本发明涉及含有锌盐、环二肽-组氨酸脯氨酸及作为有效成分的抗糖尿药物的糖尿病预防或治疗用药学组合物。
背景技术：
糖尿病是指在胰腺的β细胞分泌的作为糖(glucose)调节激素的胰岛素的生成量达不到体内所需量或胰岛素无法正常作用于细胞导致血液内的葡萄糖无法作为能量被利用，而是堆积在血液内引发高血糖且从尿中检测到糖的症状。一般根据胰岛素是否为治疗所必须而将糖尿病区分为胰岛素依赖型糖尿病(第一型糖尿病)与胰岛素非依赖型糖尿病(第二型糖尿病)。第二型糖尿病是胰岛素非依赖性糖尿，由于胰岛素抵抗性导致胰岛素作用不充分或胰岛素相对不足而发病，所有糖尿病患者中90％属于第二型糖尿，主要在30多岁以后发病，因此也称作成人型糖尿病。
糖尿长期持续的情况下体内葡萄糖吸收无法正常进行，因此导致糖代谢、脂类代谢及蛋白质代谢异常，从而会病发高胰岛素血症、神经合并症、糖尿性视网膜症(非增殖性视网膜症、增殖性视网膜症、糖尿性白内障)、肾功能不全症、性功能障碍、皮肤疾病(过敏)、高血压、动脉硬化症、脑溢血(中风)、心脏病(心肌梗塞症、心绞痛、心脏麻痹)、坏疽之类的各种糖尿合并症。因此，为了理解第二型糖尿病的多种原因与病因并准备改善方案，国内外都在积极展开关于葡萄糖的移送及代谢过程、胰岛素信号传递系统等的研究，但目前还未研发出能够从根源上治疗的药物。
对此，本发明人在研究具有优异的抗糖尿活性且能够安全适用的化合物的过程中关注到了作为天然材料的锌离子。
至今基于锌离子的抗糖尿研究仍非常活跃，韩国公开专利公报第2001-0022786号公开了含锌离子与环二肽-组氨酸脯氨酸的组合物，是对减弱哺乳动物的糖尿病症状有用的组合物，但经确认没有公开在这种组合物并用抗糖尿药物的例子。
技术实现要素：
技术问题
本发明旨在提供一种含有(a)含锌阳离子与阴离子的锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸，或其药学上可接受的盐；以及(b)作为有效成分的抗糖尿药物的糖尿病预防或治疗用药学组合物。
但本发明要解决的技术问题不限于以上所述的技术问题，本领域技术人员可通过以下记载明确理解未记载的其他技术问题。
技术方案
本发明提供一种糖尿病预防或治疗用药学组合物，其含有(a)含锌阳离子与阴离子的锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸，或其药学上可接受的盐；以及(b)作为有效成分的抗糖尿药物，所述抗糖尿药物含有选自由选自由罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)及恩格列酮(englitazone)构成的群组的胰岛素增敏剂(insulinsensitizer)；选自由格列本脲(glybenclamide，glyburide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide)、氨磺丁脲(carbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列波脲(glibornuride)、格列喹酮(gliquidone)、格列生脲(glisentide)、格列索脲(glisolamide)、格列派特(glisoxepide)、格列吡脲(glyclopyamide)、甘氨酰胺(glycylamide)、格列戊脲(glipentide)、瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide)构成的群组的胰岛素分泌促进剂(insulinsecretagogue)；选自由阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)、乙格列酯(emiglitate)及米格列醇(miglitol)构成的群组的α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-glucosidaseinhibitor)；选自由利莫那班(rimonabant)、奥替那班(otenabant)、伊比那班(ibinabant)及溴乙那班(surinabant)构成的群组的大麻素受体-1拮抗剂(cannabinoidreceptor1antagonist)；选自由卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、依帕列净(empagliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)、瑞格列净(remogliflozin)、依碳酸瑞格列净(remogliflozinetabonate)及埃格列净(ertugliflozin)构成的群组的钠葡萄糖共转运体抑制剂(sodium-glucoseco-transporter2(sglt2)inhibitor)；选自由西他列汀(sitagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、维达列汀(vildagliptin)、吉格利汀(gemigliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、特力利汀(teneligliptin)、安奈格列汀(anagliptin)及艾格列汀(evogliptin)构成的群组的二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂；含有选自由艾塞那肽(exenatide)、利西那肽(lixisenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁泰(albiglutide)及杜拉鲁肽(dulaglutide)构成的群组的胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide1，glp1)激动剂的组合物构成的群组的一种以上。
所述锌盐与所述环二肽-组氨酸脯氨酸的重量比可以是1:20至20:1。
所述锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸，或其药学上可接受的盐与所述抗糖尿药物的重量比可以是3:100至30,000:1。
所述糖尿病可以是第二型糖尿病。
可通过糖吸收能、血糖下降能、血糖调节能或糖化血色素生成抑制能预防或治疗所述糖尿病。
根据本发明的一个实例，作为一种将(a)含锌阳离子与阴离子的锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸，或其药学上可接受的盐；以及(b)抗糖尿药物用于糖尿病预防或治疗的用途，所述抗糖尿药物含有选自由选自由罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)及恩格列酮(englitazone)构成的群组的胰岛素增敏剂(insulinsensitizer)；选自由格列本脲(glybenclamide，glyburide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide)、氨磺丁脲(carbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列波脲(glibornuride)、格列喹酮(gliquidone)、格列生脲(glisentide)、格列索脲(glisolamide)、格列派特(glisoxepide)、格列吡脲(glyclopyamide)、甘氨酰胺(glycylamide)、格列戊脲(glipentide)、瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide)构成的群组的胰岛素分泌促进剂(insulinsecretagogue)；选自由阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)、乙格列酯(emiglitate)及米格列醇(miglitol)构成的群组的α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-glucosidaseinhibitor)；选自由利莫那班(rimonabant)、奥替那班(otenabant)、伊比那班(ibinabant)及溴乙那班(surinabant)构成的群组的大麻素受体-1拮抗剂(cannabinoidreceptor1antagonist)；选自由卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、依帕列净(empagliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)、瑞格列净(remogliflozin)、依碳酸瑞格列净(remogliflozinetabonate)及埃格列净(ertugliflozin)构成的群组的钠葡萄糖共转运体抑制剂(sodium-glucoseco-transporter2(sglt2)inhibitor)；选自由西他列汀(sitagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、维达列汀(vildagliptin)、吉格利汀(gemigliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、特力利汀(teneligliptin)、安奈格列汀(anagliptin)及艾格列汀(evogliptin)构成的群组的二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂；含有选自由艾塞那肽(exenatide)、利西那肽(lixisenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁泰(albiglutide)及杜拉鲁肽(dulaglutide)构成的群组的胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide1，glp1)激动剂的组合物构成的群组的一种以上。
根据本发明的另一实例，作为一种糖尿病预防或治疗方法包括向个体给药(a)含锌阳离子与阴离子的锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸，或其药学上可接受的盐；以及(b)抗糖尿药物的步骤，所述抗糖尿药物含有选自由选自由罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)及恩格列酮(englitazone)构成的群组的胰岛素增敏剂(insulinsensitizer)；选自由格列本脲(glybenclamide，glyburide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide)、氨磺丁脲(carbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列波脲(glibornuride)、格列喹酮(gliquidone)、格列生脲(glisentide)、格列索脲(glisolamide)、格列派特(glisoxepide)、格列吡脲(glyclopyamide)、甘氨酰胺(glycylamide)、格列戊脲(glipentide)、瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide)构成的群组的胰岛素分泌促进剂(insulinsecretagogue)；选自由阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)、乙格列酯(emiglitate)及米格列醇(miglitol)构成的群组的α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-glucosidaseinhibitor)；选自由利莫那班(rimonabant)、奥替那班(otenabant)、伊比那班(ibinabant)及溴乙那班(surinabant)构成的群组的大麻素受体-1拮抗剂(cannabinoidreceptor1antagonist)；选自由卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、依帕列净(empagliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)、瑞格列净(remogliflozin)、依碳酸瑞格列净(remogliflozinetabonate)及埃格列净(ertugliflozin)构成的群组的钠葡萄糖共转运体抑制剂(sodium-glucoseco-transporter2(sglt2)inhibitor)；选自由西他列汀(sitagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、维达列汀(vildagliptin)、吉格利汀(gemigliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、特力利汀(teneligliptin)、安奈格列汀(anagliptin)及艾格列汀(evogliptin)构成的群组的二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂；含有选自由艾塞那肽(exenatide)、利西那肽(lixisenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁泰(albiglutide)及杜拉鲁肽(dulaglutide)构成的群组的胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide1，glp1)激动剂的组合物构成的群组的一种以上。
技术效果
本发明的糖尿病预防或治疗用药学组合物含有(a)含锌阳离子与阴离子的锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸，或其药学上可接受的盐；以及(b)作为有效成分的抗糖尿药物，本发明的复合制剂相比于单独制剂的情况在糖吸收能、血糖下降能、血糖调节能或糖化血色素生成抑制能方面具有显著上升效果，本发明的复合制剂能够有用地用于预防或治疗第二型糖尿病。
附图说明
图1a是示出以给药cyclo-z(锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸)的kkay小鼠为对象给药葡萄糖后确认对血糖随着时间经过而变化的影响的糖耐量试验(ogtt)结果的图形，图1b用葡萄糖曲线下面积示出以给药cyclo-z(锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸)的kkay小鼠为对象给药葡萄糖后随着2小时经过的血糖数值；
图2是用cyclo-z(锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸)及罗格列酮的复合制剂对作为小鼠衍生脂肪细胞的3t3-l1脂肪细胞株处理了3小时的情况下，测定葡萄糖类似物的吸收值的图形；
图3a及3b是用葡萄糖曲线下面积示出以给药cyclo-z(锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸)及西他列汀的复合制剂或单独制剂的kkay小鼠为对象给药葡萄糖后随着2小时经过的血糖数值，然后相互进行比较的图形；
图4a及4b是用葡萄糖曲线下面积示出以给药cyclo-z(锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸)及达格列净的复合制剂或单独制剂的kkay小鼠为对象给药葡萄糖后随着2小时经过的血糖数值，然后相互进行比较的图形，图4c及d是以给药cyclo-z(锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸)及达格列净的复合制剂或单独制剂的kkay小鼠为对象测定糖化血色素后相互进行比较的图形；
图5a是用葡萄糖曲线下面积示出以给药cyclo-z(锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸)及二甲双胍的复合制剂或单独制剂的kkay小鼠为对象给药葡萄糖后随着2小时经过的血糖数值，然后相互进行比较的图形，图5b为以给药cyclo-z(锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸)及二甲双胍的复合制剂或单独制剂的kkay小鼠为对象测定糖化血色素，然后相互进行比较的图形。
具体实施方式
本发明人向cyclo-z(锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸)或其药学上可接受的盐混合抗糖尿药物制备了复合制剂，这种复合制剂相比于单独制剂在糖吸收能、血糖下降能、血糖调节能或糖化血色素生成抑制能方面具有显著上升效果，确认到能够有效地预防或治疗第二型糖尿病，从而完成了本发明。
在本发明的一个实施例中，确认了cyclo-z(锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸)及罗格列酮的复合制剂的处理对糖吸收能的上升效果(参见实施例2)。
在本发明的另一实施例中，确认了cyclo-z(锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸)及西他列汀的复合制剂的处理对血糖下降能或血糖调节能的上升效果(参见实施例3)。
在本发明的又一实施例中，确认了cyclo-z(锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸)及西他列汀的复合制剂的处理对血糖下降能、血糖调节能或糖化血色素生成抑制能的上升效果(参见实施例4)。
因此，本发明可以用作含有(a)含锌阳离子与阴离子的锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸，或其药学上可接受的盐；以及
(b)作为有效成分的抗糖尿药物，
所述抗糖尿药物含有选自由选自由罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)及恩格列酮(englitazone)构成的群组的；选自由格列本脲(glybenclamide，glyburide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide)、氨磺丁脲(carbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列波脲(glibornuride)、格列喹酮(gliquidone)、格列生脲(glisentide)、格列索脲(glisolamide)、格列派特(glisoxepide)、格列吡脲(glyclopyamide)、甘氨酰胺(glycylamide)、格列戊脲(glipentide)、瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide)构成的群组的胰岛素分泌促进剂(insulinsecretagogue)；选自由阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)、乙格列酯(emiglitate)及米格列醇(miglitol)构成的群组的α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-glucosidaseinhibitor)；选自由利莫那班(rimonabant)、奥替那班(otenabant)、伊比那班(ibinabant)及溴乙那班(surinabant)构成的群组的大麻素受体-1拮抗剂(cannabinoidreceptor1antagonist)；选自由卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、依帕列净(empagliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)、瑞格列净(remogliflozin)、依碳酸瑞格列净(remogliflozinetabonate)及埃格列净(ertugliflozin)构成的群组的钠葡萄糖共转运体抑制剂(sodium-glucoseco-transporter2(sglt2)inhibitor)；选自由西他列汀(sitagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、维达列汀(vildagliptin)、吉格利汀(gemigliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、特力利汀(teneligliptin)、安奈格列汀(anagliptin)及艾格列汀(evogliptin)构成的群组的二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂；含有选自由艾塞那肽(exenatide)、利西那肽(lixisenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁泰(albiglutide)及杜拉鲁肽(dulaglutide)构成的群组的胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide1，glp1)激动剂的组合物构成的群组的一种以上的糖尿病预防或治疗用药学组合物。
所述组合物用于预防或治疗糖尿病尤其是第二型糖尿病，所述糖尿病的预防或治疗可借助于糖吸收能、血糖下降能、血糖调节能或糖化血色素生成抑制能。可具有不仅预防或治疗所述糖尿病，还能够减轻所述抗糖尿药物引起的骨折、体重增加、肾功能障碍、腹泻等副作用的优点。
首先，本发明的糖尿病预防或治疗用药学组合物含有(a)含锌阳离子与阴离子的锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸，或其药学上可接受的盐。
具体来讲，所述锌盐含锌阳离子与阴离子，在此，作为阴离子可采用氯化物或硫酸盐等。在以高浓度存在于胰腺的β细胞的锌不足的情况下将出现胰岛素抵抗性，所述锌盐用于解决这种缺锌。
另外，所述环二肽-组氨酸脯氨酸是促进锌与锌代谢的酶，在此，作为环二肽-组氨酸脯氨酸可采用精炼的环二肽-组氨酸脯氨酸。
因此，所述锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸也被称作“cyclo-z”，其能够促进胰岛素分解酶(ide)合成且提高活性度以改善胰岛素抵抗性。
所述锌盐与所述环二肽-组氨酸脯氨酸的重量比可以是1:20至20:1，所述锌盐与所述环二肽-组氨酸脯氨酸的重量比优选为1:1至20:1，所述锌盐与所述环二肽-组氨酸脯氨酸的重量比更优选为1:1至3:1，但不限于此。
之后，本发明的糖尿病预防或治疗用药学组合物还含有(b)抗糖尿药物。
具体来讲，所述抗糖尿药物是目前临床等正在开发或已产品化的药物，具体来讲，可以是含有胰岛素增敏剂(insulinsensitizer)、胰岛素分泌促进剂(insulinsecretagogue)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-glucosidaseinhibitor)、大麻素受体-1拮抗剂(cannabinoidreceptor1antagonist)、二肽基肽酶-4抑制剂(dpp-4inhibitor)、胰高血糖素样肽-1激动剂(glucagon-likepeptide1(glp1)agonist)及钠葡萄糖共转运体抑制剂(sodium-glucoseco-transporter2(sglt2)inhibitor)的组合物，优选为胰岛素增敏剂(insulinsensitizer)、钠葡萄糖共转运体抑制剂(sodium-glucoseco-transporter2(sglt2)inhibitor)或二肽基肽酶-4抑制剂(dpp-4inhibitor)，但不限于此。
更具体来讲，所述胰岛素增敏剂(insulinsensitizer)可选自由罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)及恩格列酮(englitazone)构成的群组；所述胰岛素分泌促进剂(insulinsecretagogue)可选自由格列本脲(glybenclamide，glyburide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide)、氨磺丁脲(carbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列波脲(glibornuride)、格列喹酮(gliquidone)、格列生脲(glisentide)、格列索脲(glisolamide)、格列派特(glisoxepide)、格列吡脲(glyclopyamide)、甘氨酰胺(glycylamide)、格列戊脲(glipentide)、瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide)构成的群组，所述α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-glucosidaseinhibitor)可选自由阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)、乙格列酯(emiglitate)及米格列醇(miglitol)构成的群组；所述大麻素受体-1拮抗剂(cannabinoidreceptor1antagonist)可选自由利莫那班(rimonabant)、奥替那班(otenabant)、伊比那班(ibinabant)及溴乙那班(surinabant)构成的群组；所述钠葡萄糖共转运体抑制剂(sodium-glucoseco-transporter2(sglt2)inhibitor)可选自由卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、依帕列净(empagliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)、瑞格列净(remogliflozin)、依碳酸瑞格列净(remogliflozinetabonate)及埃格列净(ertugliflozin)构成的群组；所述二肽基肽酶-4抑制剂(dipeptidylpeptidase4(dpp-4)inhibitor)可选自由西他列汀(sitagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、维达列汀(vildagliptin)、吉格利汀(gemigliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、特力利汀(teneligliptin)、安奈格列汀(anagliptin)及艾格列汀(evogliptin)构成的群组；所述胰高血糖素样肽-1激动剂(glucagon-likepeptide1(glp1)agonist)可选自由艾塞那肽(exenatide)、利西那肽(lixisenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁泰(albiglutide)及杜拉鲁肽(dulaglutide)构成的群组。
在将cyclo-z(锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸)，或其药学上可接受的盐作为单独制剂使用，或将罗格列酮等胰岛素增敏剂；达格列净等钠葡萄糖共转运体抑制剂(sodium-glucoseco-transporter2(sglt2)inhibitor)；或西他列汀等二肽基肽酶-4抑制剂(dpp-4inhibitor)之类的抗糖尿药物作为单独制剂使用的情况下也有调节血糖等一定程度的效果，但这只是甚微的水平而已。但在它们的复合制剂的情况下在血糖调节等方面可具有极大上升效果。另外，在作为所述抗糖尿药物使用作为双胍药物(biguanide)中的一种的二甲双胍的情况下，确认不到cyclo-z(锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸)及二甲双胍的复合制剂处理时血糖调节能或糖化血色素生成抑制能上升的效果。
所述cyclo-z(锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸)，或其药学上可接受的盐与所述抗糖尿药物的重量比优选为3:100至30,000:1，更优选为3:100至30:1，最优选为3:100至6:1，但不限于此。在此，在相比于抗糖尿药物，cyclo-z(锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸)，或其药学上可接受的盐的比过大的情况下具有血糖调节或糖化血色素抑制效果下降的问题。
在本发明中使用的术语“治疗”是指通过给药本发明的药学组合物发生的糖尿病症状好转或有利变更的所有行为。
为此，为了制备成药学组合物而还可以包含通常使用的适当的载体、赋形剂及稀释剂。并且可按照一般的方法剂型化成散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、悬浊液、乳剂、糖浆、气雾剂等口服型剂型、外用剂、栓剂及灭菌注射溶液的形态使用。
可包含于所述组合物的载体、赋形剂及稀释剂有乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、海藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁及矿物油等。在将所述组合物制剂化的情况下用通常使用的填料、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、界面活性剂等稀释剂或赋形剂调配。
本发明的药学组合物按药学上有效的量给药。在本发明中，“药学上有效的量”是指以可适用于医学治疗的合理的受惠/危险比例治疗疾病所足够的量，可根据包括患者的疾病种类、重症度、药物的活性、对药物的敏感度、给药时间、给药路径及排出比例、疗程、同时使用的药物在内的要素及其他医学领域公知的要素确定有效容量水准。
为了增进治疗效果，本发明的药学组合物可优选与并用的药物同时(simultaneous)、单独(separate)、或依次(sequential)给药，可单次或多次给药。重要的是考虑以上所有要素而给药无副作用且能够用最少量得到最大效果的量，这可以由本领域技术人员轻易地确定。具体来讲，本发明的药学组合物的有效量可随患者的年龄、性别、状态、体重、活性成分在体内的吸收度、非活性率及排泄速度、疾病种类、并用的药物而有差异。
本发明的药学组合物可以通过多种路径向个体给药。可预想到所有给药方式，例如可通过口服给药、鼻腔内给药、经支气管给药、动脉注射、静脉注射、皮下注射、肌肉注射或腹腔内注射给药。
本发明的药学组合物取决于要治疗的疾病、给药路径、患者的年龄、性别、体重及疾病的重症度等多种相关因素及作为活性成分的药物的种类。
在本发明中“个体”是指疾病需要得到治疗的对象，更具体来讲是指人类或作为非人类的灵长类、小鼠(mouse)、大鼠(rat)、狗、猫、马及牛等哺乳类。
本发明作为一种将(a)含锌阳离子与阴离子的锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸，或其药学上可接受的盐；以及(b)抗糖尿药物用于糖尿病预防或治疗的用途，所述抗糖尿药物含有选自由选自由罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)及恩格列酮(englitazone)构成的群组的胰岛素增敏剂(insulinsensitizer)；选自由格列本脲(glybenclamide，glyburide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide)、氨磺丁脲(carbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列波脲(glibornuride)、格列喹酮(gliquidone)、格列生脲(glisentide)、格列索脲(glisolamide)、格列派特(glisoxepide)、格列吡脲(glyclopyamide)、甘氨酰胺(glycylamide)、格列戊脲(glipentide)、瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide)构成的群组的胰岛素分泌促进剂(insulinsecretagogue)；选自由阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)、乙格列酯(emiglitate)及米格列醇(miglitol)构成的群组的α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-glucosidaseinhibitor)；选自由利莫那班(rimonabant)、奥替那班(otenabant)、伊比那班(ibinabant)及溴乙那班(surinabant)构成的群组的大麻素受体-1拮抗剂(cannabinoidreceptor1antagonist)；选自由卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、依帕列净(empagliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)、瑞格列净(remogliflozin)、依碳酸瑞格列净(remogliflozinetabonate)及埃格列净(ertugliflozin)构成的群组的钠葡萄糖共转运体抑制剂(sodium-glucoseco-transporter2(sglt2)inhibitor)；选自由西他列汀(sitagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、维达列汀(vildagliptin)、吉格利汀(gemigliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、特力利汀(teneligliptin)、安奈格列汀(anagliptin)及艾格列汀(evogliptin)构成的群组的二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂；含有选自由艾塞那肽(exenatide)、利西那肽(lixisenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁泰(albiglutide)及杜拉鲁肽(dulaglutide)构成的群组的胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide1，glp1)激动剂的组合物构成的群组的一种以上。
并且，本发明作为一种糖尿病预防或治疗方法，包括向个体给药(a)含锌阳离子与阴离子的锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸，或其药学上可接受的盐；以及(b)抗糖尿药物的步骤，所述抗糖尿药物含有选自由选自由罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)及恩格列酮(englitazone)构成的群组的胰岛素增敏剂(insulinsensitizer)；选自由格列本脲(glybenclamide，glyburide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide)、氨磺丁脲(carbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列波脲(glibornuride)、格列喹酮(gliquidone)、格列生脲(glisentide)、格列索脲(glisolamide)、格列派特(glisoxepide)、格列吡脲(glyclopyamide)、甘氨酰胺(glycylamide)、格列戊脲(glipentide)、瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide)构成的群组的胰岛素分泌促进剂(insulinsecretagogue)；选自由阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)、乙格列酯(emiglitate)及米格列醇(miglitol)构成的群组的α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-glucosidaseinhibitor)；选自由利莫那班(rimonabant)、奥替那班(otenabant)、伊比那班(ibinabant)及溴乙那班(surinabant)构成的群组的大麻素受体-1拮抗剂(cannabinoidreceptor1antagonist)；选自由卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、依帕列净(empagliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)、瑞格列净(remogliflozin)、依碳酸瑞格列净(remogliflozinetabonate)及埃格列净(ertugliflozin)构成的群组的钠葡萄糖共转运体抑制剂(sodium-glucoseco-transporter2(sglt2)inhibitor)；选自由西他列汀(sitagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、维达列汀(vildagliptin)、吉格利汀(gemigliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、特力利汀(teneligliptin)、安奈格列汀(anagliptin)及艾格列汀(evogliptin)构成的群组的二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂；含有选自由艾塞那肽(exenatide)、利西那肽(lixisenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁泰(albiglutide)及杜拉鲁肽(dulaglutide)构成的群组的胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide1，glp1)激动剂的组合物构成的群组的一种以上。
以下为了帮助理解本发明而公开优选实施例。但以下实施例只是为了使得更容易本发明而提供而已，本发明的内容不限于以下实施例。
[准备例]
以下实施例中使用的锌盐购自凯克生物科技有限公司(capteksoftgelinternational)，环二肽-组氨酸脯氨酸购自瑞士巴亨(bachem)公司，罗格列酮(rosiglitazone)购自日本东京化成工业株式会社(tci)。
[实施例]
实施例1.测定cyclo-z(锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸)对小鼠血糖调节效果
1-1.cyclo-z及阴性对照组给药
将从韩国赛伦生物(株)(saeronbioinc.)购买的五周龄的kkay预饲养一周后以每组五只的方式分为四个组。
向第一组给药磷酸缓冲食盐水并设为阴性对照组，向第二组按10:1的重量比，向第三组按10:2的重量比，向第四组按10:5的重量比连续八周每日口服给药锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸。
1-2.检查测定小鼠的口服糖负荷
为了确认血糖调节效果，使之禁食6小时后向对照及实验执行组动物口服给药2g/kg的葡萄糖并每隔30分钟测定血中葡萄糖量且测定2小时。测定血中葡萄糖量利用了糖耐量试验(ogtt，oralglucosetolerancetest)。上述试验结果通过对实验组和对照组的各平均中33％以内的组进行t检验以检验了其显著性，统计学上具有显著差异(*p<0.05)。
其结果如图1a至1b所示，确认与对照组相比，按10:5的重量比给药锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸的组在给药葡萄糖2小时后血中葡萄糖迅速减少。具体来讲，对照组的糖负荷在2小时后血糖为308.5mg/dl，而按10:5的重量比给药锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸的组的血糖为217.5mg/dl。因此可以确认锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸的重量比为10:5是最理想的组合。
实施例2.测定给药cyclo-z(锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸)及罗格列酮的复合制剂所产生的脂肪细胞内葡萄糖吸收值(uptake)效果
在肌肉、脂肪、干细胞等中通过基于胰岛素的信号传递发生胰岛素受体的磷酸化，从而位于下位的各种蛋白质磷酸化，此时葡萄糖吸收能增大从而降低血糖。因此，为了确认cyclo-z及罗格列酮复合制剂对糖尿病是否有效果而进行了葡萄糖吸收能评价实验。在装有10％fbs(fetalbovineserum，胎牛血清)的达尔伯克改良伊格尔培养基(dmem)培养了作为脂肪细胞的3t3-l1未分化细胞。培养48小时后为了分化成脂肪细胞而在含有10％fbs、异丁基甲基黄嘌呤(isobutylmethylxanthine)0.05mm、地塞米松(dexamethasone)1μm、胰岛素1μg/ml的dmem培养了48小时，在含有10％fbs、胰岛素1μg/ml的dmem培养了96小时且每48小时更换培养液。最后在含有10％fbs的dmem培养48小时使得分化后用含有胰岛素10nmol的dmem诱导了胰岛素抵抗性。之后在含锌盐5.72μg/ml、环二肽-组氨酸脯氨酸0.572μg/ml、罗格列酮50μm的无糖(glucosefree)dmem对各样品处理3小时，在最后15分钟用胰岛素100nmol进行了刺激。之后的实验步骤是按葡萄糖摄取分析试剂盒(glucoseuptakecell-basedassaykit)(600470，cayman)提供的流程进行的。对胰岛素刺激后用磷酸缓冲食盐水清洗后提供的2-nbdg无糖dmem用200μg/ml进行稀释处理30分钟。去除培养液后利用
其结果如图2所示，在正常状态下进行胰岛素处理时糖吸收大幅上升，而胰岛素抵抗性状态下即使进行胰岛素处理，糖吸收也不会对大幅上升，而cyclo-z及罗格列酮的复合制剂的处理相比于cyclo-z单独或罗格列酮单独处理的情况具有更大的上升作用。因此，确认cyclo-z及罗格列酮的复合制剂的处理通过增加胰岛素抵抗性状态的脂肪细胞内糖吸收对血糖调节及改善糖代谢起到积极影响，从而可知能够用于治疗作为相关疾病的第二型糖尿病。
实施例3.测定给药cyclo-z(锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸)及西他列汀所产生的小鼠血糖下降、血糖调节效果
3-1.给药cyclo-z及西他列汀的单独及复合制剂
为了测定cyclo-z及西他列汀的复合制剂的血糖调节效果而从日本科雷亚株式会社(cleajapan)购买六周龄的kkay并在一定条件(温度:22±2℃，相对湿度:55±10％，一个周期:12小时)进行饲育。以七只为一组在笼子自由供应水与食物，实验前经过一周驯化后用于实验。
顺应期结束后，分成四个组且连续八周将cyclo-z及西他列汀单独及复合制剂按以下表1的重量比每日口服给药。
[表1]
将从韩国赛伦生物(株)(saeronbioinc.)购买的五周龄的kkay预备饲育一周后以每组八只的方式分为四个组。
向第一组给药磷酸缓冲食盐水并设为阴性对照组，第二组为cycloz给药组，第三组与第四组为西他列汀给药组，第五组与第六组为cycloz与西他列汀的重量比为3:1、3:2的复合组合物给药组，连续17周每日口服给药。
3-2.检查测定小鼠的口服糖负荷
为了确认血糖调节效果，使之禁食16小时后向对照及实验执行组动物口服给药2g/kg的葡萄糖并在15、30、60、90、120分测定了血中葡萄糖量。测定血中葡萄糖量利用了糖耐量试验(ogtt，oralglucosetolerancetest)。上述实验结果通过实施阴性对照组与实验组之间的t检验以检验了其显著性，统计学上具有显著差异(**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001)。并且，实施单独给药组与复合给药组之间的t检验以检验了其显著性，统计学上具有显著差异(#p<0.05，###p<0.001)。
其结果如图3a、3b所示，确认cyclo-z:西他列汀相较于3:1的重量比按3:2的重量比给药的复合制剂给药组比单独给药组在给药葡萄糖并经过两小时后血中葡萄糖快速减少。
因此，相比于cyclo-z单独或西他列汀单独给药组，在复合制剂给药组确认到减小血中葡萄糖浓度的优异的上升作用，从而可知将cyclo-z:西他列汀按3:2的重量比给药的复合剂能够有用地用于糖尿病的预防或治疗，能够有用地用作胰岛素抵抗性第二型糖尿病预防剂或治疗剂。
实施例4.给药cyclo-z及达格列净的复合制剂所产生的小鼠血糖下降、血糖调节效果及对糖化血色素含量带来的影响
4-1.给药cyclo-z及达格列净的单独及复合制剂
为了测定cyclo-z及达格列净的复合制剂的血糖调节效果而从日本科雷亚株式会社(cleajapan)购买六周龄的kkay并在一定条件(温度:22±2℃，相对湿度:55±10％，一个周期:12小时)进行饲育。以七只为一组在笼子自由供应了水与食物，实验前经过一周驯化后用于实验。
顺应期结束后，分成六个组且连续十周将cyclo-z及达格列净单独及复合制剂按以下表2的重量比每日口服给药。
[表2]
4-2.测定小鼠的血糖调节效果
为了确认血糖调节效果，使之禁食16小时后向对照及实验执行组动物的腹腔注入2g/kg的葡萄糖并在15、30、60、90、120分测定血中葡萄糖量。测定血糖利用血糖条(韩国，京畿道，绿十字)。测定血中葡萄糖量利用糖耐量试验(ogtt，oralglucosetolerancetest)。上述实验结果通过实施阴性对照组与实验组之间的t检验以检验了其显著性，统计学上具有显著差异(****p<0.0001)。并且，实施单独给药组与复合给药组之间的t检验以检验了其显著性，统计学上具有显著差异(#p<0.05，####p<0.0001)。
其结果如图4a、4b所示，确认cyclo-z:达格列净相较于3:0.02的重量比按3:1的重量比给药的复合制剂给药组比单独给药组在给药葡萄糖并经过两小时后血中葡萄糖快速减少。
因此，相比于cyclo-z单独或达格列净单独给药组，在复合制剂给药组确认到减小血中葡萄糖浓度的优异的上升作用，从而可知将cyclo-z:达格列净按3:1的重量比给药的复合剂能够有用地用于糖尿病的预防或治疗，能够有用地用作胰岛素抵抗性第二型糖尿病预防剂或治疗剂。
4-3.测定小鼠的糖化血色素
诊断糖尿病的方法有测定血中葡萄糖等多种方法，但测定血中葡萄糖受饮食、运动等各种因素的影响而不准确，因此为了管理及治疗糖尿病，测定血液中糖化血色素是有效的方法之一。1986年美国糖尿协会为了管理所有形态的糖尿病而提议每年测定两次糖化血色素，开始将作为较为稳定的指标的糖化血色素的量用作糖尿病管理指标(韩国公开专利10-2009-0006999，2009.01.16.公开)。本实施例旨在确认摄取了cyclo-z及达格列净的复合制剂的小鼠的糖化血色素含量。为了测定cyclo-z及达格列净的复合制剂的糖化血色素下降效果，从对照及实验执行组动物的尾静脉采集全血注入到血红蛋白a1c试剂盒(hemoglobina1creagentkit)后利用dca优势分析仪(dcavantageanalyzer)(美国，纽约，西门子)进行测定。上述实验结果通过实施阴性对照组与实验组之间的t检验以检验了其显著性，统计学上具有显著差异(*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001)。并且，通过实施单独给药组与复合给药组之间的t检验以检验了其显著性，统计学上具有显著差异(#p<0.05，###p<0.001)。
其结果如图4c、4d所示，确认cyclo-z:达格列净相较于3:0.02的重量比按3:1的重量比给药的复合制剂给药组比单独给药组糖化血色素生成抑制效果上升的统计学显著性。
因此，cyclo-z及达格列净复合制剂具有减少糖化血色素的效果，因此有用地用作胰岛素抵抗性第二型糖尿病预防剂或治疗剂。
比较例1.测定给药cyclo-z及二甲双胍的复合制剂所产生的小鼠血糖调节效果
1-1.给药cyclo-z及二甲双胍的单独及复合制剂
为了测定cyclo-z及二甲双胍的复合制剂的血糖调节效果而从日本科雷亚株式会社(cleajapan)购买六周龄的kkay并在一定条件(温度:22±2℃，相对湿度:55±10％，一个周期:12小时)进行饲育。以八只为一组在笼子自由供应了水与食物，实验前经过一周驯化后用于实验。
顺应期结束后，分成八个组且连续八周将cyclo-z及二甲双胍的及二甲双胍单独及复合制剂按以下表3的重量比每日口服给药。
[表3]
1-2.测定小鼠的血糖调节效果
为了确认血糖调节效果，使之禁食16小时后向对照及实验执行组动物的腹腔注入2g/kg的葡萄糖并在15、30、60、90、120分测定血中葡萄糖量。测定血中葡萄糖量利用糖耐量试验(ogtt，oralglucosetolerancetest)。上述实验结果通过实施实验组与对照组的各组t检验以检验了其显著性，统计学上具有显著差异(*p<0.05，***p<0.0005)。
其结果如图5a所示，确认二甲双胍单独处理实验组与复合制剂给药组均未出现上升效果。
1-3.测定小鼠的糖化血色素
血糖调节不仅调查血糖值，必须同时还调查糖化血色素数值。这是因为糖化血色素减少1％具有减少糖尿引起的合并症20％以上的效果。本实施例旨在确认摄取了cyclo-z及二甲双胍的复合制剂的小鼠的糖化血色素含量。为了测定二甲双胍及cyclo-z的复合制剂的糖化血色素下降效果，从对照及实验执行组动物的尾静脉采集全血注入到血红蛋白a1c试剂盒(hemoglobina1creagentkit)后利用dca优势分析仪(dcavantageanalyzer)(美国，纽约，西门子)进行测定。上述实验结果通过实施实验组与对照组的各组t检验以检验了其显著性，统计学上具有显著差异(**p<0.005，***p<0.0005)。
其结果如图5b所示，确认了二甲双胍单独处理实验组与复合制剂给药组均未出现上升效果。
上述本发明的说明只是用于例示，本发明所属技术领域的普通技术人员可理解在不变更本发明的技术思想或必要特征的情况下可轻易地变形成其他具体形态。因此应理解以上记载的实施例旨在全面例示，而并非限定。
1.一种糖尿病预防或治疗用药学组合物，其含有
(a)含锌阳离子与阴离子的锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸，或其药学上可接受的盐；以及
(b)作为有效成分的抗糖尿药物，其中，所述抗糖尿药物含有选自由
选自由罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)及恩格列酮(englitazone)构成的群组的胰岛素增敏剂(insulinsensitizer)；
选自由格列本脲(glybenclamide，glyburide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide)、氨磺丁脲(carbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列波脲(glibornuride)、格列喹酮(gliquidone)、格列生脲(glisentide)、格列索脲(glisolamide)、格列派特(glisoxepide)、格列吡脲(glyclopyamide)、甘氨酰胺(glycylamide)、格列戊脲(glipentide)、瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide)构成的群组的胰岛素分泌促进剂(insulinsecretagogue)；
选自由阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)、乙格列酯(emiglitate)及米格列醇(miglitol)构成的群组的α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-glucosidaseinhibitor)；
选自由利莫那班(rimonabant)、奥替那班(otenabant)、伊比那班(ibinabant)及溴乙那班(surinabant)构成的群组的大麻素受体-1拮抗剂(cannabinoidreceptor1antagonist)；
选自由卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、依帕列净(empagliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)、瑞格列净(remogliflozin)、依碳酸瑞格列净(remogliflozinetabonate)及埃格列净(ertugliflozin)构成的群组的钠葡萄糖共转运体抑制剂(sodium-glucoseco-transporter2(sglt2)inhibitor)；
选自由西他列汀(sitagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、维达列汀(vildagliptin)、吉格利汀(gemigliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、特力利汀(teneligliptin)、安奈格列汀(anagliptin)及艾格列汀(evogliptin)构成的群组的二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂；
含有选自由艾塞那肽(exenatide)、利西那肽(lixisenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁泰(albiglutide)及杜拉鲁肽(dulaglutide)构成的群组的胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide1，glp1)激动剂的组合物构成的群组的一种以上。
2.根据权利要求1所述的糖尿病预防或治疗用药学组合物，其中，
所述锌盐与所述环二肽-组氨酸脯氨酸的重量比为1:20至20:1。
3.根据权利要求1所述的糖尿病预防或治疗用药学组合物，其中，
所述锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸，或其药学上可接受的盐与所述抗糖尿药物的重量比为3:100至30,000:1。
4.根据权利要求1所述的糖尿病预防或治疗用药学组合物，其中，
所述糖尿病为第二型糖尿病。
5.根据权利要求1所述的糖尿病预防或治疗用药学组合物，其中，
通过糖吸收能、血糖下降能、血糖调节能或糖化血色素生成抑制能预防或治疗所述糖尿病。
6.一种将(a)含锌阳离子与阴离子的锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸，或其药学上可接受的盐；以及(b)抗糖尿药物用于糖尿病预防或治疗的用途，其中，
所述抗糖尿药物含有选自由
选自由罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)及恩格列酮(englitazone)构成的群组的胰岛素增敏剂(insulinsensitizer)；
选自由格列本脲(glybenclamide，glyburide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide)、氨磺丁脲(carbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列波脲(glibornuride)、格列喹酮(gliquidone)、格列生脲(glisentide)、格列索脲(glisolamide)、格列派特(glisoxepide)、格列吡脲(glyclopyamide)、甘氨酰胺(glycylamide)、格列戊脲(glipentide)、瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide)构成的群组的胰岛素分泌促进剂(insulinsecretagogue)；
选自由阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)、乙格列酯(emiglitate)及米格列醇(miglitol)构成的群组的α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-glucosidaseinhibitor)；
选自由利莫那班(rimonabant)、奥替那班(otenabant)、伊比那班(ibinabant)及溴乙那班(surinabant)构成的群组的大麻素受体-1拮抗剂(cannabinoidreceptor1antagonist)；
选自由卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、依帕列净(empagliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)、瑞格列净(remogliflozin)、依碳酸瑞格列净(remogliflozinetabonate)及埃格列净(ertugliflozin)构成的群组的钠葡萄糖共转运体抑制剂(sodium-glucoseco-transporter2(sglt2)inhibitor)；
选自由西他列汀(sitagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、维达列汀(vildagliptin)、吉格利汀(gemigliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、特力利汀(teneligliptin)、安奈格列汀(anagliptin)及艾格列汀(evogliptin)构成的群组的二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂；
含有选自由艾塞那肽(exenatide)、利西那肽(lixisenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁泰(albiglutide)及杜拉鲁肽(dulaglutide)构成的群组的胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide1，glp1)激动剂的组合物构成的群组的一种以上。
7.一种糖尿病预防或治疗方法，包括向个体给药(a)含锌阳离子与阴离子的锌盐及环二肽-组氨酸脯氨酸，或其药学上可接受的盐；以及(b)抗糖尿药物的步骤，其中，
所述抗糖尿药物含有选自由
选自由罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)及恩格列酮(englitazone)构成的群组的胰岛素增敏剂(insulinsensitizer)；
选自由格列本脲(glybenclamide，glyburide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide)、氨磺丁脲(carbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列波脲(glibornuride)、格列喹酮(gliquidone)、格列生脲(glisentide)、格列索脲(glisolamide)、格列派特(glisoxepide)、格列吡脲(glyclopyamide)、甘氨酰胺(glycylamide)、格列戊脲(glipentide)、瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide)构成的群组的胰岛素分泌促进剂(insulinsecretagogue)；
选自由阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)、乙格列酯(emiglitate)及米格列醇(miglitol)构成的群组的α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-glucosidaseinhibitor)；
选自由利莫那班(rimonabant)、奥替那班(otenabant)、伊比那班(ibinabant)及溴乙那班(surinabant)构成的群组的大麻素受体-1拮抗剂(cannabinoidreceptor1antagonist)；
选自由卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、依帕列净(empagliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)、瑞格列净(remogliflozin)、依碳酸瑞格列净(remogliflozinetabonate)及埃格列净(ertugliflozin)构成的群组的钠葡萄糖共转运体抑制剂(sodium-glucoseco-transporter2(sglt2)inhibitor)；
选自由西他列汀(sitagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、维达列汀(vildagliptin)、吉格利汀(gemigliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、特力利汀(teneligliptin)、安奈格列汀(anagliptin)及艾格列汀(evogliptin)构成的群组的二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂；
含有选自由艾塞那肽(exenatide)、利西那肽(lixisenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁泰(albiglutide)及杜拉鲁肽(dulaglutide)构成的群组的胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide1，glp1)激动剂的组合物构成的群组的一种以上。
技术总结