相关申请的交叉引用本文根据35u.s.c.§119(e)要求2017年8月7日提交的美国临时专利申请号62/542,046的权益，并且其披露内容通过引用特此并入本文。通过引用结合以电子方式提交的材料通过引用整体并入的是与本文同时提交的计算机可读核苷酸/氨基酸序列表，其鉴定如下：23千字节acii(文本)文件名称“51358a_seqlisting.txt”；创建于2018年7月23日。
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：：全世界乳癌的发病率有所不同，并且在全球大多数区域内的死亡率在每100,000名女性中10和20名之间(youlden等人,2012)。根据监测、流行病学、和最终结果(seer)计划，每年在美国有约232,000名女性被诊断患有乳癌，并且40,290名女性死于乳癌。三阴性肿瘤占所有侵袭性乳癌的约15％(foulkes等人,2010)。在转移性三阴性病例中，第一远程部位为肺(40％)、脑(30％)、肝(20％)和骨(10％)(foulkes等人,2010)。在随后转移的情况下，在至多50％患有转移性三阴性乳癌的女性中，肝被诊断为转移部位(lin等人,2008)。根据seer数据库，估计转移性三阴性乳癌的5年存活率为约22％。三阴性乳癌的发病率在具有生殖系乳癌易感基因1(brca1)突变和非洲血统的患者中增加。三阴性乳癌通常是侵袭性肿瘤，与其他乳癌亚型相比，具有高比率的远程转移和更差的疾病特异性存活率(dent等人,2007；haffty等人,2006)。具有三阴性表型的肿瘤具有作为潜在治疗标靶的特定特征(例如，它们显示受损的脱氧核糖核酸(dna)修复机制、和增加的基础相关和增殖相关的标记表达)。三阴性乳癌内存在显著的异质性。一项分析基因表达谱的研究鉴定了6种亚型，其中一种是富集参与免疫细胞过程的基因的免疫调控亚型，该免疫细胞过程包括免疫细胞信号传导、细胞因子信号传导、抗原加工和呈递、以及通过核心免疫信号转导路径的信号传导(lehmann等人,2011)。另外，肿瘤免疫浸润物的临床重要性一直是三阴性乳癌研究的新兴领域，其中免疫浸润物的数量增加似乎预测化疗的反应和新辅助环境中的存活率的提高，并且是辅助环境中的预后因素(adams等人,2014；dieci等人,2014；ono等人,2012)。数据指示pd-1/pd-l1路径阻断在患有转移性三阴性乳癌患者中具有临床活性。pd-l1在约20％患有三阴性乳癌的患者中表达，并且用抗pd-1和抗pd-l1剂(例如，派姆单抗(pembrolizumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、或纳武单抗(nivolumab))进行的治疗目前在若干正在进行的试验中处于研究中。全世界结肠直肠癌发病率有所不同，其中发病率在每100,000名男性中范围是印度的4名至捷克共和国的59名(center等人,2009)。每年，在美国有约132,700人被诊断患有结肠直肠癌(seer)，并且49,700人死于结肠直肠癌。初次诊断时具有同期肝转移的患者比例为约15％，并且i期肿瘤的5年累积异时肝转移率据报告为4％，ii期为13％，并且iii期为30％(manfredi等人,2006)。对于诊断为肝转移的4例中的3例，肝是唯一的转移性部位(manfredi等人,2006)。基于pd-1的疗法在结肠直肠癌中的活性的证据由描述纳武单抗的1期研究的brahmer等人,2012提供，该研究包括39名患有各种实体瘤的患者，1/14患有转移性msi高结肠直肠癌的患者具有持久的完全反应。此外，le等人,2015描述了具有41名患者的2期研究，在该研究中施用派姆单抗单一疗法导致40％msi表型的患者的客观反应和至少78％msi表型患者中的至少sd，与0％mss结肠直肠癌患者中的客观反应和11％mss结肠直肠癌患者中的至少sd相比。尽管取得了这些进展，检查点抑制剂在结肠直肠癌中的确切机制仍不得而知。虽然免疫疗法是癌症疗法中的有效方法，但此类疗法似乎仅在一定比例的癌症患者中有效。因此，研究者正在探索不同的方法来改善治疗效果。因此，仍需要对患有三阴性乳癌和结肠直肠癌的受试者进行治疗的改进方法。技术实现要素：本文提供了对患有三阴性乳癌或结肠直肠癌的受试者进行治疗的方法。在示例性实施例中，该方法包括向该受试者施用溶瘤病毒和抗pd-l1抗体的组合。在示例性方面，溶瘤病毒是增加肿瘤特异性免疫活化的药剂，并且抗pd-l1抗体阻断抑制性t细胞检查点。不受特定理论的束缚，在三阴性乳癌和结肠直肠癌中，这种组合与任一单独药剂相比产生更高的抗肿瘤活性。在示例性方面，溶瘤病毒是拉-他利莫近(talimogenelaherparepvec)，并且抗pd-l1抗体是阿特珠单抗。不受特定理论的束缚，拉-他利莫近通过gm-csf的局部表达和直接肿瘤溶解的局部抗原释放来增大树突细胞介导的肿瘤抗原呈递，并且阿特珠单抗调控pd-l1的作用并且防止周边组织中的t细胞耗尽。在示例性实施例中，溶瘤病毒以初始剂量、随后以第二剂量向受试者施用。在示例性情况下，初始剂量低于第二剂量。在示例性方面，该方法包括向该受试者施用拉-他利莫近和阿特珠单抗的组合，其中该拉-他利莫近以初始剂量、随后以第二剂量向该受试者施用，并且该初始剂量低于该第二剂量。本文还提供了对患有三阴性乳癌伴随肝转移或患有结肠直肠癌伴随肝转移的受试者进行治疗的方法。在示例性方面，该方法包括向该受试者施用溶瘤病毒和抗pd-l1抗体的组合，其中该溶瘤病毒以肝内方式向该受试者施用。在示例性方面，溶瘤病毒是增加肿瘤特异性免疫活化的药剂，并且抗pd-l1抗体阻断抑制性t细胞检查点。在示例性方面，溶瘤病毒是拉-他利莫近，并且抗pd-l1抗体是阿特珠单抗。在示例性方面，该方法包括向该受试者施用拉-他利莫近和阿特珠单抗的组合，其中拉-他利莫近以肝内方式向该受试者施用。进一步提供了对患有三阴性乳癌或结肠直肠癌转移的受试者进行治疗的方法。在示例性实施例中，该方法包括向该受试者施用溶瘤病毒和抗pd-l1抗体的组合，其中该溶瘤病毒以初始剂量、随后以第二剂量向该受试者施用，其中该初始剂量低于该第二剂量。在示例性方面，溶瘤病毒是增加肿瘤特异性免疫活化的药剂，并且抗pd-l1抗体阻断抑制性t细胞检查点。在示例性方面，溶瘤病毒是拉-他利莫近，并且抗pd-l1抗体是阿特珠单抗。在示例性方面，该方法包括向该受试者施用拉-他利莫近和阿特珠单抗的组合，其中该拉-他利莫近以初始剂量、随后以第二剂量向该受试者施用，其中该初始剂量低于该第二剂量。在示例性实施例中，该方法包括向该受试者施用溶瘤病毒和抗pd-l1抗体的组合，其中该溶瘤病毒以肝内方式向该受试者施用。在示例性方面，溶瘤病毒是增加肿瘤特异性免疫活化的药剂，并且抗pd-l1抗体阻断抑制性t细胞检查点。在示例性方面，溶瘤病毒是拉-他利莫近，并且抗pd-l1抗体是阿特珠单抗。在示例性方面，该方法包括向该受试者施用拉-他利莫近和阿特珠单抗的组合，其中拉-他利莫近以肝内方式向该受试者施用。附图说明图1是实例1中所描述的研究设计和治疗方案的图解。具体实施方式本文提供了对患有三阴性乳癌或结肠直肠癌的受试者进行治疗的方法。在示例性实施例中，该方法包括向该受试者施用溶瘤病毒和抗pd-l1抗体的组合。溶瘤病毒溶瘤免疫疗法是使用复制胜任型(replicationcompetent)溶瘤病毒的新兴治疗型式，该复制胜任型溶瘤病毒将选择性地感染并且损伤癌组织而不会对正常组织造成伤害。每种溶瘤病毒都具有特定细胞趋性，该趋性可判定哪些组织是优先感染的，并且可以进行基因工程改造以使其具有癌症特异性，同时使它们对正常宿主细胞无致病性(russell等人,2014)。正在进行的研究正在使用各种工程化的病毒，不限于单纯疱疹病毒(hsv)、痘苗和呼肠孤病毒。在示例性方面，溶瘤病毒来源于牛痘病毒。在示例性情况下，溶瘤病毒是具有破坏的胸苷激酶(tk)基因、人类颗粒球-巨噬细胞群落刺激因子(gm-csf)的插入、β-半乳糖苷酶的插入，或其组合的经修饰的牛痘病毒。在示例性方面，溶瘤病毒是jx-594(迪-培萨替莫近(pexastimogenedevacirepvec)(pexa-vec))。参见，例如park等人,2008。在示例性方面，溶瘤病毒来源于单纯疱疹病毒1(hsv1)或单纯疱疹2(hsv2)毒株，或来源于其衍生物(优选hsv1)。衍生物包括含有来自hsv1和hsv2毒株的dna的类型间重组体。此类类型间重组体在本领域中已有描述，例如在thompson等人,(1998)virusgenes[病毒基因]1(3)；275286，以及meignier等人,(1998)j.infect.dis[传染病学杂志].159；602614。单纯疱疹病毒株可以源自临床分离株。从感染的个体(如患有复发性唇疱疹的个体)分离此类毒株。可以针对所需的能力或特征筛选临床分离毒株，该所需的能力或特征例如是与标准实验室毒株相比在体外和/或体内的肿瘤和/或其他细胞中增强的复制，如美国专利号7,063,835和7,223,593中所描述，各自通过引用以其全文并入。在一个实施例中，该单纯疱疹病毒是来自复发性唇疱疹的临床分离株。单纯疱疹病毒1病毒株包括但不限于毒株js1、毒株17 、毒株f、毒株kos和毒株patton。例如，相较于其前体毒株，单纯疱疹病毒可以被修饰，使得被修饰的病毒缺乏一种或多种功能性病毒基因。如本文所用，“缺乏功能性”病毒基因意指一个或多个基因在单纯疱疹基因组中部分或完全缺失、替代、重排或以其他方式改变，使得功能性病毒蛋白不能再由单纯疱疹病毒从该基因表达。可以被修饰的hsv基因的实例包括编码如icp34.5(γ34.5)的蛋白质的毒力基因。icp34.5在hsv感染期间充当毒力因子、限制在非分裂细胞中的复制、并使得病毒呈非致病性。另一个可以被修饰的hsv基因是编码icp47的基因。icp47下调受感染宿主细胞表面上的主要组织相容性复合物(mhc)i类表达，以及与抗原呈递(tap)相关的转运蛋白的i类mhc结合。此类作用阻断抗原性肽在内质网中的运输和mhci类分子的负载。可以被修饰的另一个hsv基因是参与非分裂细胞中(而不是分裂细胞中)的核苷酸代谢和病毒dna合成的icp6，即核糖核苷酸还原酶的大亚基。胸苷激酶(负责将阿昔洛韦磷酸化为阿昔洛韦一磷酸)、病毒粒子反式激活蛋白vmw65、糖蛋白h、vhs、icp43、以及立即早期基因(编码icp4、icp27、icp22和/或icp0)也可以进行修饰(作为以上提及基因的补充或替代)。也可以进行修饰以改变单纯疱疹病毒基因的表达时间。例如，us11可通过将us11基因置于us12启动子下来表达为早期基因(mulvey等人(1999)jvirology[病毒学杂志],73:4,3375-3385；美国专利号5,824,318；mohr和gluzman(1996)embo[欧洲分子生物学会]15:4759-4766)。经修饰的单纯疱疹病毒的实例包括但不限于单纯疱疹病毒1型的seprehvirtm(hsv1716)毒株17 ，其具有位于hsv基因组的长重复区的bamhis片段(0至0-02和0-81至0.83个图距单位)的每个拷贝内的759bp的缺失，从而去除了‘a’序列的18bpdr～元件的一个完整拷贝并在立即早期(1e)基因1的5’端上游的1105bp处终止(参见maclean等人,(1991)journalofgeneralvirology[普通病毒学杂志]79:631-639)。另一个实例是g207，是源自野生型hsv-1毒株f的溶瘤hsv-1，其在hsv神经毒性的主要决定簇、icp34.5基因二者拷贝中具有缺失，并且在ul39中失活插入编码感染的细胞蛋白6(icp6)的大肠杆菌lacz基因(参见mineta等人(1995)natmed.[自然医学]1:938–943)。另一个实例是orienx010，是一种单纯疱疹病毒，其具有和icp47基因二者拷贝的缺失以及icp6基因的中断和人gm-csf基因的插入(参见liu等人,(2013)worldjournalofgastroenterology[世界胃肠病学杂志]19(31):5138-5143)。另一个实例是nv1020，是一种缺失具有长(l)和短(s)区域的节点区域的单纯疱疹病毒，包括icp34.5、ul24、和ul56.34,35的一个拷贝。将缺失的区域用hsv-2usdna(us2、us3(pk)、gj、和gg)的片段替换(参见todo等人(2001)procnatlacadsciusa.[美国国家科学院院刊]98:6396–6401)。m032是一种单纯疱疹病毒，其具有icp34.5基因二者拷贝的缺失和白细胞因子12的插入(参见cassady和nessparker,(2010)theopenvirologyjournal[开放病毒学杂志]4:103-108)。另一实例是拉-他利莫近，其来源于临床毒株hsv-1毒株js1，在欧洲细胞培养物保藏中心(ecaac)以登录号01010209保藏。在拉-他利莫近中，编码icp34.5和icp47的hsv-1病毒基因已在功能上缺失。icp47的功能性缺失导致us11的较早表达，该us11是促进肿瘤细胞中病毒生长而不降低肿瘤选择性的基因。人gm-csf的编码序列已被插入到以前的icp34.5位点处的病毒基因组中(参见liu等人,genether[基因治疗]10:292-303,2003)。immunovexhsv2是具有编码vhs、icp47、icp34.5、ul43和us5的基因的功能性缺失的单纯疱疹病毒(hsv-2)。oncovexgalv/cd也源自hsv-1毒株js1，其中编码icp34.5和icp47的基因已在功能上缺失，并且编码胞嘧啶脱氨酶和长臂猿白血病病毒融膜糖蛋白的基因插入病毒基因组中以替代icp34.5基因。经修饰的单纯疱疹病毒的另外的实例包括nsc-733972、hf-10、bv-2711、jx-594、myb34.5、ae-618、brainweltm和heapweltm。疱疹病毒株和如何制造此类毒株也描述于美国专利号5,824,318；6,764,675；6,770,274；7,063,835；7,223,593；7,749,745；7,744,899；8,273,568；8,420,071号；和8,470,577；wipo公开号wo199600007；wo199639841；wo199907394；wo200054795；wo2006002394号；和wo201306795；中国专利号cn128303、cn10230334和cn10230335；varghese和rabkin,(2002)cancergenetherapy[癌基因疗法]9:967-97、以及cassady和nessparker,(2010)theopenvirologyjournal[开放病毒学杂志]4:103-108中。本披露的单纯疱疹病毒也可以包含一种或多种异源基因。异源基因是指引入病毒的基因组中的基因(其中所述基因通常不在病毒的基因组中发现)、或者是在不同物种的病毒中表达的基因的同源物，该异源基因具有不同的核酸序列并经由不同的生化机制起作用。异源基因可以编码一种或多种蛋白质，例如细胞毒素、免疫调节蛋白(即，增强或抑制宿主对抗原的免疫应答的蛋白质)、肿瘤抗原、前药激活剂、肿瘤抑制剂、前药转化酶、能够引起细胞与细胞融合的蛋白质、tap抑制剂反义rna分子或核酶。免疫调节蛋白的实例包括，例如，细胞因子。细胞因子包括白介素，如il-1、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-7、il-8、il-9、il-10、il-11、il-12、il-13、il-14、il-15、il-16、il-17、il-18、il-20；干扰素(ifn)-α、ifnβ、或ifn-γ-、肿瘤坏死因子α(tnfα)、cd40l、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)、巨噬细胞集落刺激因子(m-csf)、和粒细胞集落刺激因子(g-csf)、趋化因子(诸如中性粒细胞激活蛋白(nap)、巨噬细胞化学引诱物和活化因子(mcaf)、rantes、和巨噬细胞炎性肽(mip-1a和mip-1b)、补体组分及其受体、免疫系统辅助分子(例如b7.1和b7.2)、黏附分子(例如icam-1、2和3)以及黏附受体分子。肿瘤抗原包括人乳头瘤病毒的e6和e7抗原、ebv衍生的蛋白质、黏蛋白(诸如muc1)、黑色素瘤酪氨酸酶和mz2-e。前药活化剂包括硝基还原酶(nitroeductase)和细胞色素p450；肿瘤抑制剂包括p53；前药转化酶包括胞嘧啶脱氨酶。能够引起细胞与细胞融合的蛋白质包括长臂猿白血病病毒融膜糖蛋白。tap抑制剂包括牛疱疹病毒(bhv)ul49.5多肽。反义rna分子可用于阻断细胞或病原体mrna的表达。可以是核酶(例如锤头状或发夹状核酶)的rna分子设计用于修复有缺陷的细胞rna或破坏不需要的细胞或病原体编码的rna。还包括将多个病毒基因插入单纯疱疹基因组，如插入编码病毒蛋白us11的基因的一个或多个拷贝。抗pd-l1抗体多种合适的抗pd-l1抗体经考虑用于本披露的方法。本文描述可用于本文提供的方法中的若干示例性抗pd-l1抗体。在本文的任何实施例中，抗pd-l1抗体可结合人pd-l1，例如uniprotkb/swiss-prot登录号q9nzq7.11中所示的人pd-l1或其变体。在示例性实施例中，抗pd-l1抗体可结合人pd-l1的表位。“表位”意指pd-l1的或pd-l1内的、由抗pd-l1抗体结合的区域。在一些实施例中，表位是线性表位。“线性表位”是指pd-l1的或pd-l1内的、由抗pd-l1抗体结合的区域，并且该区域由pd-l1的氨基酸序列的连续氨基酸组成。线性表位的氨基酸在pd-l1的一级结构中彼此相邻。因此，线性表位是抗原(即，pd-l1)的氨基酸序列的片段或部分。在其他示例性实施例中，表位是构象表位或结构表位。“构象表位”或“结构表位”意指由仅在pd-l1处于其正确折叠状态时彼此非常接近的定位的氨基酸组成的表位。与线性表位不同，构象表位或结构表位的氨基酸在pd-l1的一级结构(即，氨基酸序列)中彼此不相邻。构象表位或结构表位不是由抗原(pd-l1)的氨基酸序列的连续氨基酸组成。在示例性实施例中，抗pd-l1抗体以非共价和可逆方式结合pd-l1。在示例性实施例中，抗pd-l1抗体与pd-l1的结合强度可根据其亲和力来描述，该亲和力即抗pd-l1抗体的结合位点与表位之间的相互作用强度的量度。在示例性方面，抗pd-l1抗体对pd-l1具有高亲和力，并因此与低亲和力抗pd-l1抗体相比将在更短时间周期内结合更大量的pd-l1。在示例性方面，抗pd-l1抗体具有平衡缔合常数ka，其为至少105mol-1、至少106mol-1、至少107mol-1、至少108mol-1、至少109mol-1、或至少1010mol-1。在示例性方面，抗pd-l1抗体表现出对人血液中的pd-l1的高亲和力(例如，109mol-1至1012mol-1)。在示例性实施例中，抗pd-l1抗体与pd-l1的结合强度可根据其敏感性来描述。kd是抗pd-l1抗体与pd-l1之间的平衡解离常数，也即k解离/k缔合的比率。kd和ka是反向相关的。kd值与抗pd-l1抗体的浓度(特定实验所需的抗pd-l1抗体的量)有关，因此kd值越低(浓度越低)，抗pd-l1抗体的亲和力越高。在示例性方面，抗pd-l1抗体与pd-l1的结合强度可根据kd来描述。在示例性方面，抗pd-l1抗体的kd为约10-1m或更小、约10-2m或更小、约10-3m或更小、约10-4m或更小、约10-5m或更小、或约10-6m或更小。在示例性方面，抗pd-l1抗体的kd是微摩尔、纳摩尔、皮摩尔或飞摩尔。在示例性方面，抗pd-l1抗体的kd在约10-4m至10-6m、或10-7m至10-9m、或10-10m至10-12m、或10-13m至10-15m的范围内。在示例性方面，抗pd-l1抗体的kd在约10-12m至约10-8m的范围内。在示例性方面，抗pd-l1抗体的kd在约10-11m至约10-9m的范围内。亲合力给予抗体-抗原复合物的总强度的量度。亲合力取决于三个主要参数：抗pd-l1抗体对表位的亲和力、抗pd-l1抗体和pd-l1的效价、以及相互作用的部分的结构排列。抗pd-l1抗体的效价(抗原结合位点的数目)越大，其可结合的抗原(pd-l1)的量越大。在示例性方面，抗pd-l1抗体对pd-l1具有强亲合力。在示例性方面，抗pd-l1抗体是多价的。在示例性方面，抗pd-l1抗体是二价的。在一些实施例中，抗pd-l1抗体能够抑制pd-l1与pd-1之间，和/或pd-l1与b7-1之间的结合。由抗pd-l1抗体提供的抑制可能不是对pd-l1与pd-1之间和/或pd-l1与b7-1之间的结合相互作用的100％或完全抑制或消除。相反，存在一般技术者公认为具有潜在效益或治疗效果的不同程度的抑制。在此方面中，抗pd-l1抗体可将pd-l1与pd-1之间、和/或pd-l1与b7-1之间的结合相互作用抑制到任何量或水平。在示例性实施例中，抗pd-l1抗体提供pd-l1与pd-1之间、和/或pd-l1与b7-1之间的结合的至少或约10％抑制(例如，至少或约20％抑制、至少或约30％抑制、至少或约40％抑制、至少或约50％抑制、至少或约60％抑制、至少或约70％抑制、至少或约80％抑制、至少或约90％抑制、至少或约95％抑制、至少或约98％抑制)。在一些实施例中，抗pd-l1抗体完全消除pd-l1与pd-1之间、和/或pd-l1与b7-1之间的结合相互作用，使得可在获自受试者的样品中检测到pd-l1与pd-1之间、和/或pd-l1与b7-1之间没有结合复合物，如通过例如免疫沉淀、蛋白质印迹法、免疫组织化学等所测量。如本文中所使用，术语“抗体”是指具有常规免疫球蛋白形式、包含重链和轻链且包含可变区和恒定区的蛋白质。例如，抗体可以是igg，其是两对相同多肽链的“y形”结构，每对具有一条“轻”链(典型地具有约25kda的分子量)和一条“重”链(典型地具有约50-70kda的分子量)。在igg形式中，可变区通常为约100-110或更多个氨基酸，包含三个互补决定区(cdr)，主要负责抗原识别，并且与结合不同抗原的其他抗体差异很大。恒定区允许抗体募集免疫系统的细胞和分子。可变区由每条轻链和重链的n末端区域构成，而恒定区由每条重链和轻链的c末端部分构成。(janeway等人,“structureoftheantibodymoleculeandtheimmunoglobulingenes”[抗体分子和免疫球蛋白基因的结构],immunobiology:theimmunesysteminhealthanddisease[免疫生物学：健康与疾病的免疫系统],第4版.elsevierscienceltd./garlandpublishing[爱思唯尔科学有限公司/加兰出版社]),(1999))。本领域已经描述了抗体cdr的一般结构和特性。简而言之，在抗体支架中，cdr嵌埋于重链和轻链可变区中的框架内，其中它们构成主要负责抗原结合和识别的区域。可变区通常包含至少三个重链cdr或三个轻链cdr(kabat等人,1991,sequencesofproteinsofimmunologicalinterest[免疫相关蛋白质序列],publichealthservice[公共卫生署]n.i.h.,贝塞斯达,马里兰州；还参见chothia和lesk,1987,j.mol.biol.[分子生物学杂志]196:901-917；chothia等人,1989,nature[自然]342:877-883)，位于框架区内(由kabat等人,1991指定框架区1-4、fr1、fr2、fr3、和fr4；还参见chothia和lesk,1987,同上)。抗体可以包含本领域已知的任何恒定区。人轻链被分类为κ轻链和λ轻链。重链被分类为μ、δ、γ、α或ε，并且将抗体的同种型分别定义为igm、igd、igg、iga和ige。igg具有若干个亚类，包括但不限于igg1、igg2、igg3和igg4。igm具有亚类，包括但不限于igm1和igm2。本披露的实施例包括抗体的所有此类别或同种型。轻链恒定区可以是例如κ型或λ型轻链恒定区，例如人κ型或λ型轻链恒定区。重链恒定区可以是例如α型、δ型、ε型、γ型或μ型重链恒定区，例如人α型、δ型、ε型、γ型或μ型重链恒定区。因此，在示例性实施例中，该抗体是同种型iga、igd、ige、igg或igm的抗体，包括igg1、igg2、igg3或igg4中的任一种。抗体可以是单克隆抗体或多克隆抗体。在一些实施例中，抗体包含与由哺乳动物(例如，小鼠、兔、山羊、马、鸡、仓鼠、人等)产生的天然存在的抗体基本上相似的序列。在这方面，抗体可以被认为是哺乳动物抗体，例如小鼠抗体、兔抗体、山羊抗体、马抗体、鸡抗体、仓鼠抗体、人抗体等。在某些方面，抗体是嵌合抗体或人源化抗体。术语“嵌合抗体”是指含有来自两种或更多种不同抗体的结构域的抗体。嵌合抗体可以例如含有来自一个物种的恒定结构域，和来自第二物种的可变结构域，或更一般地，可以含有来自至少两个物种的氨基酸序列的区段。嵌合抗体还可以含有同一物种内的两种或更多种不同抗体的结构域。在关于抗体使用时，术语“人源化”是指至少具有来自经工程化以具有比原始来源的抗体更类似于真人抗体的结构和免疫学功能的非人来源cdr区的抗体。例如，人源化可涉及将来自非人类抗体(例如小鼠抗体)的cdr接枝到人类抗体中。人源化还可以涉及所选择的氨基酸取代以使非人序列更类似于人序列。抗体可以通过酶(例如像木瓜蛋白酶和胃蛋白酶)切割成片段。木瓜蛋白酶切割抗体以产生两个fab片段和单个fc片段。胃蛋白酶裂解抗体从而产生f(ab')2片段和pfc'片段。在本披露的示例性方面，该方法包括使用抗pd-l1抗体的抗原结合片段(即，抗原结合抗体片段、抗原结合片段、抗原结合部分)代替抗pd-l1抗体。在示例性实例中，抗原结合抗体片段是fab片段或f(ab')2片段。抗体架构已经被用于产生越来越多的替代性抗体形式，其跨越至少约12–150kda的分子量范围，并且具有从单体(n＝1)、到二聚体(n＝2)、和到三聚体(n＝3)、到四聚体(n＝4)并且可能更高的化合价(n)范围；此类替代抗体形式在本文中称为“抗体蛋白产物”。抗体蛋白产物包括基于抗体片段例如scfv、fab、和vhh/vh(下文讨论)的那些抗体，该等抗体片段保留全抗原结合能力。保留其完整抗原结合位点的最小抗原结合片段是fv片段，后者完全由可变(v)区组成。使用可溶性柔性氨基酸肽接头将v区连接至scfv片段(可变单链片段)以使该分子稳定，或将恒定(c)结构域添加至v区以产生fab片段[抗原结合片段]。scfv和fab片段可以容易地在宿主细胞(例如原核宿主细胞)中产生。其他抗体蛋白产物包括经二硫键稳定的scfv(ds-scfv)、单链fab(scfab)以及二聚和多聚抗体形式，如双功能抗体、三功能抗体和四功能抗体，或包含由与寡聚结构域连接的scfv组成的不同形式的迷你抗体(miniab)。最小的片段是骆驼科重链ab的vhh/vh以及单结构域ab(sdab)。最常用于建造新颖抗体形式的构件是单链可变(v)结构域抗体片段(scfv)，其包含由具有约15个氨基酸残基的肽接头连接的来自重链和轻链的v结构域(vh结构域和vl结构域)。肽体(peptibody)或肽-fc融合体是另一种抗体蛋白产物。肽体的结构由接枝到fc结构域上的生物活性肽组成。此项技术中已充分描述了肽抗体。参见，例如，shimamoto等人.,mabs4(5):586-591(2012)。其他抗体蛋白产物包括单链抗体(sca)、双功能抗体、三功能抗体、四功能抗体、双特异性或三特异性抗体等。双特异性抗体可分成五个主要类别：bsigg、附加igg、bsab片段、双特异性融合蛋白以及bsab缀合物。参见，例如，spiess等人,molecularimmunology[分子免疫学]67(2)部分a:97-106(2015)。在示例性实施例中，本披露的方法包括代替抗pd-l1抗体或除抗pd-l1抗体的外，使用抗体蛋白产物。在示例性方面，抗体蛋白产物包含下列的任一者、基本上其组成、或由其组成：scfv、fabvhh/vh，fv片段、ds-scfv、scfab、二聚体抗体、多聚体抗体(例如，双功能抗体、三功能抗体、四功能抗体)、miniab、骆驼科重链抗体的肽体vhh/vh、sdab、双功能抗体；三功能抗体、四功能抗体、双特异性或三特异性抗体；bsigg；附加igg；bsab片段；双特异性融合蛋白；和bsab缀合物。抗体蛋白产物可以是单体形式、或聚合体、寡聚体、或多聚体形式。在抗体蛋白产物包含二或更多个不同的抗原结合区片段的某些实施例中，抗体蛋白产物被认为是双特异性的、三特异性的或多特异性的、或二价的、三价的或多价的，这取决于由抗体蛋白产物识别并且结合的不同表位的数目。在一些实施例中，抗原结合抗体片段或抗体蛋白产物系选自由以下所组成的组群：fab、fab’-sh、fv、scfv、和(fab’)2片段。将用于本披露的方法的抗pd-l1抗体的实例及其制造方法描述于wipo专利公开号wo2010/077634和美国专利号8,217,149中，其二者皆通过引用并入本文中。在一些实施例中，抗pd-l1抗体是阿特珠单抗(cas登记号：1422185-06-5)。阿特珠单抗(美国基因泰克公司(genentech))，也称为mpdl3280a，是抗pd-l1抗体。阿特珠单抗是人源化免疫球蛋白(ig)g1单克隆抗体。其被工程化以具有导致消除fc效应子功能的单个氨基酸取代，并且是具有与fc受体的最小结合的非糖化抗体。阿特珠单抗包含：(a)分别是gftfsdswih(seqidno:2)、awispyggstyyadsvkg(seqidno:3)和rhwpggfdy(seqidno:4)的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3序列；和(b)分别是rasqdvstava(seqidno:5)、sasflys(seqidno:6)、和qqylyhpat(seqidno:7)的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3序列。阿特珠单抗包含重链和轻链序列，其中：(a)重链可变区序列包含氨基酸序列：evqlvesggglvqpggslrlscaasgftfsdswihwvrqapgkglewvawispyggstyyadsvkgrftisadtskntaylqmnslraedtavyycarrhwpggfdywgqgtlvtvss(seqidno:8)，并且(b)轻链可变区序列包含氨基酸序列：diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqdvstavawyqqkpgkapklliysasflysgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqylyhpatfgqgtkveikr(seqidno:9)。阿特珠单抗包含重链和轻链序列，其中：(a)重链包含氨基酸序列：evqlvesggglvqpggslrlscaasgftfsdswihwvrqapgkglewvawispyggstyyadsvkgrftisadtskntaylqmnslraedtavyycarrhwpggfdywgqgtlvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyastyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg(seqidno:10)，并且(b)轻链包含氨基酸序列：diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqdvstavawyqqkpgkapklliysasflysgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqylyhpatfgqgtkveikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seqidno:11)。在一些实施例中，抗pd-l1抗体是阿维单抗(avelumab)(cas登记号：1537032-82-8)。阿维单抗，也称为msb0010718c，是人单克隆igg1抗pd-l1抗体(默克集团(merckkgaa)，辉瑞公司(pfizer))。阿维单抗包含重链和轻链序列，其中：(a)重链包含氨基酸序列：evqllesggglvqpggslrlscaasgftfssyimmwvrqapgkglewvssiypsggitfyadtvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycariklgtvttvdywgqgtlvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdeltknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg(seqidno:12)，并且(b)轻链包含氨基酸序列：qsaltqpasvsgspgqsitisctgtssdvggynyvswyqqhpgkapklmiydvsnrpsgvsnrfsgsksgntasltisglqaedeadyycssytssstrvfgtgtkvtvlgqpkanptvtlfppsseelqankatlvclisdfypgavtvawkadgspvkagvettkpskqsnnkyaassylsltpeqwkshrsyscqvthegstvektvaptecs(seqidno:13)。在一些实施例中，抗pd-l1抗体包含来自重链和轻链的六个cdr序列，该六个cdr序列包含seqidno:2-4和seqidno:5-7的氨基酸序列(例如，分别是来自seqidno:10的三个重链cdr和来自seqidno:11的三个轻链cdr)。在一些实施例中，抗pd-l1抗体包含：含有seqidno:8的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有seqidno:9的氨基酸序列的轻链可变结构域。在一些实施例中，抗pd-l1抗体包含：含有seqidno:10的氨基酸序列的重链和包含seqidno:11的氨基酸序列的轻链。在一些实施例中，抗pd-l1抗体是德瓦鲁单抗(durvalumab)(cas登记号：1428935-60-7)。德瓦鲁单抗，也称为medi4736，是wo2011/066389和us2013/034559中描述的fc优化的人单克隆igg1κ抗pd-l1抗体(英商梅迪缪思有限公司(medimmune)，阿斯利康公司(astrazeneca))。德瓦鲁单抗包含重链和轻链序列，其中：(a)重链包含氨基酸序列：evqlvesggglvqpggslrlscaasgftfsrywmswvrqapgkglewvanikqdgsekyyvdsvkgrftisrdnaknslylqmnslraedtavyycareggwfgelafdywgqgtlvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtcppcpapefeggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpasiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg(seqidno:14)，并且(b)轻链包含氨基酸序列：eivltqspgtlslspgeratlscrasqrvsssylawyqqkpgqaprlliydassratgipdrfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycqqygslpwtfgqgtkveikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seqidno:15)。在一些实施例中，抗pd-l1抗体包含来自seqidno:14和seqidno:15的六个cdr序列(例如，来自seqidno:14的三个重链cdr、和来自seqidno:15的三个轻链cdr)。在一些实施例中，抗pd-l1抗体包含来自seqidno:14的重链可变结构域和来自seqidno:15的轻链可变结构域。在一些实施例中，抗pd-l1抗体是mdx-1105(百时美施贵宝公司(bristolmyerssquibb))。mdx-1105，也称为bms-936559，是wipo专利公开号wo2007/005874中描述的抗pd-l1抗体。在一些实施例中，抗pd-l1抗体是ly3300054(礼来公司(elililly))。在一些实施例中，抗pd-l1抗体是sti-a1014(索伦托公司(sorrento))。sti-a1014是人抗pd-l1抗体。在一些实施例中，抗pd-l1抗体是kn035(苏州康宁杰瑞公司(suzhoualphamab))。kn035是由骆驼噬菌体展示文库产生的单结构域抗体(dab)。在一些实施例中，抗pd-l1抗体包含可切割部分或接头，当在例如通过去除非结合空间部分来切割(例如，由肿瘤微环境中的蛋白酶)时，该部分或接头激活抗体抗原结合结构域以允许结合其抗原。在一些实施例中，抗pd-l1抗体是cx-072(cytomx治疗公司(cytomxtherapeutics))。在一些实施例中，抗pd-l1抗体包含来自pd-l1抗体的六个cdr序列(例如，三个重链cdr和三个轻链cdr)和/或重链可变结构域和轻链可变结构域，描述于美国专利公开号20160108123(指定至诺华公司(novartis))；wipo专利公开号wo2016/000619(申请人：百济神州公司(beigene))、wo2012/145493(申请人：阿帕里免疫公司(amplimmune))、wo2013/181634(申请人：索伦托公司(sorrento))、和wo2016/061142(申请人：诺华公司(novartis))、和美国专利号9,205,148(指定至英商梅迪缪思有限公司(medimmune))。配制品可以将本披露的方法中使用的溶瘤病毒和抗pd-l1抗体中的每一种配制成适于向受试者施用的组合物。在示例性方面，溶瘤病毒和抗pd-l1抗体中的每一种可用例如经由以下增强溶瘤病毒和/或抗pd-l1抗体的化学-物理特征的一种或多种药剂来配制：在某些温度(例如室温)下稳定溶瘤病毒和/或抗pd-l1抗体、延长保质期、减少降解(例如，氧化蛋白酶介导的降解)、增加溶瘤病毒和/或抗pd-l1抗体的半衰期等。在本披露的示例性方面，溶瘤病毒和/或抗pd-l1抗体可配制成另外包含药学上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂的组合物。在一些实施例中，溶瘤病毒和/或抗pd-l1抗体被配制成药物组合物，其包含溶瘤病毒和/或抗pd-l1抗体、连同药学上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”包括任何标准药物载体，如磷酸盐缓冲生理盐水溶液、水、乳液(如油/水或水/油乳液)以及各种类型的润湿剂。该术语还包括由美国联邦政府的管理机构批准或在美国药典中列出的用于动物(包括人)的任何药剂。药物组合物可以包含任何药学上可接受的成分，包括例如酸化剂、添加剂、吸附剂、气溶胶推进剂、空气置换剂、碱化剂、抗结块剂、抗凝血剂、抗微生物防腐剂、抗氧化剂、抗菌剂、碱、粘合剂、缓冲剂、螯合剂、包衣剂、着色剂、干燥剂、洗涤剂、稀释剂、消毒剂、崩解剂、分散剂、溶解增强剂、染料、润肤剂、乳化剂、乳化稳定剂、填充剂、成膜剂、增味剂、调味剂、流动增强剂、胶凝剂、造粒剂、保湿剂、润滑剂、粘膜粘合剂、软膏基质、软膏、油质媒剂、有机碱、锭剂基质、颜料、增塑剂、抛光剂、防腐剂、多价螯合剂、皮肤渗透剂、增溶剂、溶剂、稳定剂、栓剂基质、表面活性药剂(surfaceactiveagent)、表面活性剂(surfactant)、悬浮剂、甜味剂、治疗剂、增稠剂、张力剂、毒性剂、粘度增加剂、吸水剂、水混溶性助溶剂、水软化剂或润湿剂。参见例如，thehandbookofpharmaceuticalexcipients[药物赋形剂手册],第三版,a.h.kibbe(pharmaceuticalpress[医药出版社]，英国伦敦，2000)，将其通过引用以其整体并入。remington’spharmaceuticalsciences[雷明顿药物科学],第十六版,e.w.martin(mackpublishingco.[麦克出版公司],宾夕法尼亚州伊斯顿,1980)，将其通过引用以其整体并入。在示例性方面，药物组合物包含在所用剂量和浓度下对接受者无毒的配制品材料。在具体实施例中，药物组合物包含活性剂和一种或多种药学上可接受的盐；多元醇；表面活性剂；渗透平衡剂；张力剂；抗氧化剂；抗生素；抗真菌剂；增积剂；冻干保护剂；消泡剂；螯合剂；防腐剂；着色剂；止痛剂；或另外的药剂。在示例性方面中，任选地除一种或多种赋形剂外，药物组合物还包含一种或多种多元醇和/或一种或多种表面活性剂，该一种或多种赋形剂包括但不限于药学上可接受的盐；渗透平衡剂(张力剂)；抗氧化剂；抗生素；抗真菌剂；增积剂；冻干保护剂；消泡剂；螯合剂；防腐剂；着色剂；和止痛剂。在某些实施例中，药物组合物可含有配制物质以调节、维持或保留例如组合物的ph值、渗透性、粘度、澄明度、颜色、等渗性、气味、无菌性、稳定性、溶解或释放速率、吸收或渗透。在此类实施例中，适合配制材料包括但不限于，氨基酸(例如甘氨酸、谷酰氨酸、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸)；抗微生物剂；抗氧化剂(例如抗坏血酸、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠)；缓冲剂(例如硼酸盐、碳酸氢盐、tris-hcl、柠檬酸盐、磷酸盐或其他有机酸)；增积剂(例如甘露糖醇或甘氨酸)；螯合剂(例如乙二胺四乙酸(edta))；络合剂(例如咖啡因、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精或羟丙基-β-环糊精)；填充剂；单糖；二糖；及其他碳水化合物(例如葡萄糖、甘露糖或糊精)；蛋白质(例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白)；着色剂、调味剂和稀释剂；乳化剂；亲水性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮)；低分子量多肽；成盐平衡离子(例如钠)；防腐剂(如苯扎氯铵、苯甲酸、水杨酸、硫柳汞、苯乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯己定、山梨酸或过氧化氢)；溶剂(例如甘油、丙二醇或聚乙二醇)；糖醇(例如甘露糖醇或山梨糖醇)；悬浮剂；表面活性剂或润湿剂(如普朗尼克(pluronic)、peg、脱水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯)、氚核、氨丁三醇、卵磷脂、胆固醇、泰洛沙泊(tyloxapal))；稳定性增强剂(例如蔗糖或山梨糖醇)；张力增强剂(例如碱金属卤化物，优选氯化钠或氯化钾；甘露糖醇、山梨糖醇)；递送媒剂；稀释剂；赋形剂和/或药物佐剂。参见remington'spharmaceuticalsciences[雷明顿药物科学],第18版(a.r.genrmo编辑),1990,mackpublishingcompany[麦克出版公司]。可以配制药物组合物以达到生理学上相容的ph。在一些实施例中，药物组合物的ph可以例如在约4或约5与约8.0或者约4.5与约7.5或者约5.0至约7.5之间。在示例性实施例中，药物组合物的ph在5.5与7.5之间。在示例性方面，溶瘤病毒是拉-他利莫近，并且用磷酸氢二钠二水合物、磷酸二氢钠二水合物、氯化钠、肌醇、山梨糖醇和注射用水来配制。在示例性方面，组合物包含106pfu或108pfu/ml拉-他利莫近、15.4mg/ml磷酸氢二钠二水合物、2.44mg/ml磷酸二氢钠二水合物、8.5mg/ml氯化钠、40mg/ml肌醇、20mg/ml山梨糖醇和注射用水。在示例性方面，抗pd-l1抗体是阿特珠单抗，并且用冰醋酸、l-组氨酸、蔗糖和聚山梨醇酯20配制。在示例性方面，该组合物包含60mg/ml阿特珠单抗、16.5mg/ml冰醋酸、62mg/mll-组氨酸、821.6mg/ml蔗糖和8mg/ml聚山梨醇酯20。在示例性方面中，阿特珠单抗的组成物的ph是5.8。施用途径关于本披露的方法，溶瘤病毒和抗pd-l1抗体中的每一种可经由任何合适的施用途径向受试者施用。例如，溶瘤病毒和抗pd-l1抗体中的每一种可经由肠胃外、鼻、口、肺、局部、阴道、或直肠施用来向受试者施用。以下关于施用途径的讨论仅提供用于说明示例性实施例，而不应以任何方式解释为限制范围。适于肠胃外施用的配制品包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使配制品与预定接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。术语“肠胃外”意指不通过消化道，但通过一些其他途径，诸如皮下、肌内、脊柱内或静脉内。本披露的活性剂可以与药物载体中的生理上可接受的稀释剂一起施用，该医药载体是诸如无菌液体或液体混合物，包括水、盐水、右旋糖水溶液和相关的糖溶液、醇(诸如乙醇或十六烷醇)、二醇(诸如丙二醇或聚乙二醇)、二甲亚砜、甘油、缩酮(诸如2,2-二甲基-l53-二氧戊环-4-甲醇)、醚、聚(乙二醇)400、油、脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯或乙酰化的脂肪酸甘油酯，添加有或未添加药学上可接受的界面活性剂，诸如皂类或清洁剂、悬浮剂(诸如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素)或乳化剂和其他医药佐剂。可用于肠胃外配制品中的油包括石蜡油、动物油、植物油或合成油。油的具体实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、石蜡油和矿物油。用于肠胃外配制品中的适合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯是适合的脂肪酸酯的实例。适用于肠胃外配制品中的皂类包括脂肪碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，并且适合的清洁剂包括：(a)阳离子性清洁剂，例如像二甲基二烷基铵卤化物和烷基吡啶鎓卤化物；(b)阴离子性清洁剂，例如像磺酸烷酯、芳酯和烯烃酯，硫酸烷酯、烯烃酯、醚酯和单甘油酯，以及磺基丁二酸酯；(c)非离子性清洁剂，例如像脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物；(d)两性清洁剂，例如像烷基-β-氨基丙酸酯和2-烷基-咪唑啉季铵盐；和(e)其混合物。在一些实施例中，肠胃外配制品在溶液中含有按重量计约0.5％至约25％的本披露的活性剂。可使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除注射部位的刺激，此类组成物可包含一种或多种具有亲水-亲油平衡(hlb)为约12至约17的非离子界面活性剂。此类配制品中表面活性剂的量的范围通常将为按重量计约5％至约15％。合适的表面活性剂包括聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯(诸如脱水山梨糖醇单油酸酯)、以及环氧乙烷与疏水性碱的高分子量加合物，该高分子量加合物通过环氧丙烷与丙二醇缩合来形成。在一些方面，肠胃外配制品在单位剂量或多剂量密封容器(诸如安瓿和小瓶)中提供，并且可储存于仅需要在使用前添加无菌液体赋形剂(例如注射用水)的冷冻干燥(冻干)条件下。在一些方面，临时的注射溶液和悬浮液由先前描述种类的无菌粉末、颗粒和片剂来制备。可注射配制品是根据本披露内容。用于可注射组合物的有效药物载体的要求对于普通技术人员是熟知的(参见例如pharmaceuticsandpharmacypractice[药物和药学实践],j.b.lippincottcompany,philadelphia,pa[利平科特公司，费城，宾夕法尼亚州],banker和chalmers编,第238-250页(1982)，以及ashphandbookoninjectabledrugs[可注射药物的ashp手册],toissel,第4版,第622-630页(1986))。在示例性方面，溶瘤病毒通过注射到皮肤、皮下、和/或结节病灶中来施用。在示例性方面，溶瘤病毒是拉-他利莫近，并且通过病灶内注射到肝转移或皮肤、皮下和结节肿瘤病灶或两者中来施用。在示例性方面，溶瘤病毒不经由静脉内施用来进行施用。在示例性方面，溶瘤病毒以肝内方式，例如经由肝内注射来施用(例如，直接至肝中)。在示例性方面，向受试者中的一或多个可注射肝病灶中施用溶瘤病毒。在示例性方面，将溶瘤病毒通过成像引导注射(例如，超声或计算机断层摄影术(ct))施用至可注射肝病灶中。在示例性方面，将溶瘤病毒以瘤内方式施用，例如通过成像引导注射(例如，超声或ct)施用至肿瘤中。在示例性方面，肝病灶是不可切除的。在示例性方面，抗pd-l1抗体以静脉内方式(例如经由静脉内输注)向受试者施用。在示例性方面，抗pd-l1抗体经由静脉内输注在约15分钟至约2小时内向受试者施用。在示例性方面，抗pd-l1抗体经由静脉内输注在约30分钟至约100分钟内向受试者施用。在示例性方面，抗pd-l1抗体经由静脉内输注在约45分钟至约75分钟内向受试者施用。在示例性方面，抗pd-l1抗体经由静脉内输注在约60分钟内向受试者施用。在示例性方面，本披露的方法包括任选地经由静脉内方式在较短的输注时间内施用至少一种添加剂量的抗pd-l1抗体。在示例性方面，第一剂量的抗pd-l1抗体经由静脉内输注在约45分钟至约75分钟(例如，约60分钟)内向受试者施用，并且向受试者的一或多个随后施用经由静脉内输注在约20分钟至约40分钟(例如，约30分钟)内向受试者给予。在示例性方面，在第一剂量后约21至24天向受试者给予一或多个随后施用。在示例性方面，向受试者给予的各剂量是约1000mg至约1500mg、或约1150mg至约1350mg，例如约1200mg。剂量出于本披露的目的，向受试者施用的溶瘤病毒和抗pd-l1抗体中的每一种的量或剂量应足以在受试者或动物体内在合理时间框内实现例如治疗性或预防性反应。例如，溶瘤病毒和抗pd-l1抗体中的每一种的剂量应足以在约1至4分钟、1至4小时、或1至4周或更长时间(例如，自施用的时间5至20周或更多周)内治疗如本文所述的癌症。在某些实施例中，时间段可甚至更长。剂量将通过特定溶瘤病毒和抗pd-l1抗体的功效和动物(例如人)的状况以及待治疗的动物(例如人)的体重来确定。许多用于确定所施用剂量的测定在本领域中是已知的。出于本文的目的，包括比较在向一组哺乳动物中的哺乳动物施用给定剂量的溶瘤病毒和抗pd-l1抗体中的每一种时治疗癌症的程度的测定可用于确定有待向哺乳动物施用的起始剂量，每组哺乳动物被给予不同剂量的活性剂。施用一定剂量后癌症治疗的程度可通过例如活性剂的细胞毒性或在小鼠异种移植模型中用溶瘤病毒和抗pd-l1抗体达成的肿瘤消退的程度来表示。测量细胞毒性的方法和测定肿瘤消退的方法在本领域中是已知的。参见本文所阐述的实例。剂量将通过可能伴随特定溶瘤病毒和抗pd-l1抗体的施用的任何不良副作用的存在、性质和程度来确定。一般而言，主治医师将考虑多种因素来决定用于治疗个体患者的剂量，这些因素是诸如年龄、体重、一般健康状况、饮食、性别、待施用的治疗剂、施用途径、以及所治疗病状的严重性。举例来说并且不旨在限制本披露，溶瘤病毒的剂量是约102pfu/ml至约1012pfu/ml。在示例性方面，溶瘤病毒的剂量为约104pfu/ml至约1010pfu/ml。在示例性方面，溶瘤病毒的剂量为约106pfu/ml至约108pfu/ml。在示例性方面，溶瘤病毒的第一剂量为约106pfu/ml或约107pfu/ml。在示例性方面，溶瘤病毒的随后剂量为约108pfu/ml。在示例性方面，该方法包括向受试者施用溶瘤病毒的初始剂量，随后施用第二剂量。在示例性情况下，初始剂量低于第二剂量。在示例性方面，该初始剂量不超过第二剂量的约一半。在示例性方面，初始剂量不超过第二剂量的四分之一。在示例性方面，初始剂量不超过第二剂量的1/10。在示例性方面，初始剂量不超过第二剂量的1/100。在示例性方面，该方法包括在第二剂量后向受试者施用至少一个额外的剂量，并且任选地，每个另外的剂量与第二剂量约是相同的量。在示例性方面，该方法包括在第二剂量后向受试者施用二、三、或四个另外的剂量。在示例性方面，向受试者给予的溶瘤病毒的各剂量约每21至24天给予一次。在示例性方面，溶瘤病毒的初始剂量不超过4.0ml包含浓度为约106pfu/ml的溶瘤病毒的溶液。在其他方面，溶瘤病毒的初始剂量不超过8.0ml包含浓度为约106pfu/ml的溶瘤病毒的溶液。在示例性方面，溶瘤病毒的初始剂量为0.5至8.0ml(例如，0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、或8.0ml)溶液，该溶液包含浓度为约106pfu/ml的溶瘤病毒。在示例性方面，溶瘤病毒的第二剂量不超过4.0ml包含浓度为约108pfu/ml的溶瘤病毒的溶液。在示例性方面，溶瘤病毒的第二剂量不超过8.0ml包含浓度为约108pfu/ml的溶瘤病毒的溶液。在示例性方面，溶瘤病毒的第二剂量为0.5至8.0ml(例如，0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、或8.0ml)溶液，该溶液包含浓度是约108pfu/ml的溶瘤病毒。在示例性方面，在第二剂量随后施用的溶瘤病毒的每个另外的剂量不超过4.0ml溶液，该溶液包含浓度为约108pfu/ml的溶瘤病毒。在示例性方面，在第二剂量随后施用的溶瘤病毒的每个另外的剂量不超过8.0ml溶液，该溶液包含浓度是约108pfu/ml的溶瘤病毒。在示例性方面，溶瘤病毒的另外的剂量是0.5至8.0ml(例如，0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、或8.0ml)溶液，该溶液包含浓度为约108pfu/ml的溶瘤病毒。在示例性方面，溶瘤病毒的施用体积是基于受试者的肿瘤病灶确定的。参见下文“方案”下的教导。举例来说并且不旨在限制本披露，抗pd-l1抗体的剂量在约500mg至约5000mg之间。在示例性方面，抗pd-l1抗体的剂量在约800mg至约2500mg之间。在示例性方面，抗pd-l1抗体的剂量为约1000mg至约1400mg，例如约1200mg。在示例性方面，抗pd-l1抗体的剂量为约1mg/kg至约20mg/kg。在示例性方面，抗pd-l1抗体的剂量为约10mg/kg至约20mg/kg。在示例性方面，抗pd-l1抗体的剂量为约12.5mg/kg至约17.5mg/kg。在示例性方面，抗pd-l1抗体的剂量为约15mg/kg。在示例性方面，本披露的方法包括向受试者施用多于一个剂量的抗pd-l1抗体。在示例性方面，向受试者施用的抗pd-l1抗体的每个剂量(例如，约每21至24天给予一次)约是相同的。方案在示例性方面，将溶瘤病毒与抗pd-l1抗体同时施用。在示例性方面，将溶瘤病毒与抗pd-l1抗体分开施用。例如，将溶瘤病毒在抗pd-l1抗体之前施用，或将溶瘤病毒在抗pd-l1抗体之后施用。在示例性方面，将溶瘤病毒通过成像引导注射来施用。在示例性方面，将抗pd-l1抗体以静脉内方式施用。在示例性方面，将溶瘤病毒施用多于一次。在示例性方面，将溶瘤病毒每周施用一次或每2、3或4周施用一次。在示例性方面，将溶瘤病毒每18、19、20、21、22、23、或24天施用一次。在示例性情况下，将溶瘤病毒每21( 3)天施用一次或每21(±3)天施用一次。在示例性情况下，将溶瘤病毒每18至21天施用一次。在示例性情况下，将溶瘤病毒每21至24天施用一次。在示例性情况下，将溶瘤病毒施用1至6个周期，并且第一周期在第一施用后21(±3)天结束，第2周期相应地在第4周( 3天)开始时开始，并且第2施用在第4周( 3天)开始时发生。在示例性情况下，第2周期在21(±2)天结束，并且任何随后施用在每21(±3)天发生。在示例性情况下，溶瘤病毒是拉-他利莫近，将其每18至21天施用一次或每21至24天施用一次，例如(每18、19、20、21、22、23或24天施用一次)。在示例性情况下，将溶瘤病毒(例如，拉-他利莫近)每21至24天施用一次，并且向受试者给予总计2、3、4、5或6次。在示例性方面，将溶瘤病毒(例如，拉-他利莫近)施用多于6次，例如7、8、9、10、11或12次。在示例性方面，将溶瘤病毒(例如，拉-他利莫近)施用6个月或1年(若非更长时间)。在示例性情况下，将拉-他利莫近施用1至6个周期，并且第一周期在第一施用后21(±3)天结束，第2周期相应地在第4周( 3天)开始时开始，并且第2施用在第4周( 3天)开始时发生。在示例性情况下，第2周期在21(±2)天结束，并且任何随后施用在每21(±3)天发生。在示例性情况下，溶瘤病毒以初始剂量，随后以第二剂量向受试者施用，任选地其中该初始剂量低于该第二剂量。在某些方面，将溶瘤病毒以瘤内方式施用。在示例性方面，将第二剂量在初始剂量后约14天或更长时间施用。在一些方面，将第二剂量在初始剂量后约21天或更长时间向受试者施用。在示例性情况下，将第二剂量在初始剂量后约21天、约22天、约23天、约24天、约25天、约26天或更长时间向受试者施用。在一些方面，将第二剂量在初始剂量后约27天至约31天向受试者施用。在一些方面，将溶瘤病毒的至少一个随后剂量(任选地，2、3、4或更多个随后剂量)在第二剂量后施用。在某些情况下，方法包括在施用第二剂量后约每21天施用随后剂量。在示例性方面，溶瘤病毒的初始剂量不超过4.0ml包含浓度为约106pfu/ml的溶瘤病毒的溶液。在示例性方面，溶瘤病毒的第二剂量不超过4.0ml包含浓度为约106pfu/ml的溶瘤病毒的溶液。在示例性方面，溶瘤病毒的一或多个随后剂量不超过4.0ml包含浓度为约106pfu/ml的溶瘤病毒的溶液。在示例性实施例中，将溶瘤病毒(例如，拉-他利莫近)通过成像引导注射(超声或ct)施用至可注射肝病灶中。在示例性情况下，溶瘤病毒(例如，拉-他利莫近)的第一周期为21(±3)天，例如18、19、20、21、22、23、24天。在一些方面，溶瘤病毒(例如，拉-他利莫近)的随后周期是21( /-3天)，例如18、19、20、21、22、23、24天。例如，在第1周期、第1天时，溶瘤病毒(例如，拉-他利莫近)的第一剂量为至多4.0ml的106pfu/ml，并且在第二周期期间，将溶瘤病毒(例如，拉-他利莫近)在研究的第4周(±3天)施用至多4.0ml的108pfu/ml。在随后的周期期间，将溶瘤病毒(例如，拉-他利莫近)在此后每21天(±3天)施用至多4.0ml的108pfu/ml。在示例性方面，溶瘤病毒的施用体积是基于受试者的肿瘤病灶确定的。在示例性方面，对于任何个体肿瘤病灶或对于组合的所有肿瘤病灶，在任何治疗访问时待施用的拉-他利莫近的最大体积为4.0ml。待注射至一个或多个肿瘤中的溶瘤病毒(例如，拉-他利莫近)的体积可取决于该一个或多个肿瘤的最长直径和该一个或多个肿瘤的坏死核心(如果适用)，并且应根据表1中的注射体积指导方针来给药。表1a最长肿瘤直径通过超声或ct来测定，以准备注射指导。b基于最长坏死核心直径除以来自最新多相电脑断层摄影术(ct)或磁共振成像(mri)的最长肿瘤直径在示例性方面，待注射至一个或多个肿瘤中的溶瘤病毒(例如，拉-他利莫近)的体积是基于根据表2在治疗当天测定的皮肤、皮下和结节肿瘤病灶的最长直径：表2肿瘤大小(最长尺寸)最大注射体积>5.0cm4.0ml>2.5cm至5.0cm2.0ml>1.5cm至2.5cm1.0ml>0.5cm至1.5cm0.5ml在示例性方面，拉-他利莫近通过成像引导注射(超声或ct)至可注射肝病灶中至少二或至少三个周期(例如1至6个周期或更多个周期)。在一些方面，拉-他利莫近的第一周期为21( 3)天。在一些方面，拉-他利莫近的随后周期为21( /-3天)。在示例性情况下，在第1周期、第1天时，拉-他利莫近的第一剂量为至多4.0ml的106pfu/ml，并且在第二周期期间，将拉-他利莫近在研究的第4周( 3天)施用至多4.0ml的108pfu/ml。在一些方面，在随后的周期期间，将拉-他利莫近在此后每21天(±3天)施用至多4.0ml的108pfu/ml。在示例性方面，将抗pd-l1抗体以静脉内方式施用多于一次。在示例性方面，将抗pd-l1抗体每周施用一次或每2、3、或4周施用一次。在示例性方面，将抗pd-l1抗体每18、19、20、21、22、23、或24天施用一次。在示例性情况下，将抗pd-l1抗体每18至24天施用一次。在示例性情况下，将抗pd-l1抗体每21至24天施用一次。在示例性情况下，抗pd-l1抗体是阿特珠单抗，将其每21至24天施用一次。在示例性情况下，将抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)每21至24天施用一次，并且向受试者给予总计2、3、4、5或6次。在示例性方面，将抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)施用超过6次，例如7、8、9、10、11或12次。在示例性方面，将抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)施用6个月或1年(如果非更长时间)。在示例性情况下，将抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)施用多于一个周期，并且第一周期在第一施用后21(±3)天结束，并且随后的施用在21(±3)天发生。在示例性实施例中，将抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)约每21(±3)天施用。例如，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)的第一周期为21(±3)天，并且抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)的随后周期为21(±3)天。在示例性方面，抗pd-l1抗体(例如，阿特珠单抗)的剂量水平是1200mg，通过例如静脉内输注来施用。在示例性方面，阿特珠单抗的初始剂量(第1天，第1周期)在60(±15)分钟内递送。在示例性方面，如果在没有输注相关不利事件的情况下耐受第一剂量，则第二剂量(第2周期)在30(±10)分钟内递送。如果30分钟静脉内输注是耐受良好的，则所有随后的剂量可在30(±10)分钟内递送。在示例性方面，阿特珠单抗的第一周期将是21( 3)天，例如18、19、20、21、22、23或24天。在一些情况下，阿特珠单抗的随后周期是21(±3)天，例如18、19、20、21、22、23或24天。在示例性方面，阿特珠单抗的剂量水平为1200mg(通过静脉内输注施用)。在示例性方面，阿特珠单抗的初始剂量(第1天，第1周期)在60(±15)分钟内递送。如果在没有输注相关不良事件的情况下对第一剂量耐受，则第二剂量(第2周期)可在30(±10)分钟内递送。如果30分钟静脉内输注是耐受良好的，则所有随后的剂量可在30(±10)分钟内递送。受试者的生命体征(心率、呼吸率、血压和温度)应在各阿特珠单抗静脉内输注前至多60分钟确定。如果在临床上指示，则生命体征也应在阿特珠单抗静脉内输注期间之后获得。在示例性情况下，该方法包括以静脉内方式向受试者施用pd-l1抗体。在一些方面，该方法包括在约45分钟至约75分钟(例如，约45分钟、约50分钟、约55分钟、约60分钟、约65分钟、约70分钟、约75分钟、约45分钟至约70分钟、约45分钟至约65分钟、约45分钟至约60分钟、约45分钟至约55分钟、约45分钟至约50、约50分钟至约75分钟、约55分钟至约75分钟约、60分钟至约75分钟、约65分钟至约75分钟、约70分钟至约75分钟)内向受试者施用pd-l1抗体。在某些情况下，该方法进一步包括施用pd-l1抗体的第二施用。在一些示例性方面，第二施用在约20分钟至约40分钟(例如，约20分钟至约35分钟、约20分钟至约30分钟、约20分钟至约25分钟、约25分钟至约40分钟、约30分钟至约40分钟、约35分钟至约40分钟内)发生。在某些方面，pd-l1抗体的第二施用在第一施用后约21天至约24天，例如在第一施用后约21天、约22天、约23天、约24天发生。在某些情况下，pd-l1抗体的第二施用在第一施用后约21天发生。在示例性方面，pd-l1抗体的至少一个随后施用在第二施用后向受试者给予。在一些方面，pd-l1抗体的至少2个、至少3个、至少4个、或更多个随后施用在第二施用后向受试者给予。在一些情况下，pd-l1抗体的一个或多个随后施用在第二施用后约18天至约24天发生。任选地，pd-l1抗体以约1000mg至约1500mg(例如，约1000mg至约1450mg、约100mg至约1400mg、约1000mg至约1350mg、约1000mg至约1300mg、约1000mg至约1250mg、约1000mg至约1200mg、约1000mg至约1150mg、约1000mg至约1100mg、约1000mg至约1050mg、约1050mg至约1500mg、约1100mg至约1500mg、约1150mg至约1500mg、约1200mg至约1500mg、约1250mg至约1500mg、约1300mg至约1500mg、约1350mg至约1500mg、约1400mg至约1500mg、约1450mg至约1500mg)的剂量施用。在一些方面，pd-l1抗体以约1150mg至约1350mg，任选地约1200mg的剂量施用。另外的组分在一些实施例中，该方法包括施用另一种治疗剂。治疗剂可以是本领域已知的任何治疗剂。本文中考虑的治疗剂的实例包括但不限于天然酶、源于天然来源的蛋白质、重组蛋白质、天然肽、合成肽、环肽、抗体、受体激动剂、细胞毒性剂、免疫球蛋白、β-肾上腺素阻断剂、钙通道阻断剂、冠状血管扩张剂、强心苷、抗心律失常剂、心脏拟交感神经剂、血管紧张素转化酶(ace)抑制剂、利尿剂、强心药(inotrope)、胆固醇和甘油三酯还原剂、胆汁酸螯合剂、贝特、3-羟基-3-甲基戊二酰(hmg)-coa还原酶抑制剂、烟碱酸衍生物、抗肾上腺素剂、α-肾上腺素阻断剂、中枢作用抗肾上腺素剂、血管扩张剂、保钾剂、噻嗪类和相关药剂、血管紧张素ii受体拮抗剂、外周血管扩张剂、抗雄激素、雌激素、抗生素、类维生素a、胰岛素和类似物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类、氯茴苯酸、磺酰脲、噻唑啶二酮(thizaolidinedione)、雄激素、孕激素、骨代谢调控剂、垂体前叶激素、下丘脑激素、垂体后叶激素、促性腺激素、促性腺激素释放激素拮抗剂、排卵刺激剂、选择性雌激素受体调节剂、抗甲状腺剂、甲状腺激素、容积性药剂、泄剂、抗蠕动剂、菌群调节剂、肠吸附剂、肠抗感染剂、抗厌食剂、抗恶病质剂、抗贪食剂、食欲抑制剂、抗肥胖剂、抗酸剂、上胃肠道剂、抗胆碱剂、氨基水杨酸衍生物、生物反应调节剂、皮质类固醇、抗痉挛剂、5-ht4部分激动剂、抗组胺剂、大麻素、多巴胺拮抗剂、血清素拮抗剂、细胞保护剂、组胺h2受体拮抗剂、黏膜保护剂、质子泵抑制剂、幽门螺杆菌根除疗法、红血球生成刺激剂、造血剂、贫血剂、肝素、抗纤维蛋白溶解剂、止血剂、凝血因子、二磷酸腺苷抑制剂、糖蛋白受体抑制剂、纤维蛋白原-血小板结合抑制剂、血栓素-a2抑制剂、血纤维蛋白溶酶原活化剂、抗血栓形成剂、糖皮质激素、盐皮质激素、皮质类固醇、选择性免疫抑制剂、抗真菌剂、参与预防性疗法的药物、aids相关感染、巨细胞病毒、非核苷逆转录酶抑制剂、核苷类似物逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、贫血、卡波西氏肉瘤、氨基糖苷类、碳青霉烯、头孢菌素、糖肽、林可胺、大环内酯、噁唑烷酮、青霉素、链阳性菌素、磺胺类、甲氧苄啶和衍生物、四环素、驱虫剂、杀阿米巴药(amebicie)、双胍类、金鸡纳生物碱、叶酸拮抗剂、喹啉衍生物、卡氏肺孢子虫疗法、酰肼、咪唑、三唑、硝基咪唑、环胺、神经氨酸酶抑制剂、核苷、磷酸盐结合剂、胆碱酯酶抑制剂、辅助疗法、巴比妥酸盐和衍生物、苯并二氮杂γ氨基丁酸衍生物、乙内酰脲衍生物、亚氨基芪衍生物、琥珀酰亚胺衍生物、抗惊厥剂、麦角生物碱、抗偏头痛药制剂、生物反应调节剂、氨基甲酸酯、三环衍生物、去极化剂、非去极化剂、神经肌肉麻痹剂、cns刺激剂、多巴胺试剂、单胺氧化酶抑制剂、comt抑制剂、烷基磺酸盐、乙烯亚胺、咪唑并四嗪、氮芥类似物、亚硝基脲、含铂化合物、抗代谢物、嘌呤类似物、嘧啶类似物、脲衍生物、蒽环霉素(antracycline)、放线菌素、喜树碱衍生物、表鬼臼毒素、紫杉烷、长春花生物碱和类似物、抗雄激素、抗雌激素、非甾体芳香酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂抗肿瘤剂、氮杂螺癸二酮衍生物、抗焦虑剂、刺激剂、单胺再摄取抑制剂(monoamindreuptakeinhibitor)、选择性血清素再摄取抑制剂、抗抑郁药、苯异噁唑衍生物、丁酰苯衍生物、二苯并二氮杂衍生物、二苯并三氮杂衍生物、二苯基丁基哌啶衍生物、吩噻嗪、噻吩并苯并二氮杂衍生物、噻吨衍生物、变应原提取物、非甾族剂、白三烯受体拮抗剂、黄嘌呤、内皮素受体拮抗剂、前列腺素、肺表面活性物、黏液溶解剂、抗有丝分裂剂、排尿酸药、黄嘌呤氧化酶抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、甲胺盐、硝基呋喃衍生物、喹诺酮、平滑肌松弛剂、拟副交感神经剂、卤化烃、氨基苯甲酸酯、酰胺类(例如，利多卡因、盐酸阿替卡因、盐酸布比卡因)、退热剂、催眠药和镇静剂、环吡咯酮、吡唑并嘧啶、非类固醇抗炎药、阿片类、对氨基苯酚衍生物、乙醇脱氢酶抑制剂、肝素拮抗剂、吸附剂、催吐剂、阿片拮抗剂(opoidantagonist)、胆碱酯酶再活化剂、烟碱替代疗法、维生素a类似物和拮抗剂、维生素b类似物和拮抗剂、维生素c类似物和拮抗剂、维生素d类似物和拮抗剂、维生素e类似物和拮抗剂、维生素k类似物和拮抗剂。治疗剂可以是细胞因子、淋巴因子、生长因子、或其他造血因子，包括但不限于：m-csf、gm-csf、tnf、il-1、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-7、il-8、il-9、il-10、il-11、il-12、il-13、il-14、il-15、il-16、il-17、il-18、ifn、tnfα、tnf1、tnf2、g-csf、meg-csf、gm-csf、促血小板生成素、干细胞因子、和促红细胞生成素。用于本文的另外的生长因子包括血管生成素、骨形态发生蛋白质-1、骨形态发生蛋白质-2、骨形态发生蛋白质-3、骨形态发生蛋白质-4、骨形态发生蛋白质-5、骨形态发生蛋白质-6、骨形态发生蛋白质-7、骨形态发生蛋白质-8、骨形态发生蛋白质-9、骨形态发生蛋白质-10、骨形态发生蛋白质-11、骨形态发生蛋白质-12、骨形态发生蛋白质-13、骨形态发生蛋白质-14、骨形态发生蛋白质-15、骨形态发生蛋白质受体ia、骨形态发生蛋白质受体ib、脑源性神经营养因子、睫状神经营养因子、睫状神经营养因子受体α、细胞因子诱导的中性粒细胞趋化因子1、细胞因子诱导的中性粒细胞趋化因子2α、细胞因子诱导的中性粒细胞趋化因子2β、β内皮细胞生长因子、内皮素1、上皮衍生的中性粒细胞引诱剂、神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体α1、神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体α2、生长相关的蛋白质、生长相关的蛋白质α、生长相关的蛋白质β、生长相关的蛋白质γ、肝素结合表皮生长因子、肝细胞生长因子、肝细胞生长因子受体、胰岛素样生长因子i、胰岛素样生长因子受体、胰岛素样生长因子ii、胰岛素样生长因子结合蛋白、角化细胞生长因子、白血病抑制因子、白血病抑制因子受体α、神经生长因子、神经生长因子受体、神经营养因子-3、神经营养因子-4、前b细胞生长刺激因子、干细胞因子、干细胞因子受体、转化生长因子α、转化生长因子β、转化生长因子β1、转化生长因子β1.2、转化生长因子β2、转化生长因子β3、转化生长因子β5、潜在转化生长因子β1、转化生长因子β结合蛋白i、转化生长因子β结合蛋白ii、转化生长因子β结合蛋白iii、肿瘤坏死因子受体i型、肿瘤坏死因子受体ii型、尿激酶型纤溶酶原激活剂受体、和嵌合蛋白及其生物学或免疫学活性片段。在一些实施例中，治疗剂是细胞毒性剂。细胞毒性剂是对细胞有毒性的任何分子(化学或生物化学)。在一些方面，当施用细胞毒性剂时，获得的结果是协同性的。换言之，溶瘤病毒、抗pd-l1抗体和细胞毒性剂的组合疗法的有效性是协同性的，即有效性大于从各自另外的个体作用所预期的有效性。因此，可减少细胞毒性剂的剂量，并因此伴随地降低毒性问题和其他副作用的风险。在一些实施例中，细胞毒性剂是化学治疗剂。化学治疗剂在本领域中是已知的，并且包括但不限于如美国专利第6,630,124号中所述的铂配位化合物、拓扑异构酶抑制剂、抗生素、抗有丝分裂生物碱和二氟核苷。在一些实施例中，化学治疗剂是铂配位化合物。术语“铂配位化合物”是指以离子形式提供的铂的任何抑制肿瘤细胞生长的铂配位化合物。在一些实施例中，铂配位化合物是顺式-二胺二水合铂(ii)-离子；氯(二亚乙基三胺)-铂(ii)氯化物；二氯(乙二胺)-铂(ii)、二胺(1,1-环丁烷二羧酸)铂(ii)(卡铂)；螺铂；异丙铂；二胺(2-乙基丙二酸根)-铂(ii)；乙二胺丙二酸根铂(ii)；水性(1,2-二氨基环己烷)-硫酸根铂(ii)；(1,2-二氨基环己烷)丙二酸根铂(ii)；(4-羧基邻苯二甲酸根)(1,2-二氨基环己烷)铂(ii)；(1,2-二氨基环己烷)-(异柠檬酸根)铂(ii)；(1,2-二氨基环己烷)顺式(丙酮酸根)铂(ii)；(1,2-二氨基环己烷)草酸根铂(ii)；奥马铂；或四铂。在一些实施例中，顺铂是在本披露的组合物和方法中采用的铂配位化合物。顺铂在platinoltm名下可商购自百时美施贵宝公司(bristolmyers-squibbcorporation)，并且可以作为用水、无菌盐水、或其他合适媒剂构成的粉末使用。适于在本披露中使用的其他铂配位化合物是已知的并且可商购获得和/或可通过常规技术制备。顺铂或顺式-二氯二胺铂ii在治疗各种人类实体恶性肿瘤中已成功用作化学治疗剂达多年。最近，其他二氨基-铂复合物也在治疗各种人实体恶性肿瘤中显示处作为化学治疗剂的功效。此类二氨基-铂复合物包括但不限于螺铂和卡铂。虽然顺铂和其他二氨基-铂复合物已广泛用作人类的化学治疗剂，但必须以高剂量水平递送，这可能导致毒性问题(例如肾损伤)。在一些实施例中，化学治疗剂是拓扑异构酶抑制剂。拓扑异构酶是能够改变真核细胞中dna拓扑结构的酶。它们对细胞功能和细胞增殖至关重要。通常，在真核细胞中存在两类拓扑异构酶(i型和ii型)。拓扑异构酶i是具有分子量为约100,000kda的单体酶。该酶与dna结合并且引入瞬时单链断裂，解开双螺旋(或使其解开)，并随后在自dna链解离之前重新密封断裂。各种拓扑异构酶抑制剂最近在治疗患有卵巢癌、食道癌、或非小细胞肺癌的人类中显示出临床功效。在一些方面，拓扑异构酶抑制剂是喜树碱或喜树碱类似物。喜树碱是不溶于水的细胞毒性生物碱，是由中国本土的喜树(camptothecaaccuminata)和印度本土的假柴龙树(nothapodytesfoetida)产生的。喜树碱表现出针对多种肿瘤细胞的肿瘤细胞生长抑制活性。喜树碱类似物类的化合物一般是dna拓扑异构酶i的特异性抑制剂。术语“拓扑异构酶的抑制剂”意指与喜树碱结构相关的任何肿瘤细胞生长抑制性化合物。喜树碱类似物类的化合物包括但不限于拓扑替康、伊立替康和9-氨基-喜树碱。在另外的实施例中，细胞毒性剂是在以下在要求保护或进行描述的任何肿瘤细胞生长抑制性喜树碱类似物：1991年4月2日发布的美国专利号5,004,758、和1989年6月21日作为公开号ep0321122号公开的欧洲专利申请号88311366.4；1986年8月5日发布的美国专利号4,604,463、和1985年4月17日公开的欧洲专利申请案公开号ep0137145；1984年9月25日发布的美国专利号4,473,692、和1983年3月16日公开的欧洲专利申请案公开号ep0074256；1985年10月8日发布的美国专利号4,545,880、和1983年3月16日公开的欧洲专利申请案公开号ep0074256；1983年9月14日公开的欧洲专利申请案公开号ep0088642；wani等人,j.med.chem.[药物化学杂志],29,2358-2363(1986)；nitta等人,proc.14thinternationalcongr.chemotherapy,kyoto[第十四届国际会议化学疗法，京都],1985,tokyopress[东京出版社],anticancersection1[抗癌第1部分],第28-30页，特别是被称为cpt-11的化合物。cpt-11是喜树碱类似物，其具有通过氨基甲酸酯键在10-羟基-7-乙基喜树碱的c-10处连接的4-(哌啶基)-哌啶侧链。cpt-11目前正在进行人类临床试验，并且也被称为伊立替康；wani等人,j.med.chem.[药物化学杂志],23,554(1980)；wani等人,j.med.chem.[药物化学杂志],30,1774(1987)；1982年8月3日发布的美国专利号4,342,776；1990年9月13日提交的美国专利申请系列号581,916、和1991年3月20日公开的欧洲专利申请公开号ep418099；1985年4月23日发布的美国专利号4,513,138、和1983年3月23日公开的欧洲专利申请公开号ep0074770；1983年8月16日发布的美国专利号4,399,276、和1982年7月28日公开的欧洲专利申请公开号0056692；其每一种的全部披露内容通过引用特此并入。所有上文列出的喜树碱类似物类的化合物均可商购获得，和/或可通过常规技术制备，这些常规技术包括上文列出的参考文献中描述的那些。拓扑异构酶抑制剂可选自下组，该组由以下组成：拓扑替康、伊立替康、和9-氨基喜树碱。将众多喜树碱类似物类的化合物(包括其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物)的制备，以及包含这种喜树碱类似物类的化合物和惰性、药学上可接受的载体或稀释剂的口服和肠胃外药物组合物的制备详细描述于1991年4月2日发布的美国专利号5,004,758号和1989年6月21日作为公开号ep0321122号公开的欧洲专利申请号88311366.4中，这些专利的教导通过引用并入本文中。在本披露的仍又其他实施例中，化学治疗剂是抗生素化合物。合适的抗生素包括但不限于多柔比星、丝裂霉素、博来霉素、柔红霉素和链脲佐菌素。在一些实施例中，化学治疗剂是抗有丝分裂生物碱。通常，抗有丝分裂生物碱可提取自长春花(cantharanthusroseus)，并且已经显示作为抗癌化疗剂是有效的。已经在化学上和药理学上研究了大量的半合成衍生物(参见，o.vantellingen等人,anticancerresearch[抗癌研究],12,1699-1716(1992))。本披露的抗有丝分裂生物碱包括但不限于长春花碱、长春新碱、长春地辛、紫杉醇和长春瑞滨。后两种抗有丝分裂生物碱分别可商购自礼来公司(elilillyandcompany)和皮埃尔·法布尔实验室(pierrefabrelaboratories)(参见，美国专利号5,620,985)。在本披露优选的方面，抗有丝分裂生物碱是长春瑞滨。在本披露的其他实施例中，化学治疗剂是二氟核苷。2'-脱氧-2',2'-二氟核苷在本领域中已知具有抗病毒活性。此类化合物在美国专利号4,526,988和4,808614中披露并教导。欧洲专利申请案公开184,365披露了这些相同的二氟核苷具有溶瘤活性。在某些具体的方面，本披露的组合物和方法中使用的2'-脱氧-2',2'-二氟核苷是2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷盐酸盐(也称为盐酸吉西他滨)。吉西他滨是可商购的，或可在如美国专利号4,526,988；4,808,614和5,223,608中所披露和教示的多步骤方法中合成，这些专利的教导通过引用并入本文中。用途本披露的方法为所指示的受试者提供治疗。如本文所使用的，术语“治疗”以及与其相关的词语不一定暗含100％或完全的治疗。相反，存在本领域普通技术人员认为具有潜在益处或治疗效果的不同程度的治疗。在此方面中，本披露的治疗三阴性癌症或结肠直肠癌的方法可提供任何量或任何水平的治疗。此外，由本披露的方法提供的治疗可包括对所治疗的癌症的一种或多种病状或症状或征象的治疗。此外，由本披露的方法提供的治疗可涵盖减缓癌症的进展。例如，该方法可通过增强t细胞活性或针对癌症的免疫反应、减少肿瘤或癌症生长、减少肿瘤细胞的转移、增加肿瘤或癌细胞的细胞死亡等来治疗癌症。在示例性方面，该方法通过将癌症的发作或复发延迟1天、2天、4天、6天、8天、10天、15天、30天、两个月、4个月、6个月、1年、2年、4年、或更长时间来治疗。在示例性方面，该方法通过增加受试者的存活率来治疗。在示例性方面，本披露的方法减少患有三阴性乳癌或结肠直肠癌的受试者中的肿瘤负荷。如本文所使用，术语“肿瘤负荷”是指靶病灶的直径总和 至多10个(最多5个/器官)新的可测量的病灶的直径总和。在示例性方面，“肿瘤负荷”是指在基线处鉴定的靶病灶的直径总和加至多10个(最多5个/器官)新的可测量病灶(其中非结节病灶的最长直径≥10mm，或非结节病灶的短轴≥15mm)的直径总和。在示例性方面，肿瘤负荷减少至少或约10％(例如，至少或约20％、至少或约30％、至少或约40％、至少或约50％、至少或约60％、至少或约70％、至少或约80％、至少或约90％、至少或约95％、至少或约98％)。在一些方面，本披露的方法导致无进展存活。在示例性情况下，本披露的方法导致无进展存活持续至少或约1个月、至少或约2个月、至少或约3个月、至少或约4个月、至少或约5个月、至少或约6个月、至少或约7个月、至少或约8个月、至少或约9个月、至少或约10个月、至少或约11个月、至少或约12个月、或更长时间(例如，至少或约13个月、至少或约13个月、至少或约13个月、至少或约13个月、至少或约14个月、至少或约15个月、至少或约16个月、至少或约17个月、至少或约18个月、至少或约19个月、至少或约20个月、至少或约21个月、至少或约22个月、至少或约23个月、至少或约24个月)。任选地，无进展存活甚至大于约24个月，例如大于约30个月、大于约36个月、大于约48个月、大于约60个月。在示例性情况下，本披露的方法导致总存活率增加。在一些情况下，本披露导致总存活增加至少或约1个月、至少或约2个月、至少或约3个月、至少或约4个月、至少或约5个月、至少或约6个月、至少或约7个月、至少或约8个月、至少或约9个月、至少或约10个月、至少或约11个月、至少或约12个月、或更长时间(例如，至少或约13个月、至少或约13个月、至少或约13个月、至少或约13个月、至少或约14个月、至少或约15个月、至少或约16个月、至少或约17个月、至少或约18个月、至少或约19个月、至少或约20个月、至少或约21个月、至少或约22个月、至少或约23个月、至少或约24个月)。任选地，总存活甚至大于约24个月，例如大于约30个月、大于约36个月、大于约48个月、大于约60个月。在示例性情况下，本披露的方法导致无进展存活和总存活增加。在一些方面，其中一者或两者是至少或约1个月、至少或约2个月、至少或约3个月、至少或约4个月、至少或约5个月、至少或约6个月、至少或约7个月、至少或约8个月、至少或约9个月、至少或约10个月、至少或约11个月、至少或约12个月、或更长时间(例如，至少或约13个月、至少或约13个月、至少或约13个月、至少或约13个月、至少或约14个月、至少或约15个月、至少或约16个月、至少或约17个月、至少或约18个月、至少或约19个月、至少或约20个月、至少或约21个月、至少或约22个月、至少或约23个月、至少或约24个月)。任选地，总存活或无进展存活中的一者或两者甚至大于约24个月，例如大于约30个月、大于约36个月、大于约48个月、大于约60个月。受试者在本披露的一些实施例中，受试者是哺乳动物，包括但不限于啮齿目(rodentia)的哺乳动物，诸如小鼠和仓鼠；和兔形目(logomorpha)的哺乳动物，诸如兔；来自食肉目(carnivora)的哺乳动物，包括猫科动物(猫)和犬科动物(狗)；来自偶蹄目(artiodactyla)的哺乳动物，包括牛科动物(牛)和猪科动物(猪)；或奇蹄目(perssodactyla)的哺乳动物，包括马科动物(马)。在一些方面，哺乳动物是灵长目(primate)、四足猴目(ceboid)动物或猴目(simoid)动物(猴)、或类人猿目(anthropoid)(人类和猿)。在一些方面，哺乳动物是人类。在示例性方面，人类是18岁或18岁以上的男性或女性。在示例性方面，受试者已经确认诊断为三阴性乳癌或结肠直肠癌。在示例性情况下，受试者已经确认诊断为三阴性乳癌伴随肝转移或结肠直肠癌伴随肝转移。在示例性方面，人类受试者是患有侵袭性乳癌的女性。在示例性方面，受试者具有肺、脑、肝和/或骨中的转移。在示例性方面，受试者具有brca1突变。在示例性病例中，受试者患有结肠直肠癌，其任选地为i期、ii期、iii期、或iv期，在初始诊断时任选地具有同时肝转移或异时肝转移。在示例性方面，肝是唯一转移性部位。在示例性方面，结肠直肠癌是微卫星不稳定结肠直肠癌或散发性结肠直肠癌。在示例性方面，结肠直肠癌是微卫星稳定结肠直肠癌或家族性结肠直肠癌。在一些方面，受试者已经证明在转移性疾病的≥1种先前护理标准全身性抗癌疗法(例如，化学疗法、靶向疗法)期间或之后的疾病进展。在示例性方面，受试者患有可测量的疾病，该疾病如由≥1个转移性肝病灶所定义，该转移性肝病灶可在≥1个维度中精确并且连续地测量，并且如由多相ct扫描或磁共振成像(mri)所测量的最长直径≥1cm。在示例性情况下，受试者患有≥1个在最长直径中没有坏死≥1cm的可注射转移性肝病灶或≥1个具有坏死的转移性肝病灶，其中从病灶的最长直径中减去的坏死区域的最长直径≥1cm。在一些情况下，受试者的东部肿瘤协作组(easterncooperativeoncologygroup，ecog)表现状态为0或1，和/或预期寿命≥5个月。在一些方面，受试者满足表3中的血液学、肾、肝、或凝结标准中的一个或多个：表3药剂盒本披露还提供了包含溶瘤病毒和抗pd-l1抗体的药剂盒。在示例性方面，将溶瘤病毒与抗pd-l1抗体分开包装。例如，该药剂盒包括容纳溶瘤病毒的第一容器和容纳抗pd-l1抗体的第二容器。在示例性方面，将第一容器和第二容器一起提供，例如包装成一个盒子或更大容器中。在替代性方面，将第一容器与第二容器分开地向使用者提供。在替代性方面，将溶瘤病毒与抗pd-l1抗体一起包装。例如，该药剂盒包括单个容器，其包含溶瘤病毒和抗pd-l1抗体。在示例性方面，溶瘤病毒是拉-他利莫近，并且抗pd-l1抗体是阿特珠单抗。在示例性方面，将溶瘤病毒和抗pd-l1抗体中的每一种作为单位剂量提供。出于本文中的目的，“单位剂量”是指分散在合适载体中的离散量。在示例性方面，单位剂量是足以为受试者提供所希望的效果的量，该所希望的效果是例如减少肿瘤负荷、治疗三阴性乳癌或结肠直肠癌伴随肝转移。在示例性方面，将溶瘤病毒作为无菌冷冻悬浮液来提供。在示例性方面，将抗pd-l1抗体作为冷藏溶液来提供。在示例性方面，药剂盒包含若干单位剂量，例如半年或一年单位剂量供应，任选地，每个单位剂量单独包装或以其他方式与其他单位剂量分开包装。在一些实施例中，药剂盒/单位剂量的组分与用于向受试者施用的说明书一起包装。在一些实施例中，该药剂盒包含一种或多种用于向患者施用的装置，例如针和注射器、输液袋等。在一些方面，溶瘤病毒和/或抗pd-l1抗体以即用形式(例如，注射器、静脉内袋等)来预包装。在一些方面，该药剂盒进一步包含其他治疗剂或诊断剂或药学上可接受的载体(例如，溶剂、缓冲剂、稀释剂等)，包括本文所述的那些中的任一者。在示例性实施例中，本披露的方法如下所述：1.一种对患有三阴性乳癌或结肠直肠癌的受试者进行治疗的方法，该方法包括向该受试者施用溶瘤病毒和抗pd-l1抗体的组合，其中该溶瘤病毒以初始剂量、随后以第二剂量向该受试者施用，其中该初始剂量低于该第二剂量。2.如实施例1所述的方法，其中将所述溶瘤病毒以瘤内方式施用。3.一种对患有三阴性乳癌伴随肝转移或患有结肠直肠癌伴随肝转移的受试者进行治疗的方法，该方法包括向该受试者施用溶瘤病毒和抗pd-l1抗体的组合，其中该溶瘤病毒以肝内方式向该受试者施用。4.如实施例3所述的方法，其中向该受试者中的一或多个可注射肝病灶中施用该溶瘤病毒。5.如实施例3或4所述的方法，其中该溶瘤病毒通过成像引导注射施用至肝转移中，该成像引导注射经由超声或计算机断层摄影术施用至可注射的肝病灶中。6.如实施例3至5中任一项所述的方法，其中该溶瘤病毒以初始剂量、随后以第二剂量向该受试者施用，其中该初始剂量低于该第二剂量。7.如实施例1、2或6所述的方法，其中该溶瘤病毒的该第二剂量在初始剂量后约27天至约31天施用。8.如实施例7所述的方法，其中该溶瘤病毒的至少一个随后剂量在该第二剂量后施用。9.如实施例8所述的方法，其中该溶瘤病毒的至少一个随后剂量在第二剂量后约21天施用。10.如实施例9所述的方法，该方法包括在施用该第二剂量后约每21天施用该溶瘤病毒的至少二、三、或四个随后剂量。11.如实施例1或6至10中任一项所述的方法，其中该溶瘤病毒的初始剂量不超过4.0ml包含浓度为约106pfu/ml的溶瘤病毒的溶液。12.如实施例1或6至11中任一项所述的方法，其中该溶瘤病毒的第二剂量不超过4.0ml包含浓度为约108pfu/ml的溶瘤病毒的溶液。13.如实施例8至12中任一项所述的方法，其中该溶瘤病毒的随后剂量不超过4.0ml包含浓度为约108pfu/ml的溶瘤病毒的溶液。14.如前述实施例中任一项所述的方法，其中该pd-l1抗体以静脉内方式向该受试者施用。15.如实施例14所述的方法，该方法包括在约45分钟至约75分钟内向该受试者施用该pd-l1抗体。16.如实施15所述的方法，该方法进一步包括施用该pd-l1抗体的第二施用。17.如实施例16所述的方法，其中该第二施用在约20分钟至约40分钟内发生。18.如实施例16或17所述的方法，其中该pd-l1抗体的该第二施用在该第一施用后约21天至约24天发生。19.如实施例18所述的方法，其中该pd-l1抗体的该第二施用在该第一施用后约21天发生。20.如实施例16至19中任一项所述的方法，其中该pd-l1抗体的至少一个随后施用在该第二施用后向该受试者给予。21.如实施例20所述的方法，其中该pd-l1抗体的该随后施用在该第二施用后约18天至约24天发生。22.如前述实施例中任一项所述的方法，其中该pd-l1抗体以约1000mg至约1500mg的剂量施用。23.如实施例22所述的方法，其中该pd-l1抗体以约1150mg至约1350mg的剂量施用。24.如实施例23所述的方法，其中该pd-l1抗体以约1200mg的剂量施用。25.如前述实施例中任一项所述的方法，其中该溶瘤病毒是溶瘤单纯疱疹病毒(hsv)。26.如实施例25所述的方法，其中该溶瘤hsv是复制胜任型减毒hsv-1。27.如实施例26所述的方法，其中该hsv-1：缺乏功能性icp34.5编码基因；缺乏功能性icp47编码基因；并且包含编码人类粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)的基因。28.如前述实施例中任一项所述的方法，其中该溶瘤病毒是拉-他利莫近。29.如前述实施例中任一项所述的方法，其中该pd-l1抗体是阻断抗体。30.如前述实施例中任一项所述的方法，其中该pd-l1抗体是人源化抗体。31.如前述实施例中任一项所述的方法，其中该pd-l1抗体是igg1抗体。32.如前述实施例中任一项所述的方法，其中该pd-l1抗体是单克隆抗体。33.如前述实施例中任一项所述的方法，其中该pd-l1抗体是阿特珠单抗。34.一种对患有三阴性乳癌或结肠直肠癌的受试者进行治疗的方法，该方法包括向该受试者施用拉-他利莫近和阿特珠单抗的组合，其中该拉-他利莫近以初始剂量、随后以第二剂量向该受试者施用，其中该初始剂量低于该第二剂量。35.一种对患有三阴性乳癌伴随肝转移或患有结肠直肠癌伴随肝转移的受试者进行治疗的方法，该方法包括向该受试者施用拉-他利莫近和阿特珠单抗的组合，其中该拉-他利莫近以肝内方式向该受试者施用。36.一种对患有三阴性乳癌或结肠直肠癌转移的受试者进行治疗的方法，该方法包括向该受试者施用溶瘤病毒和抗pd-l1抗体的组合，其中该溶瘤病毒以初始剂量、随后以第二剂量向该受试者施用，其中该初始剂量低于该第二剂量。37.一种对患有三阴性乳癌或结肠直肠癌转移的受试者进行治疗的方法，该方法包括向该受试者施用溶瘤病毒和抗pd-l1抗体的组合，其中该溶瘤病毒以肝内方式向该受试者施用。38.一种对患有三阴性乳癌或结肠直肠癌转移的受试者进行治疗的方法，该方法包括向该受试者施用拉-他利莫近和阿特珠单抗的组合，其中该拉-他利莫近以初始剂量、随后以第二剂量向该受试者施用，其中该初始剂量低于该第二剂量。39.一种对患有三阴性乳癌或结肠直肠癌转移的受试者进行治疗的方法，该方法包括向该受试者施用拉-他利莫近和阿特珠单抗的组合，其中该拉-他利莫近以肝内方式向该受试者施用。40.如前述实施例中任一项所述的方法，其中该肝病灶是不可切除的。给出以下实例仅用于说明本披露，而不以任何方式限制其范围。实例实例1此实例证明了对患有三阴性乳癌或结肠直肠癌伴随肝转移的患者进行治疗的示例性方法。进行1b期研究以分别确定肝内注射拉-他利莫近至肝转移组合以静脉内施用阿特珠单抗在三阴性乳癌或结肠直肠癌患者中的安全性，该安全性如通过剂量限制毒性(dlt)的发生率所测定。也进行该研究以分别评估拉-他利莫近与阿特珠单抗组合在患有转移性三阴性乳癌或转移性结肠直肠癌伴随肝转移的受试者中的功效，该功效如通过以下各项进行评价：组群(三阴性乳癌和结肠直肠癌)的客观反应率(orr)、最佳总体反应(bor)、反应持续时间(dor)、注射和未注射的肿瘤病灶(总体、肝、非肝)的病灶水平反应疾病控制率(dcr)、持久反应率(drr)、无进展存活(pfs)、总存活(os)。此外，进行该研究以分别确定肝内注射拉-他利莫近至肝转移组合以静脉内施用阿特珠单抗在三阴性乳癌和结肠直肠癌患者中的安全性和耐受性。设计1b期、多中心、开放标签研究以确认肝内注射拉-他利莫近组合以静脉内施用阿特珠单抗在患有三阴性乳癌和结肠直肠癌伴随肝转移的受试者中的安全性。将拉-他利莫近与静脉内阿特珠单抗组合肝内注射至2个平行组群中的约36名受试者中。第1组群包含患有三阴性乳癌伴随肝转移的受试者(n＝18)。第2组群包含具有不可切除肝转移的结肠直肠癌受试者(n＝18)。dlt评估期是从拉-他利莫近与阿特珠单抗组合的初始剂量开始2个周期。基于各组群中的前18个dlt可评估受试者分别评估dlt。剂量水平审查小组(dlrt)将审查安全性数据，以评估可能的药物作用和dlt。为了评估dlt，受试者有机会从研究治疗的初始剂量开始治疗至少2个周期，并且接受至少2个剂量的拉-他利莫近和2个剂量的阿特珠单抗组合治疗，或在dlt评估期间具有dlt。如果受试者不可评估dlt，则替换受试者，以便获得18个dlt可评估受试者。在招募研究的前4至6名受试者之后进行1次安全性中期分析，并且在各组群中招募18名受试者后进行最终分析。在第一次安全性中期分析期间暂停两个组群中的招募。在裁量dlrt时，依照保证进行另外的安全性分析。继续治疗直至受试者经历dlt(在dlt评估期间)，具有完全反应(cr)，需要替代性抗癌疗法或经历安全性问题。另外，在经确认的进展性疾病(pd)后，根据经修改的免疫相关反应标准实体瘤的反应评估标准(irrc-recist)或快速临床恶化，如果受试者没有可注射病灶，则停止拉-他利莫近的治疗。阿特珠单抗在症状性疾病进展时停止。所有受试者在研究治疗的最后剂量后约30( 7)天完成安全性随访。安全性随访后，所有受试者均进入长期随访。在招募最后一名受试者后，每12周(±28天)跟踪记录受试者的存活、随后的抗癌疗法、和治疗相关的不良事件持续约24个月。招募约36名受试者(每个组群中18名受试者)。研究受试者年龄≥18岁，并且被诊断为三阴性乳癌或结肠直肠癌伴随肝转移。受试者具有针对转移性疾病的≥1个先前护理标准全身性抗癌疗法期间或之后的疾病进展。受试者具有适合于注射的可测量肝病灶。受试者的东部肿瘤协作组(ecog)表现状态为0或1，器官功能充足，并且预期寿命≥5个月。具有生育潜力的女性受试者具有阴性血清妊娠测试。如果受试者是肝手术或具有根治意图的肝转移局部疗法的候选者，或如果估计超过三分之一的肝参与转移，或如果这些受试者有可见血管内侵袭至主要门静脉、肝静脉、或腔静脉，则排除这些受试者。如果受试者在招募前4周正在接受或已接受肝转移性导向疗法(例如，放射、消融、栓塞)、肝手术、基于抗体的疗法、或免疫疗法，则该受试者是不合格的。在一些例外情况下，排除过去5年内有恶性肿瘤(除当前恶性肿瘤外)史的受试者。排除具有活动性或未经治疗的中枢神经系统(cns)转移、存在软脑膜疾病或脊髓压迫的受试者。排除患有症状性自体免疫疾病或受免疫抑制的受试者。具有活动性疱疹性皮肤病灶或先前疱疹性感染并发症(例如，疱疹性角膜炎或脑炎)或需要用抗疱疹性药物进行间歇性和慢性全身治疗(除间歇性局部使用外)的受试者不符合本研究的资格。接受用华法林进行伴随治疗的受试者不符合本研究的资格。拉-他利莫近作为无菌冷冻液体在单次使用的小瓶中供应。每个小瓶含有最少1.0ml的106个斑块形成单位(pfu)/ml或108pfu/浓度的拉-他利莫近。拉-他利莫近的第一周期为21(±3)天。拉-他利莫近的随后周期为21天。在第1周期、第1天时，拉-他利莫近的第一剂量为高达4.0ml的106pfu/ml。在第二周期期间，在本研究的第4周(±3天)，施用高达4.0ml的108pfu/ml的拉-他利莫近。在随后的周期期间，将拉-他利莫近在此后每21天(±3天)施用高达4.0ml的108pfu/ml。对于任何个体肿瘤病灶或对于组合的所有肿瘤病灶，在任何剂量下待施用的拉-他利莫近的最大体积为4.0ml。通过成像引导注射(超声或计算机断层摄影术[ct])将拉-他利莫近施用至可注射肝病灶中。3个周期后，如果在注射肝病灶后仍然存在体积，则允许注射非肝病灶。在施用6个周期的肝内拉-他利莫近之后，有研究者选择继续进行拉-他利莫近注射达至多另外6个周期(最多12个总周期的拉-他利莫近)。在此另外的给药期(第7周期至第12周期)期间，拉-他利莫近可通过病灶内注射至肝转移或皮肤、皮下和结节肿瘤病灶或两者来施用。对于第7周期至第12周期，不需要优先考虑肝病灶。将阿特珠单抗作为一次性使用的、20-cc药典(usp)/欧洲药典(ph.eur.)1型玻璃小瓶，作为旨在用于静脉内施用的无色至微黄色、无菌、无防腐剂透明液体溶液来供应。该小瓶设计来递送20ml(1200mg)阿特珠单抗溶液，但可能含有超过规定体积，以便能够递送整个20ml体积。阿特珠单抗的第一周期为21(±3)天。阿特珠单抗的随后周期为21(±3)天。将阿特珠单抗以1200mg的剂量以静脉内方式施用。在具有紧急医学设施以及经训练以监测并且响应于医学急症的工作人员的环境中进行阿特珠单抗的施用。阿特珠单抗的初始剂量(第1天，第1周期)在60(±15)分钟内递送。如果在没有输注相关不良事件的情况下耐受第一输注，则第二输注可在30(±10)分钟内递送。如果30分钟输注是耐受良好的，则所有随后输注可在30(±10)分钟内递送。在每次阿特珠单抗输注之前至多60分钟确定受试者的生命体征。如果在临床上指示，则生命体征也在阿特珠单抗输注期间或之后获得。在可能的情况下，将阿特珠单抗在拉-他利莫近之前施用。在阿特珠单抗施用后23小时内施用拉-他利莫近。如果在拉-他利莫近之后施用阿特珠单抗，则直至拉-他利莫近观察期结束才施用阿特珠单抗。将研究产品的第一剂量的日期定义为第1天(第1周)。所有随后剂量和研究访问均基于第1天日期进行安排。招募后尽快开始研究产品施用，但不迟于招募后5天。在所有其他研究程序完成之后，在所需要的各访问期间，施用研究产品。建议在一周的同一天进行给药(例如，如果在星期一施用第一剂量，则所有随后剂量在星期一施用)，然而除非另外说明，否则允许±3施用和研究程序窗口。在基线处以及在随后肿瘤评估中通过卡尺测量皮肤、皮下、和可触及结节肿瘤病灶的临床测量值。通过彩色照相术记录皮肤病灶，并且该照片包括估计病灶大小的标尺。临床上可应用的肿瘤测量包括但不限于癌抗原27.29(ca27.29)、癌抗原15-3(ca15-3)、癌胚抗原(cea)和癌抗原19-9(ca19-9)。根据机构指导方针和可用性进行肿瘤标记测量。如果肿瘤标记的筛选水平高于uln，并且满足根据经修改的irrc-recist指导方针的cr标准，则需要肿瘤标记测量来确认cr。在拉-他利莫近施用之前并且在拉-他利莫近施用之后约4小时(±30分钟)，将用于生物标记分析的血液收集。在筛选时记录所有已知的疾病部位，并且在每次随后肿瘤评估时重新评估。筛选评估应包括对胸部、腹部和骨盆的ct扫描(在口服/iv造影剂的情况下，除非禁忌)或mri。可获得胸部的螺旋ct扫描。胸部、腹部和骨盆的mri或非造影ct扫描可用于对用造影剂进行的ct扫描禁忌的受试者(也即，具有造影剂过敏症或肾清除受损的受试者)。在筛选时进行脑的ct(在造影剂的情况下)或mri扫描，以评估患有三阴性乳癌的受试者中cns转移的存在。在扫描可疑的情况下，采取脑的mri扫描以确认或反驳基线时cns转移的诊断。具有活性或未经治疗的cns转移的受试者不符合本研究的资格。如果在正电子发射断层摄影术(pet)/ct扫描仪中进行肿瘤评估的ct扫描，则ct采集应符合全造影剂诊断ct扫描的标准。如果在临床上指示，则进行骨扫描。在研究者裁量时，可使用根据经修改irrc-recist的可测量疾病的其他评估方法(实例2)。应在整个研究中使用用于评估筛选的疾病部位的相同射线照相程序(例如，用于ct扫描的相同造影方案)。在筛选时记录所有已知的疾病部位，并且在每次随后肿瘤评估时重新评估。由研究者使用经修改的irrc-recist标准来评估反应(实例2)。如果可能，则由同一评估者进行评估，以确保访问中的内部一致性。在第1周、第7周和第16周时，进行肝肿瘤活组织检查，之后立即进行拉-他利莫近的施用。在各时间点处对一个经注射的病灶进行活组织检查。收集肝肿瘤活组织检查并且分析药效动力学变化，以确定对肿瘤微环境的作用(包括免疫概况和适应性抗性)。实例2此实例描述特别是在实例1中描述的研究的情况下测量肿瘤病灶的示例性方法以及用于评估治疗功效的另外的参数。计算机断层摄影术扫描(或磁共振成像)：进行造影剂增强或螺旋扫描(或磁共振成像[mri]扫描)的计算机断层摄影术(ct)扫描，以评估内脏或结节/软组织疾病(包括淋巴结)的肿瘤反应。ct扫描上病灶的可测量性是基于ct切片厚度为5mm或更小的假设。如果在整个研究中使用，则可使用mri来评估疾病程度。可使用相同的评估方法和相同的技术来表征基线处和随访期间每个经鉴定和经报告的病灶。如果在现场放射科医师的判断中，通过改变型式在评估中不存在显著差异，则从造影剂增强型ct至非对比ct或至mri的转换(或反之亦然)不妨碍反应评估。如果受试者在试验时已经发展对ct扫描的静脉内造影剂的医学禁忌症，则可能发生此情况。正电子发射断层摄影术(pet)/ct扫描：如果进行pet/ct组合扫描，该检查的ct部分不能代替专用的ct检查。ct的pet部分可引入另外的数据，如果未常规或连续进行反应评估，则该另外的数据可使研究者对反应评估产生偏差。然而，如果研究者或现场放射科医师记录作为pet/ct的一部分进行的ct与诊断性ct(在静脉内和口服造影剂的情况下)具有相同的诊断质量，则pet/ct的ct部分可用于肿瘤测量。超声：在一些方面，不使用超声作为评估响应于治疗的病灶测量的主要方法。如果在研究过程中通过超声鉴定新的病灶，则可通过ct或mri执行确认。临床病灶测量当临床病灶为浅表的并且直径如使用卡尺所评估为>10mm时(例如，皮肤结节)，则认为是可测量的。通过彩色照相术记录皮肤病灶，并且该照片包括估计病灶大小的标尺。当通过临床检查和成像评估病灶时，应进行成像评估。在基线处，根据以下定义将病灶分类为可测量的或不可测量的：基线可测量病灶处的肿瘤病灶的可测量性可测量病灶在基线处被定义为可在至少一个维度上精确测量的病灶(也即，将测量并且跟踪非淋巴结病灶的最长直径和淋巴结的短轴)，其中：通过ct扫描，最小尺寸为≥10mm(ct扫描切片厚度不超过5mm)或如通过卡尺测量，通过浅表皮肤或皮下病灶的临床检查，mri的最小尺寸≥10mm当通过ct扫描或mri评估时，淋巴结的短轴必须≥15mm除非已在招募之前记录先前经照射的区域中的肿瘤进展，否则不从该区域中选择靶病灶。靶病灶的分布应代表受试者的总体疾病(例如，每器官的最大病灶)。不可测量的病灶：所有其他病灶，包括小病灶(最长直径<10mm或具有≥10mm但<15mm短轴的病理性淋巴结)，并且其他真正不可测量的病灶被认为是不可测量的并且表征为非靶病灶。这可包括在基线处超过最大总数10个(最多5个/器官)的任何可测量的病灶、和未被选择作为靶病灶的新的可测量病灶。仅选择癌性病灶作为不可测量病灶，而非不确定的病灶和可能为癌症的病灶。不可测量的病灶的其他实例包括一些骨病灶、软脑膜病、炎性乳腺疾病、皮肤或(淋巴管炎/肺炎)的淋巴管受累、以及小而众多的病灶组。骨病灶骨扫描、pet扫描、或平片可用于确认骨病灶的存在或不存在。如果软组织成分满足如上文所述的可测量性，则具有可通过诸如ct或mri的截面成像技术进行评估的可鉴定软组织组分的溶骨(溶解性)性骨病灶或混合的溶骨性-成骨性病灶可以被认为是可测量的病灶。仅测量骨病灶的软组织成分。许多成骨性(骨性)骨异常可能为良性的，并且不应选择作为基线病灶。除非在随后的扫描中显示出增长，否则可能不会选择经分离的新的小骨性病灶作为新病灶。对于新的病灶，可考虑明显癌变的多个新的骨性病灶。囊性病灶满足放射学定义的简单囊肿的标准的病灶不应被视为恶性病灶(可测量的或不可测量的)，因为根据定义它们是简单囊肿。认为代表囊性转移的囊性病灶如果满足上文所述的可测量性的定义，则认为它们是可测量的病灶。然而，如果在同一受试者中存在非囊性病灶，则优选这些病灶选择作为靶病灶。如果囊性病灶明显是癌性并且具有囊性和实体成分，则在测量时欲测量包括两种组分的完整病灶，而不排除囊性肿瘤病灶的囊性部分。采用先前局部治疗的病灶除非已经证明病灶中的进展，否则位于先前辐照区域中的肿瘤病灶、或经受其他局部疗法(例如，放射、消融、栓塞)的区域可能不被认为是可测量的。“靶”和“非靶”病灶的基线记录基线评估将用于前瞻性地鉴定出现在尽可能接近招募的所有疾病部位，并且在招募日期之前不超过4周。疾病部位应表征为靶病灶或非靶病灶。靶病灶的基线记录在疗法过程中，应选择至多10个靶病灶(最多5个/器官)进行测量。被定义为可测量的病理性淋巴结满足通过ct扫描的短轴≥15mm的标准，以便被鉴定为靶病灶。这些靶病灶的分布代表受试者的总体疾病状态。可基于其大小(具有最长直径的病灶)和通过成像技术进行的精确重复测量的适合性来选择靶病灶。在不能重复精确测量较大病灶的情况下(例如，在呼吸变化可能影响测量的膈膜附近)，可替代选择满足可测量性标准的较小病灶。计算所有靶病灶的直径总和(非结节病灶的最长直径、结节病灶的短轴)，并且报告为直径的基线总和。非靶病灶的基线记录所有其他病灶(或疾病部位)，包括未被选择作为靶病灶、和具有短轴≥10mm但<15mm的病理性淋巴结的任何可测量的病灶，应被鉴定为非靶病灶。也应记录并且在研究过程中定性评估可测量的非靶病灶(即，器官内的病灶超出允许的最大靶数目，否则将被视为靶病灶)。不需要进行不可测量的非目标疾病测量，但是会在每个时间点处对这些病变进行评估，并将其评估为“存在”，“不存在”或在极少数情况下“明确进展”。肿瘤病灶的随访评估在每个随后肿瘤评估时，将在基线处鉴定的靶病灶的直径总和加至多10个(最多5个/器官)新的可测量病灶(其非结节病灶的最长直径≥10mm，或结节病灶的短轴≥15mm)的直径总和加在一起以提供总的肿瘤负荷。如果存在多于总计10个新的可测量病灶(或5个/器官)，则基于其大小和通过成像技术(ct或mri)进行准确重复测量的适合性来选择新的可测量的病灶。如果在一个受试者的研究过程期间存在超过新的可测量病灶极限的病灶，则另外的病灶被认为是新的不可测量的病灶。肿瘤负荷＝靶病灶的直径总和 至多10个(最多5个/器官)新的可测量病灶的直径总和。不需要非靶疾病测量，并且将这些病灶跟踪记录为“存在”、“不存在”、或“明确进展”。对于变得太小而无法测量的非结节靶病灶，指定值为5mm。如果非结节病灶的尺寸随后在一个维度上增加至大于或等于5mm，则记录其真实尺寸。如果能够提供实际测量，测量，即使尺寸<5mm也做记录。如果放射科医师认为非结节病灶可能已消失，则将测量记录为“0mm”。即使结节在研究中消退至低于10mm，通常也应记录结节疾病的实际短轴测量。反应评估客观反应评估基于肿瘤负荷(靶病灶的直径总和加至多10个[每器官最多5个]新的可测量病灶的总和)以及在完全反应(cr)的情况下，在任何非靶和/或新的不可测量病灶的存在下来评估受试者反应。总体反应来源于如表4和表5中所描述的时间点反应评估。表4.可测量肿瘤反应的定义(基线靶病灶和新的可测量的病灶)*肿瘤负荷＝靶病灶的直径总和 至多10个(最多5个/器官)新的可测量病灶的直径总和。所使用的直径：·对于结节疾病，最短轴·对于非结节疾病，最长直径表5.确定每个评估点处总体反应的矩阵cr＝完全反应；irrc-recist＝免疫相关反应标准实体瘤反应评估标准；na＝不适用；pd＝进展性疾病；pr＝部分反应；sd＝稳定疾病；ue＝不可评估a相对于基线的疾病，仅包括新的可测量的病灶(>10mm)。b所有非淋巴结病灶和所有短轴<10mm的淋巴结的消失也将是cr，即使淋巴结测量防止100％肿瘤负荷减少。c在基线处未鉴定出非靶病灶。d假设通过相隔至少4周(28天)的第二连续评估来确认反应(cr或pr)或进展。e除了相对增加≥20％之外，肿瘤负荷也必须表明自pd的最低点的绝对增加≥5mm。f在基线处未鉴定出靶病灶。当受试者仅患有不可-测量的疾病(即，在基线处未鉴定出靶病灶)时，该反应将是不可评估的。bor的确定是基于自基线(对于pd，最低点)肿瘤评估的总肿瘤负荷的变化，无论基线病灶的任何初始增加或新病灶的出现。即使存在新的病灶，也认为受试者具有pr或sd，只要这些受试者满足如表5中所述的相应反应阈值。未经证实的cr或pr的最佳总体反应将是sd，并且如果最后的总体反应在不存在连续确认或临床恶化的情况下为pd，则其将是ue。sd的最佳总体反应要求在治疗开始后不早于63天的sd或更好的访问反应；否则总体反应将是ue。反应(cr或pr)的确认为了指定cr或pr的bor，通过在首次满足反应标准后不少于4周(28天)进行的连续重复评估来确认cr或pr的相应总体访问反应。在一些情况下，可能难以区分残留疾病与正常组织。当cr的评估取决于此确定时，建议检查残留病灶(即，活组织检查)以确认cr状态。疾病进展的确认如果受试者在基线肿瘤评估后被分类为具有pd，则在≥4周(28天)后，在不存在需要快速启动替代性全身性抗癌疗法的快速临床恶化(例如，性能状态的快速下降)或症状性疾病的情况下，进行第二评估的pd确认。进展确认的定义表示与分隔至少4周(28天)的2个连续时间点处的最低点(其中进展的日期被认为是显示pd的初始评估时间)相比，总肿瘤负荷的≥20％并且至少5mm绝对增加(即，靶病灶的直径总和加至多10个[最多5个/器官]新的可测量的病灶)。在没有当时pd的客观证据的情况下、需要停止治疗的健康状况总体恶化的受试者可能有理由进行指定的停止治疗。即使在停止治疗后，也尽一切努力记录客观进展。对进行了完全/部分切除病灶的程序的受试者评估如下：程序本身和所有程序后病灶评估应始终记录在crf中。将完全切除的病灶指定为默认代码为0mm(对于靶病灶)或“不存在”(对于非靶病灶)。将部分切除的病灶指定为其程序后测量(对于靶病灶)或“存在”(对于非靶病灶)。如果切除的病灶在病理学评估下不包含癌症，则将程序后的随后肿瘤评估用于肿瘤负荷计算和/或反应确定。如果切除的病灶包含癌症或未知的病理学结果，则可将程序后记录的肿瘤评估用于肿瘤负荷计算，但是反应确定将被认为对除pd的情况外的反应是不可评估的(ue)。如果程序后的新的肿瘤负荷低于程序前的最低点，则将新的最低点设置为术后肿瘤负荷。否则，将先前的程序前最低点保留为最低点。pd的随后评估将从最低点来确定。合并病灶当两个或更多个靶病灶/新的可测量病灶合并时，将较小病灶的当前及所有未来评估中记录为0mm，并且将较大病灶的当前评估记录为合并病灶的最长直径，并且跟踪记录未来评估。当两个或更多个非靶病灶/新的不可测量的病灶合并时，将较小病灶的当前和所有未来评估记录为不存在，并且将较大病灶的当前评估记录为存在，并且跟踪记录未来评估。如果靶病灶/新的可测量病灶和非靶病灶/新的不可测量病灶合并，则非靶病灶/新的不可测量病灶的当前和所有未来评估是不存在，而靶病灶/新的可测量病灶包括用于记录测量的两个合并的病灶。分离病灶当靶病灶/新的可测量病灶分裂成2个或更多个病灶时，将分裂病灶的最大可测量部分认为是先前记录的靶病灶/新的可测量病灶，其中提供当前评估的测量并且随后提供未来评估的测量。分裂部分的尺寸仍被认为是可测量的。将由分离产生的任何新的病灶记录为通过分离产生的病灶而非真正新的病灶。当非靶病灶分裂成2个或更多个病灶时，在研究持续期间，分裂部分仍然为非靶病灶。在此所引用的所有参考文献(包括出版物、专利申请、和专利)均通过引用在此并入，引用的程度如同每个参考文献被个别地并且明确地指示通过引用并入并且以其全部内容在此阐述。除非本文另外指示或明显地与上下文矛盾，否则在描述本披露的上下文中(尤其是在以下权利要求书的上下文中)，术语“一个/一种(a和an)”和“所述(the)”以及相似指代词的使用应被解释为涵盖单数和复数两者。除非另外指出，否则术语“包含(comprising)”、“具有(having)”、“包括(including)”和“含有(containing)”应被解释为开放性术语(即，意指“包括但不限于”)。在本文引证数值的范围仅旨在用作单独地提及每个单独的数值落在所述范围内和每个端点的速记的方法，除非本文另外说明，并且每个单独的数值和端点被结合到本说明书中就像它被单独地在本文引证一样。除非本文另外指示或另外明显地与上下文矛盾，否则本文所述的所有方法能以任何合适顺序进行。除非另外要求保护，否则本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“如”)的使用仅旨在更好地阐明本披露，而不对本披露的范围施加限制，说明。说明书中的语言不应当被解释为指示任何未要求保护的要素为实践本披露所必需的。本文描述了本披露的优选实施例，包括已知诸位发明人用于进行本披露的最佳模式。在阅读前面的说明书后，那些优选实施例的变化对于本领域普通技术人员来说可以变得清楚。诸位发明人期望技术人员适当地采用此类变化，并且诸位发明人意图以不同于本文具体描述的方式实践本披露。因此，本披露包括如适用法律所允许的所附权利要求中所述主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另外指示或另外明显地与上下文矛盾，否则在所有可能的变化中上述元件的任何组合都包括在本披露中。当前第1页1 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技术特征：1.一种对患有三阴性乳癌或结肠直肠癌的受试者进行治疗的方法，该方法包括向该受试者施用溶瘤病毒和抗pd-l1抗体的组合，其中该溶瘤病毒以初始剂量、随后以第二剂量向该受试者施用，其中该初始剂量低于该第二剂量。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述溶瘤病毒是肿瘤内施用的。
3.一种对患有三阴性乳癌伴随肝转移或患有结肠直肠癌伴随肝转移的受试者进行治疗的方法，该方法包括向该受试者施用溶瘤病毒和抗pd-l1抗体的组合，其中该溶瘤病毒以肝内方式向该受试者施用。
4.如权利要求3所述的方法，其中向该受试者的一或多个可注射肝病灶中施用该溶瘤病毒。
5.如权利要求3或4所述的方法，其中该溶瘤病毒通过成像引导注射施用至肝转移中，该成像引导注射经由超声或计算机断层摄影术施用至可注射肝病灶中。
6.如权利要求3至5中任一项所述的方法，其中该溶瘤病毒以初始剂量、随后以第二剂量向该受试者施用，其中该初始剂量低于该第二剂量。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该pd-l1抗体以静脉内方式向该受试者施用。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该溶瘤病毒是溶瘤单纯疱疹病毒(hsv)。
9.如权利要求8所述的方法，其中该溶瘤hsv是复制胜任型减毒hsv-1。
10.如权利要求9所述的方法，其中该hsv-1：
缺乏功能性icp34.5编码基因；
缺乏功能性icp47编码基因；并且
包含编码人类粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)的基因。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该溶瘤病毒是拉-他利莫近。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该pd-l1抗体是阻断抗体。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该pd-l1抗体是人源化抗体。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该pd-l1抗体是igg1抗体。
15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该pd-l1抗体是单克隆抗体。
16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该pd-l1抗体是阿特珠单抗。
17.一种对患有三阴性乳癌或结肠直肠癌转移的受试者进行治疗的方法，该方法包括向该受试者施用溶瘤病毒和抗pd-l1抗体的组合，其中该溶瘤病毒以初始剂量、随后以第二剂量向该受试者施用，其中该初始剂量低于该第二剂量。
18.如权利要求17所述的方法，其包括向该受试者施用拉-他利莫近和阿特珠单抗的组合，其中该拉-他利莫近以初始剂量、随后以第二剂量向该受试者施用，其中该初始剂量低于该第二剂量。
19.一种对患有三阴性乳癌或结肠直肠癌转移的受试者进行治疗的方法，该方法包括向该受试者施用溶瘤病毒和抗pd-l1抗体的组合，其中该溶瘤病毒以肝内方式向该受试者施用。
20.如权利要求19所述的方法，其包括向该受试者施用拉-他利莫近和阿特珠单抗的组合，其中该拉-他利莫近以肝内方式向该受试者施用。
21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该肝病灶是不可切除的。
技术总结本文提供了对患有三阴性乳癌或结肠直肠癌的受试者进行治疗的方法。在示例性实施例中，该方法包括向该受试者施用溶瘤病毒(例如，拉‑他利莫近)和抗PD‑L1抗体(例如，阿特珠单抗)的组合。在示例性方面，该溶瘤病毒以初始剂量、随后以第二剂量向该受试者施用，其中该初始剂量低于该第二剂量。在示例性方面，该溶瘤病毒以肝内方式向该受试者施用。
技术研发人员：J.L.甘塞特;S.S.巴塔;J.P.伍达德;E.N.查
受保护的技术使用者：美国安进公司;吉宁特有限公司
技术研发日：2018.08.06
技术公布日：2020.06.05
