相关申请的交叉引用
本申请要求基于2017年11月16日提交的韩国专利申请第10-2017-0153334号和2018年10月23日提交的韩国专利申请第10-2018-0126663号的优先权权益，并且在所述韩国专利申请中公开的全部内容通过引用并入本文。
本发明涉及化学式1的化合物的制备方法，所述化学式1的化合物是抑制二肽基肽酶iv(在下文中也称为“dpp-iv”)的抗糖尿病药合成的必需中间体。
背景技术：
已知在国际申请公布wo12/030106中公开的可用作抑制二肽基肽酶iv(dpp-iv)的抗糖尿病药的化合物(参见国际申请公布wo12/030106的化学式1的化合物)表现出对dpp-iv酶的优异抑制活性，因此可有效用于治疗和预防由该酶引起的疾病，包括糖尿病、肥胖症等。在这样的dpp-iv抑制剂化合物的制备中，国际申请公布wo12/030106公开了一种由以下化学式1的化合物作为必需中间体来制备它的方法。
[化学式1]
另一方面，以前，为了制备化学式1的化合物，将化学式2的化合物的羧酸保护基团(p2)脱保护来得到化学式1的化合物。具体而言，在化学式2的化合物中保护基团是丁氧羰基(p1，boc)并且离去基团是叔丁基基团(p2)的情况下，化学式1的化合物如下所述进行制备：(1)通过使用酸性条件(尤其是硫酸等强酸)以及二氯甲烷、氢氧化钠水溶液和碳酸二叔丁酯(boc2o)来水解保护基团p2而使其脱保护，或(2)通过使用碱性条件(尤其是氢氧化钠水溶液)以及乙醇、水回流条件来水解保护基团p2而使其脱保护。特别地，当p2为苄基基团、甲基基团、乙基基团和异丙基基团时，采用使用两种条件中的(2)所指定的碱的水解条件。
[化学式2]
然而，这样的制备化学式1的化合物的方法缺点在于，反应在基本不严格的条件下进行并应使用大量的反应溶剂，并且需要额外的浓缩过程。
技术实现要素：
技术问题
因此，本发明人进行了深入研究以解决现有技术的上述缺点，结果证实，当在碱之中特别使用固体形式的氢氧化钠时，在温和的条件下可以显著改善收率，并且，因为使用少量的反应溶剂而是经济的并且不需要额外的浓缩过程，所以经济可行性和生产率高。
因此，本发明的目的是提供一种制备化学式1的化合物的方法，所述化合物是用于合成抑制dpp-iv的抗糖尿病药的中间体，与常规方法不同，所述方法通过在碱性条件下使用氢氧化钠，即使在温和条件下也能显著改善收率，并且因使用少量的反应溶剂而是经济的以及不需要额外的浓缩过程，所以具有很高的经济可行性和生产率。
技术解决方案
作为解决该问题的一个方面，本发明涉及一种化学式1的化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：对化学式2的化合物的两种保护基团(即，p1和p2)保护基团之中的羧酸保护基团(p2)进行选择性脱保护，并且，所述脱保护通过使用固体形式的碱和低级醇进行。
有利效果
本发明的制备方法是非常有用的，因为它具有以下优点：1)即使在温和的条件下也可以以高收率生产化学式1的化合物，所述化合物是通过抑制dpp-iv的口服胰岛素非依赖性抗糖尿病药的中间体，2)因减少反应溶剂的用量而降低生产成本，从而是经济的，以及3)通过消除浓缩过程可以实现诸如提高生产率等的改进效果。
发明详述
以下，将基于反应式详细描述本发明。然而，以下反应式旨在帮助理解本发明，而无意于在任何意义上限制本发明。
为了说明本发明的制备方法，它如以下反应式1所示。
[反应式1]
式中，r1、r2、r3和r4分别独立地是氢、卤素、或者取代或未取代的c1-c4烷基。p1是胺保护基团并且是羰基基团、酰基基团、磺酰基基团、乙酰基基团或苄基基团，并优选p1是boc(丁氧羰基)、cbz(苄氧羰基)或fmoc(9-芴基甲氧羰基)，更优选是boc。p2是羧酸保护基团并优选是苄基基团、乙基基团、异丙基基团或叔丁基基团，更优选是叔丁基基团。
在本发明中，本发明的一个特征是当通过将化学式2的化合物的羧酸保护基(p2)脱保护来得到化学式1的化合物时，使用固体形式的碱作为反应碱，这与以前使用水溶液或液体形式的碱(例如氢氧化钠水溶液等)不同。用于本发明中的固体形式的碱可以是氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钙或其组合，并优选地，通过使用氢氧化钠固体来得到化学式1的化合物。
基于化学式2的化合物，反应碱的用量优选为1当量至4当量，优选1当量至2当量。
另外，作为反应中使用的反应溶剂，使用具有1至6个碳原子的低级醇及其混合溶剂。具体而言，具有1至6个碳原子的低级醇可以是选自甲醇、乙醇、异丙醇及其混合醇(共溶剂)中的一种或多种，并优选地，可以使用乙醇。反应溶剂的用量为化学式2的化合物的1倍(ml/g)至7倍(ml/g)，优选为2倍(ml/g)至3倍(ml/g)。与根据常规碱性条件制备化学式1的方法不同，本发明的反应溶剂特征在于使用少量的反应溶剂。
具体而言，脱保护期间的反应温度可以根据反应条件而不同，但是在本发明的情况下，由于技术特征，反应可以在比回流条件低的温度(例如，30至80℃)下进行。反应时间可以优选为1小时至6小时，更优选为3小时或更少，但不限于此。
作为另一个方面，本发明的制备方法还可以包括使根据上述方法得到的化学式1的化合物进行结晶的步骤。用于结晶的溶剂可以是一种或多种选自水、甲醇、乙醇、异丙醇及其混合溶剂(共溶剂)中的溶剂，但不限于此，并且它优选是水或者乙醇和水的混合溶剂。在结晶步骤中，可以通过使用酸控制ph来产生晶体，并且ph优选为2.5至3.0。
以下，将参考制备例和实施例更详细地描述本发明，但它们旨在帮助理解本发明，并且本发明的范围在任何意义上均不限于此。
具体实施方式
实施例1：(3s)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(5,5-二氟-2-氧代哌啶基)丁酸的合成
室温下在反应器中添加作为起始原料的462.3kg的(3s)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(5,5-二氟-2-氧代哌啶基)丁酸叔丁酯、729.6kg的乙醇、和82.2kg的氢氧化钠之后，将温度升高到40至50℃范围内，使其反应3小时。反应完成后，添加3699kg的水，并滴加3n盐酸水溶液以控制ph为2.5～3.0，并进行结晶过程。将作为固体产生的标题化合物过滤，并用水和乙醇、叔丁基甲基醚的混合溶液洗涤，然后干燥，制得347.6kg的标题化合物(含量：97.5％，收率：85.5％)。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.32(s,9h),2.20-2.43(m,6h),3.26-3.31(m,2h),3.61(m,1h),3.81(m,1h),4.02(m,1h),6.73(d,j＝8.6hz,1h),12.16(s,1h)。
实施例2：(3s)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(5,5-二氟-2-氧代哌啶基)丁酸的合成
向反应器添加作为起始材料的412.2kg的(3s)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(5,5-二氟-2-氧代哌啶基)丁酸叔丁酯、2049.0kg的乙醇和299.7kg的6n氢氧化钠水溶液之后，升高温度进行回流反应。反应完成后，将其浓缩并添加1649kg水使其溶解。用1221.8kg的叔丁基甲基醚洗涤水层，并滴加3n盐酸水溶液以将ph控制为3.0～3.5，并进行结晶过程。将作为固体产生的标题化合物过滤，并用水和叔丁基甲基醚洗涤，然后干燥，制得309.8kg的标题化合物(含量：97.4％，收率：85.4％)。
实施例3：(3s)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(5,5-二氟-2-氧代哌啶基)丁酸的合成
添加作为起始材料的449.2kg的(3s)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(5,5-二氟-2-氧代哌啶基)丁酸叔丁酯、2033.0kg的乙醇和361.9kg的6n氢氧化钠水溶液之后，升高温度进行回流反应。反应完成后，将其浓缩并添加1796.9kg水使其溶解。添加354.4kg乙醇，并滴加3n盐酸水溶液以将ph首先控制为4.1～5.0，然后控制为2.5～3.0，并进行结晶过程。将作为固体产生的标题化合物过滤，并用水和乙醇的混合溶液洗涤，然后干燥，制得325.0kg的标题化合物(含量：95.5％，收率：80.6％)。
实施例4：(3s)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(5,5-二氟-2-氧代哌啶基)丁酸的合成
添加作为起始材料的43.0g的(3s)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(5,5-二氟-2-氧代哌啶基)丁酸叔丁酯、213.7g的乙醇和8.8g的6n氢氧化钠水溶液之后，升高温度进行回流反应。反应完成后，将其浓缩并添加172.0g水使其溶解。添加33.9g乙醇，并滴加3n盐酸水溶液以将ph首先控制为4.1～5.0，然后控制为2.5～3.0，并进行结晶过程。将作为固体产生的标题化合物过滤，并用水和乙醇的混合溶液洗涤，然后干燥，制得35.5g的标题化合物(含量：93.0％，收率：89.6％)。
实施例5：(3s)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(5,5-二氟-2-氧代哌啶基)丁酸的合成
添加作为起始材料的43.0g的(3s)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(5,5-二氟-2-氧代哌啶基)丁酸叔丁酯、67.9g的乙醇和8.8g的6n氢氧化钠水溶液之后，将温度升高70℃进行反应。反应完成后，将其冷却并添加344.0g水。滴加3n盐酸水溶液以将ph首先控制为4.1～5.0，然后控制为2.5～3.0，并进行结晶过程。将作为固体产生的标题化合物过滤，并用水和乙醇的混合溶液洗涤，然后干燥，制得37.7g的标题化合物(含量：92.4％，收率：94.4％)。
实施例6：(3s)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(5,5-二氟-2-氧代哌啶基)丁酸的合成
添加作为起始材料的43.0g的(3s)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(5,5-二氟-2-氧代哌啶基)丁酸叔丁酯、67.9g的乙醇和8.8g的6n氢氧化钠水溶液之后，将温度升高30℃进行反应。反应完成后，将其冷却并添加344.0g水。滴加3n盐酸水溶液以将ph首先控制为4.1～5.0，然后控制为2.5～3.0，并进行结晶过程。将作为固体产生的标题化合物过滤，并用水和乙醇的混合溶液洗涤，然后干燥，制得37.7g的标题化合物(含量：94.1％，收率：94.2％)。
实验例：根据制备条件比较(3s)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(5,5-二氟-2-氧代哌啶基)丁酸的收率
为了根据所使用的碱、反应温度和反应溶剂来比较化学式1的化合物的收率，由化学式2的化合物制备化学式1的化合物，根据下表1的条件对其进行制备，结果也显示在表1中。
表1
根据所使用的碱、反应温度和反应溶剂比较化学式1的化合物的收率
从表1中描述的比较试验的结果可以看出，证实了当使用固体碱例如氢氧化钠固体时(项目4至6)，与碱性水溶液例如氢氧化钠水溶液相比，可以减少反应溶剂的量并且可以在低于回流条件的温度下进行反应，从而以较高的收率获得化学式1的化合物。这是优选的，因为，当反应溶剂减少时，由于通过在乙醇和水的混合溶剂中使用酸进行酸化且在反应完成后无需进行溶剂的浓缩过程，可以获得作为固体的化学式1的化合物，从而可以改善生产率。
1.一种制备以下化学式1的化合物的方法，所述方法包括将以下化学式2的化合物的p1和p2保护基团之中的羧酸保护基团(p2)选择性脱保护的步骤，其中所述脱保护使用固体碱作为反应碱和使用低级醇作为反应溶剂：
[化学式1]
[化学式2]
其中
r1、r2、r3和r4独立地是氢、卤素、或者取代或未取代的c1-c4烷基，
p1是作为胺保护基团的羰基基团、酰基基团、磺酰基基团、乙酰基基团或苄基基团，
p2是苄基基团、甲基基团、乙基基团、异丙基基团或叔丁基基团。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应碱是选自以下的一种或多种：氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钙。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，基于化学式2的化合物，所述反应碱的用量为1当量至4当量。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应溶剂是具有1至6个碳原子的低级醇。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述具有1至6个碳原子的低级醇是甲醇、乙醇或其混合溶剂(共溶剂)。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应溶剂的用量为所述化学式2的化合物的1倍(ml/g)至7倍(ml/g)。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述脱保护在30-80℃的反应温度下进行。
8.根据权利要求1所述的方法，其还包括使通过脱保护得到的所述化学式1的化合物另外进行结晶的步骤。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述结晶使用一种或多种选自以下的溶剂：水、甲醇、乙醇、异丙醇及其混合溶剂(共溶剂)。
技术总结