本发明涉及一种包含药物的持续释放型微粒及其制备方法，更具体地，涉及一种包含可生物降解性高分子的微粒内含有药物，在体内持续释放药物，药物的药效能够长时间持续的包含药物的持续释放型微粒及其制备方法。
背景技术：
：通常，蛋白质及肽类药物大多在肠胃给药时，在胃的酸性环境下会失去活性结构或因酶分解而破坏，并且在胃或肠粘膜中的吸收率也非常低。因此，大多数蛋白质及肽类药物都是通过肠胃外给药，即通过注射法给药。由于在体内的半衰期短及生物利用度低，大多数肠胃外给药的蛋白质及肽类药物即使在给药后也需要重复注射，并且通常需要长期给药数月。为了解决这种问题，正在积极进行对利用生物可降解性高分子的持续性、缓释性剂型的研究，所述生物可降解性高分子将药物封装在具有在生物体内缓慢降解的性质的可生物降解性(biodegradable)高分子载体中，并且随着聚合物降解的进行，在体内释放蛋白质及肽类药物。目前已开发脂肪族聚酯并用作蛋白质和肽类药物中的高分子载体，其生物相容性已得到认可，并已获得美国食品和药物管理局(fda)的批准，并被广泛用于药物传输用载体或手术用缝合线等的用途。作为脂肪族聚酯的具体的例，可包含聚乳酸、聚乙醇酸、聚-d-乳酸-乙醇酸共聚物、聚-l-乳酸-乙醇酸共聚物、聚丙交酯-乙交酯(以下称为“plga”)、聚己内酯、聚戊内酯、聚羟基丁酸酯及聚羟基戊酸酯等。近来，随着高分子量肽类或蛋白质等已被开发为新的治疗药物，已经尝试了各种努力以通过将这些药物封装在高分子载体中来持续释放这些药物，但在将蛋白质药物封装在由上述脂肪族聚酯组成的微球中的剂型的情况下，由于药物的初期过量释放(initialbursteffect：初期突释效应)或各种因素的影响，存在药物不完全释放(incompleterelease)等的很大困难，例如，在一段时间内不能将药物的释放率调节在一定的速率，封装的药物不能100％释放。例如，就牛血清白蛋白、溶菌酶等的模型蛋白药物而言，在初期释放大量药物后，最终释放量约为50％左右，[crotts,g.andpark,t.g.,j.control.release,44,123-134,1997；leonard,n.b.,michael,l.h.,lee,m.m.j.pharm.sci.,84,707-712]，据报道，当使用脂肪族聚酯作为载体将重组人生长激素封装在微球中时，30至50％的蛋白质药物在初期过量释放，之后40至60％左右的量无法释放而残留在微球中。已知作为生产微球的一般方法，有相分离法(phaseseparation)[us4673595]、喷雾干燥法(spry-drying)和有机溶剂蒸发法[us4389330]。就相分离法而言，除二氯甲烷溶剂之外还需要同时使用硅油、庚烯、乙醇等，因此存在需把所使用的所有有机溶剂全部去除等的工序复杂的缺点，就喷雾干燥法而言，需在高温下与有机溶剂同时在60℃以上的高温下进行喷雾干燥，这会导致蛋白质及肽类的变性。因此，在通常的蛋白质及肽类的微球制备中，有机溶剂蒸发法被广泛使用。在制备含蛋白质或肽类的缓释性微球时，寻求一种制备方法，其没有药物的初期过量释放，且与释放时间无关地不间断地释放药物，保持稳定性，且没有药物未100％释放的不完全释放现象，并且制备方法简单，药物的封装率高，且封装的药物的稳定性好，并且在经济上有效。另外，除了蛋白质及肽类药物以外，对于药物依从性低的合成药物，作为提高患者的药物依从性并稳定地给药的方法，还一直在研究药物的长期持续型剂型。就合成药物而言，作为对体内给药后控制药物以一定的速率释放而不是瞬间排出药物的药物输送技术，正在对如上述蛋白质及肽类药物那样将药物封装在可生物降解性高分子中的方法等持续性、缓释性的研究。因此，在制备包含蛋白质、肽类药物及合成药物的缓释性微球时，也需要研究开发一种制备方法简单、药物的封装率高、封装的药物的稳定性优异、经济上有效的制备方法。现有技术文献专利文献(专利文献1)kr10-2007-0094009a1技术实现要素：发明要解决的问题本发明的目的在于，提供一种包含药物的持续释放型微粒及其制备方法。本发明的另一目的在于，提供一种缓释性微粒及其制备方法，在给药包含药物的持续释放型微粒时，能够持续维持1周至3个月的给药效果，从而替代需每日或每月给药的现有的药物。本发明的又一目的在于，在维持长期的给药效果的同时，通过将平均粒径制备成一定的微米大小尺寸，通过控制药物从微粒释放，能够维持一定的有效的药物浓度，应用于注射剂时，由于包含大小均匀的微粒，从而能够减少给药时的异物感及疼痛。用于解决问题的手段为了实现上述目的，本发明的一实施例的包含药物的持续释放型微粒是包含可生物降解性高分子及药物的微粒，所述微粒是由可生物降解性高分子构成的球状，是药物均匀分布在所述球状的可生物降解性高分子内的形式，所述微粒的平均粒径为20至70μm。所述药物可选自由帕洛诺司琼(palonosetron)、米诺环素(minocycline)、利拉鲁肽(liraglutide)、艾塞那肽(exenatide)、奥氮平(olanzapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、多奈哌齐(donepezil)、美金刚(memantine)、兰瑞肽(lanreotide)及奥曲肽(octreotide)、纳曲酮(naltrexone)构成的组。所述微粒可注入到体内，并通过可生物降解性高分子的分解而释放药物，从而持续维持药效。通过所述药物的释放的药效持续时间为1周至3个月。所述微粒可以以2:1至9:1的重量比率包含可生物降解性高分子及药物。所述可生物降解性高分子可选自由聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚丙交酯-乙交酯(plga)、聚磷腈、聚亚氨基碳酸酯、聚磷酸酯、聚酐、聚原酸酯、聚己内酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯、聚氨基酸及其组合构成的组。所述微粒利用微通道制备，所述通道截面的宽度(w)相对于微粒的平均直径(d’)处于0.7至1.3的比率范围。本发明的另一实施例的呕吐治疗及预防用组合物可包含所述微粒。本发明的另一实施例的抗菌及消炎用组合物可包含所述微粒。本发明的另一实施例的糖尿病预防及治疗用组合物可包含所述微粒。本发明的另一实施例的精神病性疾病的治疗或预防用组合物可包含所述微粒。本发明的另一实施例的痴呆症预防及治疗用组合物可包含所述微粒。本发明的另一实施例的肢端肥大症预防及治疗用组合物可包含所述微粒。本发明的另一实施例的酒精中毒预防及治疗用组合物可包含所述微粒。本发明的另一实施例的包含药物的持续释放型微粒的制备方法包括：1)将可生物降解性高分子及药物溶解到有机溶剂中，以制备第一混合物的步骤，2)将表面活性剂溶于水中，以制备第二混合物的步骤，3)将所述1)步骤的第一混合物注入到直线方向的微通道，使其流动的步骤，4)将所述2)步骤的第二混合物注入到形成在两侧面或一侧面的微通道并使其流动，使得能够与所述3)步骤的沿着直线方向流有第一混合物的微通道形成交叉点，直线方向的所述第一混合物流和第二混合物流交叉，以制备药物均匀分布在球形的可生物降解性高分子粒子中的形式的微粒的步骤，5)收集在所述4)步骤的交叉点中生成的微粒的步骤，6)搅拌在所述5)步骤中收集的微粒，以蒸发并去除存在于所述微粒中的有机溶剂的步骤，及7)洗涤并干燥所述6)步骤的微粒的步骤；所述药物可选自由帕洛诺司琼(palonosetron)、米诺环素(minocycline)、利拉鲁肽(liraglutide)、艾塞那肽(exenatide)、奥氮平(olanzapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、多奈哌齐(donepezil)、美金刚(memantine)、兰瑞肽(lanreotide)及奥曲肽(octreotide)、纳曲酮(naltrexone)构成的组。所述6)步骤可包括：6-1)在14至16℃下，以800至1200rpm的速度第一次搅拌1至2小时的步骤；6-2)所述第一次搅拌步骤之后，在19至21℃下，以800至1200rpm的速度第二次搅拌0.5至1.5小时的步骤；及6-3)所述第二次搅拌步骤之后，在24至26℃下，以800至1200rpm的速度第三次搅拌0.5至1.5小时的步骤。发明效果本发明作为一种包含药物的持续释放型微粒及其制备方法，在给药包含药物的持续释放型微粒时，能够持续维持1周至3个月的给药效果，从而替代需每日或每月给药的现有的药物。另外，在维持长期的给药效果的同时，通过将平均粒径制备成一定的微米大小尺寸，通过控制药物从微粒释放，能够维持一定的有效的药物浓度，应用于注射剂时，由于包含大小均匀的微粒，从而能够减少给药时的异物感及疼痛。附图说明图1是本发明的一实施例的包含药物的持续释放型微粒的制备方法的顺序图。图2是根据本发明的一实施例的制备方法的微粒的sem照片。图3是根据本发明的一实施例的制备方法的微粒的sem照片。图4是根据本发明的一实施例的制备方法的微粒的sem照片。图5是根据本发明的一实施例的制备方法的微粒的sem照片。图6是关于微粒的平均直径及微通道截面的关系的图。图7是关于包含帕洛诺司琼的微粒的体外(in-vitro)药物释放实验结果。具体实施方式本发明涉及包含药物的持续释放型微粒，所述持续释放型微粒是包含可生物降解性高分子及药物的微粒，所述微粒是由可生物降解性高分子构成的球状，是药物均匀分布在所述球状的可生物降解性高分子内的形式，所述微粒的平均粒径为20至70μm。以下，详细说明本发明的实施例，以使本发明所属领域技术人员易于实施。然而，本发明可由各种不同的形式实现，并不限于本文说明的实施例。本发明的呕吐指因多种病态而诱发的作呕、呕吐症状，在一实施方式中，作呕或呕吐是受试者中的病毒性胃肠炎的副作用。在一实施方式中，作呕或呕吐是受试者中的细菌性胃肠炎的副作用。在一实施方式中，作呕或呕吐是受试者中的胃炎(胃壁炎症)的副作用。在一实施方式中，作呕或呕吐是受试者中的炎症性肠病的副作用。在一实施方式中，作呕或呕吐是受试者中的过敏性大肠综合征的副作用。在一实施方式中，作呕或呕吐是受试者中的胆囊炎的副作用。在一实施方式中，作呕或呕吐是受试者中的消化不良的副作用。在一实施方式中，作呕或呕吐是受试者中的胰腺炎的副作用。在一实施方式中，作呕或呕吐是受试者中的阑尾炎的副作用。在一实施方式中，作呕或呕吐是受试者中的外科施术的副作用。在一实施方式中，作呕或呕吐是受试者中的肝炎的副作用。在一实施方式中，作呕或呕吐是受试者中的腹膜炎的副作用。在一实施方式中，作呕或呕吐是受试者中的胃食管反流病的副作用。在一实施方式中，作呕或呕吐是受试者中的肠梗阻的副作用。在一实施方式中，作呕或呕吐是受试者中的食物中毒的副作用。在一实施方式中，作呕或呕吐是受试者中的肿瘤的副作用。本发明的抗菌及消炎指包括人类在内的家畜等的疾病防治及由各种病原菌感染所引发的抗生素的使用，不限于所述示例，指用于由感染引发的疾病的所有抗生素。本发明的糖尿病是一种慢性代谢性疾病，随着长时间经过会引起血管障碍、神经、肾脏及视网膜等的功能异常，甚至因此失去生命。根据发生的机理，糖尿病大致分为胰岛素依赖型糖尿病(1型糖尿病)和胰岛素非依赖型糖尿病(2型糖尿病)，在本发明中，优选指胰岛素非依赖型糖尿病。所述胰岛素非依赖型糖尿病通常对胰岛素有抵抗力，并且由于胰岛素功能障碍，高血糖状态常会持续。慢性高血糖症会损害胰腺β细胞并导致细胞死亡，因此2型糖尿病的治疗需要有效调节血糖。本发明的精神病性指如精神分裂症、精神分裂型障碍及急性躁狂症(acutemania)的精神状态，指选自由精神分裂症及相关精神病、双相躁狂症(bipolarmania)、双相情感障碍(bipolardisorder)、癫痫(seizure)、强迫症(obsessivcompulsivedisorder)、广泛性焦虑症(generalizedanxietydisorder)、创伤后窘迫综合征(posttraumaticdistresssyndrome)、极度害羞(extremeshyness)、糖尿病神经痛(diabeticnervepain)及抑郁症构成的组中的疾病。本发明的痴呆症源自拉丁语，带有“没有精神”的含义。天生缺乏智力的情况被称为“智力低下”，相反，痴呆症是指由于各种原因导致正常生活的人的大脑功能受到损害，并且与以前相比，认知功能在总体上持续下降，从而在日常生活中造成很大障碍的状态。这里，认知功能指记忆力、语言能力、时空掌握能力、判断力及抽象思考力等多种智力能力，各认知功能与特定大脑部位有密切联系。细分会诱发痴呆症的临床综合征的病因，则多达约70余种。在各种痴呆症病因中，“阿尔茨海默氏病”和“血管性痴呆”是最常见的，除此之外，还可因路易体痴呆、帕金森病等退行性大脑疾病和正常压力脑积水、头部外伤、脑肿瘤、代谢性疾病、缺乏病、中毒性疾病、感染性疾病等非常多样的病因发生痴呆症。本发明的肢端肥大症是指手脚变粗、额头和下颌突出且脸部逐渐变形的病，指在已完全生长的成年人中，虽然分泌很多生长激素，但身高不再增加，仅肢端部位变粗的症状。本发明的酒精中毒指对酒(酒精)“丧失调节能力”的状态，指“酒精滥用”和“酒精依赖”引起的酒精中毒。图1是本发明的包含药物的持续释放型微粒的制备方法的顺序图。根据所述顺序图，本发明的包含药物的持续释放型微粒的制备按照如下顺序进行：1)制备第一混合物的步骤(s100)；2)制备第二混合物的步骤(s200)；3)将第一混合物注入到直线方向的微通道的步骤(s300)；4)将第二混合物注入到两侧面或一侧面的微通道的步骤(s400)；5)收集微粒的步骤(s500)；6)搅拌所收集的微粒的步骤(s600)；及7)洗涤及干燥微粒的步骤(s700)。更具体地说明本发明的一实施例的包含药物的持续释放型微粒的制备方法则如下。1)步骤s100作为制备第一混合物的步骤，是将可生物降解性高分子及药物溶于有机溶剂中以制备第一混合物的步骤，所述可生物降解性高分子可选自由聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚丙交酯-乙交酯(plga)、聚磷腈、聚亚氨基碳酸酯、聚磷酸酯、聚酐、聚原酸酯、聚己内酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯、聚氨基酸及其组合物构成的组，优选为聚丙交酯-乙交酯(plga)，但不局限于所述示例。另外，所述有机溶剂不与水混合，例如，是选自由氯仿、氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷及其混合物构成的组中的任意一种以上，优选为二氯甲烷，但不局限于示例，只要是能够溶解可生物降解性高分子及药物的有机溶剂，则不限于所述示例，本领域技术人员能够容易选择的有机溶剂均可使用。所述药物可选自由帕洛诺司琼(palonosetron)、米诺环素(minocycline)、利拉鲁肽(liraglutide)、艾塞那肽(exenatide)、奥氮平(olanzapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、多奈哌齐(donepezil)、美金刚(memantine)、兰瑞肽(lanreotide)及奥曲肽(octreotide)、纳曲酮(naltrexone)构成的组。更具体地，可将作为抗呕吐剂的帕洛诺司琼(palonosetron)、作为抗生素的米诺环素(minocycline)、用于预防及治疗糖尿病的利拉鲁肽(liraglutide)及艾塞那肽(exenatide)、用于预防及治疗精神病的奥氮平(olanzapine)及阿立哌唑(aripiprazole)、用于预防及治疗痴呆症的多奈哌齐(donepezil)及美金刚(memantine)、用于预防及治疗肢端肥大症的兰瑞肽(lanreotide)及奥曲肽(octreotide)、用于预防及治疗酒精中毒的纳曲酮(naltrexone)用作用于制备持续释放型微粒的药物。所述1)步骤s100是制备溶解可生物降解性高分子及药物的第一混合物的步骤，溶剂使用如上所述的有机溶剂。这是利用药物及可生物降解性高分子的溶解特性，使用有机溶剂并完全溶解。完全溶解后，第一混合物以2:1至9:1的重量比率包含可生物降解性高分子及药物。当可生物降解性高分子及药物的重量比率低于2:1时，即，将可生物降解性高分子以低于所述重量比率包含时，相比于药物的重量，可生物降解性高分子的重量比率低，发生难以制备药物以均匀分布的方式包含在球形的可生物降解性高分子粒子中的形式的微粒的问题，当可生物降解性高分子及药物的重量比率超过9:1时，即，将可生物降解性高分子以超过所述重量比率包含时，由于微粒内药物含量少，为了给药所需浓度的药物，会发生需给药大量的微粒的问题。更具体地，所述第一混合物内的可生物降解性高分子包含10至20重量％，优选为15重量％，但不局限于所述示例。所述2)步骤s200是制备第二混合物的步骤，将表面活性剂溶于水中以制备第二混合物。只要能够有助于可生物降解性高分子溶液形成稳定的乳液，所述表面活性剂则可以没有限制地使用。具体地，是选自由非离子性表面活性剂、阴离子性表面活性剂、阳离子性表面活性剂及其混合物构成的组中的任意一种以上，更具体地，是选自由甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、明胶、聚乙烯醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、月桂基硫酸钠、硬脂酸钠、酯胺、线性二胺、环状胺及其混合物构成的组中的任意一种以上，优选为聚乙烯醇，但不局限于示例。所述3)步骤s300及4)步骤s400是在形成于晶片上的微通道注入第一混合物及第二混合物并使其流动的步骤。更具体地，对硅晶片利用电子束蒸镀机(e-beamevaporator)蒸镀铝，并利用光刻技术(photolithography)用光致抗蚀剂(photoresist)在铝上进行构图。之后，将光致抗蚀剂用作掩模并蚀刻(etching)铝，去除光致抗蚀剂后，将铝用作掩模并以深反应离子蚀刻(deepionreactiveetching，drie)蚀刻硅，去除铝后，在晶片上阳极结合玻璃并密封，以制备所述微通道。另外，所述微通道的平均直径为40至100μm，优选为40至60μm，更优选为50μm，但不局限于示例。当微通道的平均直径为40μm以下时，存在所制备的微粒被制备成直径为20μm以下的小微粒的可能性，注入到人体内后，被巨噬细胞吞噬的可能性加大，由此会影响有效的药物释放及生物体吸收。另外，当通道的平均直径为100μm以上时，存在所制备的微粒被制备成大小为70μm以上的微粒的可能性，在以注射剂的方式给药时，异物感及疼痛增加，所制备的粒子的粒度分布增大，难以制备粒度均匀的微粒。另外，所述微通道的截面宽度(w)及截面的高度(d)与所制备的微粒的平均直径(d’)有着密切的关联。如图6所示，所述微通道截面的宽度(w)相对于微粒的平均直径(d’)处于0.7至1.3的比率范围，微通道截面的高度(d)相对于微粒的平均直径(d’)处于0.7至1.3的比率范围。即，确定了所要制备的微粒的平均直径(d’)时，由此，只有将微通道截面的宽度(w)及高度(d)的长度设为d’的0.7至1.3的比率范围，才能够制备所需大小的微粒。所述3)步骤s300是将第一混合物注入到直线方向的微通道并使其流动的步骤，所述4)步骤s400是将第二混合物注入到形成为与直线方向的微通道形成交叉点的两侧面或一侧面的微通道并使其流动的步骤。即，第一混合物沿直线方向的微通道流动，第二混合物沿基于所述直线方向的微通道在两侧面或一侧面与直线方向的微通道形成交叉点的微通道流动，并与第一混合物流交汇。此时，将第一混合物注入到直线方向的微通道时，以一定的压力条件注入，并使其以一定的流速流动，此时的压力条件为600至1000mbar，优选为800mbar，但不局限于示例。另外，将第二混合物注入到两侧面或一侧面的微通道时，以一定的压力条件注入，并使其能够以一定的流速流动，此时的压力条件为1200至1600mbar，优选为1400mbar，但不局限于示例。即，为了使与第一混合物流形成交叉点的第二混合物流以相比于注入到直线方向的微通道的第一混合物流更快的流速流动，在更高的压力条件下，使第二混合物流动。如上所述，使第一混合物及第二混合物的流速不同，并使第二混合物的流速快于第一混合物的流速，在第一混合物流和第二混合物流交汇的地点，具有相对更快的流速的第二混合物会压缩第一混合物，此时，由于第一混合物及第二混合物的排斥力，第一混合物内的可生物降解性高分子及药物生成球状的微粒，更具体地，形成药物均匀分布在球形的可生物降解性高分子中的形式的微粒。所述5)步骤s500是收集微粒的步骤，在装有第二混合物的水槽内收集微粒，以防止初期生成的微粒间的聚集现象(aggregation)。所述5)步骤s500利用在所述2)步骤s200中制备的第二混合物，即表面活性剂及水的混合溶液，在所述2)步骤s200中制备第二混合物后，一部分注入到微通道，另一部分移动至5)步骤s500的水槽中，用于防止所收集的微粒间的聚集现象。所述6)步骤s600是在水槽内搅拌所收集的微粒的步骤，将微粒以一定的温度条件及搅拌速度搅拌，蒸发并去除存在于微粒的表面的有机溶剂。此时，按照如下搅拌条件以如下顺序进行：在14至16℃下，以800至1200rpm的速度第一次搅拌1至2小时的步骤；所述第一次搅拌步骤之后，在19至21℃下，以800至1200rpm的速度第二次搅拌0.5至1.5小时的步骤；及所述第二次搅拌步骤之后，在24至26℃下，以800至1200rpm的速度第三次搅拌0.5至1.5小时的步骤。搅拌速度为800至1200rpm，优选为1000rpm，但不局限于示例。搅拌微粒的搅拌速度在第一、第二、第三次搅拌中均保持相同，但以逐渐提升温度并搅拌为特征，随着阶段性上升温度，能够调节存在于微粒的表面的有机溶剂的蒸发速度。即，逐渐蒸发存在于微粒的表面的有机溶剂，从而能够制备具有光滑的表面的微粒。更具体地，在所述6)步骤s600中，第一次在14至16℃下搅拌1至2小时，优选为在15℃下搅拌1.5小时。之后，第二次在19至21℃下搅拌0.5至1.5小时，优选为在20℃下搅拌1小时。之后，第三次在24至26℃下搅拌0.5至1.5小时，优选为在25℃下搅拌1小时。第一混合物及第二混合物经由微通道时的温度同样为14至16℃，优选为15℃。即，在微通道流动并形成交叉点，以生成微粒后，直至第一次搅拌所收集的微粒，将温度保持在14至16℃的一定的低温。只有在微粒的制备过程中保持低温，才能够制备及保持球形的粒子。即，在非低温条件的情况下，会发生难以制备一定球状的粒子的问题。最后，所述7)步骤s700是洗涤及干燥微粒的步骤，用经过除菌过滤的纯净水洗涤多次通过搅拌完全去除表面的有机溶剂的微粒，以去除残留在微粒中的表面活性剂，之后冻结干燥。最终生成的微粒是药物均匀分布在球形的可生物降解性高分子微粒中的形式，微粒的平均粒径为20至70μm，以3:1至9:1的重量比率包含可生物降解性高分子及药物。当所述微粒的平均直径低于20μm时，注入到人体内后，被巨噬细胞吞噬的可能性加大，由此，会影响从药物粒子的释放和生物体内吸收，当粒子的平均直径超过70μm时，对接受包含在注射剂中的药物的患者需使用粗口径注射器针头，会增加给药时的疼痛感。包含在微粒内的可生物降解性高分子及药物的重量比率和第一混合物中的重量比率相同，这随着制备微粒并完全蒸发去除有机溶剂，能够以与第一混合物内的重量比率相同的比率来制备含有可生物降解性高分子及药物的微粒。根据所述药物的种类，持续释放时间存在差异，更具体地，作为抗呕吐剂的帕洛诺司琼(palonosetron)及作为抗生素的米诺环素(minocycline)能够将药物释放1周，以持续作为抗呕吐及抗生素的效果。用于糖尿病的预防及治疗的利拉鲁肽(liraglutide)及艾塞那肽(exenatide)能够释放1周至1个月药物，以持续糖尿病的预防及治疗效果。用于精神病的预防及治疗的奥氮平(olanzapine)及阿立哌唑(aripiprazole)能够释放2周至1个月药物，以持续精神病的预防及治疗的效果。用于痴呆症的预防及治疗的多奈哌齐(donepezil)及美金刚(memantine)、用于肢端肥大症的预防及治疗的兰瑞肽(lanreotide)及奥曲肽(octreotide)能够释放1个月药物，以持续痴呆症治疗及肢端肥大症的预防及治疗的效果。用于酒精中毒的预防及治疗的纳曲酮(naltrexone)能够释放1个月至3个月药物，以持续酒精中毒的预防及治疗效果。确认到，根据包含在所述微粒内的药物的种类，药物释放时间不同，因此药效的持续时间也不同。这是考虑到根据药物的使用在体内的滞留时间不同来制备微粒的，根据本发明的制备方法的微粒使可生物降解性高分子及药物的含量范围留有差异，以便能够任意调节药效的持续时间。更具体地，根据具体的药物种类，所述微粒的可生物降解性高分子及药物的重量比率发生差异。考虑到作为抗呕吐剂的帕洛诺司琼(palonosetron)及作为抗生素的米诺环素(minocycline)需释放1周的药物来持续药效，可生物降解性高分子及所述药物的含量比率为1.5:1至2.5:1。考虑到用于糖尿病的预防及治疗的利拉鲁肽(liraglutide)及艾塞那肽(exenatide)需释放1周至1个月的药物来持续药效，可生物降解性高分子及所述药物的含量比率为2:1至9:1。考虑到用于精神病的预防及治疗的奥氮平(olanzapine)及阿立哌唑(aripiprazole)需释放2周至1个月药物来持续药效，可生物降解性高分子及所述药物的含量比率为4:1至9:1。考虑到用于痴呆症的预防及治疗的多奈哌齐(donepezil)及美金刚(memantine)以及用于肢端肥大症的预防及治疗的兰瑞肽(lanreotide)及奥曲肽(octreotide)需释放1个月药物来持续药效，可生物降解性高分子及所述药物的含量比率为4:1至9:1。考虑到用于酒精中毒的预防及治疗的纳曲酮(naltrexone)需释放1个月至3个月药物来持续药效，可生物降解性高分子及所述药物的含量比率为4:1至9:1。对于所述可生物降解性高分子及药物的含量范围，当低于最小范围时，相比于药物的重量，可生物降解性高分子的重量比率少，发生难以制备药物以均匀分布的方式包含在球形的可生物降解性高分子粒子中的形式的微粒的问题。另外，当超过最大范围时，由于微粒内药物含量少，为了给药所需浓度的药物，会发生需给药大量的微粒的问题。所述药物中利拉鲁肽(liraglutide)、艾塞那肽(exenatide)、兰瑞肽(lanreotide)及奥曲肽(octreotide)为水溶性药物，其以与上述的微粒的制备方法不同的方法来制备微粒。另外，在除所述水溶性药物以外的其他药物的情况下，根据是否结合盐，可分为脂溶性或水溶性，并且在表现出水溶性药物的特性的情况下，可以根据以下的微粒的制备方法来制备微粒。制备所述微粒的步骤可包括：1-1)将水溶性药物溶于水中以制备第1’混合物的步骤；1-2)将可生物降解性高分子溶于有机溶剂中以制备第2’混合物的步骤；1-3)将所述1-1)步骤的第1’混合物注入到直线方向的微通道，使其流动的步骤；1-4)将所述1-2)步骤的第2’混合物注入到形成在两侧面或一侧面的微通道并使其流动，使得能够与所述1-3)步骤的沿着直线方向流有第1’混合物的微通道形成交叉点，直线方向的所述第1’混合物流和第2’混合物流交叉，以制备水溶性药物水溶液分布在球形的可生物降解性高分子有机溶剂中的w/o乳液的步骤，1-5)将表面活性剂溶于水中以制备第3’混合物的步骤；1-6)将所述1-5)步骤的第3’混合物注入到形成在两侧面或一侧面的微通道并使其流动，使得能够与所述1-4)步骤的沿着直线方向流有w/o乳液的微通道形成交叉点，直线方向的所述w/o乳液流和第3’混合物流交叉，以制备球形的w/o/w双重乳液的步骤，1-7)收集在所述1-6)步骤的交叉点生成的w/o/w双重乳液的步骤；1-8)搅拌在所述1-7)步骤中收集的w/o/w双重乳液，以蒸发去除存在于所述双重乳液中的有机溶剂的步骤；及1-9)洗涤并干燥由所述1-8)步骤的w/o/w双重乳液制备的微粒的步骤。因此，在使用所述脂溶性药物的情况和使用水溶性药物的情况下，溶解药物的溶液部分不同，部分地增加了制备过程，但制备药物均匀分布的形式的微粒是相同的。如上所述，利用水溶性药物时，将第1’混合物注入到直线方向的微通道时，以一定的压力条件注入，并使其以一定的流速流动，此时的压力条件为600至1000mbar，优选为800mbar，但不局限于示例。另外，将第2’混合物注入到两侧面或一侧面的微通道时，以一定的压力条件注入，并使其能够以一定的流速流动，此时的压力条件为1200至1600mbar，优选为1400mbar，但不局限于示例。同样，将从两侧面或一侧面的微通道注入的第3’混合物注入到微通道时，以一定的压力条件注入，并使其能够以一定的流速流动，此时的压力条件为1200至1600mbar，优选为1400mbar，但不局限于示例。即，为了使为了形成交叉点而从侧面注入的混合物流比注入到直线方向的微通道的混合物以更快的流速流动，在更高的压力条件下，使混合物流动。如上所述，使从侧面注入的混合物的流速快于以直线方向流动的混合物的流速，在直线方向的混合物流和侧面方向的混合物流交汇的地点，具有相对更快的流速的侧面方向的混合物会压缩直线方向的混合物，此时，由于直线方向的混合物及侧面方向的混合物的排斥力，能够制备球形的w/o/w乳液。所述微粒的制备可通过将混合物注入到形成在晶片上的微通道并使其流动而制备。更具体地，对硅晶片利用电子束蒸镀机(e-beamevaporator)蒸镀铝，并利用光刻技术(photolithography)用光致抗蚀剂(photoresist)在铝上进行构图。之后，将光致抗蚀剂用作掩模并蚀刻(etching)铝，去除光致抗蚀剂后，将铝用作掩模并以深反应离子蚀刻(deepionreactiveetching，drie)蚀刻硅，去除铝后，在晶片上阳极结合玻璃并密封，以制备所述微通道。本发明的有机溶剂不与水混合，例如，是选自由氯仿、氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷及其混合物构成的组中的一种以上，优选为二氯甲烷，但不局限于示例，只要是能够溶解可生物降解性高分子的有机溶剂，则不局限于所述示例，本领域技术人员能够容易选择的有机溶剂均可使用。只要能够有助于可生物降解性高分子溶液形成稳定的乳液，本发明的表面活性剂则没有限制。具体地，是选自由非离子性表面活性剂、阴离子性表面活性剂、阳离子性表面活性剂及其混合物构成的组中的任意一种以上，更具体地，是选自由甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、明胶、聚乙烯醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、月桂基硫酸钠、硬脂酸钠、酯胺、线性二胺、环状胺及其混合物构成的组中的任意一种以上，优选为聚乙烯醇，但不局限于示例。[制备例:包含药物的微粒的制备]包含纳曲酮的微粒的制备ivl-n1将聚丙交酯-乙交酯(plga)及纳曲酮(naltrexone)溶于二氯甲烷(dichloromethane)，制备了第一混合物。此时，第一混合物内的聚丙交酯-乙交酯以15重量％的比率包含，聚丙交酯-乙交酯及纳曲酮的重量比率是4:1。将作为表面活性剂的聚乙烯醇混合到水中，制备了包含0.25重量％的聚乙烯醇的第二混合物。将所述第一混合物及第二混合物注入到形成在硅晶片上的微通道中，使其流动。此时，为了使第一混合物及第二混合物以一定的流速流动，使第一混合物在800mbar的压力条件下进行流动，使第二混合物在1400mbar的压力条件下进行流动。温度条件维持在15℃。将在所述第一混合物流及第二混合物流交汇的交叉点生成的微粒收集到装有第二混合物的水槽内。将收集到所述水槽内的微粒在15℃下以1000rpm的速度第一次搅拌1.5小时，并将温度升至20℃，以1000rpm的速度第二次搅拌1小时，之后，将温度升至25℃，以1000rpm的速度第三次搅拌1小时。用除菌过滤的纯净水洗涤多次完成搅拌的微粒，并冻结干燥，从而制备了微粒。ivl-n2除了以9:1的重量比率包含聚丙交酯-乙交酯及纳曲酮之外，以与ivl-n1相同的方法进行制备。ivl-n3除了以2:1的重量比率包含聚丙交酯-乙交酯及纳曲酮之外，以与ivl-n1相同的方法进行制备。ivl-n4除了以12:1的重量比率包含聚丙交酯-乙交酯及纳曲酮之外，以与ivl-n1相同的方法进行制备。ivl-n5至ivl-n9虽然以与ivl-n1相同的方法进行制备，但将微粒收集到装有第二混合物的水槽中后，以如下表1的搅拌条件进行了搅拌工序。【表1】包含美金刚的微粒的制备ivl-m1至ivl-m4除了使用美金刚以代替纳曲酮作为药物之外，使可生物降解性高分子及药物的含量与ivl-n1至ivl-n4一致，并以相同的制备方法进行制备。包含多奈哌齐的微粒的制备ivl-d1至ivl-d4除了使用多奈哌齐以代替纳曲酮作为药物之外，使可生物降解性高分子及药物的含量与ivl-n1至ivl-n4一致，并以相同的制备方法进行制备。包含阿立哌唑的微粒的制备ivl-a1至ivl-a4除了使用阿立哌唑以代替纳曲酮作为药物之外，使可生物降解性高分子及药物的含量与ivl-n1至ivl-n4一致，并以相同的制备方法进行制备。包含奥氮平的微粒的制备ivl-z1至ivl-z4除了使用奥氮平以代替纳曲酮作为药物之外，使可生物降解性高分子及药物的含量与ivl-z1至ivl-z4一致，并以相同的制备方法进行制备。包含米诺环素的微粒的制备ivl-c1除了使用米诺环素以代替纳曲酮作为药物，并且以1.5:1的重量比率包含可生物降解性高分子及米诺环素之外，以与ivl-n1相同的制备方法进行制备。ivl-c2除了使用米诺环素以代替纳曲酮作为药物，并且以2.5:1的重量比率包含可生物降解性高分子及米诺环素之外，以与ivl-n1相同的制备方法进行制备。ivl-c3除了使用米诺环素以代替纳曲酮作为药物，并且以1:1的重量比率包含可生物降解性高分子及米诺环素之外，以与ivl-n1相同的制备方法进行制备。ivl-c4除了使用米诺环素以代替纳曲酮作为药物，并且以3:1的重量比率包含可生物降解性高分子及米诺环素之外，以与ivl-n1相同的制备方法进行制备。包含帕洛诺司琼的微粒的制备ivl-p1至ivl-p4除了使用帕洛诺司琼以代替米诺环素作为药物之外，使可生物降解性高分子及药物的含量与ivl-c1至ivl-c4一致，并以相同的制备方法进行制备。包含奥曲肽的微粒的制备ivl-o1将奥曲肽溶于水中，制备了第1’混合物。将聚丙交酯-乙交酯(plga)溶于二氯甲烷(dichloromethane)中，制备了第2’混合物。将作为表面活性剂的聚乙烯醇混合到水中，制备了包含0.25重量％聚乙烯醇的第3混合物。将所述第1’混合物及第2’混合物及第3混合物注入到形成在硅晶片上的微通道中，使其流动。此时，为了使第1’混合物、第2’混合物及第3混合物以一定的流速流动，使第一混合物在800mbar的压力条件下进行流动，使第二混合物在1400mbar的压力条件下进行流动，使第3混合物在1400mbar的压力条件下进行流动。温度条件维持在15℃。将在所述第1’混合物及第2’混合物流交叉形成的w/o乳液流及第3混合物流交汇的交叉点生成的微粒收集到装有第3混合物的水槽内。将收集到所述水槽内的微粒在15℃下以1000rpm的速度第一次搅拌1.5小时，并将温度升至20℃，以1000rpm的速度第二次搅拌1小时，之后，将温度升至25℃，以1000rpm的速度第三次搅拌1小时。用除菌过滤的纯净水洗涤多次完成搅拌的微粒，并冻结干燥，从而制备了微粒。可生物降解性高分子及奥曲肽以4:1的含量比率包含在所述微粒内。ivl-o2除了以9:1的含量比率包含可生物降解性高分子及奥曲肽之外，以与ivl-o1相同的制备方法制备了微粒。ivl-o3除了以2:1的含量比率包含可生物降解性高分子及奥曲肽之外，以与ivl-o1相同的制备方法制备了微粒。ivl-o4除了以12:1的含量比率包含可生物降解性高分子及奥曲肽之外，以与ivl-o1相同的制备方法制备了微粒。包含兰瑞肽的微粒的制备ivl-l1至ivl-l4除了使用兰瑞肽以代替奥曲肽作为药物之外，使可生物降解性高分子及药物的含量与ivl-o1至ivl-o4一致，并以相同的制备方法进行制备。包含艾塞那肽的微粒的制备ivl-e1除了使用艾塞那肽以代替奥曲肽作为药物，并且以2:1的重量比率包含可生物降解性高分子及艾塞那肽之外，以与ivl-o1相同的制备方法进行制备。ivl-e2除了使用艾塞那肽以代替奥曲肽作为药物之外，以与ivl-o2相同的制备方法进行制备。ivl-e3除了使用艾塞那肽以代替奥曲肽作为药物，并且以1:1的重量比率包含可生物降解性高分子及艾塞那肽之外，以与ivl-o3相同的制备方法进行制备。ivl-e4除了使用艾塞那肽以代替奥曲肽作为药物之外，以与ivl-o4相同的制备方法进行制备。包含利拉鲁肽的微粒的制备ivl-g1至ivl-g4除了使用利拉鲁肽以代替艾塞那肽作为药物之外，使可生物降解性高分子及药物的含量与ivl-e1至ivl-e4一致，并以相同的制备方法进行制备。[实验例1:微粒的性状研究]为了研究根据搅拌条件的微粒的性状，通过sem照片研究了在ivl-n1及ivl-n5至ivl-n9的条件下制备的微粒的性状。结果如下表2。【表2】根据搅拌条件的实验微粒的制备结果ivl-n5△ivl-n6△ivl-n7△ivl-n8○ivl-n9○ivl-n1○△指如图2及图3的sem照片，由于残留溶剂的影响，发生微粒聚集现象，且微粒的性状不均。相反，就ivl-n1、ivl-n8及ivl-n9而言，如图4及图5的sem照片，确认到微粒的性状均匀，且未出现聚集现象。即，搅拌时，根据温度条件，会影响到微粒的性状及聚集现象出现。即使利用奥曲肽、兰瑞肽、美金刚、多奈哌齐、阿立哌唑、奥氮平、艾塞那肽、利拉鲁肽、米诺环素及帕洛诺司琼代替纳曲酮制备微粒之后，依据经确认的根据搅拌条件的差异的微粒的性状及出现聚集现象的结果，也出现与所述表2相同的现象，从而确认了根据搅拌条件的差异存在微粒的性状及是否出现聚集的差异，而与药物的种类无关。[实验例2:包含药物的微粒的药物释放实验]1.体外(in-vitro)药物释放实验方法将约100mg的微粒放入容量为120ml的玻璃实验容器中并填充100ml的释放实验溶液。作为药物释放的加速实验条件，放入45℃的水浴槽中，以4cm振幅及120次/分钟的振荡次数来回振荡，以进行药物释放实验。收集样品时，将瓶摇匀混合后取1ml。以13000rpm离心3分钟后，取上清液并通过高效液相色谱法进行分析。2.实验结果(1)ivl-n2的微粒如图7所示，确认到药物持续释放3个月。即使比较初期释放量和3个月期间的释放量，也表现出能够维持其效果的程度的释放量。(2)ivl-o2、ivl-l2、ivl-m2及ivl-d2的微粒如图8所示，确认到药物持续释放1个月。即使比较初期释放量和1个月期间的释放量，也表现出能够维持其效果的程度的释放量。(3)ivl-a2及ivl-z2的微粒如图9所示，确认到药物持续释放2周。即使比较初期释放量和2周期间的释放量，也表现出能够维持其效果的程度的释放量。(4)ivl-e2、ivl-g2、ivl-c2及ivl-p2的微粒如图10所示，确认到药物持续释放1周。即使比较初期释放量和1周期间的释放量，也表现出能够维持其效果的程度的释放量。以上，对本发明的优选实施例进行了详细说明，但本发明的权利范围不限于本文，利用权利要求书所定义的本发明的基本概念的本领域技术人员的各种变形及改良形式均属于本发明的权利范围内。工业上利用可能性本发明的目的在于，提供一种包含药物的持续释放型微粒及其制备方法。本发明的另一目的在于，提供一种缓释性微粒及其制备方法，在给药包含药物的持续释放型微粒时，能够持续维持1周至3个月的给药效果，从而替代需每日或每月给药的现有的药物。本发明的又一目的在于，在维持长期的给药效果的同时，通过将平均粒径制备成一定的微米大小尺寸，通过控制药物从微粒释放，能够维持一定的有效的药物浓度，应用于注射剂时，由于包含大小均匀的微粒，从而能够减少给药时的异物感及疼痛。当前第1页1 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技术特征：1.一种包含药物的持续释放型微粒，其中，
所述持续释放型微粒是包含可生物降解性高分子及药物的微粒，
所述微粒是由可生物降解性高分子构成的球状，
是药物均匀分布在所述球状的可生物降解性高分子内的形式，
所述微粒的平均粒径为20至70μm。
2.根据权利要求1所述的包含药物的持续释放型微粒，其中，
所述药物选自由帕洛诺司琼、米诺环素、利拉鲁肽、艾塞那肽、奥氮平、阿立哌唑、多奈哌齐、美金刚、兰瑞肽及奥曲肽、纳曲酮构成的组。
3.根据权利要求1所述的包含药物的持续释放型微粒，其中，
所述微粒注入到体内，并通过可生物降解性高分子的分解而释放药物，从而持续维持药效。
4.根据权利要求3所述的包含药物的持续释放型微粒，其中，
通过所述药物的释放的药效持续时间为1周至3个月。
5.根据权利要求1所述的包含药物的持续释放型微粒，其中，
所述微粒以2:1至9:1的重量比率包含可生物降解性高分子及药物。
6.根据权利要求1所述的包含药物的持续释放型微粒，其中，
所述可生物降解性高分子选自由聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚丙交酯-乙交酯、聚磷腈、聚亚氨基碳酸酯、聚磷酸酯、聚酐、聚原酸酯、聚己内酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯、聚氨基酸及其组合构成的组。
7.根据权利要求1所述的包含药物的持续释放型微粒，其中，
所述微粒利用微通道制备，
所述通道截面的宽度相对于微粒的平均直径处于0.7至1.3的比率范围。
8.一种包含权利要求1所述的微粒的呕吐治疗及预防用组合物。
9.一种包含权利要求1所述的微粒的抗菌及消炎用组合物。
10.一种包含权利要求1所述的微粒的糖尿病预防及治疗用组合物。
11.一种包含权利要求1所述的微粒的精神病性疾病的治疗或预防用组合物。
12.一种包含权利要求1所述的微粒的痴呆症预防及治疗用组合物。
13.一种包含权利要求1所述的微粒的肢端肥大症预防及治疗用组合物。
14.一种包含权利要求1所述的微粒的酒精中毒预防及治疗用组合物。
15.一种包含药物的持续释放型微粒的制备方法，其中，
包括：
1)步骤，将可生物降解性高分子及药物溶解到有机溶剂中，以制备第一混合物，
2)步骤，将表面活性剂溶于水中，以制备第二混合物，
3)步骤，将所述1)步骤的第一混合物注入到直线方向的微通道，使其流动，
4)步骤，将所述2)步骤的第二混合物注入到形成在两侧面或一侧面的微通道并使其流动，使得能够与所述3)步骤的沿着直线方向流有第一混合物的微通道形成交叉点，
直线方向的所述第一混合物流和第二混合物流交叉，以制备药物均匀分布在球形的可生物降解性高分子粒子中的形式的微粒，
5)步骤，收集在所述4)步骤的交叉点中生成的微粒，
6)步骤，搅拌在所述5)步骤中收集的微粒，以蒸发并去除存在于所述微粒中的有机溶剂，及
7)步骤，洗涤并干燥所述6)步骤的微粒；
所述药物选自由帕洛诺司琼、米诺环素、利拉鲁肽、艾塞那肽、奥氮平、阿立哌唑、多奈哌齐、美金刚、兰瑞肽及奥曲肽、纳曲酮构成的组。
16.根据权利要求15所述的包含药物的持续释放型微粒的制备方法，其中，
所述6)步骤包括：
6-1)步骤，在14至16℃下，以800至1200rpm的速度第一次搅拌1至2小时，
6-2)步骤，在进行所述第一次搅拌的步骤之后，在19至21℃下，以800至1200rpm的速度第二次搅拌0.5至1.5小时，及
6-3)步骤，在进行所述第二次搅拌的步骤之后，在24至26℃下，以800至1200rpm的速度第三次搅拌0.5至1.5小时。
技术总结本发明涉及包含药物的持续释放型微粒及其制备方法，在给药包含药物的持续释放型微粒时，能够持续维持1周至3个月的给药效果，从而替代需每日或每月给药的现有的药物。另外，在维持长期的给药效果的同时，通过将平均粒径制备成一定的微米大小尺寸，通过控制药物从微粒释放，能够维持一定的有效的药物浓度，应用于注射剂时，由于包含大小均匀的微粒，从而能够减少给药时的异物感及疼痛。
技术研发人员：金株希
受保护的技术使用者：创技公司株式会社
技术研发日：2018.10.16
技术公布日：2020.06.05
