别优选为40～120μm，最优选为50～120μm。通过满足该数值范围，存在表现出更高的血清磷浓度的降低作用的倾向。本发明的粒子的溶胀率的上限值优选为20ml/g，更优选为16ml/g，进一步优选为14ml/g。另外，溶胀率的下限值优选为8ml/g，更优选为9ml/g，进一步优选为10ml/g。溶胀率优选为8～20ml/g，更优选为9～16ml/g，进一步优选为10～14ml/g。通过满足该数值范围，存在表现出更高的血清磷浓度的降低作用的倾向。本发明的粒子的正圆度的上限值为1。另外，正圆度的下限值优选为0.80，更优选为0.90。通过满足该数值范围，存在表现出更高的血清磷浓度的降低作用的倾向。其中，正圆度可以由光学显微镜照片的50个以上的水分散状态的粒子图像作为平均值算出。根据光学显微镜下的确认结果，对于各个粒子，正圆度越接近1则判断为越接近正球状。另外，来自50个以上的水分散状态的粒子图像的平均值越接近1，则可以判断不为球状的粒子的含有率越低、球状的粒子的含有率越高。需要说明的是，上述平均粒径、溶胀率、正圆度等物性的测定可以通过与实施例中记载的方法同样的方法来测定。具体而言，平均粒径如下算出：由光学显微镜照片的1000个以上的水分散状态的粒子图像的面积换算出直径，使用其直径作为体积平均粒径；溶胀率是通过将在20℃、2-吗啉代乙磺酸钠为2.2质量％及氯化钠为0.5质量％且ph为6.3的水溶液中重复进行振荡及1小时以上的静置20次以上后的溶胀后的粒子体积除以溶胀前的粒子质量而算出的；正圆度是光学显微镜照片的50个以上的水分散状态的粒子图像的正圆度：4π×(面积)/(周长的平方)的平均值。关于本发明的粒子，优选粒子具有外壳部和中心部，中心部的交联聚合物存在量比外壳部的交联聚合物存在量少，具有疏密结构。另外，关于本发明的粒子，优选粒子具有外壳部和中心部，中心部的交联度比外壳部的交联度低。交联度是指交联聚合物中具有交联结构的重复单元的含有比例。在至少具有重复单元a和重复单元b的交联聚合物的情况下，是指重复单元b的含有比例。交联聚合物的疏密结构可以通过使溶胀的粒子冷冻干燥，利用其截面的扫描电子显微镜图像进行评价。在扫描电子显微镜图像中，本发明的粒子显示2层结构。由于外壳部不存在孔，因此看起来为黑色，内部由于存在大量的孔，因此看起来为白色。不存在孔的区域是交联聚合物的存在量多的区域，存在大量孔的区域是交联聚合物的存在量少的区域。另外，不存在孔的区域是交联度高的区域，存在大量孔的区域是交联度低的区域。不存在孔的区域由于交联度高，因此不易溶胀，即使是经溶胀的粒子，推测交联聚合物的存在量也多。另一方面，存在大量的孔的区域由于交联度低而容易溶胀，若使经溶胀的粒子冻结干燥，则推定在其溶胀区域产生大量的孔，交联聚合物的存在量变少。本发明的粒子通过脉冲nmr测定(脉冲核磁共振测定)，能够测定溶胀状态的交联体中的运动性不同的分子区域的比例。通常，在高分子粒子中，如交联部位那样的运动受到约束的部分的衰减快、弛豫时间短。即，能够区分在交联点附近而分子运动性大幅降低的分子区域(约束部)、远离交联点而分子能够自由运动的分子区域(非约束部)、以及位于约束部与非约束部的中间区域而由交联引起的约束的影响虽然小、但由于外壳部的空间约束分子运动受到限制的分子区域(半约束部)，并算出它们的比率。关于脉冲nmr的原理及应用，众所周知，例如可参照高分子，31(1982)，p993-997，materialslife，vol.3，no.1，p40-47(1991)。在脉冲nmr的测定中，首先，准备测定试样。例如，向100mg的粒子中加入重水(cil(cambridgeisotopelaboratories，inc.)公司制)5ml，振荡混合1分钟、使其均匀地分散，然后进行离心沉降，将上清液倾析，由此得到利用重水溶胀了的粒子。对于得到的粒子，将与上述同样的混合重水及倾析的操作重复进行3次，得到测定用的重水溶胀粒子(测定试样)。在脉冲nmr的测定中，当测定对测定试样施加高频脉冲磁场后的宏观磁化的弛豫举动时，如图13所示得到自由感应衰减信号(横轴：时间(毫秒)、纵轴：自由感应衰减信号)。得到的自由感应衰减信号的初始值与测定试样中的质子的数量成比例，在测定试样中有3个成分的情况下，自由感应衰减信号表现为3个成分的响应信号之和。另一方面，测定试样(测定粒子)中所含的各分子区域的运动性存在差异，因此在分子区域间应答信号的衰减速度不同，自旋-自旋弛豫时间t2不同。因此，能够通过最小二乘法分为3成分，分成按照自旋-自旋弛豫时间t2由长变短的顺序依次分别为非约束部(soft)、半约束部(mid)、约束部(hard)(参照图13)。这里，非约束部(soft)的自旋-自旋弛豫时间为2.3毫秒以上，半约束部(mid)的自旋-自旋弛豫时间为0.4～2.2毫秒，约束部(hard)的自旋-自旋弛豫时间为0.3毫秒以下。本发明的粒子的通过脉冲nmr求出的约束部的比例的上限值优选为70％，更优选为65％，进一步优选为64％，更进一步优选为60％，特别优选为55％，最优选为52％。另外，约束部的比例的下限值优选为30％，更优选为35％，进一步优选为37％，特别优选为40％。约束部的比例优选为30～70％，更优选为30～65％，进一步优选为30～60％，更进一步优选为35～55％，特别优选为37～52％。通过满足该数值范围，存在表现出更高的血清磷浓度的降低作用的倾向。本发明的粒子的通过脉冲nmr求出的半约束部的比例的上限值优选为70％，更优选为60％，进一步优选为55％，更进一步优选为50％，特别优选为45％。另外，半约束部的比例的下限值优选为25％，更优选为30％，进一步优选为34％，特别优选为43％。半约束部的比例优选为25～70％，更优选为25～60％，进一步优选为30～50％，更进一步优选为30～45％，特别优选为34～45％。通过满足该数值范围，存在表现出更高的血清磷浓度的降低作用的倾向。本发明的粒子的通过脉冲nmr求出的非约束部的比例为约束部与半约束部的合计的剩余部分。本发明的粒子的通过脉冲nmr求出的非约束部的比例的上限值优选为25％，更优选为20％，进一步优选为15％，特别优选为10％。非约束部的比例优选为0～25％，更优选为0～20％，进一步优选为0～15％，更进一步优选为0～10％。通过满足该数值范围，存在表现出更高的血清磷浓度的降低作用的倾向。本发明的粒子的胺值的上限值优选为17.5mmol/g，更优选为17.0mmol/g。胺值的下限值优选为11.0mmol/g，更优选为12.0mmol/g，进一步优选为13.0mmol/g，特别优选为14.0mmol/g。胺值优选为11.0～17.5mmol/g，更优选为12.0～17.5mmol/g，进一步优选为13.0～17.0mmol/g，特别优选为14.0～17.0mmol/g。通过满足该数值范围，存在表现出更高的血清磷浓度的降低作用的倾向。含氮原子的聚合物或其盐的胺值表示每1g固体成分的胺值，是使用0.1mol/l的盐酸水溶液，利用电位差滴定法求出后，换算为氢氧化钾的当量而得到的值。本发明的粒子的磷酸吸附能力的下限值优选为6.0mmol/g，更优选为6.5mmol/g，进一步优选为7.0mmol/g。磷酸吸附能力的上限值现实地为9.5mmol/g，更现实地为9.0mmol/g。磷酸吸附能力优选为6.0～10.0mmol/g，更优选为6.5～10.0mmol/g，进一步优选为7.0～10.0mmol/g。通过满足该数值范围，存在表现出更高的血清磷浓度的降低作用的倾向。磷酸吸附能力是指在体外(invitro)的磷酸吸附试验中每1g固体成分吸附的磷酸的量。本发明中的粒子除了平均粒径为20～150μm、溶胀率为8～20ml/g之外，优选还具有下述任1个以上的特征：(a)通过采用最小二乘法从自旋-自旋弛豫时间t2长的成分起依次减去通过脉冲nmr得到的自由感应衰减信号并进行波形分离，分成按照自旋-自旋弛豫时间由长变短的顺序依次为非约束部、半约束部、约束部这3种成分，在此情况下，半约束部的比例为25～70％；(b)通过采用最小二乘法从自旋-自旋弛豫时间t2长的成分起依次减去通过脉冲nmr得到的自由感应衰减信号并进行波形分离，分成按照自旋-自旋弛豫时间由长变短的顺序依次为非约束部、半约束部、约束部这3种成分，在此情况下，约束部的比例为30～70％；(c)磷酸吸附能力为6.0～10.0mmol/g；以及(d)胺值为11.0mmol/g～17.5mmol/g。具体而言，作为特征(a)～(d)中的任1个以上的特征，可举出特征(a)、特征(b)、特征(c)、特征(d)、特征(a)与特征(b)的组合、特征(a)与特征(c)的组合、特征(a)与特征(d)的组合、特征(b)与特征(c)的组合、特征(b)与特征(d)的组合、特征(c)与特征(d)的组合、特征(a)与特征(b)与特征(c)的组合、特征(a)与特征(b)与特征(d)的组合、特征(a)与特征(c)与特征(d)的组合、特征(b)与特征(c)与特征(d)的组合、特征(a)与特征(b)与特征(c)与特征(d)的组合等。另外，本发明的粒子的平均粒径和溶胀率没有特别限定，可以是具有上述特征(a)的粒子，另外，除了上述特征(a)，还可以是具有上述特征(b)、(c)和(d)中任1个以上的特征的粒子。作为上述特征(b)、(c)和(d)中任1个以上，可举出特征(b)、特征(c)、特征(d)、特征(b)与特征(c)的组合、特征(b)与特征(d)的组合、特征(c)与特征(d)的组合、特征(b)与特征(c)与特征(d)的组合等。本发明的高磷血症治疗剂表现出磷(包括磷酸、磷酸根离子等)的吸收抑制作用，特别适合于具有高磷血症的ckd患者和透析患者。食物中含有的磷被肠道吸收，在健康人中过多的磷被排泄到尿中，但在上述患者中由于肾功能的衰退而导致磷排泄受到阻碍，因此导致高磷血症。高磷血症导致血中钙/磷积的上升，不仅引起心血管系统、关节周围的异位性钙化，还引起继发性甲状旁腺功能亢进症，与和患者的生命预后或qol降低、adl(日常生活活动)降低有关的各种并发症相关。但是，仅通过透析进行磷除去和通过饮食疗法限制磷摄取对于过剩的磷的矫正并不充分，因此需要给予优异的磷吸附剂。本发明的高磷血症治疗剂除了上述规定形状的粒子以外，也可以在一部分中包含含有除上述规定的形状以外的交联聚合物的粒子和含有经破碎的交联聚合物的粒子。上述特定形状的粒子以粒子的总量为基准计，优选含有50质量％以上的本发明的粒子，更优选含有70质量％以上，进一步优选含有90质量％以上，特别优选含有95质量％以上。本发明的粒子包含具有含nra1ra2结构的取代基的交联聚合物或其盐。其中，ra1和ra2各自独立地表示氢原子、碳数为1～20的烷基、碳数为1～20的氨基烷基或其盐、碳数为2～20的烷基氨基烷基或其盐、碳数为3～20的二烷基氨基烷基或其盐、碳数为4～20的三烷基铵基烷基、碳数为1～20的烷基羰基、碳数为1～20的羧基烷基或碳数为1～20的羟基烷基。含nra1ra2结构的取代基优选含nra1ra2结构的碳数为1～10的亚烷基。关于亚烷基的优选的碳数，更优选碳数为1～5、进一步优选碳数为1～3、更进一步优选碳数为1。另外，nra1ra2结构优选位于取代基的末端。本发明的交联聚合物优选为至少具有下式(1-1)或(1-2)表示的重复单元a的交联聚合物。【化学式编号2】式中，r1、r2、r3、r4和r5各自独立地表示氢原子、卤素原子或碳数为1～20的烷基，r6、r7和r8各自独立地表示氢原子、碳数为1～20的烷基、碳数为1～20的氨基烷基或其盐、碳数为2～20的烷基氨基烷基或其盐、碳数为3～20的二烷基氨基烷基或其盐、碳数为4～20的三烷基铵基烷基、碳数为1～20的烷基羰基、碳数为1～20的羧基烷基或碳数为1～20的羟基烷基，x－是带负电的抗衡离子。x－为带负电的抗衡离子，表示f－、cl－、br－、i－、po43－、po33－、co32－、hco3－、so42－、hso4－、oh－、no3－、s2o82－、so32－、ch3co2－等。x－特别优选为cl－、co32－或hco3－。r1、r2、r3、r4和r5各自独立地优选为氢原子或碳数为1～20的烷基，特别优选为氢原子。r6、r7及r8各自独立地优选为氢原子或碳数为1～20的烷基，特别优选为氢原子。在全部交联聚合物中，优选重复单元a的含量为90～99摩尔％。(粒子的制造方法)本发明的粒子的制造方法没有特别限定，优选是在使具有含nra1ra2结构的取代基的聚合物或其盐乳化而得到的乳化液中添加交联剂、利用交联反应而得到的。即，优选本发明的粒子(优选交联聚烯丙胺粒子)经过制备聚合物的乳化液的乳化液制备工序、和在聚合物的乳化液中添加交联剂进行交联反应的交联工序来制造。乳化液制备工序和交联工序可以连续进行，也可以作为隔着规定时间的独立的工序进行。乳化液制备工序优选通过将含有聚合物或其盐和亲水性溶剂且粘度为10～2000mpa·s的第一溶液以及含有疏水性溶剂且粘度为1～100mpa·s的第二溶液混合并搅拌，得到聚合物的乳化液。其中，第一溶液的粘度与第二溶液的粘度之比优选在0.1：1～300：1的范围内。在专利文献8的实施例中，作为乳化剂使用的脱水山梨糖醇倍半油酸酯中，聚烯丙胺粒子不易乳化。因此，需要600转/分钟这样的高速旋转下的乳化操作。专利文献8中没有记载，通过第一溶液的粘度为10～2000mpa·s、第二溶液的粘度为1～100mpa·s、且第一溶液的粘度与第二溶液的粘度之比为0.1：1～300：1的范围内的构成，能够制造乳化粒径的分散度小的聚烯丙胺的乳化液。更具体而言，专利文献8中，由于在第二溶液中使用脱水山梨糖醇倍半油酸酯，因此第二溶液的粘度小于1mpa·s，粘度之比未达到上述范围内。在本乳化液制备工序中，通过采用第一溶液的粘度为10～2000mpa·s、第二溶液的粘度为1～100mpa·s、且第一溶液的粘度与第二溶液的粘度之比为0.1：1～300：1的范围内的构成，能够制备乳化粒径的分散度小的聚烯丙胺的乳化液。[第一溶液]在乳化液制备工序中，使用含有具有上述式(1-1)或(1-2)表示的重复单元a的聚合物或其盐和亲水性溶剂的第一溶液。具有通式(1-1)或通式(1-2)表示的重复单元的聚合物(也称为聚合物a)可以包含通式(1-1)表示的重复单元和通式(1-2)表示的重复单元这两者。通式(1-1)及通式(1-2)中，r1～r8的优选范围与上述相同，从原料的获得性的观点出发，优选为氢原子。聚合物a除了通式(1-1)和通式(1-2)表示的重复单元以外，还可以进一步含有其他重复单元作为共聚成分。作为聚合物a的盐，可举出卤化氢酸盐(例如盐酸盐)、磷酸盐、亚磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢氧化物、硝酸盐、过硫酸盐、亚硫酸盐、乙酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、牛磺胆酸盐、或胆酸盐。其中，优选盐酸盐或碳酸盐。聚合物a的盐中，优选聚合物中的全部氨基的超过0％且50％以下被中和。作为聚合物a或其盐，优选聚合物a或碳酸盐。聚合物a的重均分子量的下限没有特别限定，通常为1000以上，优选为2000以上，更优选为3000以上，可以为5000以上，也可以为10,000以上，还可以为15,000以上。聚合物a的重均分子量的上限没有特别限定，通常为1,000,000以下，优选为500,000以下，更优选为100,000以下。作为聚合物a，特别优选聚烯丙胺。作为聚烯丙胺，也可以使用市售品，例如可举出paa-01、paa-03、paa-05、paa-08、paa-15、paa-15c、paa-25、paa-h-10c、paa-1112、paa-u5000(以上为nittobomedical株式会社制)等。作为亲水性溶剂，只要是能够溶解聚合物a的溶剂，就没有特别限定。可以是水、有机溶剂、或水与有机溶剂的混合物中的任一种。作为有机溶剂，可以使用低级醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇)、丙酮、乙腈等。亲水性溶剂优选为水。第一溶液的粘度为10～2000mpa·s，优选为10～1500mpa·s，进一步优选为15～1000mpa·s。第一溶液的粘度的测定在25℃下进行。粘度的测定可以通过公知的方法测定。例如可以通过东辉产业公司制r215型粘度计(re-215l)来进行。在超过100mpa·s的情况下，使用高粘度用锥形转子(3°×r9.7)以0.6ml的样品量进行测定。在100mpa·s以下的情况下，使用低粘度用锥形转子(0.8°×r24)，以0.2ml的样品量进行测定。按照指度值(tq)稳定在50～100％的范围内的方式设定转速，读取粘度。第一溶液中的聚合物a的含量没有特别限定，其含量的上限值为80质量％，优选为60质量％，更优选为50质量％，特别优选为40质量％。另外，含量的下限值为1质量％，优选为5质量％，更优选为10质量％，特别优选为15质量％。含量的范围为1～80质量％，优选为5～60质量％，更优选为10～50质量％，特别优选为15～40质量％。[第二溶液]在乳化液制备工序中，使用含有疏水性溶剂且粘度为1～100mpa·s的第二溶液。作为疏水性溶剂，没有特别限定，例如可举出芳香族烃类溶剂(例如苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、乙苯、二乙基苯、丙基苯、氯苯、邻二氯苯或叔丁基苯等)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙二醇单甲醚乙酸酯等)、酮类溶剂(例如环己酮等)、卤类溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、三溴甲烷或四氯化碳等)、饱和烃类溶剂(例如液体石蜡、己烷、庚烷、环己烷等)、矿物油、橄榄油等。它们可以单独使用，也可以混合2种以上使用。疏水性溶剂优选为芳香族烃类溶剂、酯类溶剂或橄榄油，更优选为芳香族烃类溶剂，特别优选为甲苯或者二甲苯。第二溶液除了疏水性溶剂以外，还可以含有除疏水性溶剂以外的溶剂。作为除疏水性溶剂以外的溶剂，可以使用醇(例如甲醇、乙醇、2-丙醇、己醇、乙二醇单丙醚、聚乙二醇等)、醚(双[2-甲氧基乙氧基乙基]、二丁基醚等)、四氢呋喃、乙腈等亲水性溶剂。作为亲水性溶剂，优选为醇、醚，进一步优选为醇，最优选为乙醇。在第二溶液含有除疏水性溶剂以外的溶剂的情况下，除疏水性溶剂以外的溶剂的含量相对于疏水性溶剂的含量以质量比计为50％以下，优选为30％以下，更优选为20％以下，进一步优选为15％以下。含量的下限值为0.1％。第二溶液的粘度为1～100mpa·s。通过使第二溶液的粘度在上述范围内，可以制备乳化粒径的分散度小的聚合物a的乳化液。第二溶液的粘度优选为2～60mpa·s，更优选为3～30mpa·s。在含有亲水性溶剂的情况下，作为第二溶液的粘度，优选为1～50mpa·s，更优选为1～30mpa·s，进一步优选为1～20mpa·s。第二溶液的粘度的测定可以通过与第一溶液的粘度的测定同样的方法来进行。另外，第一溶液的粘度与第二溶液的粘度之比在0.1：1～300：1的范围内，优选在0.2：1～100：1的范围内，更优选在0.5：1～50：1的范围内，特别优选在0.9：1～30：1的范围内。在第二溶液中使用的疏水性溶剂本身具有1～100mpa·s的粘度的情况下，第二溶液可以仅由疏水性溶剂构成，但第二溶液也可以含有用于实现1～100mpa·s的粘度的乳化剂。作为乳化剂，优选使用重均分子量或数均分子量为2000以上的乳化剂。通过使用重均分子量或数均分子量为2000以上的高分子的乳化剂，能够实现良好的乳化性。更优选为10,000以上，进一步优选为50,000以上，特别优选为100,000以上。乳化剂的重均分子量或数均分子量的上限没有特别限定，通常为1,000,000以下。作为乳化剂，优选疏水性聚合物。作为乳化剂的具体例，可举出以下物质，它们可以单独使用1种或组合使用2种以上。聚苯乙烯、聚羟基苯乙烯、聚苯乙烯磺酸、乙烯基苯酚-(甲基)丙烯酸酯共聚物、苯乙烯-(甲基)丙烯酸酯共聚物、或苯乙烯-乙烯基苯酚-(甲基)丙烯酸酯共聚物等聚苯乙烯衍生物；聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、聚(甲基)丙烯酸甲酯、聚(甲基)丙烯酰胺、聚丙烯腈、聚(甲基)丙烯酸乙酯、或聚(甲基)丙烯酸丁酯等聚(甲基)丙烯酸衍生物；聚甲基乙烯基醚、聚乙基乙烯基醚、聚丁基乙烯基醚、或聚异丁基乙烯基醚等聚乙烯基烷基醚衍生物；聚丙二醇等聚烷撑二醇衍生物；纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸纤维素、丁酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸纤维素或硝酸纤维素等纤维素衍生物(糖类)；聚乙烯醇缩丁醛、聚乙烯醇缩甲醛、聚乙酸乙烯酯等聚乙酸乙烯酯衍生物；聚乙烯基吡啶、聚乙烯基吡咯烷酮、或聚-2-甲基-2-噁唑啉等含氮聚合物衍生物；聚氯乙烯或聚偏氯乙烯等聚卤乙烯衍生物；聚二甲基硅氧烷等聚硅氧烷衍生物，碳二亚胺树脂、环氧树脂、酚醛树脂、三聚氰胺树脂、尿素树脂、聚氨酯树脂、聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚碳酸酯、液晶聚合物、聚对苯二甲酸乙二醇酯或聚对苯二甲酸丁二醇酯等各种乳化剂。上述中，作为乳化剂，优选纤维素衍生物等糖类，更优选纤维素衍生物，特别优选乙基纤维素等纤维素醚。使用乳化剂的情况下的乳化剂的用量只要是能够实现对于第二溶液的期望的粘度的量即可。第二溶液中的乳化剂的含量没有特别限定。第二溶液中的乳化剂的含量的上限值优选为30质量％，更优选为20质量％，进一步优选为10质量％，更进一步优选为7质量％。第二溶液中的乳化剂的含量的下限值优选为0.1质量％，更优选为0.2质量％，进一步优选为0.3质量％，更进一步优选为0.5质量％。第二溶液中的乳化剂的含量优选为0.1～20质量％，更优选为0.1～10质量％，进一步优选为0.2～7质量％，更进一步优选为0.3～5质量％、特别优选为0.4～3质量％。在使用乳化剂的情况下，通过将乳化剂溶解于上述疏水性溶剂中，可以制备第二溶液。[第一溶液与第二溶液的混合及搅拌]在乳化液制备工序中，将上述的第一溶液及上述的第二溶液混合，得到聚合物a的乳化液。混合溶液优选以20～500转/分钟进行搅拌。在乳化液制备工序中，通过使用上述规定的第一溶液和第二溶液，即使是这样的低速的旋转，也能够制造乳化稳定性高、乳化粒径的分散度小的聚合物a的乳化液。第一溶液及第二溶液的用量的质量比没有特别限定，第一溶液的用量：第二溶液的用量的质量比通常在5：1～1：10的范围内，优选在2：1～1：10的范围内，更优选为1：1～1：10的范围内，进一步优选为1：1～1：5的范围内，特别优选在1：1～1：3的范围内。第一溶液和第二溶液的混合可以在烧杯等容器内进行。上述得到的混合溶液优选以20～500转/分钟进行搅拌。另外，进行混合和搅拌的容器可以是同一容器，也可以是不同的容器。进行搅拌的容器的容量没有特别限定，通常在100ml～100,000l的范围内。进行搅拌时的温度没有特别限定，通常为2℃～98℃，优选为5℃～80℃，更优选为10℃～70℃。搅拌速度优选为20～500转/分钟，更优选为30～400转/分钟，进一步优选为40～300转/分钟，特别优选为50～300转/分钟。搅拌可以使用搅拌叶片和电动机等通过常规方法进行。搅拌叶片的大小可以根据所使用的容器的容量等适当设定。作为一例，在500ml的烧瓶中进行混合溶液的搅拌的情况下，可以使用具有40mm～100mm左右的叶片直径的搅拌叶片。关于容器的最大内部直径与搅拌叶片的长度之比，相对于容器的最大内部直径(圆筒形容器的情况下为直径)，搅拌叶片的长度优选为3/10以上且小于最大内部直径，更优选为5/10以上且9/10以下。即使在容器的容量改变的情况下，也能够通过转速来调整搅拌条件。另外，优选通过调整搅拌叶片的大小或形状、和转速来使搅拌条件最优化。例如，若搅拌叶片大则将转速设定得较小，在搅拌叶片较小的情况下，将转速设定得较大等，优选根据搅拌叶片的大小及形状来调整转速。搅拌时间没有特别限定，可以根据容器的容量等适当设定，通常为1分钟～10小时，优选为5分钟～5小时，更优选为10分钟～3小时，进一步优选为15分钟～2小时。通过上述搅拌得到的聚合物a的乳化液的平均乳化粒径没有特别限定，优选的平均乳化粒径与粒子的粒径的优选范围对应。平均乳化粒径的测定可以通过公知的方法进行测定，例如可以通过以下的方法进行。将通过搅拌得到的聚合物的乳化液静置1小时后，滴加至-78℃的干冰甲醇中，使聚合物的粒子凝固。拍摄随机选择的1000个以上的冷冻粒子的光学显微镜照片并保存为电子数据，使用美国国立卫生研究所制的软件imagej算出冷冻粒子的平均粒径。[交联工序]交联工序可以在(1)聚合物a的乳化液中添加交联剂进行交联反应，或(2)预先在第二溶液中混合交联剂后将第一溶液与第二溶液混合并乳化、进行交联反应，没有特别限定。交联工序的反应时间优选为1～36小时，进一步优选为3～24小时，特别优选为6～20小时。从高反应率化的观点出发，交联工序优选在除去第一溶液中的水之后进行交联反应。因此，优选使用dean-stark管等，在95℃以上的温度下实施交联反应。即，优选在水的蒸馏除去完成后，使其反应1～24小时。反应时间进一步优选为2～20小时，特别优选为3～16小时。交联剂通常为具有至少2个官能团的化合物。作为官能团，优选从卤素基、羰基、环氧基、酯基、酸酐基、酰卤化物基、异氰酸酯基、乙烯基、及氯代甲酸基中选择。作为交联剂优选的例子有二丙烯酸酯类和二甲基丙烯酸酯类(例如乙二醇二丙烯酸酯、丙二醇二丙烯酸酯、丁二醇二丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、丙二醇二甲基丙烯酸酯、丁二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯、双酚a二甲基丙烯酸酯、双酚a二丙烯酸酯等)、丙烯酰胺类(亚甲基双丙烯酰胺、亚甲基双甲基丙烯酰胺、亚乙基双丙烯酰胺、亚乙基双甲基丙烯酰胺、次乙基双丙烯酰胺)、二乙烯基苯、卤代醇类(表氯醇、表溴醇、二氯丙醇)、环氧化物类(1,2,3,4-二环氧丁烷、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、1,2-乙二醇二缩水甘油醚、聚丙烯酸缩水甘油酯、三羟甲基丙烷三缩水甘油醚、甘油聚缩水甘油醚、季戊四醇聚缩水甘油醚、二甘油聚缩水甘油醚、聚甘油聚缩水甘油醚、山梨糖醇聚缩水甘油醚、三缩水甘油基异氰脲酸酯)、亚烷基型交联剂(1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、1,3-二氯丙烷、1,3-二溴丙烷、1,4-二氯丁烷、1,4-二溴丁烷、1,5-二氯戊烷、1,5-二溴戊烷、1,6-二氯己烷、1,6-二溴己烷、1,6-双(对甲苯磺酰基)己烷、1,7-二氯庚烷、1,7-二溴庚烷、1,8-二氯辛烷、1,8-二溴辛烷、1,9-二氯壬烷、1,9-二溴壬烷、1,10-二氯癸烷、1,10-二溴癸烷)、芳香族二卤化物类(α,α’-对二氯二甲苯)、异氰酸酯类(甲苯二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、二苯基甲烷二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯)、酰氯类(琥珀酰氯、邻苯二甲酰氯、间苯二甲酰氯、对苯二甲酰氯、偏苯三酰氯、丙烯酰氯、1,3,5-苯三羧酰氯)、甲酯类(琥珀酸二甲酯、1,3,5-苯三羧酸甲酯、丙烯酸甲酯)、酸酐类(均苯四甲酸酐、偏苯三酸酐、偏苯三酸酐酰氯)、三嗪衍生物(2,4,6-三氯-1，3,5-三嗪)等。其中，优选亚烷基型交联剂，更优选碳数为3～12的亚烷基型交联剂，特别优选碳数为5～7的亚烷基型交联剂。作为亚烷基型交联剂，优选二卤代烷烃。上述中，特别优选1,2-二氯乙烷、1,3-二氯丙烷、1,6-二氯己烷，1,6-二溴己烷、1,7-二氯庚烷、1,8-二氯辛烷、1,10-二氯癸烷、表氯醇、三羟甲基丙烷三缩水甘油醚、1,2,3,4-二环氧丁烷、1,2-乙二醇二缩水甘油醚、α,α’-对二氯二甲苯，最优选1,6-二氯己烷或1,6-二溴己烷，进一步最优选1,6-二氯己烷。通过使用这样的疏水性的交联剂，存在表现出更高的血清磷浓度的降低作用的倾向。作为交联剂的用量，通常相对于交联聚合物中的氨基量，优选为0.5～30摩尔％，更优选为1～20摩尔％，进一步优选为1.5～15摩尔％，特别优选为2～10％。在使用1,6-二氯己烷和1,6-二溴己烷的情况下，相对于交联聚合物中的氨基量，优选为0.5～20摩尔％，更优选为1～10摩尔％，进一步优选为1.25～8摩尔％，特别优选为1.5～6％。另外，在使用碳数为3～12的亚烷基型交联剂的情况下，本发明的交联聚合物具有下式(2-1)或(2-2)表示的重复单元b。【化学式编号3】式中，r1、r2、r3、r4、r5、r7和r8与式(1-1)或(1-2)中的基团的含义相同，其优选范围也相同。x－是带负电的抗衡离子，与式(1-1)或(1-2)中的x－的含义相同，其优选范围也相同。n表示3～12的整数，*是指与重复单元a的侧链的氮原子的键合部位。n优选为5～7的整数，更优选为6～7的整数，特别优选为6。重复单元b的含有率优选为1～10摩尔％，更优选为1.25摩尔％～8摩尔％的量，进一步优选为1.5摩尔％～6摩尔％。在交联工序中，将上述交联剂用规定的溶剂稀释而制成溶液，使用该交联剂溶液。作为溶剂，可以使用与上述疏水性溶剂同样的溶剂。优选为芳香族烃类溶剂，特别优选为甲苯。(1)的情况下，将交联剂溶液用0～240分钟滴加到聚合物a的乳化液中，然后，在40～140℃下反应1～36小时。反应时间优选为1～36小时，进一步优选为1～24小时，特别优选为6～20小时。然后，用规定的溶液清洗粒子并进行过滤，使得到的粒子干燥，由此得到本发明的粒子。所得到的粒子包含至少具有上述式(1-1)或(1-2)表示的重复单元a的交联聚合物。如上所述，本发明的粒子也可以在使聚合物a或其盐乳化而成的乳化液中添加交联剂并通过交联反应得到。更具体而言，是在使聚合物a或其盐乳化而成的乳化液中添加交联剂并通过交联反应而得到的粒子，乳化液是将含有聚合物a或其盐和亲水性溶剂且粘度为10～2000mpa·s的第一溶液、和含有疏水性溶剂且粘度为1～100mpa·s的第二溶液混合而得到的溶液，第一溶液的粘度与第二溶液的粘度之比优选在0.1：1～300：1的范围内。另外，第二溶液优选含有重均分子量或数均分子量为2000以上的乳化剂。乳化剂优选糖类，特别优选纤维素醚。本发明的粒子优选为球状，当溶胀时观察到表现出核壳结构，其外侧具有高交联度且聚合物致密的结构，内部具有低交联度且聚合物疏松的结构。外侧的壳层具有提高磷相对于体内存在的竞争吸附物质的透过选择性的效果。另外推测，通过内部的芯层具有柔软的运动性，能够高效率地吸附磷，磷吸附能力提高。推测在本发明的粒子中，通过上述的制造方法，能够使内部的芯层达到所期望的比例，能够高效率地吸附磷。另外推测，内部的芯层的比例反映为通过上述粒子的脉冲nmr测定得到的半约束部的比例。需要说明的是，比沙洛姆为球状，但不表现出核壳结构。本发明的粒子可以直接单独施用，但通常优选制成各种医药制剂来提供。另外，这些医药制剂用于动物或人，但优选用于人。本发明的医药制剂可以单独包含含上述交联聚合物粒子作为活性成分，或者作为与任意其他的治疗用的有效成分的混合物含有。另外，这些医药制剂通过将活性成分与药学上可容许的一种或一种以上的载体(稀释剂、溶剂、赋形剂等)一起混合，通过制剂学的
技术领域：
中公知的任意方法来制造。作为给药途径，优选使用治疗时最有效的给药途径，可举出经口等。作为给药形态，可举出片剂等。适合经口给药的片剂等可以使用乳糖等赋形剂、淀粉等崩解剂、硬脂酸镁等润滑剂、羟丙基纤维素等粘合剂等来制造。本发明中使用的含交联聚合物的粒子的给药量和给药次数根据给药形态、患者的年龄、体重、应治疗的症状的性质或严重程度等而不同，在通常经口的情况下，每一成人在0.01g～30g的范围内以1天1次～数次给药。但是，关于这些给药量和给药次数，根据上述各种条件而变动。根据本发明的另一方式，提供一种治疗方法，其包含将本发明的粒子或医药制剂给药至对象(该对象是指包括人在内的哺乳动物，优选人，更优选为具有高磷血症的ckd患者和透析患者)的工序。本发明的治疗方法用于高磷血症的治疗用。根据本发明的另一方式，提供一种用于治疗高磷血症的本发明的粒子。根据本发明的另一方式，提供一种本发明的粒子在制造高磷血症治疗剂中的用途。通过以下的实施例进一步具体地说明本发明，但本发明并不限定于实施例。【实施例】[粒子的溶胀率]溶胀率通过将在20℃、2-吗啉代乙磺酸钠为2.2质量％及氯化钠为0.5质量％且ph为6.3的水溶液中重复进行振荡及1小时以上的静置20次以上后的溶胀后的粒子体积除以溶胀前的粒子质量来算出。重复振荡和1小时以上的静置的次数只要进行至溶胀粒子体积的变化消失即可。更具体而言，向1l容量瓶中量取2-吗啉代乙磺酸钠(aldrich公司制)21.7g、氯化钠(和光纯药制)4.7g，加入水使其为1l。完全溶解后，加入30质量％盐酸直至ph达到6.3，制备缓冲液。向10ml的量筒中称量各实施例和各比较例中得到的粒子0.30g，混合10ml的缓冲液，使用刮铲搅拌1分钟，由此使粒子均匀悬浮后静置。从量筒的刻度读取24小时后沉降的溶胀粒子的体积，然后赋予较弱的振荡1分钟，再静置24小时。重复进行上述振荡、静置，直至溶胀粒子体积的变化消失。通过用没有变化时的溶胀粒子体积除以粒子质量(0.30g)，算出溶胀率(ml/g)。[粒子的形状]粒子的形状由光学显微镜照片判定。更具体而言，将各实施例和各比较例中得到的粒子分散在水中后，拍摄随机选择的500个以上的粒子的光学显微镜(nikon公司制eclipsee600pol)照片。在该照片中的全部粒子的投影面积中、大致圆形的粒子的投影面积为60％以上的情况下，判定为这些粒子为球状。大致圆形的粒子的投影面积优选为80％以上，更优选为90％以上，进一步优选为95％以上。大致圆形的粒子的投影面积越高越优选。需要说明的是，在水中的分散是向样品瓶中称量干燥后的粒子0.1g，加入纯水10ml，振荡混合后，在25℃下静置10分钟，由此制备水分散液。[粒子的平均粒径]平均粒径如下算出：由光学显微镜照片的1000个以上的水分散状态的粒子图像的面积换算出直径，使用其直径作为体积平均粒径。更具体而言，将各实施例和各比较例中得到的粒子分散在水中后，拍摄随机选择的1000个以上的粒子的光学显微镜(nikon公司制eclipsee600pol)照片并保存为电子数据，使用美国国立研究所制的软件imagej算出粒子的平均粒径。其中，在水中的分散是向样品瓶中称量干燥后的粒子0.1g，加入纯水10ml，振荡混合后，在25℃下静置10分钟，由此制备水分散液。利用光学显微镜的拍摄以50倍的倍率(目镜为10倍、物镜为5倍)观察反射光。在每一张的粒子数少于1000个的情况下，对多张照片进行分析、合计。在使用imagej的粒子分析中，(a)用imagej读入通过光学显微镜拍摄的照片。(b)实施平滑处理、8bit化处理、黑白2色化、填孔处理以及结合粒子的分割处理。(c)为了除去噪声，将分析范围限定为粒径为10μm以上且正圆度为0.5以上来执行分析处理。[粒子的正圆度]正圆度为光学显微镜照片的50个以上的粒子图像的正圆度：4π×(面积)/(周长的平方)的平均值。正圆度为1时，表示为正圆。更具体而言，将各实施例和各比较例中得到的粒子分散在水中后，拍摄随机选择的50个以上的粒子的光学显微镜(nikon公司制eclipsee600pol)照片并保存为电子数据，使用美国国立研究所制的软件imagej算出粒子的正圆度。其中，在水中的分散是在样品瓶中称量干燥后的粒子0.1g，加入纯水10ml，振荡混合后，在25℃下静置10分钟，由此制备水分散液。利用光学显微镜的拍摄以50倍的倍率(目镜为10倍、物镜为5倍)观察反射光。在每一张的粒子数少于50个的情况下，对多张照片进行分析、合计。在使用imagej的粒子分析中，(a)用imagej读入通过光学显微镜拍摄的照片。(b)实施平滑处理、8bit化处理、黑白2色化、以及填孔处理。(c)关于粒子彼此重叠的粒子及被照片的边缘切断的粒子，由于对正圆度的计算产生影响，因此手动排除。(d)为了除去噪声，将分析范围限定为粒径为10μm以上来执行分析处理。[粘度测定]利用东辉产业公司制r215型粘度计(re-215l)测定25℃下的粘度。在超过100mpa·s的情况下，使用高粘度用锥形转子(3°×r9.7)，以0.6ml的样品量进行测定。在100mpa·s以下的情况下，使用低粘度用锥形转子(0.8°×r24)，以0.2ml的样品量进行测定。任一情况下，按照指度值(tq)稳定在50～100％的范围内的方式设定转速，读取粘度。[粒子截面的扫描电子显微镜图像]对于溶胀状态的粒子结构观察，使用了冷冻干燥粒子。冷冻干燥工序中，向实施例和比较例中制作的粒子0.2g中混合超纯水20ml，振荡混合后放置1小时，由此制备水分散液。接着，以3000g离心分离10分钟，通过倾析除去上清液后，重复3次加入乙醇20ml的溶剂置换工序，得到乙醇分散粒子。接着，通过离心分离除去乙醇后，重复3次用叔丁醇20ml进行溶剂置换的工序，得到叔丁醇分散粒子。将该叔丁醇分散粒子在－18℃以下冻结，通过常规方法进行冷冻干燥。需要说明的是，该工序按照叔丁醇分散时的粒径与水分散时大致相同的方式进行操作。对所得到的冷冻干燥粒子进行包埋处理，通过切片机切断粒子，由此使截面露出。对于截面，实施利用锇进行的蒸镀处理，利用fe(场致发射，fieldemission)枪装备的扫描型电子显微镜，以工作距离为8mm、加速电压为2kv对蒸镀处理后的冷冻干燥粒子截面进行测定，获得图像。另外，在获得图像时，选定截面通过粒子的中心附近的图像。具体而言，获得截面直径为平均粒径的±30％以内的粒子的图像。即使粒子具有核壳结构，在切断粒子的端部的情况下，也无法观察核壳结构，因此需要适当地选择粒子。[利用脉冲nmr的交联区域分析]向实施例和比较例中制作的粒子100mg中加入重水(cil公司制)5ml，振荡混合1分钟使其均匀分散后，进行离心沉降，将上清液倾析，由此得到利用重水溶胀的粒子。对于得到的粒子，将与上述同样的混合重水及倾析的操作重复进行3次，得到测定用的重水溶胀粒子(测定试样)。接着，使用brukerbiospin公司制mq-20对测定试样进行测定。测定利用solidecho法，以90°脉冲间隔为1μ秒、取入时间为5毫秒、数据点数为2000点进行测定。另外，核种为1h，累积次数为64次，重复时间为2秒，在24℃下进行测定。将得到的自由感应衰减信号作为式(1)所示的3成分之和，通过最小二乘法进行拟合，由此算出各成分的自旋-自旋弛豫时间t2.1、t2.2、t2.3和强度a1、a2、a3。y＝a1*exp(-(1/(α1)(t/t2,1)^α1) a2*exp(-(1/(α2)(t/t2,2)^α2) a3*exp(-1/(α3)(t/t2,3)^α3)(1)t为时间，y为自由感应衰减信号的强度。α1、α2以及α3表示形状系数，将α1以及α2设定为1、将α1设定为2进行了分析。将分子运动性低且弛豫时间短的成分作为约束部，将分子运动性高且弛豫时间长的成分作为非约束部，将具有它们的中间的弛豫时间的成分作为半约束部，评价各自的成分比和弛豫时间。约束部的比例、半约束部的比例、非约束部的比例表示各区域占整体的比例，通过将a1～a3各自的值除以a1～a3的合计值来计算。[干燥减量]在胺值及磷酸吸附能力的测定中，为了排除因试样保管中的经时导致的水分等的增加的影响，另行测定干燥减量值以进行修正，由此除去水分等的影响。作为干燥减量的测定，首先，将称量瓶在120℃下干燥30分钟，在加入有硅胶的干燥器中冷却至室温，准确地测定其重量(w1)。将实施例和比较例中制作的粒子约100mg取到上述称量瓶中，测定称取瓶的重量(w2)。接着，将加入有约20g氢氧化钾的50ml小瓶配置在减压干燥机中，在同一减压干燥机中将加入有上述粒子的称量瓶在120℃下进行干燥处理5小时，然后在加入有硅胶的干燥器中冷却至室温，测定称量瓶的重量(w3)。通过式(2)算出干燥减量d(％)的值。d(％)＝(w2－w3)/(w2－w1)×100(2)[胺值]将实施例和比较例中制作的粒子100mg称量到4ml小瓶中(将准确的称量值记为wg)，将称量瓶在120℃下干燥30分钟，在加入有硅胶的干燥器中冷却至室温。在干燥后的加入有粒子的小瓶中添加水1ml、使其溶胀后，添加5当量的盐酸500μl，再添加2ml的水之后，利用磁力搅拌器搅拌30分钟。然后，将4ml小瓶的内含物移至200ml烧杯中，添加超纯水90ml，使用京都电子制的电位差自动滴定装置mcu-610及at-610，利用0.1当量的氢氧化钠水溶液进行中和滴定，求出赋予中和点的滴定量(vml)。胺值通过式(3)算出。fhcl、fnaoh表示因子值。胺值(mmol/g)＝{(5×0.5×fhcl－0.1×v×fnaoh)/w}×{100/(100－d)}(3)[磷酸吸附能力]向1l量筒中称量吗啉代乙磺酸钠(aldrich制)21.72g、氯化钠(和光纯药制)4.67g、85％磷酸(和光纯药制)2.88g，用超纯水调整为1l，制成ph为6.4的含磷酸缓冲液。将实施例和比较例中制作的粒子30mg(将准确的称量值记为w’mg)称量到20ml的聚对苯二甲酸乙二醇酯制容器中，混合上述含磷酸缓冲液20ml，在37℃的恒温槽中，利用磁力搅拌器搅拌1小时。用注射器过滤器过滤与粒子混合前的水溶液和粒子混合搅拌后的水溶液，通过icp发光分光分析法对滤液中的磷元素进行定量。磷酸吸附能力通过式(4)算出。在此，将混合前的磷浓度记为p0ppm，将混合搅拌后的磷浓度记为pppm。磷酸吸附能力(mmol/g)＝{(p－p0)×20/(30.97×w’)}×{100/(100－d)}(4)[实施例1-1]将15.0质量％聚烯丙胺水溶液(nittobomedical株式会社制paa-15c、胺值为17.5mmol/g)400g在减压下蒸馏除去水，由此制备40.0质量％聚烯丙胺水溶液150g(第一溶液)。将乙基纤维素(和光纯药株式会社制乙基纤维素(约49％乙氧基)45、重均分子量为125,000)15.0g溶解于甲苯303g中，由此制备第二溶液318g。将上述第一溶液和上述第二溶液在具备dean-stark装置的500ml可拆式烧瓶中混合，由此得到混合物。使用不锈钢制平型搅拌叶片(ika公司制r1375、叶片直径为70mm)和新东科学株式会社制three-onemotor(bl600)，将上述混合物在60℃下以120转/分钟搅拌60分钟，由此得到聚烯丙胺乳化液。对于得到的乳化液，用5分钟滴加将1,6-二氯己烷(东京化成工业株式会社制)4.08g用甲苯10ml稀释而成的溶液。滴加结束后，将浴温度升温至120℃并回流4小时，由此除去74ml的水。将烧瓶温度冷却至室温，通过倾析除去上清液。将得到的粒子用乙醇(500ml、3次)、1mol/l的naoh水溶液：水(60ml：440ml、1次)、水(500ml、2次)、乙醇(500ml、1次)，分别重复进行再浆(reslurry)和过滤，由此进行精制。利用鼓风干燥机将得到的粒子在50℃下干燥48小时，利用减压干燥机在70℃下干燥12小时，得到交联聚烯丙胺球状粒子。反应式参照如下。【化学式编号4】[实施例2]将15.0质量％聚烯丙胺水溶液(nittobomedical株式会社制paa-15c、胺值为17.5mmol/g)480g在减压下蒸馏除去水，由此制备40.0质量％聚烯丙胺水溶液180g(第一溶液)。将乙基纤维素(和光纯药株式会社制乙基纤维素(约49％乙氧基)45、重均分子量为125,000)18.0g溶解于甲苯364g中，由此制备第二溶液382g。将上述第一溶液和上述第二溶液在具备dean-stark装置的500ml可拆式烧瓶中混合，由此得到混合物。使用不锈钢制平型搅拌叶片(ika公司制r1375、叶片直径为70mm)和新东科学株式会社制three-onemotor(bl600)，将上述混合物在50℃下以120转/分钟搅拌60分钟，由此得到聚烯丙胺乳化液。对于得到的乳化液，用10分钟滴加将1,6-二氯己烷(东京化成工业株式会社制)4.90g用甲苯12ml稀释而成的溶液。滴加结束后，搅拌2.5小时，将浴温度升温至120℃并回流4小时，由此除去88ml的水。之后，与实施例1-1同样地操作，得到交联聚烯丙胺球状粒子。[实施例3]除了将搅拌时的温度从50℃变更为80℃以外，与实施例2同样地操作，得到交联聚烯丙胺球状粒子。[实施例4]将搅拌时的温度从50℃变更为60℃，将1,6-二氯己烷的重量从4.90g变更为9.79g，将回流时间从4小时变更为5.5小时，除此以外，与实施例2同样地操作，得到交联聚烯丙胺球状粒子。[实施例1-2]向实施例1-1的交联聚烯丙胺球状粒子248g中加入水5l，在室温下以100转/分搅拌30分钟。向得到的悬浮液中加入30质量％盐酸(和光纯药株式会社制)173ml，在室温下以100转/分钟搅拌1小时。将反应液过滤，利用水(5l、2次)重复进行再浆和过滤，由此进行精制。利用鼓风干燥机将得到的粒子在50℃下干燥48小时，利用减压干燥机在70℃下干燥12小时，得到交联聚烯丙胺球状粒子。[实施例1-3]向实施例1-1的交联聚烯丙胺球状粒子150g中加入水3l，在室温下以100转/分钟搅拌30分钟。向得到的悬浮液中加入30质量％盐酸(和光纯药株式会社制)105ml，在室温下以100转/分钟搅拌1小时。过滤反应液，利用水(3l、2次)重复进行再浆和过滤，由此进行精制。向得到的粒子中加入水3l和碳酸钠(和光纯药株式会社制)215g，在室温下以100转/分钟搅拌2小时。将反应液过滤，利用水(3l、4次)重复进行再浆和过滤，由此进行精制。利用鼓风干燥机在50℃下干燥48小时、利用减压干燥机在70℃下干燥12小时，得到交联聚烯丙胺球状粒子。[实施例5]对于与实施例1-1同样地操作得到的乳化液，用2小时滴加将1,3-二氯丙烷(东京化成工业株式会社制)2.97g用甲苯10ml稀释而成的溶液。滴加结束后，搅拌2.5小时，将浴温度升温至120℃并回流4小时，由此除去74ml的水。之后，与实施例1-1同样地操作，得到交联聚烯丙胺球状粒子。[实施例6]将1,3-二氯丙烷的重量从2.97g变更为2.68g，除此以外，与实施例5同样地操作，得到交联聚烯丙胺球状粒子。[实施例7]将1,3-二氯丙烷的重量从2.97g变更为1.78g，除此以外，与实施例5同样地操作，得到交联聚烯丙胺球状粒子。[实施例8]将交联剂从1,3-二氯丙烷变更为1,2-二氯乙烷，将交联剂重量从2.97g变更为2.61g，除此以外，与实施例5同样地操作，得到交联聚烯丙胺球状粒子。[实施例9]将交联剂从1,3-二氯丙烷变更为表氯醇，将交联剂重量从2.97g变更为3.90g，除此以外，与实施例5同样地操作，得到交联聚烯丙胺球状粒子。[实施例10]将表氯醇的重量从3.90g变更为3.17g，除此以外，与实施例9同样地操作，得到交联聚烯丙胺球状粒子。[实施例11]将表氯醇的重量从3.90g变更为2.44g，除此以外，与实施例9同样地操作，得到交联聚烯丙胺球状粒子。[实施例12]将15.0质量％聚烯丙胺水溶液(nittobomedical株式会社制paa-15c、胺值为17.5mmol/g)200g在减压下蒸馏除去水，由此制备40.0质量％聚烯丙胺水溶液75g(第一溶液)。将乙基纤维素(和光纯药株式会社制乙基纤维素(约49％乙氧基)45、重均分子量为125,000)7.5g溶解于甲苯152g中，由此制备第二溶液160g。将上述第一溶液和上述第二溶液在具备dean-stark装置的500ml可拆式烧瓶中混合，由此得到混合物。使用不锈钢制平型搅拌叶片(ika公司制r1375、叶片直径为70mm)和新东科学株式会社制three-onemotor(bl600)，将上述混合物在60℃下以120转/分钟搅拌60分钟，由此得到聚烯丙胺乳化液。对于得到的乳化液，用2小时滴加将三羟甲基丙烷三缩水甘油基醚1.59g用甲苯10ml稀释而成的溶液。之后，与实施例1-1同样地操作，得到交联聚烯丙胺球状粒子。[实施例13]将交联剂从1,3-二氯丙烷变更为乙二醇二缩水甘油醚，将交联剂重量从2.97g变更为7.33g，除此以外，与实施例5同样地操作，得到交联聚烯丙胺球状粒子。[实施例14]将交联剂从1,3-二氯丙烷变更为1,2,3,4-二环氧丁烷，将交联剂重量从2.97g变更为4.53g，除此以外，与实施例5同样地操作，得到交联聚烯丙胺球状粒子。[制剂例]通过常规方法制备由以下组成构成的片剂。将实施例1-1中得到的交联聚烯丙胺球状粒子(40g)、乳糖(286.8g)和马铃薯淀粉(60g)混合，向其中加入羟丙基纤维素的10％水溶液(120g)。将该混合物通过常规方法进行混炼、造粒并使其干燥后，进行整粒，制成压片用粒子。向其中加入硬脂酸镁(1.2g)进行混合，用具有直径为8mm的杵的压片机(菊水公司制rt-15型)进行压片，得到片剂(每1片含有活性成分20mg)。配方[比较例1和2]作为司维拉姆盐酸盐，在试验例1和试验例2中，使用将协和发酵kirin公司制的phosblock(注册商标)的片剂粉碎，作为比较例的高磷血症治疗剂。在各试验例中将对应的与实施例等量给药的例子作为比较例1，将实施例的2倍量给药的例子作为比较例2。在扫描电子显微镜、光学显微镜的拍摄及溶胀率的测定中，将每1g协和发酵kirin公司制的phosblock(注册商标)的片剂与超纯水50g混合，振荡1小时以上后，进行过滤、干燥，由此取出相当于原药的交联聚合物，用于评价。图3示出了司维拉姆盐酸盐的扫描电子显微镜图像，图4示出了司维拉姆盐酸盐的光学显微镜照片。[比较例3和4]作为比沙洛姆，准备astellas制药公司制kiklin(注册商标)胶囊，从胶囊中取出原药，作为比较例的高磷血症治疗剂。在各试验例中将对应的与实施例等量给药的例子作为比较例3，将实施例的2倍量给药的例子作为比较例4。图5示出了比沙洛姆的扫描电子显微镜照片，图6示出了比沙洛姆的光学显微镜照片。[比较例5]根据专利文献7的实施例2进行合成。即，在25℃～35℃下将40.0质量％聚烯丙胺水溶液35.6g、水24.3ml、30质量％盐酸8.50ml和氯化钠10.0g混合，得到聚烯丙胺盐酸盐的22.4重量％水溶液。将溶液冷却至5℃～15℃，加入200ml的甲苯和1g的span-85(三油酸脱水山梨糖醇酯)。接着，将反应混合物的温度从20℃升高至25℃，以250转/分钟维持15分钟。将反应混合物在25℃～35℃下过滤除去全部异物。将滤液移液到具备不锈钢制平型搅拌叶片(ika公司制r1375、叶片直径为70mm)和新东科学株式会社制three-onemotor(bl600)的500ml可拆式烧瓶中，将温度从55℃升高至60℃，以250转/分钟维持15分钟。在从55℃至60℃的恒定温度下，向反应混合物中添加2.25g的表氯醇，在55℃～60℃下维持3小时。将反应混合物冷却至25℃～35℃，通过过滤分离产物。将含液饼进一步用水(3×375ml)在25℃～50℃下打散、清洗45分钟、过滤，在鼓风干燥机中以50℃使其干燥。将得到的交联聚烯丙胺球状粒子作为比较例5的交联聚烯丙胺球状粒子，作为比较例5的高磷血症治疗剂。[比较例6]根据专利文献6的实施例2进行合成。即，在具备不锈钢制平型搅拌叶片(ika公司制r1375、叶片直径为70mm)和新东科学株式会社制three-onemotor(bl600)的500ml可拆式烧瓶中混合40.0质量％聚烯丙胺水溶液22.8g、30质量％盐酸5.79ml和氯化钠6.10g，得到聚烯丙胺盐酸盐的32.3重量％水溶液。将得到的混合物冷却至5℃。加入120ml的甲苯和0.57g的span-85(三油酸脱水山梨糖醇酯)。将1.8ml的表氯醇全部一次性加入到部分被中和的聚烯丙胺盐酸盐溶液中。立即以1200转/分钟搅拌该溶液，使其分散于甲苯中。将混合物加热至60℃并搅拌3小时。将甲苯倾析。通过将所形成的交联聚烯丙胺盐酸盐在150ml的去离子水中搅拌45分钟，使其悬浮并清洗3次，接着进行过滤。将交联的固体在200ml的异丙醇中搅拌45分钟使其悬浮，由此漂洗1次，接着进行过滤。将固体真空干燥8小时。将得到的交联聚烯丙胺球状粒子作为比较例6的交联聚烯丙胺球状粒子，作为比较例6的高磷血症治疗剂。将各实施例和各比较例中的第一溶液的组成、疏水性溶剂、乳化剂、第一溶液与第二溶液的粘度及它们的比、以及搅拌的转速示于表1。表中，n.t.为nottested的略写。是指尚未测定。将各实施例和各比较例中的粒子的正圆度、交联剂用量(相对于全部原料的比例)、溶胀率以及平均粒径示于表2。将各实施例和各比较例中通过脉冲nmr求出的分子区域的比率、胺值及磷酸吸附能力示于表3。【表1】【表2】表中，交联剂用量(质量％)是通过计算交联剂中除去离去基团后的交联部位的质量在交联体整体的质量中所占的比例而得到的。【表3】[试验例1]在正常大鼠中的血清磷浓度降低作用购入spraguedawley(注册商标)大鼠(雄性、6周龄、日本charlesriver公司供给)，在室温为19～25℃、湿度为30～70％、1天12小时照明(上午7点～下午7点)的饲养室中各收容2～4只，使其自由摄取fr-2固体饲料(funabashifarm公司制)及水进行饲养。在1周的检疫、驯化饲养后，将外观上未见异常的个体用于实验，从fr-2固体饲料切换为fr-2粉末饲料(funabashifarm公司制)，再进行2～3天粉末饲料的驯化。然后，进行体重测定和从尾静脉采血，将血液回收到400μl血清分离管中。在3000rpm、4℃及20分钟的条件下用离心分离机(cf15rx1、hitachi公司制)离心分离，将上清液作为血清样品，利用phosphorctestwako(和光纯药工业株式会社)测定血清磷浓度。以血清磷浓度和体重为指标，按照各组(n＝6)达到均等的方式进行分组，将以下的药剂混在fr-2粉末饲料中分别给药至各组。实施例5给药组；将实施例5中得到的交联聚烯丙胺球状粒子以1质量％混在饲料中给药。实施例6给药组；将实施例6中得到的交联聚烯丙胺球状粒子以1质量％混在饲料中给药。实施例7给药组；将实施例7中得到的交联聚烯丙胺球状粒子以1质量％混在饲料中给药。比沙洛姆给药组；将比较例3的比沙洛姆以1质量％混在饲料中给药。对照组；给予不含药剂的fr-2粉末饲料。在开始混在饲料中给药3天后，从尾静脉采血，测定血清磷浓度，由此评价药剂的血清磷浓度降低作用。对于血清磷浓度，计算各组的个体值的平均值±标准误差，记载于表4。【表4】组构成血清磷浓度(mg/dl)对照组8.3±0.2实施例5给药组5.5±0.2实施例6给药组5.7±0.2实施例7给药组5.6±0.1比沙洛姆给药组6.8±0.2实施例5、实施例6和实施例7中得到的交联聚烯丙胺球状粒子与对照组相比，血清磷浓度大幅降低。另外，实施例5、实施例6和实施例7中得到的交联聚烯丙胺球状粒子与比沙洛姆相比，血清磷浓度也大幅降低，表现出更强的药效。此外，将以下的药剂混在饲料中分别给药至各组，实施与上述同样的试验。实施例9给药组；将实施例9中得到的交联聚烯丙胺球状粒子以1质量％混在饲料中给药。实施例10给药组；将实施例10中得到的交联聚烯丙胺球状粒子以1质量％混在饲料中给药。实施例11给药组；将实施例11中得到的交联聚烯丙胺球状粒子以1质量％混在饲料中给药。比沙洛姆给药组；将比较例3的比沙洛姆以1质量％混在饲料中给药。对照组；给予不含药剂的fr-2粉末饲料。在开始混在饲料中给药3天后，从尾静脉采血，测定血清磷浓度，由此评价药剂的血清磷浓度降低作用。对于血清磷浓度，计算各组的个体值的平均值±标准误差，记载于表5。【表5】组构成血清磷浓度(mg/dl)对照组8.3±0.3实施例9给药组5.7±0.2实施例10给药组5.6±0.2实施例11给药组5.7±0.1比沙洛姆给药组6.7±0.3实施例9、实施例10和实施例11中得到的交联聚烯丙胺球状粒子与对照组相比，血清磷浓度大幅降低。另外，实施例9、实施例10和实施例11中得到的交联聚烯丙胺球状粒子与比沙洛姆相比，血清磷浓度也大幅降低，表现出更强的药效。此外，将以下的药剂混在饲料中分别给药至各组，实施与上述同样的试验。实施例5给药组；将实施例5中得到的交联聚烯丙胺球状粒子以1质量％混在饲料中给药。实施例8给药组；将实施例8中得到的交联聚烯丙胺球状粒子以1质量％混在饲料中给药。实施例12给药组；将实施例12中得到的交联聚烯丙胺球状粒子以1质量％混在饲料中给药。实施例13给药组；将实施例13中得到的交联聚烯丙胺球状粒子以1质量％混在饲料中给药。实施例14给药组；将实施例14中得到的交联聚烯丙胺球状粒子以1质量％混在饲料中给药。2倍量比沙洛姆给药组；将比较例4的比沙洛姆以2质量％混在饲料中给药。对照组；给予不含药剂的fr-2粉末饲料。在开始混在饲料中给药3天后，从尾静脉采血，测定血清磷浓度，由此评价药剂的血清磷浓度降低作用。对于血清磷浓度，计算各组的个体值的平均值±标准误差，记载于表6。【表6】组构成血清磷浓度(mg/dl)对照组8.4±0.1实施例5给药组5.3±0.2实施例8给药组5.5±0.2实施例12给药组5.3±0.4实施例13给药组6.0±0.6实施例14给药组5.8±0.22倍量比沙洛姆给药组5.6±0.3实施例5、实施例8、实施例12、实施例13和实施例14中得到的交联聚烯丙胺球状粒子与对照组相比，血清磷浓度大幅降低。另外，实施例8、实施例12、实施例13和实施例14中得到的交联聚烯丙胺球状粒子表现出与和比沙洛姆相比显示出更为优异的药效的实施例5中得到的交联聚烯丙胺球状粒子同等的药效。此外，给药实施例5、实施例8、实施例12、实施例13和实施例14中得到的交联聚烯丙胺球状粒子时，与给药2倍量的比沙洛姆时表现出同等的药效。此外，将以下的药剂混在饲料中分别给药至各组，实施与上述同样的试验。实施例1-1给药组；将实施例1-1中得到的交联聚烯丙胺球状粒子以1质量％混在饲料中给药。实施例1-3给药组；将实施例1-3中得到的交联聚烯丙胺球状粒子以1质量％混在饲料中给药。实施例1-2给药组；将实施例1-2中得到的交联聚烯丙胺球状粒子以1质量％混在饲料中给药。比较例5给药组；将比较例5中得到的交联聚烯丙胺球状粒子以1质量％混在饲料中给药。比较例6给药组；将比较例6中得到的交联聚烯丙胺球状粒子以1质量％混在饲料中给药。司维拉姆盐酸盐给药组；将比较例1的司维拉姆盐酸盐以1质量％混在饲料中给药。2倍量司维拉姆盐酸盐给药组；将比较例2的司维拉姆盐酸盐以2质量％混在饲料中给药。2倍量比沙洛姆给药组；将比较例4的比沙洛姆以2质量％混在饲料中给药。对照组；给予不含药剂的fr-2粉末饲料。在开始混在饲料中给药3天后，从尾静脉采血，测定血清磷浓度，由此评价药剂的血清磷浓度降低作用。对于血清磷浓度，计算各组的个体值的平均值±标准误差，记载于表7。【表7】组构成血清磷浓度(mg/dl)对照组7.9±0.2实施例1-1给药组5.7±0.4实施例1-2给药组6.0±0.3实施例1-3给药组5.9±0.2比较例5给药组8.4±0.2比较例6给药组8.1±0.1司维拉姆盐酸盐给药组7.2±0.32倍量司维拉姆盐酸盐给药组5.8±0.12倍量比沙洛姆给药组6.4±0.2实施例1-1给药组、实施例1-2给药组和实施例1-3给药组与对照组相比，血清磷浓度均更低。即，启示了实施例1-1、实施例1-2和实施例1-3中得到的交联聚烯丙胺球状粒子均具有磷吸附作用。另外，实施例1-1给药组、实施例1-2给药组和实施例1-3给药组与比较例5给药组、比较例6给药组或司维拉姆盐酸盐给药组相比，血清磷浓度均更低。即，启示了实施例1-1、实施例1-2和实施例1-3中得到的交联聚烯丙胺球状粒子与比较例5中得到的交联聚烯丙胺球状粒子、比较例6中得到的交联聚烯丙胺球状粒子或司维拉姆盐酸盐相比，均具有更强的磷吸附作用。此外，实施例1-1给药组、实施例1-2给药组和实施例1-3给药组与2倍量的司维拉姆盐酸盐给药组或2倍量的比沙洛姆给药组相比，均为同等的血清磷浓度。即，启示了实施例1-1、实施例1-2和实施例1-3中得到的交联聚烯丙胺球状粒子均与2倍量的司维拉姆盐酸盐或2倍量的比沙洛姆具有同等的磷吸附作用。[试验例2]在腺嘌呤肾病模型大鼠中的血清磷浓度降低作用购入spraguedawley(注册商标)大鼠(雄性、6周龄、日本charlesriver公司供给)，在室温为19～25℃、湿度为30～70％、1天12小时照明(上午7点～下午7点)的饲养室中各收容2～4只，使其自由摄取fr-2固体饲料(funabashifarm公司制)及水进行饲养。在1周的检疫、驯化饲养后，将外观上未见异常的个体用于实验，进行体重测定和对个体编号，按2～3只/笼子进行分配。同时除去fr-2固体饲料，将含有高磷高腺嘌呤的fr-2粉末饲料(oriental酵母工业株式会社)放入铝制饲饵器中，使其摄食两周。使正常对照组(n＝6)摄食fr-2粉末饲料(funabashifarm公司制)。在此期间，按每周1～2次的频率适当补充饲料。笼子更换按每周2～3次的频率实施。在使其摄食2周后的第二天进行体重测定，利用采血针从尾静脉采血，将血液回收到400μl血清分离管中。将回收的血液在3000rpm、4℃及20分钟的条件下使用离心分离机(cf15rx1、hitachi)离心分离，将上清液作为血清样品，利用phosphorctestwako(和光纯药工业株式会社)测定血清磷浓度。进而使用该血清样品用日立7010型自动分析装置测定血中尿素氮(bun)及血清肌酐(crnn)浓度。在确认到摄食含有高磷高腺嘌呤的fr-2粉末饲料的大鼠(以下称为病态大鼠)的血清磷浓度、bun及血清crnn浓度与正常对照组相比上升后，将血清磷浓度、bun、血清crnn浓度及体重作为指标，按照病态大鼠的各值在对照组及各药剂给药组达到均等的方式进行分组(各组n＝8～9)。从采血和测定的次日起，将以下的药剂混在含有高磷高腺嘌呤的fr-2粉末饲料中分别给药至各组2周。将纤维素(nacalaitesque公司制)混在含有高磷高腺嘌呤的fr-2粉末饲料中给予对照组。将纤维素混在fr-2粉末饲料中给药至正常对照组。在此期间，按每周1～2次的频率补充饲料。笼子更换按每周2～3次的频率实施。实施例1-1给药组；将实施例1-1中得到的交联聚烯丙胺球状粒子以2质量％混在饲料中给药至病态大鼠。进而，通过将纤维素以2质量％混在饲料中给药，将按药剂的总量计为4质量％混在饲料中给药。实施例2给药组；将实施例2中得到的交联聚烯丙胺球状粒子以2质量％混在饲料中给药至病态大鼠。进而，通过将纤维素以2质量％混在饲料中给药，将按药剂的总量计为4质量％混在饲料中给药。实施例3给药组；将实施例3中得到的交联聚烯丙胺球状粒子以2质量％混在饲料中给药至病态大鼠。进而，通过将纤维素以2质量％混在饲料中给药，将按药剂的总量计为4质量％混在饲料中给药。实施例4给药组；将实施例4中得到的交联聚烯丙胺球状粒子以2质量％混在饲料中给药至病态大鼠。进而，通过将纤维素以2质量％混在饲料中给药，将按药剂的总量计为4质量％混在饲料中给药。比沙洛姆给药组；将比较例3的比沙洛姆以2质量％混在饲料中给药至病态大鼠。进而，通过将纤维素以2质量％混在饲料中给药，将按药剂的总量计为4质量％混在饲料中给药。2倍量比沙洛姆给药组；将比较例4的比沙洛姆以4质量％混在饲料中给药至病态大鼠。对照组；将纤维素以4质量％混在饲料中给药至病态大鼠。正常对照组；将纤维素以4质量％混在饲料中给药至正常大鼠。在开始混在饲料中给药13天后，从尾静脉采血，测定血清磷浓度，由此评价药剂的血清磷浓度降低作用。对于血清磷浓度，计算各组的个体值的平均值±标准误差，记载于表8。【表8】组构成血清磷浓度(mg/dl)正常对照组7.4±0.2对照组13.5±0.5实施例1-1给药组7.2±0.3实施例2给药组7.7±0.3实施例3给药组7.9±0.5实施例4给药组7.8±0.4比沙洛姆给药组9.5±0.82倍量比沙洛姆给药组8.4±0.3确认了与正常对照组相比，对照组中血清磷浓度更高，在本试验的病态大鼠中适当地引起了高磷血症。实施例1-1给药组、实施例2给药组、实施例3给药组和实施例4给药组与对照组相比，血清磷浓度均更低。即，启示了实施例1-1、实施例2、实施例3和实施例4中得到的交联聚烯丙胺球状粒子均具有磷吸附作用。另外，实施例1-1给药组、实施例2给药组、实施例3给药组和实施例4给药组与比沙洛姆给药组相比，血清磷浓度均更低。即，启示了实施例1-1、实施例2、实施例3和实施例4中得到的交联聚烯丙胺球状粒子与比沙洛姆相比，均具有更强的磷吸附作用。此外，实施例1-1给药组、实施例2给药组、实施例3给药组和实施例4给药组与2倍量的比沙洛姆给药组相比，为同等的血清磷浓度。即，启示了实施例1-1、实施例2、实施例3和实施例4中得到的交联聚烯丙胺球状粒子均具有与2倍量的比沙洛姆同等的磷吸附作用。此外，将以下的药剂分别混在饲料中给药至各组，实施与上述同样的试验。实施例1-1给药组；将实施例1-1中得到的交联聚烯丙胺球状粒子以2质量％混在饲料中给药至病态大鼠。进而，通过将纤维素以2质量％混在饲料中给药，将按药剂的总量计为4质量％混在饲料中给药。司维拉姆盐酸盐给药组；将比较例1的司维拉姆盐酸盐以2质量％混在饲料中给药至病态大鼠。进而，通过将纤维素以2质量％混在饲料中给药，将按药剂的总量计为4质量％混在饲料中给药。2倍量司维拉姆盐酸盐给药组；将比较例2的司维拉姆盐酸盐以4质量％混在饲料中给药至病态大鼠。比沙洛姆给药组；将比较例3的比沙洛姆以2质量％混在饲料中给药至病态大鼠。进而，通过将纤维素以2质量％混在饲料中给药，将按药剂的总量计为4质量％混在饲料中给药。2倍量比沙洛姆给药组；将比较例4的比沙洛姆以4质量％混在饲料中给药至病态大鼠。对照组；将纤维素以4质量％混在饲料中给药至病态大鼠。正常对照组；将纤维素以4质量％混在饲料中给药至正常大鼠。在开始混在饲料中给药13天后，从尾静脉采血，测定血清磷浓度，由此评价药剂的血清磷浓度降低作用。对于血清磷浓度，计算各组的个体值的平均值±标准误差，记载于表9。【表9】组构成血清磷浓度(mg/dl)正常对照组7.3±0.1对照组11.8±0.4实施例1-1给药组8.0±0.5司维拉姆盐酸盐给药组8.7±0.42倍量司维拉姆盐酸盐给药组8.2±0.5比沙洛姆给药组9.6±0.72倍量比沙洛姆给药组9.0±0.2确认了与正常对照组相比，对照组中的血清磷浓度更高，在本试验的病态大鼠中适当地引起了高磷血症。实施例1-1给药组与比沙洛姆给药组相比，血清磷浓度更低。即，启示了实施例1-1中得到的交联聚烯丙胺球状粒子与比沙洛姆相比，具有更强的磷吸附作用。此外，实施例1-1给药组与2倍量的司维拉姆盐酸盐给药组和2倍量的比沙洛姆给药组相比，是同等的血清磷浓度。即，启示了实施例1-1中得到的交联聚烯丙胺球状粒子具有与2倍量的司维拉姆盐酸盐或2倍量的比沙洛姆同等的磷吸附作用。根据上述试验例1和试验例2，确认了各实施例记载的交联聚烯丙胺球状粒子与2倍量的司维拉姆盐酸盐或2倍量的比沙洛姆是同等或同等以上的药效。根据该试验推测，本发明中的含有交联聚合物的粒子具有与2倍量的司维拉姆盐酸盐或2倍量的比沙洛姆同等以上的药效。根据本发明，对于需要司维拉姆盐酸盐和比沙洛姆分别为大量的配方的高磷血症患者，能够达到其半量以下的处方量。其结果，能够改善服用量的多少所引起的服药依从性，并期待有良好的血清磷浓度的控制和服药压力减轻。[实施例21]将15.0质量％聚烯丙胺水溶液(nittobomedical株式会社制paa-15c、胺值为17.5mmol/g)213g在减压下蒸馏除去水，由此制备40.0质量％聚烯丙胺水溶液80.0g(第一溶液)。将乙基纤维素(和光纯药株式会社制乙基纤维素(约49％乙氧基)10、重均分子量为72,000)10.0g溶解于甲苯190g中，由此制备第二溶液200g。将上述第一溶液和上述第二溶液在500ml可拆式烧瓶(sibata制圆筒形平底型、产品编号005820-500)中混合，由此得到混合物。使用不锈钢制平型搅拌叶片(ika公司制r1375、叶片直径为70mm)和新东科学株式会社制three-onemotor(bl600)，将上述混合物在25℃下以150转/分钟搅拌30分钟，由此得到聚烯丙胺乳化液。[实施例22～24]将搅拌的转速从150转/分钟变更为50转/分钟(实施例22)、300转/分钟(实施例23)或500转/分钟(实施例24)，除此以外，与实施例21同样地操作，得到交联聚烯丙胺球状粒子。[实施例25～26]将乙基纤维素和甲苯的用量如下变更，制备第二溶液200g，除此以外，与实施例21同样地操作，得到交联聚烯丙胺球状粒子。【表10】乙基纤维素的用量(g)甲苯的用量(g)实施例253.80g196g实施例2612.4g187g[实施例27～29]将15.0质量％聚烯丙胺水溶液(nittobomedical株式会社制paa-15c)80.0g直接用作第一溶液，将乙基纤维素和甲苯的用量如下变更，制备第二溶液200g，除此以外，与实施例21同样地操作，得到交联聚烯丙胺球状粒子。【表11】乙基纤维素的用量(g)甲苯的用量(g)实施例273.80g196g实施例286.00g194g实施例2910.0g190g[实施例30]将20.0质量％聚烯丙胺水溶液(nittobomedical株式会社制paa-03、胺值为17.5mmol/g)160g在减压下蒸馏除去水，将由此制备的40.0质量％聚烯丙胺水溶液80.0g用作第一溶液，使用乙基纤维素6.00g及甲苯194g制备第二溶液200g，除此以外，与实施例21同样地操作，得到聚烯丙胺乳化液。[实施例31]将20.0质量％聚烯丙胺水溶液(nittobomedical株式会社制paa-03、胺值为17.5mmol/g)80.0g直接用作第一溶液，使用乙基纤维素6.00g及甲苯194g制备第二溶液200g，除此以外，与实施例21同样地操作，得到聚烯丙胺乳化液。[实施例32]将10.0质量％聚乙烯胺水溶液(三菱rayon株式会社制pvam-0595b、胺值为22.7mmol/g)直接用作第一溶液，除此以外，与实施例21同样地操作，得到聚乙烯基胺乳液。[实施例33]将30.0质量％聚乙烯亚胺水溶液(日本触媒株式会社制p-1000、胺值为22.7mmol/g)直接用作第一溶液，除此以外，与实施例21同样地操作，得到聚乙烯亚胺乳液。[实施例34]除了代替乙基纤维素10.0g而使用聚苯乙烯(aldrich公司制441147、重均分子量为350,000)10.0g以外，与实施例21同样地操作，得到聚烯丙胺乳化液。[实施例35]除了代替乙基纤维素10.0g而使用聚甲基丙烯酸甲酯(aldrich公司制445746、重均分子量为350,000)10.0g以外，与实施例21同样地操作，得到聚烯丙胺乳化液。[实施例36]通过将丙酸纤维素(aldrich公司制330183、数均分子量为75,000)12.0g溶解于乙酸丁酯188g中，制备第二溶液200g，除此以外，与实施例21同样地操作，得到聚烯丙胺乳化液。[实施例37]通过将丙酸纤维素(aldrich公司制330183、数均分子量为75,000)24.0g溶解于乙酸乙酯176g，制备第二溶液200g，除此以外，与实施例21同样地操作，得到聚烯丙胺乳化液。[实施例38]通过将乙基纤维素10.0g溶解于二甲苯190g，制备第二溶液200g，除此以外，与实施例21同样地操作，得到聚烯丙胺乳化液。[实施例39]通过将乙基纤维素10.0g溶解于乙酸丁酯190g，制备第二溶液200g，除此以外，与实施例21同样地操作，得到聚烯丙胺乳化液。[实施例40]除了使用橄榄油200g作为第二溶液以外，与实施例21同样地操作，得到聚烯丙胺乳化液。[实施例41]除了将第一溶液和第二溶液的混合物在60℃下搅拌以外，与实施例21同样地操作，得到聚烯丙胺乳化液。[实施例42]向15.0质量％聚烯丙胺水溶液(nittobomedical株式会社制paa-15c)213g中边搅拌边加入2m盐酸140ml，在减压下蒸馏除去水，由此制备40.0质量％聚烯丙胺盐酸盐水溶液(第一溶液、胺值为13.3mmol/g)105g，除此以外，与实施例21同样地操作，得到聚烯丙胺盐酸盐的乳化液。[粘度测定]利用东辉产业公司制r215型粘度计(re-215l)测定25℃下的粘度。在超过100mpa·s的情况下，使用高粘度用锥形转子(3°×r9.7)，以0.6ml的样品量进行测定。在小于100mpa·s的情况下，使用低粘度用锥形转子(0.8°×r24)，以0.2ml的样品量进行测定。任一情况下，按照指度值(tq)稳定在50～100％的范围内的方式设定转速，读取粘度。[乳化稳定性]目视比较各实施例和各比较例中得到的乳化液在搅拌刚结束后和静置1小时后的乳化状态。a：未观察到变化，维持乳化状态。b：大部分维持乳化状态，但一部分合并进展，确认到产生能够目视的1mm以上的乳化液滴。c：乳化状态消失，分离成两层。[评价的结果]将上述评价的结果示于下述表中。表中的分子量为重均分子量。【表12】【表13】实施例43：交联粒子的制造向实施例21～42中得到的乳化液中用5分钟滴加将1,3-二氯丙烷(东京化成工业株式会社制)7.93g用甲苯10ml稀释而成的溶液。滴加结束后，将浴温度升温至120℃并回流4小时，由此除去74ml的水。将烧瓶温度冷却至室温，通过倾析除去上清液。将得到的颗粒用乙醇(500ml、3次)、1n-naoh水溶液：水(60ml：440ml、1次)、水(500ml、2次)、乙醇(500ml、1次)分别重复进行再浆(relurry)和过滤，由此进行精制。将得到的粒子用鼓风干燥机在50℃下干燥48小时，用减压干燥机在70℃下干燥12小时。其结果，交联反应进行，得到交联聚合物球状粒子。实施例44：交联粒子的制造代替实施例43中的1,3-二氯丙烷，使用1,2-二氯乙烷、1,6-二氯己烷、1,6-二溴己烷，除此以外，与实施例31同样地操作，得到交联聚合物粒子。[实施例45]向具备dean-stark装置、且作为搅拌叶片具备ptfe全被覆搅拌棒(twistertype、flonchemical公司制、叶片直径为80mm)和新东科学株式会社制three-onemotor(bl600)的1l可拆式烧瓶(筒型、内径为120mm、产品编号6-741-10、asone公司制)中加入乙基纤维素(和光纯药株式会社制乙基纤维素45(约49％乙氧基)、重均分子量为125,000)8.00g、1,6-二氯己烷(东京化成工业株式会社制)1.24g、甲苯425.9g、乙醇47.3g，在40℃、230转/分钟下搅拌1小时，使乙基纤维素完全溶解。然后，用1小时滴加15.0质量％聚烯丙胺水溶液(nittobomedical株式会社制paa-15c、胺值为17.5mmol/g)162g。将上述混合物在40℃下以200转/分钟搅拌60分钟，由此得到聚烯丙胺乳化液。然后，将浴温度升温至120℃并回流20小时，由此除去180ml的水。将烧瓶温度冷却至室温，过滤后，将用乙醇清洗后得到的粒子放入烧杯中，用水300ml、2n-naoh水溶液3ml搅拌1小时，然后用300ml水清洗5次后，用乙醇(300ml、1次)清洗，利用减压干燥机将得到的粒子在70℃下干燥20小时，得到交联聚合物球状粒子。[实施例46]向具备dean-stark装置、且作为搅拌叶片具备不锈钢制平型搅拌叶片(ika公司制r1375、叶片直径为70mm)和新东科学株式会社制three-onemotor(bl600)的500ml可拆式烧瓶(sibata制圆筒形平底型、产品编号005820-500)中加入乙基纤维素(和光纯药株式会社制乙基纤维素45(约49％乙氧基)、重均分子量为125,000)3.32g、1,6-二氯己烷(东京化成工业株式会社制)0.92g、甲苯237g、乙醇26.3g，在40℃、200转/分钟下搅拌1小时，使乙基纤维素完全溶解。然后，用1小时滴加15.0质量％聚烯丙胺水溶液(nittobomedical株式会社制paa-15c、胺值为17.5mmol/g)90g。将上述混合物在40℃下以200转/分钟搅拌60分钟，由此得到聚烯丙胺乳化液。然后，将浴温度升温至120℃并回流20小时，由此除去88ml的水。将烧瓶温度冷却至室温，过滤后，将用乙醇清洗后得到的粒子放入烧杯中，用水200ml、2n-naoh水溶液2ml搅拌1小时，然后用水200ml清洗5次后，用乙醇(200ml、1次)清洗，利用减压干燥机将得到的粒子在70℃下干燥20小时，得到交联聚合物球状粒子。[实施例47]将搅拌速度从200转/分钟变更为250转/分钟，将乙基纤维素的质量从3.32g变更为5.59g，除此以外，与实施例46同样地操作，得到交联聚烯丙胺球状粒子。[实施例48]将乳化温度从40℃变更为22℃，将搅拌速度从200转/分钟变更为350转/分钟，将乙基纤维素的质量从3.32g变更为5.59g，除此以外，与实施例45同样地操作，得到交联聚烯丙胺球状粒子。[实施例49]除了将搅拌速度从230转/分钟变更为170转/分钟以外，与实施例45同样地操作，得到交联聚烯丙胺球状粒子。[实施例50]除了将搅拌速度从230转/分钟变更为290转/分钟以外，与实施例45同样地操作，得到交联聚烯丙胺球状粒子。[实施例51]将15.0质量％聚烯丙胺水溶液90g变更为22.0质量％聚烯丙胺水溶液(nittobomedical株式会社制paa-15c、胺值为17.5mmol/g、将15wt％浓缩而成的溶液)90g，将二氯己烷的质量变更为1.01g，将乙基纤维素的质量从3.32g变更为6.57g，除此以外，与实施例46同样地操作，得到交联聚烯丙胺球状粒子。[实施例52]将15.0质量％聚烯丙胺水溶液(nittobomedical株式会社制paa-15c、平均分子量为15000)90g变更为15.0质量％聚烯丙胺水溶液(nittobomedical株式会社制paa-8、平均分子量为8000)90g，将二氯己烷的质量从0.92g变更为1.00g，将乙基纤维素的质量从3.32g变更为4.45g，除此以外，与实施例46同样地操作，得到交联聚烯丙胺球状粒子。将上述实施例的制造条件和评价结果示于下述表中。表中的分子量为重均分子量。【表14】【表15】表中，交联剂用量(质量％)是通过计算交联剂中除去离去基团后的交联部位的质量在交联体整体的质量中所占的比例而得到的。【表16】[实施例53]将乙基纤维素的质量从8.00g变更为3.79g，将二氯己烷的质量从1.24g变更为1.65g，将乳化时的搅拌速度从230转/分钟变更为350转/分钟，除此以外，与实施例45同样地操作，得到交联聚烯丙胺球状粒子。[实施例54]将乙基纤维素的质量从8.00g变更为3.79g，将二氯己烷的质量从1.24g变更为1.06g，将乳化时的搅拌速度从230转/分钟变更为350转/分钟，除此以外，与实施例45同样地操作，得到交联聚烯丙胺球状粒子。[实施例55]将二氯己烷的质量从1.24g变更为1.65g，将乳化时的搅拌速度从230转/分钟变更为500转/分钟，除此以外，与实施例45同样地操作，得到交联聚烯丙胺球状粒子。[实施例56]将二氯己烷的质量从1.24g变更为1.06g，将乳化时的搅拌速度从230转/分钟变更为500转/分钟，除此以外，与实施例45同样地操作，得到交联聚烯丙胺球状粒子。【表17】【表18】表中，交联剂用量(质量％)是计算交联剂中除去离去基团后的交联部位的质量在交联体整体的质量中所占的比例而得到的。【表19】当前第1页1 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技术特征：1.一种高磷血症治疗剂，其含有包含交联聚合物或其盐的粒子作为有效成分，所述交联聚合物具有含nra1ra2结构的取代基，其中，
所述粒子的平均粒径为20～150μm，
所述粒子的溶胀率为8～20ml/g；
其中，ra1和ra2各自独立地表示氢原子、碳数为1～20的烷基、碳数为1～20的氨基烷基或其盐、碳数为2～20的烷基氨基烷基或其盐、碳数为3～20的二烷基氨基烷基或其盐、碳数为4～20的三烷基铵基烷基、碳数为1～20的烷基羰基、碳数为1～20的羧基烷基或碳数为1～20的羟基烷基，
平均粒径如下算出：由光学显微镜照片的1000个以上的水分散状态的粒子图像的面积换算出直径，使用其直径作为体积平均粒径，
溶胀率是通过将在20℃、2-吗啉代乙磺酸钠为2.2质量％及氯化钠为0.5质量％且ph为6.3的水溶液中重复进行振荡及1小时以上的静置20次以上后的溶胀后的粒子体积除以溶胀前的粒子质量而算出的。
2.根据权利要求1所述的高磷血症治疗剂，其中，粒子为球状粒子。
3.根据权利要求1或2所述的高磷血症治疗剂，其中，粒子具有外壳部和中心部，中心部的交联度比外壳部的交联度低。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的高磷血症治疗剂，其中，粒子具有外壳部和中心部，中心部的交联聚合物存在量比外壳部的交联聚合物存在量少。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的高磷血症治疗剂，其中，所述粒子通过采用最小二乘法从自旋-自旋弛豫时间t2长的成分起依次减去通过脉冲nmr得到的自由感应衰减信号并进行波形分离，分成按照自旋-自旋弛豫时间由长变短的顺序依次为非约束部、半约束部、约束部这3种成分，在此情况下，半约束部的比例为25～70％。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的高磷血症治疗剂，其中，所述粒子通过采用最小二乘法从自旋-自旋弛豫时间t2长的成分起依次减去通过脉冲nmr得到的自由感应衰减信号并进行波形分离，分成按照自旋-自旋弛豫时间由长变短的顺序依次为非约束部、半约束部、约束部这3种成分，在此情况下，约束部的比例为30～70％。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的高磷血症治疗剂，其中，磷酸吸附能力为6.0～10.0mmol/g；
其中，磷酸吸附能力如下算出：在2.2质量％吗啉代乙磺酸钠、0.47质量％氯化钠及0.24质量％磷酸且ph＝6.4的水溶液20ml中，在37℃下将粒子30mg混合搅拌1小时，通过icp发光分光分析法对混合前后的上清液中的磷酸浓度进行定量，将其减少量除以粒子质量，并使用干燥减量值进行修正，由此算出。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的高磷血症治疗剂，其中，胺值为11.0～17.5mmol/g；
其中，胺值如下算出：用5当量的盐酸处理分散在超纯水中的粒子，通过用0.1当量的氢氧化钠水溶液进行的中和滴定来对氨基的量进行定量，将其除以粒子质量，并使用干燥减量值进行修正，由此算出。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的高磷血症治疗剂，其中，粒子是通过在使具有含nra1ra2结构的取代基的聚合物或其盐乳化而得到的乳化液中添加交联剂、利用交联反应而得到的。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的高磷血症治疗剂，其中，粒子是通过在使具有含nra1ra2结构的取代基的聚合物或其盐乳化而得到的乳化液中添加交联剂、利用交联反应而得到的，
所述乳化液是通过将含有所述聚合物或其盐和亲水性溶剂且粘度为10～2000mpa·s的第一溶液以及含有疏水性溶剂且粘度为1～100mpa·s的第二溶液混合而得到的，
所述第一溶液的粘度与所述第二溶液的粘度之比在0.1：1～300：1的范围内。
11.根据权利要求10所述的高磷血症治疗剂，其中，所述第一溶液的粘度为10～1500mpa·s。
12.根据权利要求10或11所述的高磷血症治疗剂，其中，所述第一溶液的粘度与所述第二溶液的粘度之比为0.2：1～100：1的范围内。
13.根据权利要求10～12中任一项所述的高磷血症治疗剂，其中，所述第二溶液含有重均分子量或数均分子量为2000以上的乳化剂。
14.根据权利要求13所述的高磷血症治疗剂，其中，所述乳化剂含有糖类。
15.根据权利要求13或14所述的高磷血症治疗剂，其中，所述乳化剂含有纤维素醚。
16.根据权利要求1～15中任一项所述的高磷血症治疗剂，其中，具有含nra1ra2结构的取代基的交联聚合物为至少具有下式(1-1)或(1-2)表示的重复单元a的交联聚合物，
【化学式编号1】
式中，r1、r2、r3、r4和r5各自独立地表示氢原子、卤素原子或碳数为1～20的烷基，
r6、r7和r8各自独立地表示氢原子、碳数为1～20的烷基、碳数为1～20的氨基烷基或其盐、碳数为2～20的烷基氨基烷基或其盐、碳数为3～20的二烷基氨基烷基或其盐、碳数为4～20的三烷基铵基烷基、碳数为1～20的烷基羰基、碳数为1～20的羧基烷基或碳数为1～20的羟基烷基，
x－是带负电的抗衡离子。
17.根据权利要求16所述的高磷血症治疗剂，其中，r1、r2、r3、r4和r5各自独立地表示氢原子或碳数为1～20的烷基，r6、r7和r8各自独立地表示氢原子或碳数为1～20的烷基。
18.一种粒子，其是通过向乳化液中加入交联剂进行交联反应而得到的：所述乳化液是通过将含有聚合物或其盐和亲水性溶剂且粘度为10～2000mpa·s的第一溶液以及含有疏水性溶剂且粘度为1～100mpa·s的第二溶液混合而得到的，且所述第一溶液的粘度与所述第二溶液的粘度之比在0.1：1～300：1的范围内，所述聚合物具有含nra1ra2结构的取代基，
其中，ra1和ra2各自独立地表示氢原子、碳数为1～20的烷基、碳数为1～20的氨基烷基或其盐、碳数为2～20的烷基氨基烷基或其盐、碳数为3～20的二烷基氨基烷基或其盐、碳数为4～20的三烷基铵基烷基、碳数为1～20的烷基羰基、碳数为1～20的羧基烷基或碳数为1～20的羟基烷基。
19.根据权利要求18所述的粒子，其中，所述粒子的平均粒径为20～150μm，所述粒子的溶胀率为8～20ml/g；
其中，平均粒径如下算出：由光学显微镜照片的1000个以上的水分散状态的粒子图像的面积换算出直径，使用其直径作为体积平均粒径；溶胀率是通过将在20℃、2-吗啉代乙磺酸钠为2.2质量％及氯化钠为0.5质量％且ph为6.3的水溶液中重复进行振荡及1小时以上的静置20次以上后的溶胀后的粒子体积除以溶胀前的粒子质量而算出的。
20.一种高磷血症治疗剂，其含有权利要求18或19所述的粒子作为有效成分。
21.一种粒子，其是通过在乳化液中添加交联剂进行交联反应而得到的，所述乳化液是通过将含有聚烯丙胺或其盐和亲水性溶剂的第一溶液以及含有纤维素醚和疏水性溶剂的第二溶液混合而得到的。
22.一种高磷血症治疗剂，其含有权利要求21所述的粒子作为有效成分。
23.一种高磷血症治疗剂，其含有交联聚合物或其盐的粒子作为有效成分，所述交联聚合物具有含nra1ra2结构的取代基，其中，
所述粒子通过采用最小二乘法从自旋-自旋弛豫时间t2长的成分起依次减去通过脉冲nmr得到的自由感应衰减信号并进行波形分离，分成按照自旋-自旋弛豫时间由长变短的顺序依次为非约束部、半约束部、约束部这3种成分，在此情况下，半约束部的比例为25～70％；
其中，ra1和ra2各自独立地表示氢原子、碳数为1～20的烷基、碳数为1～20的氨基烷基或其盐、碳数为2～20的烷基氨基烷基或其盐、碳数为3～20的二烷基氨基烷基或其盐、碳数为4～20的三烷基铵基烷基、碳数为1～20的烷基羰基、碳数为1～20的羧基烷基或碳数为1～20的羟基烷基。
24.根据权利要求23所述的高磷血症治疗剂，其中，所述约束部的比例为30～70％。
25.一种粒子，其含有交联聚合物或其盐，所述交联聚合物具有含nra1ra2结构的取代基，其中，
所述粒子通过采用最小二乘法从自旋-自旋弛豫时间t2长的成分起依次减去通过脉冲nmr得到的自由感应衰减信号并进行波形分离，分成按照自旋-自旋弛豫时间长的顺序依次为非约束部、半约束部、约束部这3种成分，在此情况下，半约束部的比例为25～70％；
其中，ra1和ra2各自独立地表示氢原子、碳数为1～20的烷基、碳数为1～20的氨基烷基或其盐、碳数为2～20的烷基氨基烷基或其盐、碳数为3～20的二烷基氨基烷基或其盐、碳数为4～20的三烷基铵基烷基、碳数为1～20的烷基羰基、碳数为1～20的羧基烷基或碳数为1～20的羟基烷基。
26.根据权利要求25所述的粒子，其中，所述约束部的比例为30～70％。
技术总结本发明的课题在于提供一种能够充分降低血清磷浓度、服药量较少的高磷血症治疗剂以及粒子。根据本发明，提供一种高磷血症治疗剂，其含有交联聚合物或其盐的粒子作为有效成分，所述交联聚合物具有含NRA1RA2结构的取代基，上述粒子的平均粒径为20～150μm，上述粒子的溶胀率为9～16mL/g(其中，RA1和RA2各自独立地表示氢原子、碳数为1～20的烷基、碳数为1～20的氨基烷基或其盐等)。
技术研发人员：德冈伸介;吉田隼人;近藤雄一朗
受保护的技术使用者：富士胶片株式会社;协和麒麟株式会社
技术研发日：2018.10.16
技术公布日：2020.06.05
