发明领域
本发明涉及可用于哺乳动物的治疗或预防的有机化合物，并且特别涉及单酰甘油脂肪酶(magl)抑制剂，其用于在哺乳动物中治疗或预防神经炎症(neuroinflammation)、神经退行性疾病(neurodegenerativedisease)、疼痛(pain)、癌症(cancer)、精神障碍(mentaldisorders)、多发性硬化(multiplesclerosis)、阿尔茨海默病(alzheimer’sdisease)、帕金森病(parkinson’sdisease)、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)、创伤性脑损伤(traumaticbraininjury)、神经毒性(neurotoxicity)、卒中(stroke)、癫痫(epilepsy)、焦虑(anxiety)、偏头痛(migraine)或抑郁(depression)或其任意组合物。
发明背景
内源性大麻素(ec)是通过与大麻素受体(cbr)、cb1和cb2相互作用而发挥其生物学作用的信号传导脂质。它们调节多种生理过程，包括神经炎症、神经退行性变和组织再生(iannotti，f.a.等人，progressinlipidresearch2016，62，107-28.)。在脑中，主要的内源大麻素2-花生酰基甘油酯(2-ag)由双酰基甘油脂肪酶(dagl)产生，并被单酰基甘油脂肪酶magl水解。magl水解85％的2-ag；剩余的15％被abhd6和abdh12水解(nomura，d.k.等人，science2011，334，809.)。magl在整个大脑和大多数脑细胞类型中表达，这些脑细胞类型包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小神经胶质细胞(chanda，p.k.等人，molecularpharmacology2010，78，996.；viader，a.等人，cellreports2015，12，798.)。2-ag水解导致形成花生四烯酸(aa)，其是前列腺素(pg)和白三烯(lt)的前体。在发炎的组织中，aa的氧化代谢增加。存在两个主要的涉及炎性过程的花生四烯酸氧合的酶途径，即，产生pg的环-加氧酶和产生lt的5-脂加氧酶。在炎症期间形成的多种环加氧酶产物中，pge2是最重要的之一。这些产物已在炎症部位处，例如在患有神经退行性病症的患者的脑脊液中被检测到，并且被日任务有助于炎症反应和疾病进展。缺乏magl(mgll-/-)的小鼠表现出神经系统中显著降低的2-ag水解酶活性和升高的2-ag水平，而其他含花生四烯酰(arachidonoy)的磷脂和中性脂质物种(包括花生四烯酰乙醇胺(aea)以及其他游离脂肪酸)保持不变。相反，aa和aa衍生的前列腺素和其他类花生酸类物质(包括前列腺素e2(pge2)、d2(pgd2)、f2(pgf2)和血栓烷b2(txb2))的水平则显著降低。磷脂酶a2(pla2)酶已被视为aa的主要来源，但cpla2-缺陷型小鼠在其脑中具有未变化的aa水平，从而强化了magl在大脑中对于aa产生和调节脑炎性过程的关键作用。
神经炎症是脑部疾病的一种常见病理变化特征，所述脑部疾病包括但不限于神经退行性疾病(例如多发性硬化，阿尔茨海默病，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化，创伤性脑损伤，神经毒性，卒中，癫痫以及精神障碍如焦虑和偏头痛)。在脑中，类花生酸类物质和前列腺素的产生控制神经炎症过程。促炎剂脂多糖(lps)在脑中类花生酸类物质方面产生强烈的时间依赖性增加，这在mgll-/-小鼠中显著减弱。lps治疗还引起在mgll-/-小鼠中的促炎性细胞因子的广泛升高，所述促炎性细胞因子包括白细胞介素-1-a(il-1-a)、il-1b、il-6和被防止的肿瘤坏死因子-a(tnf-a)。
神经炎症的特征在于中枢神经系统的先天免疫细胞、小神经胶质细胞和星形胶质细胞的活化。据报道，抗炎药物可以在临床层前模型中抑制神经胶质细胞的活化以及包括阿尔茨海默病和多发性硬化在内的疾病的进展(lleoa.，cellmollifesci.2007，64，1403.)。重要地，magl活性的遗传和/或药理破坏也阻断lps诱导的脑中小神经胶质细胞的活化(nomura，d.k.等人，science2011，334，809.)。
此外，在多种神经变性(包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化)的动物模型中，magl活性的遗传和/或药理破坏显示是保护性的。例如，不可逆的magl抑制剂已被广泛用于神经炎症和神经变性的临床层前模型中(long，j.z.等人，naturechemicalbiology2009，5，37.)。全身性注射这样的抑制剂重现脑中mgll-/-小鼠表型，其包括增加2-ag水平、降低aa水平和相关类花生酸类物质产生，以及防止lps-诱导神经炎症后的细胞因子产生和小神经胶质细胞活化(nomura，d.k.等人，science2011，334，809.)，这都证实了magl是可成药靶标。
与magl活性的遗传和/或药理破坏相随的，脑中的magl天然底物2-ag的内源性水平增加。已报道2-ag显示出对疼痛的有益作用，例如在小鼠中具有抗感受伤害作用(ignatowska-jankowskab.等人，j.pharmacol.exp.ther.2015，353，424.)和对精神障碍如在慢性应激模型中的抑郁的有益作用(zhongp.等人，neuropsychopharmacology2014，39，1763.)。
此外，少突胶质细胞(ol)、中枢神经系统的髓鞘细胞及它们的前体(opc)在其膜上表达大麻素受体2(cb2)。2-ag是cb1和cb2受体的内源性配体。据报道，大麻素以及magl的药理抑制均减弱ol和opc对兴奋性毒性损伤的脆弱性，并且因此可以是神经保护性的(bernal-chico，a.等人，glia2015，63，163.)。另外，magl的药理抑制作用增加小鼠脑中的髓鞘ol的数量，这表明magl抑制可以促进体内髓鞘ol中opc的分化(alpar，a.等人，naturecommunications2014，5，4421.)。在进行性多发性硬化的小鼠模型中，magl的抑制还显示出促进髓鞘再生和功能恢复(feliua.等人，journalofneuroscience2017，37(35)，8385.)。
最后，近年来，代谢在癌症研究中被认为是高度重要的，尤其是脂质代谢。研究人员认为，新的脂肪酸合成在肿瘤发展中起重要作用，而许多研究表明，内源性大麻素具有抗肿瘤发生作用，这包括抗增殖、凋亡诱导和抗转移作用，magl，作为脂质代谢和内源性大麻素系统二者的一种重要的分解酶，另外作为基因表达特征的一部分，有助于肿瘤发生的不同方面(qin，h。等人，cellbiochem.biophys.2014，70，33；nomuradk等人，cell2009，140(1)，49-61；nomuradk等人，chem.biol.2011，18(7)，846-856)。
抑制magl的作用和/或活化是用于治疗或预防神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和精神障碍的有前途的新治疗策略。此外，抑制magl的作用和/或活化是提供神经保护和髓磷脂再生的有前途的新治疗策略。因此，对于新的magl抑制剂存在高度未满足的医学需求。
发明概述
在第一方面，本发明提供式(i)的化合物
其中：
x是c-h或n；
y1选自由以下各项组成的组：c-h，c-f，c-烷基，c-卤代烷基和n；
y2选自由以下各项组成的组：c-h，c-卤素，c-烷基和c-卤代烷基；
r1选自由以下各项组成的组：
i.芳基，
ii取代芳基，
iii.杂芳基，
iv.取代杂芳基，
v.杂环基，
vi.取代杂环基，
vii环烷基，和
viii.取代环烷基，其中：
所述取代芳基、取代杂芳基、取代杂环基和取代环烷基各自独立地被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代：氨基烷基，氨基，卤代烷基芳基，环烷基，环烷基芳基，芳基-烯基，卤代芳基-烯基，氰基(卤代芳基)，卤代芳基磺酰基，烷基(羟基杂环基)，烷基(卤代杂环基)，芳基烷氧基烷基杂芳基，羟基炔基，卤代烷基芳基-烷氧基烷基，卤代烷基杂芳基，卤代烷基杂环基，烷基杂芳基，芳基环烷基，羟基烷基杂环基，烷硫基，烷氧基杂环基，环烷基杂芳基，烷基环烷基杂芳基，卤代烷基环烷基杂芳基，烷氧基烷基杂芳基，烷氧基烷基杂环基，烷氧基烷基芳基，环烷基烷氧基，芳基烷氧基，芳氧基烷基，卤代芳氧基烷基，芳氧基芳基，芳氧基杂芳基，芳氧基，卤代烷基芳氧基，卤素，杂环基，羟基杂环基，杂环基烷基，杂芳基，芳基，芳基-c(o)-，卤代芳基，卤代杂芳基，卤代环烷基，卤代烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，羟基烷氧基芳基，羟基烷氧基杂芳基，烷氧基，烷基，卤代烷基，氰基，氰基芳基，氰基杂芳基，氰基环烷基，氰基烷基芳基，芳基杂环基，烷氧基-(卤代烷基)芳基，烷基芳基，芳基烷氧基-(烷基)芳基，卤代芳氧基，羟基烷基芳基，羟基烷基杂芳基，烯氧基，五氟-λ6-硫基，杂芳基烷基，杂芳基烷氧基，卤代杂芳基烷氧基，烷氧基芳基，烷氧基杂芳基，(芳基烷氧基)芳基，(芳基烷氧基)杂芳基，氨基甲酰基芳基，烷基-(烷氧基)芳基，卤代烷氧基芳基，卤代烷氧基杂芳基，烷基杂环基，卤代杂环基，烷基卤代芳基，卤代烷基卤代芳基和卤代芳基烷氧基，其中：
所述氨基烷基在氮原子上被一个或两个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：h，烷基，环烷基，烷酰基，芳基烷基和卤代烷基芳基烷基；并且
所述氨基在氮原子上被一个或两个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：h，烷基，卤代烷基，环烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代芳基烷基，卤代烷氧基芳基烷基，苄基以及被选自由卤素、烷基和卤代烷基组成的组中的取代基取代的苄基；并且
r2选自由以下各项组成的组：氢和烷基；
或其药用盐。
在另一方面，本发明提供一种制备如本文中所述的式(i)的化合物的方法，其包括以下步骤：
a)使胺1，其中r2、x、y1和y2如本文中所述，
与酸2反应，其中r1如本文中所述
b)使胺1，其中r2、x、y1和y2如本文中所述，
与酰氯2a反应，其中r1如本文中所述
c)使式3的化合物，其中r2、x、y1和y2如本文中所述
与哌嗪衍生物4反应，其中r1如本文中所述
从而形成所述式(i)的化合物。
在另一方面，本发明提供根据所述方法中任一种制备的如本文中所述的根据式(i)的化合物。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其用作治疗活性物质。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含如本文中所述的式(i)的化合物和药用赋形剂。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物用于抑制哺乳动物的单酰甘油脂肪酶(magl)的用途。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症或精神障碍，或者其任意组合的用途。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症或疼痛，或者其任意组合的用途。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其用于抑制哺乳动物的单酰甘油脂肪酶(magl)的方法。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症或精神障碍，或者其任意组合。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症或疼痛，或者其任意组合。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制哺乳动物的单酰甘油脂肪酶。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症或精神障碍，或者其任意组合。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症或疼痛，或者其任意组合。
在另一方面，本发明提供一种用于抑制哺乳动物的单酰甘油脂肪酶的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(i)的化合物。
在另一方面，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症或精神障碍，或者其任意组合的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(i)的化合物。
在另一方面，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症或疼痛，或者其任意组合的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(i)的化合物。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物及其药用盐，其中如在本文中所述的mgal测定中测得的，所述式(i)的化合物及其药用盐对于magl抑制具有的ic50低于25μm，优选低于10μm，更优选低于5μm。
发明详述
定义
结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文中所述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。除了其中至少一些这样的特征和/或步骤的组合是互斥的以外，在本说明书(包括任何所附的权利要求书、摘要和附图)中公开的所有特征和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤可以以任何组合进行组合。本发明不限于任何前述实施方案的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附的权利要求书、摘要和附图)中公开的特征中的任何新颖的一个或任何新颖的组合，或扩展到如此公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖的一个或任何新颖的组合。
术语“烷基”是指1至12个碳原子的一价或多价(例如一价、二价或三价)直链或支链的饱和烃基(“c1-12-烷基”)。在一些优选实施方案中，烷基含有1至6个碳原子(“c1-6-烷基”)，例如，1、2、3、4、5或6个碳原子。在其他实施方案中，烷基含有1至3个碳原子(“c1-3-烷基”)，例如，1、2或3个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基。在一个特别优选实施方案中，烷基是甲基、丙基、异丙基、叔丁基或2，2-二甲基丙基。
术语“烯基”是指具有至少一个不饱和部位(即碳碳sp2双键)的2至12个碳原子的直链或支链一价或多价(例如一价、二价或三价)烃基(“c2-12-烯基”)，并且包括具有″顺式″和″反式″取向或备选地″e′″和″z″取向的基团。在一些实施方案中，烯基含有2至8个碳原子(“c2-8-烯基”)。在一些优选实施方案中，烯基含有2至6个碳原子(“c2-6-烯基”)，并且在仍然其他实施方案中，烯基含有2至4个碳原子(“c2-4-烯基”)。烯基的实例包括但不限于乙烯基(ethyleyl)或乙烯基(vinyl)(-ch＝ch2)、烯丙基(-ch2ch＝ch2)等。
术语“炔基”是指包含至少一个碳碳三键的2至12个碳原子的直链或支链一价或多价(例如一价、二价或三价)烃基(“c2-12-炔基”)。在一些实施方案中，炔基含有2至8个碳原子(“c2-8-炔基”)。在一些优选实施方案中，炔基含有2至6个碳原子(“c2-6-炔基”)，并且在仍然其他实施方案中，炔基含有2至4个碳原子(“c2-4-炔基”)。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙-1-炔基和3-甲基丁-1-炔基。
术语“烷氧基”是指经由氧原子连接至母体分子部分的如之前所定义的烷基。除非另有说明，烷氧基含有1至12个碳原子(“c1-12-烷氧基”)。在一些优选实施方案中，烷氧基含有1至6个碳原子(“c1-6-烷氧基”)。在其他实施方案中，烷氧基含有1至4个碳原子(“c1-4-烷氧基”)。在仍然其他实施方案中，烷氧基含有1至3个碳原子(“c1-3-烷氧基”)。烷氧基的一些非限制性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。在一个优选实施方案中，烷氧基是甲氧基、乙氧基和异丙氧基。在一个特别优选实施方案中，烷氧基是甲氧基。
术语“烯氧基”是指经由氧原子连接至母体分子部分的如之前所定义的烯基。在一个优选实施方案中，烯氧基是烯丙基氧基。
术语“烷氧基烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已被烷氧基替代。在一个优选实施方案中，“烷氧基烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的1个氢原子已被烷氧基替代。在一个特别优选实施方案中，烷氧基烷基是2-甲氧基乙基。
术语″卤素″或″卤代″是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)。
术语“氰基”表示-c≡n基团。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”分别是指根据情况被一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基，其中烷基或烷氧基各自如本文中所定义。在一个优选实施方案中，卤代烷基或卤代烷氧基分别含有1、2或3个卤素原子，最优选1、2或3个f原子。这样的基团的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基(cf3)、2，2，2-三氟乙基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，3，3-四氟丙氧基等。
术语“氰基烷基”是指被一个或多个氰基(-cn)基团取代的烷基，其中所述烷基如本文中所定义。在一个优选实施方案中，氰基烷基含有1、2或3个氰基。在一个特别优选实施方案中，氰基烷基是氰基甲基。
术语“羟基烷基”是指被一个或多个羟基(-oh)基团取代的烷基，其中该烷基如本文中所定义。在一个优选实施方案中，羟基烷基含有1、2或3个羟基。在一个特别优选实施方案中，羟基烷基是羟基甲基。
术语“羟基炔基”是指被一个或多个氰基(-cn)基团取代的炔基，其中该炔基如本文中所定义。在一个优选实施方案中，羟基炔基含有1、2或3个羟基、特别是1个羟基。在一个特别优选实施方案中，羟基炔基是3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基。
术语“环烷基”是指3至10个环碳原子的单环或二环烃基(“c3-10-环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基是3至8个环碳原子的饱和单环烃基(“c3-8-环烷基”)。“二环环烷基”意指由具有两个共有原子的两个饱和碳环组成的环烷基部分。在一个优选实施方案中，环烷基是3至6个环碳原子(例如，3、4、5或6个碳原子)的单环烃基(“c3-6-环烷基”)。单环环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。二环环烷基的实例包括但不限于二环[1.1.1]戊烷基、二环[2.2.1]庚烷基和二环[2.2.2]辛烷基。在一个特别优选实施方案中，环烷基是二环[1.1.1]戊烷基、环丙基、环戊基或环己基。“取代环烷基”意指被一个或多个本文中所述的取代基取代，优选被1、2或3个本文中所述的取代基取代，最优选被1或2个本文中所述的取代基取代的环烷基。
术语“杂环基”是指3至12个环原子(“c2-11-杂环基”)，优选3至10个环原子(“c1-9-杂环基”)，更优选3-8个环原子(“c1-7-杂环基”)，最优选3-6个环原子(“c1-5-杂环基”)的饱和或部分饱和的单环或二环体系，其中所述环原子中的1、2或3个是选自由n、o和s组成的组中的杂原子，剩余环原子是碳。由如上所述的术语“杂环基”所涵盖的“二环杂环基”是指由具有两个共有环原子的两个环(即分隔两个环的桥是单键或者一个或两个环原子的链)组成的杂环部分，以及螺环部分(即，两个环经由一个共有环原子连接)。在一个优选实施方案中，杂环基是3至7个环原子，例如，3、4、5、6或7个环原子的饱和的单环或二环杂环基(“c1-6-杂环基”)。单环饱和杂环基的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、
术语″芳基″是指单环、二环或三环碳环体系，其具有总共6至14个环成员(“c6-14-芳基”)，优选6至12个环成员(“c6-12-芳基”)，并且更优选6至10个环成员(“c6-10-芳基”)，并且其中该体系中的至少一个环是芳族的。芳基环的实例可以包括苯基、萘基、茚满基和蒽基。在一个特别优选实施方案中，“芳基”是指苯基。“取代芳基”意指被一个或多个本文中所述的取代基取代，优选被1至3个本文中所述的取代基取代，例如，被1或2个本文中所述的取代基取代的芳基。
术语″杂芳基″是指一价或多价的单环、二环或三环体系，其具有总共5至12个环成员(“c1-11-杂芳基”)，优选5至10个环成员(“c1-9-杂芳基”)，并且更优选5至6个环成员(“c1-5-杂芳基”)，其中该体系中的至少一个环是芳族的，并且该体系中的至少一个环含有一个或多个杂原子，优选1-4个杂原子，更优选1-3个杂原子，最优选1-2个杂原子。在一个优选实施方案中，“杂芳基”意指5-10元杂芳基(“c1-9-杂芳基”)，其包含1、2、3或4个独立地选自由o、s和n组成的组中的杂原子，优选1、2或3个独立地选自由o、s和n组成的组中的杂原子。杂芳基环的一些非限制性实例包括2-呋喃基、3-呋喃基、n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异
术语“氨基”是指-nh2基团。
术语“氨基烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已被氨基替代。氨基烷基的实例包括氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基甲基丙基和二氨基丙基。
术语“羟基烷氧基”是指这样的烷氧基，其中该烷氧基的氢原子中的至少一个已被羟基(-oh)替代。
术语“烷氧基烷氧基”是指这样的烷氧基，其中该烷氧基的氢原子中的至少一个已被烷氧基替代。
术语“烷基芳基”是指芳基，其中该芳基的氢原子中的至少一个已被烷基替代。在一个实施方案中，“烷基芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的1、2或3个氢原子，优选1或2个氢原子已被烷基替代。在一个优选实施方案中，烷基芳基是4-叔丁基苯基。
术语“卤代烷基芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的氢原子中的至少一个已被卤代烷基替代。在一个实施方案中，“卤代烷基芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的1、2或3个氢原子，优选1或2个氢原子已被卤代烷基替代。在一个优选实施方案中，卤代烷基芳基是3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基或二(三氟甲基)苯基(特别是3，5-二(三氟甲基)苯基)。
术语“烷氧基烷基芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的氢原子中的至少一个已被烷氧基替代烷基。在一个实施方案中，“烷氧基烷基芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的1、2或3个氢原子，优选1或2个氢原子已被烷氧基烷基替代。
术语“烷氧基烷基杂芳基”是指这样的杂芳基，其中该杂芳基的氢原子中的至少一个已被烷氧基替代烷基。在一个实施方案中，“烷氧基烷基杂芳基”是指这样的杂芳基，其中该杂芳基的1、2或3个氢原子，优选1或2个氢原子已被烷氧基烷基替代。在一个优选实施方案中，烷氧基烷基杂芳基是5-(烷氧基烷基)-1，2，4-
术语“烷氧基烷基杂环基”是指这样的杂环基，其中该杂环基的氢原子中的至少一个已被烷氧基替代烷基。在一个实施方案中，“烷氧基烷基杂环基”是指这样的杂环基，其中该杂环基的1、2或3个氢原子，优选1或2个氢原子已被烷氧基烷基替代。在一个优选实施方案中，烷氧基烷基杂环基是3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基。
术语“羟基烷氧基芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的氢原子中的至少一个已被羟基烷氧基替代。在一个实施方案中，“羟基烷氧基芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的1、2或3个氢原子，优选1或2个氢原子已被羟基烷氧基替代。
术语“羟基烷氧基杂芳基”是指这样的杂芳基，其中该杂芳基的氢原子中的至少一个已被羟基烷氧基替代。在一个实施方案中，“羟基烷氧基杂芳基”是指这样的杂芳基，其中该杂芳基的1、2或3个氢原子，优选1或2个氢原子已被羟基烷氧基替代。
术语“卤代芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的氢原子中的至少一个已被卤素原子替代。在一个实施方案中，“卤代芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的1、2或3个氢原子，优选1或2个氢原子已被卤素原子替代。在一个优选实施方案中，卤代芳基选自由以下各项组成的组：3-氟苯基、4-氟苯基、2，6-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2-碘苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-溴-3-氟-苯基和3-溴苯基。
术语“氰基(卤代芳基)”是指这样的卤代芳基，其中该卤代芳基的氢原子中的至少一个已被氰基替代。在一个实施方案中，“氰基(卤代芳基)”是指这样的卤代芳基，其中该卤代芳基的1、2或3个氢原子，优选1或2个氢原子，最优选1个氢原子已被氰基替代。在一个特别优选实施方案中，氰基(卤代芳基)是3-氯-4-氰基-苯基。
术语“卤代杂芳基”是指这样的杂芳基，其中该杂芳基的氢原子中的至少一个已被卤素原子替代。在一个实施方案中，“卤代杂芳基”是指这样的杂芳基，其中该杂芳基的1、2或3个氢原子，优选1或2个氢原子已被卤素原子替代。在一个优选实施方案中，卤代杂芳基选自由以下各项组成的组：氟噻唑-2-基，氟吲哚啉-1-基，氟吡啶基和氟-2，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基。
术语“卤代杂环基”是指这样的杂环基，其中该杂环基的氢原子中的至少一个已被卤素原子替代。在一个实施方案中，“卤代杂环基”是指这样的杂环基，其中该杂环基的1、2或3个氢原子，优选1或2个氢原子已被卤素原子替代。在一个优选实施方案中，“卤代杂环基”是7，7-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基。
术语“羟基杂环基”是指这样的杂环基，其中该杂环基的氢原子中的至少一个已被羟基(-oh)替代。在一个实施方案中，“羟基杂环基”是指这样的杂环基，其中该杂环基的1、2或3个氢原子，优选1或2个氢原子已被羟基替代。
术语“烷基(羟基杂环基)”是指这样的杂环基，其中该杂环基的氢原子中的至少一个已被羟基(-oh)替代并且该杂环基的至少另一个氢原子已被烷基替代。在一个实施方案中，“烷基(羟基杂环基)”是指被一个羟基取代并且被一个烷基取代的杂环基。烷基(羟基杂环基)的一个特别而非限制性实例是3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基。
术语“烷基(卤代杂环基)”是指这样的杂环基，其中该杂环基的氢原子中的至少一个已被卤素原子替代并且该杂环基的至少另一个氢原子已被烷基替代。在一个实施方案中，“烷基(卤代杂环基)”是指被一个卤素原子取代并且被一个烷基取代的杂环基。烷基(卤代杂环基)的一个特别而非限制性实例是3-氟-3-甲基-吡咯烷-1-基。
术语“卤代环烷基”是指这样的环烷基，其中该环烷基的氢原子中的至少一个已被卤素原子替代。在一个实施方案中，“卤代环烷基”是指这样的环烷基，其中该环烷基的1、2或3个氢原子，优选1或2个氢原子已被卤素原子替代。在一个优选实施方案中，“卤代环烷基”选自由以下各项组成的组：氟环丙基，氟环丁基，氟环戊基和氟环己基。
术语“卤代芳基-烯基”是指这样的烯基，其中该烯基的氢原子中的至少一个已被卤代芳基替代。在一个优选实施方案中，“卤代芳基-烯基”是指这样的烯基，其中该烯基的1个氢原子已被卤代芳基替代。在一个特别优选实施方案中，卤代芳基-烯基是(z)-2-(3-氟苯基)乙烯基。
术语“卤代烷基芳基-烷氧基烷基”是指这样的烷氧基烷基，其中该烷氧基烷基的氢原子中的至少一个已被卤代烷基替代芳基。在一个优选实施方案中，“卤代烷基芳基-烷氧基烷基”是指这样的烷氧基烷基，其中该烷氧基烷基的1个氢原子已被卤代烷基替代芳基。在一个特别优选实施方案中，卤代烷基芳基-烷氧基烷基是2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]乙基。
术语“卤代烷基杂芳基”是指这样的杂芳基，其中该杂芳基的氢原子中的至少一个已被卤代烷基替代。在一个优选实施方案中，“卤代烷基杂芳基”是指这样的杂芳基，其中该杂芳基的1个氢原子已被卤代烷基替代。在一个特别优选的实施方案中，卤代烷基杂芳基选自由以下各项组成的组：5-(三氟甲基)-1，2，4-
术语“卤代烷基杂环基”是指这样的杂环基，其中该杂环基的氢原子中的至少一个已被卤代烷基替代。在一个优选实施方案中，“卤代烷基杂环基”是指这样的杂环基，其中该杂环基的1个氢原子已被卤代烷基替代。
术语“烷基杂芳基”是指这样的杂芳基，其中该杂芳基的氢原子中的至少一个已被烷基替代。在一个优选实施方案中，“烷基杂芳基”是指这样的杂芳基，其中该杂芳基的1个氢原子已被烷基替代。在一个特别优选的实施方案中，烷基杂芳基选自由以下各项组成的组：2-甲基噻唑-4-基，5-乙基-1，2，4-
术语“芳基环烷基”是指这样的环烷基，其中该环烷基的氢原子中的至少一个已被芳基替代。在一个优选实施方案中，“芳基环烷基”是指这样的环烷基，其中该环烷基的1个氢原子已被芳基替代。在一个特别优选的实施方案中，芳基环烷基是2-苯基环丙基。
术语“环烷基杂芳基”是指这样的杂芳基，其中该杂芳基的氢原子中的至少一个已被环烷基替代。在一个优选实施方案中，“环烷基杂芳基”是指杂芳基，其中该杂芳基的1个氢原子已被环烷基替代。在一个特别优选实施方案中，环烷基杂芳基选自由以下各项组成的组：(5-环丙基-1，2，4-
术语“烷基环烷基杂芳基”是指这样的环烷基杂芳基，其中由所述环烷基杂芳基包含的环烷基的氢原子中的1个已被烷基替代。在一个优选实施方案中，“烷基环烷基杂芳基”是指这样的环烷基杂芳基，其中由所述环烷基杂芳基包含的环烷基的氢原子中的1个已被烷基替代。在一个特别优选实施方案中，烷基环烷基杂芳基是3-(1-甲基环丙基)-1，2，4-
术语“卤代烷基环烷基杂芳基”是指这样的环烷基杂芳基，其中由所述环烷基杂芳基包含的环烷基的氢原子中的1个已被卤代烷基替代。在一个优选实施方案中，“卤代烷基环烷基杂芳基”是指这样的环烷基杂芳基，其中由所述环烷基杂芳基包含的环烷基的氢原子中的1个已被卤代烷基替代。在一个特别优选实施方案中，卤代烷基环烷基杂芳基是[5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1，2，4-
术语“环烷基芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的氢原子中的至少一个已被环烷基替代。在一个优选实施方案中，“环烷基芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的1个氢原子已被环烷基替代。
术语“环烷基烷氧基”是指这样的烷氧基，其中该烷氧基的氢原子中的至少一个已被环烷基替代。在一个优选实施方案中，“环烷基烷氧基”是指这样的烷氧基，其中该烷氧基的1个氢原子已被环烷基替代。在一个特别优选实施方案中，环烷基烷氧基是环戊基甲氧基。
术语“氰基芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的氢原子中的至少一个已被氰基替代(-cn)。在一个实施方案中，“氰基芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的1、2或3个氢原子，优选1个氢原子已被氰基替代。在一个优选实施方案中，氰基芳基是2-氰基苯基。
术语“氰基杂芳基”是指这样的杂芳基，其中该杂芳基的氢原子中的至少一个已被氰基替代(-cn)。在一个实施方案中，“氰基杂芳基”是指这样的杂芳基，其中该杂芳基的1、2或3个氢原子，优选1个氢原子已被氰基替代。
术语“氰基烷基芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的氢原子中的至少一个已被氰基替代烷基。在一个实施方案中，“氰基烷基芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的1、2或3个氢原子，优选1个氢原子已被氰基替代烷基。在一个优选实施方案中，氰基烷基芳基是3-(氰基甲基)苯基。
术语“氰基环烷基”是指这样的环烷基，其中该环烷基的氢原子中的至少一个已被氰基替代(-cn)。在一个实施方案中，“氰基环烷基”是指这样的环烷基，其中该环烷基的1、2或3个氢原子，优选1个氢原子已被氰基替代。在一个优选实施方案中，氰基环烷基是1-氰基环戊基。
术语“芳基烷氧基”是指这样的烷氧基，其中该烷氧基的氢原子中的至少一个已被芳基替代。在一个优选实施方案中，“芳基烷氧基”是指这样的烷氧基，其中该烷氧基的1个氢原子已被芳基替代。在一个特别优选实施方案中，芳基烷氧基是苄氧基。
术语“芳基烷氧基烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已被芳基替代烷氧基。在一个优选实施方案中，“芳基烷氧基烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的1个氢原子已被芳基替代烷氧基。在一个特别优选实施方案中，芳基烷氧基烷基是2-苄氧基-1，1-二甲基-乙基。
术语“芳基烷氧基烷基杂芳基”是指这样的杂芳基，其中该杂芳基的氢原子中的至少一个已被芳基替代烷氧基烷基。在一个优选实施方案中，“芳基烷氧基烷基杂芳基”是指这样的杂芳基，其中该杂芳基的1个氢原子已被芳基替代烷氧基烷基。在一个特别优选实施方案中，芳基烷氧基烷基杂芳基是5-(2-苄氧基-1，1-二甲基-乙基)-1，2，4-
术语“杂芳基烷氧基”是指这样的烷氧基，其中该烷氧基的氢原子中的至少一个已被杂芳基替代。在一个优选实施方案中，“杂芳基烷氧基”是指这样的烷氧基，其中该烷氧基的1个氢原子已被杂芳基替代。
术语“卤代杂芳基烷氧基”是指这样的烷氧基，其中该烷氧基的氢原子中的至少一个已被卤代杂芳基替代。在一个优选实施方案中，“卤代杂芳基烷氧基”是指这样的烷氧基，其中该烷氧基的1个氢原子已被卤代杂芳基替代。在一个特别优选实施方案中，“卤代杂芳基烷氧基”是(2-氯-4-吡啶基)甲氧基或(6-氯-2-吡啶基)甲氧基。
术语“卤代芳基烷氧基”是指这样的烷氧基，其中该烷氧基的氢原子中的至少一个已被卤代芳基替代。在一个优选实施方案中，“卤代芳基烷氧基”是指这样的烷氧基，其中该烷氧基的1个氢原子已被卤代芳基替代。在一个特别优选实施方案中，卤代芳基烷氧基是(3-氯苯基)甲氧基或(2-氯苯基)甲氧基。
术语“芳氧基”是指经由氧原子连接至母体分子部分的如之前所定义的芳基。在一个优选实施方案中，芳氧基是苯氧基。
术语“卤代芳氧基”是指经由氧原子连接至母体分子部分的如之前所定义的卤代芳基。在一个优选实施方案中，卤代芳氧基是2-氯苯氧基。
术语“卤代烷基芳氧基”是指经由氧原子连接至母体分子部分的如之前所定义的卤代烷基芳基。在一个优选实施方案中，卤代烷基芳氧基是3-(三氟甲基)苯氧基。
术语“芳氧基烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已被芳氧基替代。在一个优选实施方案中，“芳氧基烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的1个氢原子已被芳氧基替代。在一个特别优选实施方案中，芳氧基烷基是茚满-5-基氧基甲基。
术语“卤代芳氧基烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已被卤代芳氧基替代。在一个优选实施方案中，“卤代芳氧基烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的1个氢原子已被卤代芳氧基替代。在一个特别优选实施方案中，卤代芳氧基烷基是(3-氯苯氧基)甲基。
术语“芳氧基芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的氢原子中的至少一个已被芳氧基替代。在一个优选实施方案中，“芳氧基芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的1个氢原子已被芳氧基替代。
术语“芳氧基杂芳基”是指这样的杂芳基，其中该杂芳基的氢原子中的至少一个已被芳氧基替代。在一个优选实施方案中，“芳氧基杂芳基”是指这样的杂芳基，其中该杂芳基的1个氢原子已被芳氧基替代。
术语“杂环基烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已被杂环基替代。在一个优选实施方案中，“杂环基烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的1个氢原子已被杂环基替代。在一个特别优选实施方案中，“杂环基烷基”选自由以下各项组成的组：氮杂环丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基和1-哌啶基甲基。
术语“芳基杂环基”是指这样的杂环基，其中该杂环基的氢原子中的至少一个已被芳基替代。在一个优选实施方案中，“芳基杂环基”是指这样的杂环基，其中该杂环基的1个氢原子已被芳基替代。在一个特别优选实施方案中，“芳基杂环基”是2-苯基吡咯烷-1-基。
术语“烷基杂环基”是指这样的杂环基，其中该杂环基的氢原子中的至少一个已被烷基替代。在一个优选实施方案中，“烷基杂环基”是指这样的杂环基，其中该杂环基的1或2个氢原子已被烷基替代。在一个特别优选实施方案中，“烷基杂环基”是4，4-二甲基-1-哌啶基或4，4-二乙基-1-哌啶基。
术语“烷氧基-(卤代烷基)芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的氢原子中的至少第一个已被烷氧基替代并且其中该芳基的氢原子中的至少第二个已被卤代烷基替代。在一个优选实施方案中，“烷氧基-(卤代烷基)芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的氢原子中的第一个已被烷氧基替代并且其中该芳基的氢原子中的第二个已被卤代烷基替代。在一个特别优选实施方案中，“烷氧基-(卤代烷基)芳基”是4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基。
术语“芳基烷氧基-(烷基)芳基”是指这样的烷基芳基，其中该烷基芳基的氢原子中的至少一个已被芳基烷氧基替代。在一个优选实施方案中，“芳基烷氧基-(烷基)芳基”是指这样的烷基芳基，其中该烷基芳基的1个氢原子已被替代芳基烷氧基。在一个特别优选实施方案中，“芳基烷氧基-(烷基)芳基”是2-苄氧基-6-甲基-苯基。
术语“羟基烷基芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的氢原子中的至少一个已被羟基烷基替代。在一个优选实施方案中，“羟基烷基芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的1个氢原子已被羟基烷基替代。在一个特别优选实施方案中，“羟基烷基芳基”是4-(羟基甲基)苯基或2-(羟基甲基)苯基。
术语“羟基烷基杂芳基”是指这样的杂芳基，其中该杂芳基的氢原子中的至少一个已被羟基烷基替代。在一个优选实施方案中，“羟基烷基杂芳基”是指这样的杂芳基，其中该杂芳基的1个氢原子已被羟基烷基替代。在一个特别优选实施方案中，“羟基烷基杂芳基”是5-(羟基烷基)-1，2，4-
术语“羟基烷基杂环基”是指这样的杂环基，其中该杂环基的氢原子中的至少一个已被羟基烷基替代。在一个优选实施方案中，“羟基烷基杂环基”是指这样的杂环基，其中该杂环基的1个氢原子已被羟基烷基替代。在一个特别优选实施方案中，“羟基烷基杂环基”是3-(1-羟基乙基)吡咯烷-1-基或3-(1-羟基-1-甲基-乙基)吡咯烷-1-基。
术语“烷氧基芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的氢原子中的至少一个已被烷氧基替代。在一个优选实施方案中，“烷氧基芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的1个氢原子已被烷氧基替代。在一个特别优选实施方案中，“烷氧基芳基”是3-乙氧基苯基。
术语“烷氧基杂芳基”是指这样的杂芳基，其中该杂芳基的氢原子中的至少一个已被烷氧基替代。在一个优选实施方案中，“烷氧基杂芳基”是指这样的杂芳基，其中该杂芳基的1个氢原子已被烷氧基替代。
术语“杂芳基烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已被杂芳基替代。在一个优选实施方案中，“杂芳基烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的1个氢原子已被杂芳基替代。在一个特别优选实施方案中，“杂芳基烷基”是苯并咪唑-1-基甲基。
术语“芳基烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已被芳基替代。在一个优选实施方案中，“芳基烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的1个氢原子已被芳基替代。在一个特别优选实施方案中，“芳基烷基”是苄基。
术语“卤代烷基芳基烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已被卤代烷基替代芳基。在一个优选实施方案中，“卤代烷基芳基烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的1个氢原子已被卤代烷基芳基替代。在一个特别优选实施方案中，卤代烷基芳基烷基是[3-(三氟甲基)苯基]甲基。
术语“(芳基烷氧基)芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的氢原子中的至少一个已被芳基替代烷氧基。在一个优选实施方案中，“(芳基烷氧基)芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的1个氢原子已被芳基替代烷氧基。在一个特别优选实施方案中，“(芳基烷氧基)芳基”是3-苄基氧基苯基。
术语“(芳基烷氧基)杂芳基”是指这样的杂芳基，其中该杂芳基的氢原子中的至少一个已被芳基烷氧基替代。在一个优选实施方案中，“(芳基烷氧基)杂芳基”是指这样的杂芳基，其中该杂芳基的1个氢原子已被芳基烷氧基替代。
术语“氨基甲酰基”是指这样的基团-c(o)-nr’r”，其中r’和r”独立地选自由以下各项组成的组：h和烷基。在一个优选实施方案中，r’和r”各自是烷基。在一个特别优选实施方案中，r’和r”都是甲基(即，“氨基甲酰基”是二甲基氨基甲酰基)。
术语“氨基甲酰基芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的氢原子中的至少一个已被氨基甲酰基替代。在一个优选实施方案中，“氨基甲酰基芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的1个氢原子已被氨基甲酰基替代。在一个特别优选实施方案中，“氨基甲酰基芳基”是4-(二甲基氨基甲酰基)苯基。
术语“烷酰基”是指烷基-c(o)-基团。
术语“烷基-(烷氧基)芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的氢原子中的至少第一个已被烷氧基替代并且其中该芳基的氢原子中的至少第二个已被烷基替代。在一个优选实施方案中，“烷基-(烷氧基)芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的氢原子中的第一个已被烷氧基替代并且其中该芳基的氢原子中的第二个已被烷基替代。在一个特别优选实施方案中，“烷基-(烷氧基)芳基”是2-甲氧基-5-甲基-苯基。
术语“卤代烷氧基芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的氢原子中的至少一个已被卤代烷氧基替代。在一个优选实施方案中，“卤代烷氧基芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的1个氢原子已被卤代烷氧基替代。在一个特别优选实施方案中，“卤代烷氧基芳基”选自由以下各项组成的组：2-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基和4-(三氟甲氧基)苯基。
术语“卤代烷氧基杂芳基”是指这样的杂芳基，其中该杂芳基的氢原子中的至少一个已被卤代烷氧基替代。在一个优选实施方案中，“卤代烷氧基杂芳基”是指这样的杂芳基，其中该杂芳基的1个氢原子已被卤代烷氧基替代。
术语“烷基卤代芳基”是指这样的卤代芳基，其中该卤代芳基的氢原子中的至少一个已被烷基替代。在一个优选实施方案中，“烷基卤代芳基”是指这样的卤代芳基，其中该卤代芳基的1个氢原子已被烷基替代。在一个特别优选实施方案中，“烷基卤代芳基”是3-叔丁基-5-氯-苯基。
术语“卤代烷基卤代芳基”是指这样的卤代芳基，其中该卤代芳基的氢原子中的至少一个已被卤代烷基替代。在一个优选实施方案中，“卤代烷基卤代芳基”是指这样的卤代芳基，其中该卤代芳基的1个氢原子已被卤代烷基替代。在一个特别优选实施方案中，“卤代烷基卤代芳基”是3-氟-4-(三氟甲基)苯基。
术语“卤代芳基烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已被卤代芳基替代。在一个优选实施方案中，“卤代芳基烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的1个氢原子已被卤代芳基替代。在一个特别优选实施方案中，“卤代芳基烷基”是(2-碘苯基)甲基或(3-氯苯基)甲基。
术语“卤代烷氧基芳基烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已被卤代烷氧基替代芳基。在一个优选实施方案中，“卤代烷氧基芳基烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的1个氢原子已被卤代烷氧基替代芳基。在一个特别优选实施方案中，“卤代烷氧基芳基烷基”是[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基。
术语“羟基”是指-oh基团
术语“五氟-λ6-硫基”，也称为“五氟硫基”，是指基团-sf5。
术语“烷基硫基”是指经由硫原子键合至母体分子的烷基，即是指基团烷基-s-。烷硫基的一个非限制性实例是甲基硫基ch3s-。
术语“卤代芳基磺酰基”是指经由磺酰基键合至母体分子的卤代芳基，即，是指基团卤代芳基-so2-。卤代芳基磺酰基的优选而非限制性实例是(3-氯苯基)磺酰基和(4-氯苯基)磺酰基。
如本文所使用的术语“一个或多个取代基”优选是指1-6个取代基，如1、2、3、4、5或6个取代基。更优选地，如本文所使用的术语“一个或多个取代基”是指1-3个取代基。最优选地，如本文所使用的术语“一个或多个取代基”是指1-2个取代基，特别是是指1个取代基。
术语″药用盐″是指保留游离碱或游离酸的生物学效应和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面都不是不适宜的。所述盐是利用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、n-乙酰半胱氨酸等形成的。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入到游离酸中来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、n-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等的盐。式(i)的化合物的特别药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
术语“保护基”(pg)表示表示选择性地封闭多官能化合物中的反应部位以使得在合成化学中常规与其相关的意义上在另一个未保护的反应部位选择性地进行化学反应的基团。保护基可以在适当的时候除去。示例性保护基是氨基-保护基、羧基-保护基或羟基-保护基。特别的保护基是叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、芴基甲氧基羰基(fmoc)和苄基(bn)。进一步特别的保护基是叔丁氧基羰基(boc)和芴基甲氧基羰基(fmoc)。更特别的保护基是叔丁氧基羰基(boc)。示例性保护基及其在有机合成的应用例如描述于t.w.greene和p.g.m.wutts的“protectivegroupsinorganicchemistry(有机化学中的保护基)”，第5版，2014年，johnwiley&sons，n.y。
式(i)的化合物可以包含多个不对称中心，并且可以以光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物如例如外消旋物、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体外消旋物或非对映异构外消旋物的混合物的形式存在。
根据cahn-ingold-prelog公约，不对称碳原子可以为″r″或″s″构型。
缩写“magl”是指酶单酰甘油脂肪酶。术语“magl”和“单酰甘油脂肪酶”在本文中可互换使用。
如本文所使用的术语“治疗”包括：(1)抑制状态、病症或病况(例如，阻止、减少或延迟疾病的发展或其在维持治疗的情况下的复发，或其至少一种临床或亚临床症状的发展)；和/或(2)缓解病况(即导致状态、病症或病况或者其临床或亚临床症状中的至少一种消退)。对要治疗的患者的益处是统计学显著性的或者至少对于患者或医师是可察觉的。然而，要理解的是，当将药物施用于患者以治疗疾病时，结果可能并不总是有效的治疗。
如本文所使用的术语“预防”包括：预防或延迟在哺乳动物并且尤其是人类中发展的状态、病症或病况的临床症状的出现，该哺乳动物可能患有或易感于所述状态、病症或病况，但是还没有经历或显示该状态、病症或病况的临床或亚临床症状。
如本文所使用的术语“神经炎症”涉及神经组织的急性和慢性炎症，该神经组织是神经系统的两个部分(中枢神经系统(cns)的大脑和脊髓和周围神经系统(pns)的分支周围神经)的主要组织成分。慢性神经炎症与神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化有关。急性神经炎症通常在中枢神经系统受伤后立即发生，例如，作为创伤性脑损伤(tbi)的结果。
术语“创伤性脑损伤”(“tbi”，也称为“颅内损伤”)涉及由于外部机械力如快速加速或减速、撞击、爆炸波或炮弹穿透造成的脑损害。
术语“神经退行性疾病”涉及与神经元的结构或功能的进行性丧失(包括神经元死亡)有关的疾病。神经退行性疾病的实例包括但不限于多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩性侧索硬化。
术语“精神障碍”(也称为精神疾病(mentalillness)或精神紊乱(psychiatricdisorder)涉及可能导致痛苦或生命功能差的行为或精神模式。这样的特征可以是持久的、复发的和缓和的，或者可以作为单个事件发生。精神障碍的实例包括但不限于焦虑和抑郁。
术语“疼痛”涉及与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快感觉和情感体验。疼痛的实例包括但不限于伤害性疼痛、慢性疼痛(包括特发性疼痛)、神经性疼痛、幻觉痛(phantompain)和心里疼痛(phsychogenicpain)。疼痛的一个特别实例是神经性疼痛，其是由影响涉及身体感觉的神经系统的任何部分(即体感系统)的损害或疾病引起的。在一个实施方案中，“疼痛”是由截肢或开胸手术引起的神经性疼痛。
术语“神经毒性”涉及神经系统中的毒性。当对于天然或人工有毒物质(神经毒素)的暴露以对神经组织造成损害的方式改变神经系统的正常活动时，就发生神经毒性。神经毒性的实例包括但不限于因暴露于在化学疗法、放射治疗、药物治疗、药物滥用和器官移植中使用的物质以及暴露于重金属、某些食品和食品添加剂、农药、工业和/或清洁溶剂、化妆品和一些天然物质所引起的神经毒性。
如本文所使用的术语“哺乳动物”包括人类和非人类二者，并且包括但不限于人类、非人灵长类动物、犬科动物、猫科动物、鼠类、牛科动物、马类和猪类。在一个特别优选实施方案中，术语“哺乳动物”是指人类。
本发明的化合物
在第一方面，本发明提供式(i)的化合物
其中：
x是c-h或n；
y1选自由以下各项组成的组：c-h，c-f，c-烷基，c-卤代烷基和n；
y2选自由以下各项组成的组：c-h，c-卤素，c-烷基和c-卤代烷基；
r1选自由以下各项组成的组：
i.芳基，
ii取代芳基，
iii.杂芳基，
iv.取代杂芳基，
v.杂环基，
vi.取代杂环基，
vii.环烷基，和
viii.取代环烷基，其中：
所述取代芳基、取代杂芳基、取代杂环基和取代环烷基各自独立地被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代：氨基烷基，氨基，卤代烷基芳基，环烷基，环烷基芳基，芳基-烯基，卤代芳基-烯基，氰基(卤代芳基)，卤代芳基磺酰基，烷基(羟基杂环基)，烷基(卤代杂环基)，芳基烷氧基烷基杂芳基，羟基炔基，卤代烷基芳基-烷氧基烷基，卤代烷基杂芳基，卤代烷基杂环基，烷基杂芳基，芳基环烷基，羟基烷基杂环基，烷硫基，烷氧基杂环基，环烷基杂芳基，烷基环烷基杂芳基，卤代烷基环烷基杂芳基，烷氧基烷基杂芳基，烷氧基烷基杂环基，烷氧基烷基芳基，环烷基烷氧基，芳基烷氧基，芳氧基烷基，卤代芳氧基烷基，芳氧基芳基，芳氧基杂芳基，芳氧基，卤代烷基芳氧基，卤素，杂环基，羟基杂环基，杂环基烷基，杂芳基，芳基，芳基-c(o)-，卤代芳基，卤代杂芳基，卤代环烷基，卤代烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，羟基烷氧基芳基，羟基烷氧基杂芳基，烷氧基，烷基，卤代烷基，氰基，氰基芳基，氰基杂芳基，氰基环烷基，氰基烷基芳基，芳基杂环基，烷氧基-(卤代烷基)芳基，烷基芳基，芳基烷氧基-(烷基)芳基，卤代芳氧基，羟基烷基芳基，羟基烷基杂芳基，烯氧基，五氟-λ6-硫基，杂芳基烷基，杂芳基烷氧基，卤代杂芳基烷氧基，烷氧基芳基，烷氧基杂芳基，(芳基烷氧基)芳基，(芳基烷氧基)杂芳基，氨基甲酰基芳基，烷基-(烷氧基)芳基，卤代烷氧基芳基，卤代烷氧基杂芳基，烷基杂环基，卤代杂环基，烷基卤代芳基，卤代烷基卤代芳基和卤代芳基烷氧基，其中：
所述氨基烷基在氮原子上被一个或两个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：h，烷基，环烷基，烷酰基，芳基烷基和卤代烷基芳基烷基；并且
所述氨基在氮原子上被一个或两个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：h，烷基，卤代烷基，环烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代芳基烷基，卤代烷氧基芳基烷基，苄基以及被选自由卤素、烷基和卤代烷基组成的组中的取代基取代的苄基；并且
r2选自由以下各项组成的组：氢和烷基；
或其药用盐。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中：
x是c-h或n；
y1选自由以下各项组成的组：c-h，c-f，c-烷基，c-卤代烷基和n；
y2选自由以下各项组成的组：c-h，c-卤素，c-烷基和c-卤代烷基；
r1选自由以下各项组成的组：
i.芳基，
ii取代芳基，
iii.杂芳基，
iv.取代杂芳基，
v.杂环基，
vi.取代杂环基，
vii.环烷基，和
viii.取代环烷基，其中：
所述取代芳基、取代杂芳基、取代杂环基和取代环烷基各自独立地被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代：氨基烷基，氨基，卤代烷基芳基，环烷基，环烷基芳基，芳基-烯基，卤代烷基芳基-烷氧基烷基，卤代烷基杂芳基，卤代烷基杂环基，烷基杂芳基，芳基环烷基，羟基烷基杂环基，烷硫基，烷氧基杂环基，环烷基杂芳基，烷基环烷基杂芳基，卤代烷基环烷基杂芳基，烷氧基烷基杂芳基，烷氧基烷基杂环基，烷氧基烷基芳基，环烷基烷氧基，芳基烷氧基，芳氧基烷基，卤代芳氧基烷基，芳氧基芳基，芳氧基杂芳基，芳氧基，卤代烷基芳氧基，卤素，杂环基，羟基杂环基，杂环基烷基，杂芳基，芳基，芳基-c(o)-，卤代芳基，卤代杂芳基，卤代环烷基，卤代烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，羟基烷氧基芳基，羟基烷氧基杂芳基，烷氧基，烷基，卤代烷基，氰基，氰基芳基，氰基杂芳基，氰基环烷基，氰基烷基芳基，芳基杂环基，烷氧基-(卤代烷基)芳基，烷基芳基，芳基烷氧基-(烷基)芳基，卤代芳氧基，羟基烷基芳基，羟基烷基杂芳基，烯氧基，五氟硫基，杂芳基烷基，杂芳基烷氧基，卤代杂芳基烷氧基，烷氧基芳基，烷氧基杂芳基，(芳基烷氧基)芳基，(芳基烷氧基)杂芳基，氨基甲酰基芳基，烷基-(烷氧基)芳基，卤代烷氧基芳基，卤代烷氧基杂芳基，烷基杂环基，卤代杂环基，烷基卤代芳基，卤代烷基卤代芳基和卤代芳基烷氧基，其中：
所述氨基烷基在氮原子上被一个或两个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：h，烷基，环烷基，烷酰基，芳基烷基和卤代烷基芳基烷基；并且
所述氨基在氮原子上被一个或两个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：h，烷基，卤代烷基，环烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代芳基烷基，卤代烷氧基芳基烷基，苄基以及被选自由卤素、烷基和卤代烷基组成的组中的取代基取代的苄基；并且
r2选自由以下各项组成的组：氢和烷基；
或其药用盐。
在一个实施方案中，式(i)的化合物是式(ia)的化合物，其中r2、x、y1和y2如本文中所述，r3选自由以下各项组成的组：烷基，氰基和卤素，并且r4选自由以下各项组成的组：氢，烷基，环烷基，烷氧基烷基，卤代烷基和羟基烷基。
在一个实施方案中，式(i)的化合物是式(ib)的化合物，其中r2、x、y1和y2如本文中所述，a和b各自独立地表示芳基或杂芳基，r5选自由以下各项组成的组：氢，烷基，环烷基，卤代烷基和氰基，并且r6选自由以下各项组成的组：氢，烷基，环烷基，烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，羟基烷基，羟基烷氧基和氰基。
在一个实施方案中，式(i)的化合物是式(ic)的化合物，其中r2、x、y1和y2如本文中所述并且其中r7和r8各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，烷基，环烷基和卤代烷基；或者r7和r8与它们所连接的氮原子一起形成单环的5、6或7元杂环，该杂环任选地被1-2个选自由氟和烷基组成的组中的取代基取代；或者任选地被1个选自由羟基和烷氧基组成的组中的取代基取代；或者r7和r8与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的螺环体系，该螺环体系选自由以下各项组成的组：2-氮杂螺[3.3]庚-2-基，1-氮杂螺[3.3]庚-1-基，1-氮杂螺[3.4]辛-1-基，2-氮杂螺[3.4]辛-2-基，1-氮杂螺[3.5]壬-1-基，2-氮杂螺[3.5]壬-2-基，4-氮杂螺[2.4]庚-4-基，5-氮杂螺[2.4]庚-5-基，6-氮杂螺[3.4]辛-6-基，5-氮杂螺[3.4]辛-5-基，1-氮杂螺[4.4]壬烷-1-基，2-氮杂螺[4.4]壬烷-2-基，5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-基，6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基，6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基和7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基，其中当所述螺环体系被取代时，其被1-4个氟取代基或被1-2个羟基取代基取代。
在一个实施方案中，式(i)的化合物是式(id)的化合物，其中r2、x、y1和y2如本文中所述并且r9选自由以下各项组成的组：氢，氰基，烷基，卤代烷基，-n(r10r11)，羟基，烷氧基，羟基烷氧基和烷氧基烷氧基，其中r10和r11各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，烷基，卤代烷基，羟基烷基和烷氧基烷基；或者r10和r11与它们所连接的氮原子一起形成杂环，优选单环杂环，最优选选自由吗啉，哌嗪和1-甲基-哌嗪组成的组中的杂环。在一个优选实施方案中，r9选自由以下各项组成的组：氢，氰基，三氟甲基和吗啉基。
在一个实施方案中，式(i)的化合物是式(ie)的化合物，其中r2、x、y1和y2如本文中所述，并且r12选自由以下各项组成的组：氢，烷基，卤代烷基，氰基和卤素。
在一个实施方案中，式(i)的化合物是式(if)的化合物，其中r2、x、y1和y2如本文中所述，r13选自由以下各项组成的组：氢，烷基和卤代烷基和r14选自由以下各项组成的组：氢，烷基，卤代烷基，苄基以及被选自由卤素、烷基和卤代烷基组成的组中的取代基取代的苄基；或者r13和r14与它们所连接的氮原子一起形成单环的4、5、6或7元杂环，该杂环任选地被1个选自由卤代烷基和苯基组成的组中的取代基取代，或者被1至2个选自由烷基和卤素(特别是氟)组成的组中的取代基取代；或者r13和r14与它们所连接的氮原子一起形成选自由以下各项组成的组中的杂环：2-氮杂二环[2.2.1]庚烷基，吲哚啉基和2，3-二氢-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶基；或者r13和r14与它们所连接的氮原子一起形成选自由以下各项组成的组中的螺环体系：1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-基，2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基，1-氮杂螺[3.4]辛烷-1-基，2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基，1-氮杂螺[3.5]壬烷-1-基，2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-基，6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基，1-氮杂螺[4.4]壬烷-1-基，2-氮杂螺[4.4]壬烷-2-基，5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-基，6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基，6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基，7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基，其中所述螺环体系任选地被1-4个卤素取代基(特别是氟)取代或被1-2个羟基取代基取代。
在一个实施方案中，式(i)的化合物是式(ig)的化合物，其中r2、x、y1和y2如本文中所述；y是ch2并且z是o；x1、x2和x3各自选自由ch和n组成的组，其中x1、x2和x3中的至多一个是n；r15选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基和卤代烷基；并且r16选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，卤代烷基，氰基和咪唑-2-基。
在一个实施方案中，式(i)的化合物是式(ih)的化合物，其中r2、x、y1和y2如本文中所述；y是o并且z是ch2；x1、x2和x3各自选自由ch和n组成的组，其中x1、x2和x3中的至多一个是n；r15选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基和卤代烷基；并且r16选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，卤代烷基，氰基和咪唑-2-基。
在一个实施方案中，式(i)的化合物是式(ij)的化合物，其中r2、y1和y2如本文中所述并且b表示经由氮原子连接的任选取代的单环、二环或螺环杂环。
在一个实施方案中，式(i)的化合物是式(ik)的化合物，其中r2、y1和y2如本文中所述并且c表示经由氮原子连接并且含有被基团r17so2取代的另一个氮的任选取代的单环、二环或螺环杂环，其中r17等同于如本文中所述的r1。
在一个实施方案中，式(i)的化合物是式(il)的化合物，其中r2、y1和y2如本文中所述并且c表示经由氮原子连接并且含有被基团r17ch2取代的另一个氮的任选取代的单环、二环或螺环杂环，其中r17等同于如本文中所述的r1。
在一个特别优选实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中x是n。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中x是c-h。
在一个优选实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中y1选自由以下各项组成的组：c-h，c-f和n。
在一个特别优选实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中y1是c-h。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中y2选自由以下各项组成的组：c-h和c-卤素。
在一个优选实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中y2选自由以下各项组成的组：c-h，c-f和c-cl。
在一个特别优选实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中y2是c-h。
在一个进一步特别优选的实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中x是n并且y1和y2都是c-h。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中r1选自由以下各项组成的组：
i.被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的芳基：
氨基烷基，氨基，卤代烷基芳基，环烷基，芳基-烯基，卤代烷基芳基-烷氧基烷基，卤代烷基芳氧基，卤代烷基杂芳基，烷基杂芳基，芳基环烷基，环烷基杂芳基，环烷基烷氧基，芳基烷氧基，芳氧基，卤素，杂环基，卤代杂环基，羟基烷基杂环基，卤代烷基杂环基，卤代芳氧基烷基，烷氧基烷基杂环基，杂芳基，卤代杂芳基烷氧基，芳基，卤代芳基，卤代烷氧基，烷氧基，烷基，卤代烷基，氰基，氰基芳基，氰基环烷基，氰基烷基芳基，芳基杂环基，烷氧基-(卤代烷基)芳基，芳基烷氧基-(烷基)芳基，卤代芳氧基，羟基烷基芳基，烯氧基，五氟硫基，杂芳基烷基，烷氧基芳基，(芳基烷氧基)芳基，氨基甲酰基芳基，烷基-(烷氧基)芳基，卤代烷氧基芳基，烷基杂环基和卤代芳基烷氧基，其中：
所述氨基烷基在氮原子上被一个或两个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：烷酰基，芳基烷基和卤代烷基芳基烷基；并且
所述氨基在氮原子上被两个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：烷基，卤代芳基烷基和卤代烷氧基芳基烷基；
ii被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的杂芳基：
烷硫基，杂芳基，环烷基，卤代芳基，杂环基，烷氧基杂环基，羟基杂环基，烷基杂环基，芳基，烷基，卤代烷基，氰基，氰基芳基，卤素，芳基烷氧基，烷氧基，二烷基氨基，卤代杂环基，卤代烷基卤代芳基，芳氧基烷基，烷基芳基和卤代烷基芳基；和
iii.杂芳基。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中r1选自由以下各项组成的组：
i.被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的杂芳基：
芳基，烷基芳基，卤代芳基，杂环基，烷基杂环基，环烷基，氰基，烷基和卤代烷基；和
ii被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的芳基：
杂环基，羟基烷基杂环基，卤代烷基芳基，卤代烷基杂芳基，卤代杂芳基烷氧基，卤代芳氧基烷基，芳基杂环基，烷基杂芳基，卤代芳基烷氧基，卤素，卤代烷基，烷基，杂芳基，卤代烷氧基，卤代烷氧基芳基，羟基烷基芳基，烷氧基-(卤代烷基)芳基，烷基杂环基，环烷基杂芳基和氨基烷基；其中：
所述氨基烷基在氮原子上被两个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：烷酰基和卤代烷基芳基烷基。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中r1选自由以下各项组成的组：
i.被一个或多个烷基芳基取代基取代的单环杂芳基；
ii被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的二环杂芳基：
芳基，卤代芳基，杂环基，烷基杂环基，环烷基，氰基，烷基和卤代烷基；和
iii.被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的单环芳基：
杂环基，羟基烷基杂环基，卤代烷基芳基，卤代烷基杂芳基，卤代杂芳基烷氧基，卤代芳氧基烷基，芳基杂环基，烷基杂芳基，卤代芳基烷氧基，卤素，卤代烷基，烷基，杂芳基，卤代烷氧基，卤代烷氧基芳基，羟基烷基芳基，烷氧基-取代的卤代烷基芳基，烷基杂环基，环烷基杂芳基和氨基烷基；其中：
所述氨基烷基在氮原子上被两个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：烷酰基和卤代烷基芳基烷基。
在一个优选实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中r1选自由以下各项组成的组：
i.被1至2个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的苯并
甲基，cf3，苯基，氯苯基，氟苯基，哌啶基，环己基，甲基吡咯烷基和cn；
ii被苯基或氟苯基取代一次的吲哚基；
iii.被氟苯基取代一次的吲唑基；
iv.被1至2个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的苯基：
cl，f，甲基，cf3，吡咯烷基，羟基乙基吡咯烷基，咪唑基，二甲基哌啶基，三氟甲基吡啶基，取代苯基，苯基环丙基，取代
所述取代苯基被1-2个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：cf3，甲氧基，三氟甲氧基和羟基甲基；
所述取代
所述氨基乙基在氮原子上被乙酰基和三氟甲基苄基取代；和
v.被叔丁基苯基取代一次的吡啶基。
在一个特别优选实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中r1选自由以下各项组成的组：
其中波浪线表示r1与式(i)的残余部分的连接点。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中r1选自由以下各项组成的组：
i.被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的杂芳基：
芳基，卤代芳基，卤代烷基芳基，杂环基，卤代杂环基和二烷基氨基；和
ii被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的芳基：
烷基杂芳基和杂环基。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中r1选自由以下各项组成的组：
i.被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的二环杂芳基：
芳基，卤代芳基，卤代烷基芳基，杂环基，卤代杂环基和二烷基氨基；和
ii被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的单环芳基：
烷基杂芳基和杂环基。
在一个优选实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中r1选自由以下各项组成的组：
i.被1至2个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的苯并
苯基，氯苯基，三氟甲基苯基，吗啉基，2-氮杂螺[3.4]辛烷基，二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷基和甲基(丙基)氨基；和
ii被1个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的苯基：取代
所述取代
在一个特别优选实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中r1选自由以下各项组成的组：
其中波浪线表示r1与式(i)的其余部分的连接点。
在一个特别优选实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中r2是h。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中：
x是c-h或n；
y1选自由以下各项组成的组：c-h，c-f和n；
y2选自由以下各项组成的组：c-h和c-卤素；
r1选自由以下各项组成的组：
i.被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的芳基：
氨基烷基，氨基，卤代烷基芳基，环烷基，芳基-烯基，卤代烷基芳基-烷氧基烷基，卤代烷基芳氧基，卤代烷基杂芳基，烷基杂芳基，芳基环烷基，环烷基杂芳基，环烷基烷氧基，芳基烷氧基，芳氧基，卤素，杂环基，卤代杂环基，羟基烷基杂环基，卤代烷基杂环基，卤代芳氧基烷基，烷氧基烷基杂环基，杂芳基，卤代杂芳基烷氧基，芳基，卤代芳基，卤代烷氧基，烷氧基，烷基，卤代烷基，氰基，氰基芳基，氰基环烷基，氰基烷基芳基，芳基杂环基，烷氧基-(卤代烷基)芳基，芳基烷氧基-(烷基)芳基，卤代芳氧基，羟基烷基芳基，烯氧基，五氟硫基，杂芳基烷基，烷氧基芳基，(芳基烷氧基)芳基，氨基甲酰基芳基，烷基-(烷氧基)芳基，卤代烷氧基芳基，烷基杂环基和卤代芳基烷氧基，其中：
所述氨基烷基在氮原子上被一个或两个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：烷酰基，芳基烷基和卤代烷基芳基烷基；并且
所述氨基在氮原子上被两个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：烷基，卤代芳基烷基和卤代烷氧基芳基烷基；
i.被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的杂芳基：
烷硫基，杂芳基，环烷基，卤代芳基，杂环基，烷氧基杂环基，羟基杂环基，烷基杂环基，芳基，烷基，卤代烷基，氰基，氰基芳基，卤素，芳基烷氧基，烷氧基，二烷基氨基，卤代杂环基，卤代烷基卤代芳基，芳氧基烷基，烷基芳基和卤代烷基芳基；和
ii杂芳基；并且
r2选自由以下各项组成的组：氢和烷基；
或其药用盐。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中：
x是c-h或n；
y1选自由以下各项组成的组：c-h和c-f；
y2选自由以下各项组成的组：c-h和c-卤素；
r1选自由以下各项组成的组：
i.被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的杂芳基：
芳基，烷基芳基，卤代芳基，杂环基，烷基杂环基，环烷基，氰基，烷基和卤代烷基；和
ii被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的芳基：
杂环基，羟基烷基杂环基，卤代烷基芳基，卤代烷基杂芳基，卤代杂芳基烷氧基，卤代芳氧基烷基，芳基杂环基，烷基杂芳基，卤代芳基烷氧基，卤素，卤代烷基，烷基，杂芳基，卤代烷氧基，卤代烷氧基芳基，羟基烷基芳基，烷氧基-(卤代烷基)芳基，烷基杂环基，环烷基杂芳基和氨基烷基；其中：
所述氨基烷基在氮原子上被两个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：烷酰基和卤代烷基芳基烷基；并且
r2选自由以下各项组成的组：氢和烷基；
或其药用盐。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中：
x、y1和y2各自是c-h；
r1选自由以下各项组成的组：
i.被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的杂芳基：
芳基，卤代芳基，卤代烷基芳基，杂环基，卤代杂环基和二烷基氨基；和
ii被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的芳基：
烷基杂芳基和杂环基；并且
r2是氢；
或其药用盐。
在一个优选实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中：
x是c-h或n；
y1选自由以下各项组成的组：c-h和c-f；
y2选自由以下各项组成的组：c-h，c-cl和c-f；
r1选自由以下各项组成的组：
i.被1至2个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的苯并
甲基，cf3，苯基，氯苯基，氟苯基，哌啶基，环己基，甲基吡咯烷基和cn；和
ii被苯基或氟苯基取代一次的吲哚基；
iii.被氟苯基取代一次的吲唑基；
iv.被1至2个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的苯基：
cl，f，甲基，cf3，吡咯烷基，羟基乙基吡咯烷基，咪唑基，二甲基哌啶基，三氟甲基吡啶基，取代苯基，苯基环丙基，取代
所述取代苯基被1-2个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：cf3，甲氧基，三氟甲氧基和羟基甲基；
所述取代
所述氨基乙基在氮原子上被乙酰基和三氟甲基苄基取代；和
v.被叔丁基苯基取代一次的吡啶基；并且
r2选自由以下各项组成的组：氢和烷基；
或其药用盐。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中：
x、y1和y2各自是c-h；
r1选自由以下各项组成的组：
i.被1至2个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的苯并
苯基，氯苯基，三氟甲基苯基，吗啉基，2-氮杂螺[3.4]辛烷基，二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷基和甲基(丙基)氨基；和
ii被1个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的苯基：取代
所述取代
r2是氢；
或其药用盐。
在一个特别优选实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中：
x是c-h或n；
y1选自由以下各项组成的组：c-h和c-f；
y2选自由以下各项组成的组：c-h，c-cl和c-f；
r1选自由以下各项组成的组：
其中波浪线表示r1与式(i)的其余部分的连接点；并且
r2选自由以下各项组成的组：氢和烷基；
或其药用盐。
在一个进一步特别优选的实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中：
x、y1和y2各自是c-h；
r1选自由以下各项组成的组：
其中波浪线表示r1与式(i)的其余部分的连接点；并且
r2是氢；
或其药用盐。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中r1选自由以下各项组成的组：
i.被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的芳基：
氨基烷基，氨基，卤代烷基芳基，环烷基，卤代芳基-烯基，羟基炔基，卤代烷基芳基-烷氧基烷基，卤代烷基芳氧基，卤代烷基杂芳基，烷基杂芳基，芳基环烷基，环烷基杂芳基，环烷基烷氧基，芳基烷氧基，芳氧基，卤素，杂环基，卤代杂环基，羟基烷基杂环基，羟基烷基杂芳基，芳基烷氧基烷基杂芳基，卤代烷基杂环基，卤代芳氧基烷基，烷氧基烷基杂环基，杂芳基，卤代杂芳基烷氧基，芳基，卤代芳基，卤代烷氧基，烷氧基，烷基，卤代烷基，氰基，氰基芳基，氰基环烷基，氰基烷基芳基，芳基杂环基，烷氧基-(卤代烷基)芳基，芳基烷氧基-(烷基)芳基，卤代芳氧基，羟基烷基芳基，烯氧基，五氟-λ6-硫基，杂芳基烷基，烷氧基芳基，(芳基烷氧基)芳基，氨基甲酰基芳基，烷基-(烷氧基)芳基，卤代烷氧基芳基，烷基杂环基，烷基环烷基杂芳基和卤代芳基烷氧基，其中：
所述氨基烷基在氮原子上被一个或两个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：烷酰基，芳基烷基和卤代烷基芳基烷基；并且
所述氨基在氮原子上被一个或两个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：烷基，卤代芳基烷基和卤代烷氧基芳基烷基；
ii被一个或多个(1、2个)选自由以下各项组成的组中的取代基取代的杂芳基：
烷硫基，杂芳基，环烷基，卤代芳基，氰基(卤代芳基)，杂环基，烷氧基杂环基，羟基杂环基，烷基杂环基，烷基(羟基杂环基)，烷基(卤代杂环基)，烷基杂芳基，羟基烷基杂环基，芳基，烷基，卤代烷基，氰基，氰基芳基，卤素，芳基烷氧基，烷氧基，二烷基氨基，卤代杂环基，卤代烷基卤代芳基，芳氧基烷基，烷基芳基，杂芳基烷氧基和卤代烷基芳基；
iii.杂芳基；
iv.环烷基，其被烷基杂芳基取代一次；和
v.杂环基，其被卤代芳基磺酰基或卤代芳基烷基取代一次。
在一个优选实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中r1选自由以下各项组成的组：
i.被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的杂芳基：
芳基，烷基芳基，卤代芳基，氰基(卤代芳基)，杂环基，卤代杂环基，烷基(卤代杂环基)，烷基杂环基，羟基烷基杂环基，环烷基，氰基，烷基和卤代烷基；和
ii被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的芳基：
杂环基，羟基烷基杂环基，卤代烷基芳基，卤代烷基杂芳基，卤代杂芳基烷氧基，卤代芳氧基烷基，芳基杂环基，烷基杂芳基，卤代芳基烷氧基，卤素，卤代烷基，烷基，杂芳基，卤代烷氧基，卤代烷氧基芳基，羟基烷基芳基，烷氧基-(卤代烷基)芳基，烷基杂环基，环烷基杂芳基，烷基环烷基杂芳基和氨基烷基；其中：
所述氨基烷基在氮原子上被两个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：烷酰基和卤代烷基芳基烷基。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中r1选自由以下各项组成的组：
i.被一个或多个烷基芳基取代基取代的单环杂芳基；
ii被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的二环杂芳基：
芳基，卤代芳基，氰基(卤代芳基)，杂环基，卤代杂环基，烷基(卤代杂环基)，烷基杂环基，羟基烷基杂环基，环烷基，氰基，烷基和卤代烷基；和
iii.被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的单环芳基：
杂环基，羟基烷基杂环基，卤代烷基芳基，卤代烷基杂芳基，卤代杂芳基烷氧基，卤代芳氧基烷基，芳基杂环基，烷基杂芳基，卤代芳基烷氧基，卤素，卤代烷基，烷基，杂芳基，卤代烷氧基，卤代烷氧基芳基，羟基烷基芳基，烷氧基-(卤代烷基)芳基，烷基杂环基，环烷基杂芳基，烷基环烷基杂芳基和氨基烷基；其中：
所述氨基烷基在氮原子上被两个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：烷酰基和卤代烷基芳基烷基。
在一个特别优选实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中r1选自由以下各项组成的组：
i.被1至2个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的苯并
甲基，cf3，苯基，氯苯基，氰基-氯苯基，2-氮杂螺[3.3]庚烷基，6-氮杂螺[3.4]辛烷基，二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷基，3-氟-3-甲基-吡咯烷基，3-(1-羟基-1-甲基-乙基)吡咯烷基，氟苯基，哌啶基，环己基，甲基吡咯烷基和cn；
ii被苯基或氟苯基取代一次的吲哚基；
iii.被氟苯基取代一次的吲唑基；
iv.被1至2个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的苯基：
cl，f，甲基，cf3，吡咯烷基，羟基乙基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，二乙基吡咯烷基，咪唑基，二甲基哌啶基，三氟甲基吡啶基，取代苯基，苯基环丙基，取代
所述取代苯基被1-2个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：cf3，甲氧基，三氟甲氧基和羟基甲基；
所述取代
所述氨基乙基在氮原子上被乙酰基和三氟甲基苄基取代；和
v.被叔丁基苯基取代一次的吡啶基。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中r1选自由以下各项组成的组：
其中波浪线表示r1与式(i)的其余部分的连接点。
在又一个特别优选的实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中r1选自由以下各项组成的组：
其中波浪线表示r1与式(i)的其余部分的连接点。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中：
x是c-h或n；
y1选自由以下各项组成的组：c-h，c-f和n；
y2选自由以下各项组成的组：c-h和c-卤素；
r1选自由以下各项组成的组：
i.被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的芳基：
氨基烷基，氨基，卤代烷基芳基，环烷基，卤代芳基-烯基，烷基环烷基杂芳基，羟基炔基，卤代烷基芳基-烷氧基烷基，卤代烷基芳氧基，卤代烷基杂芳基，烷基杂芳基，芳基环烷基，环烷基杂芳基，环烷基烷氧基，芳基烷氧基，芳氧基，卤素，杂环基，卤代杂环基，羟基烷基杂环基，羟基烷基杂芳基，芳基烷氧基烷基杂芳基，卤代烷基杂环基，卤代芳氧基烷基，烷氧基烷基杂环基，杂芳基，卤代杂芳基烷氧基，芳基，卤代芳基，卤代烷氧基，烷氧基，烷基，卤代烷基，氰基，氰基芳基，氰基环烷基，氰基烷基芳基，芳基杂环基，烷氧基-(卤代烷基)芳基，芳基烷氧基-(烷基)芳基，卤代芳氧基，羟基烷基芳基，烯氧基，五氟-λ6-硫基，杂芳基烷基，烷氧基芳基，(芳基烷氧基)芳基，氨基甲酰基芳基，烷基-(烷氧基)芳基，卤代烷氧基芳基，烷基杂环基和卤代芳基烷氧基，其中：
所述氨基烷基在氮原子上被一个或两个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：烷酰基，芳基烷基和卤代烷基芳基烷基；并且
所述氨基在氮原子上被一个或两个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：烷基，卤代芳基烷基和卤代烷氧基芳基烷基；
ii被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的杂芳基：
烷硫基，杂芳基，环烷基，卤代芳基，氰基(卤代芳基)，杂环基，烷氧基杂环基，羟基杂环基，烷基杂环基，烷基(羟基杂环基)，烷基(卤代杂环基)，烷基杂芳基，羟基烷基杂环基，芳基，烷基，卤代烷基，氰基，氰基芳基，卤素，芳基烷氧基，烷氧基，二烷基氨基，卤代杂环基，卤代烷基卤代芳基，芳氧基烷基，烷基芳基，杂芳基烷氧基和卤代烷基芳基；
iii.杂芳基；
iv.环烷基，其被烷基杂芳基取代一次；和
v.杂环基，其被卤代芳基磺酰基或卤代芳基烷基取代一次；并且
r2选自由以下各项组成的组：氢和烷基；
或其药用盐。
在一个优选实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中：
x是c-h或n；
y1选自由以下各项组成的组：c-h和c-f；
y2选自由以下各项组成的组：c-h和c-卤素；
r1选自由以下各项组成的组：
i.被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的杂芳基：
芳基，烷基芳基，卤代芳基，氰基(卤代芳基)，杂环基，卤代杂环基，羟基烷基杂环基，烷基杂环基，烷基(卤代杂环基)，环烷基，氰基，烷基和卤代烷基；和
ii被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的芳基：
杂环基，羟基烷基杂环基，卤代烷基芳基，卤代烷基杂芳基，卤代杂芳基烷氧基，卤代芳氧基烷基，芳基杂环基，烷基杂芳基，卤代芳基烷氧基，卤素，卤代烷基，烷基，杂芳基，卤代烷氧基，卤代烷氧基芳基，羟基烷基芳基，烷氧基-(卤代烷基)芳基，烷基杂环基，环烷基杂芳基，烷基环烷基杂芳基和氨基烷基；其中：
所述氨基烷基在氮原子上被两个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：烷酰基和卤代烷基芳基烷基；并且
r2选自由以下各项组成的组：氢和烷基；
或其药用盐。
在一个特别优选实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中：
x是n；
y1和y2各自是c-h；
r1选自由以下各项组成的组：
i.被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的杂芳基：
芳基，卤代芳基，卤代烷基芳基，杂环基，卤代杂环基和二烷基氨基；和
ii被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的芳基：
烷基杂芳基和杂环基；并且
r2是氢；
或其药用盐。
在一个进一步特别优选的实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中：
x是c-h或n；
y1选自由以下各项组成的组：c-h和c-f；
y2选自由以下各项组成的组：c-h，c-cl和c-f；
r1选自由以下各项组成的组：
i.被1至2个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的苯并
甲基，cf3，苯基，氯苯基，氰基-氯苯基，2-氮杂螺[3.3]庚烷基，二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷基，6-氮杂螺[3.4]辛烷基，3-氟-3-甲基-吡咯烷基，3-(1-羟基-1-甲基-乙基)吡咯烷基，氟苯基，哌啶基，环己基，甲基吡咯烷基和cn；和
ii被苯基或氟苯基取代一次的吲哚基；
iii.被氟苯基取代一次的吲唑基；
iv.被1至2个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的苯基：
cl，f，甲基，cf3，吡咯烷基，羟基乙基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，二乙基吡咯烷基，咪唑基，二甲基哌啶基，三氟甲基吡啶基，取代苯基，苯基环丙基，取代
所述取代苯基被1-2个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：cf3，甲氧基，三氟甲氧基和羟基甲基；
所述取代
所述氨基乙基在氮原子上被乙酰基和三氟甲基苄基取代；和
v.被叔丁基苯基取代一次的吡啶基；并且
r2选自由以下各项组成的组：氢和烷基；
或其药用盐。
在又一个进一步特别优选的实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物，其中：
x是n；
y1和y2都是c-h；
r1选自由以下各项组成的组：
i.被1至2个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的苯并
苯基，氯苯基，三氟甲基苯基，吗啉基，2-氮杂螺[3.4]辛烷基，二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷基和甲基(丙基)氨基；和
ii被1个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的苯基：取代
所述取代
r2是氢；
或其药用盐。
在一个优选实施方案中，如本文中所述的式(i)的化合物选自由以下各项组成的组：
n-[2-[4-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]乙基]-n-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]乙酰胺；
2-[4-[4-[(e)-2-(3-氟苯基)乙烯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4-苯氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-苯氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-苯基-1，3-苯并
2-[4-(2-苯基-1，3-苯并
2-[4-(1h-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[1-(4-氟苯基)吲哚-5-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[(2-碘苯基)甲基氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-苯基甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-(环戊基甲氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4-苯基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(5-甲基-1，2，4-
2-[4-(3-苯基-1，2-
2-[4-(3-氯-4-吡咯烷-1-基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
n-苄基-n-[2-[4-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]乙基]乙酰胺；
2-[4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-苯基-1h-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
(外消旋，顺式)-2-[4-[4-[2-苯基环丙基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
(外消旋，反式)-2-[4-[4-[2-苯基环丙基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-丙-2-烯氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2-甲基丙基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(5-丙-2-基-1，2，4-
2-[4-(2-甲基-1-苯基苯并咪唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]乙基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4-叔丁基-3-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(五氟-λ6-硫基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2，5-二甲基吡咯-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(喹啉-7-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(苯并咪唑-1-基甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(4-甲基吡唑-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[5-(2，3-二氢-1h-茚-5-基氧基甲基)呋喃-2-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(1，5-二苯基吡唑-3-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-苯基-1h-苯并咪唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(3-氟苯基)-1h-吲哚-5-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
2-[4-(2-苯基-1，3-苯并
2-[4-[1-(4-氟苯基)吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4-哌啶-1-基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[1-(4-氟苯基)苯并咪唑-5-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-哌啶-1-基-1，3-苯并
3-甲基-2-[4-(2-苯基-1，3-苯并
2-[4-[4-[5-(三氟甲基)-1，2，4-
2-[4-[4-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(5-环丙基-1，2，4-
2-[4-[2-(3-氟苯基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(3-氯苯基)-1，3-苯并
2-[4-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-苯并
2-[4-(4-苯基甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(二乙基氨基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氯-4-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[5-(2，2-二甲基丙基)-1，2，4-
2-[4-[4-[叔丁基(甲基)氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2，3-二氢吲哚-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(氮杂环丁烷-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-氯-4-吡咯烷-1-基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-甲基苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-吡咯烷-1-基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(5-叔丁基-1，2，4-
2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(1h-咪唑-2-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[(3-氯苯基)甲氧基]-5-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯甲腈；
2-[4-(4-环己基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-环己基-1，3-苯并
2-[4-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]苯甲腈；
2-[4-(1-丁基-2-甲基苯并咪唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[1-丙-2-基-2-(三氟甲基)苯并咪唑-5-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[5-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3，4-二氟苯基)-2-氟苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-[2-(羟基甲基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(羟基甲基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-溴-5-丙-2-基氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氯-5-[4-(羟基甲基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-氯-3-(2-甲基丙氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-溴-5-乙氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-氟-3-[2-(羟基甲基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氟-4-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-[2-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[6-(三氟甲基)喹啉-3-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4，6-二甲基-1h-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
n，n-二甲基-4-[2-甲基-4-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]苯甲酰胺；
2-[4-[2-(4-叔丁基苯基)吡啶-4-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2-氯苯氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-叔丁基-5-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3-苯基甲氧基苯基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-(2-甲基-6-苯基甲氧基苯基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(7-苯基甲氧基-1h-吲哚-3-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2，6-二氟苯基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(1-环丙基苯并咪唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(6-叔丁基-1h-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4-氯-3-乙氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[5-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
4-[2-氟-5-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]-n，n-二甲基苯甲酰胺；
2-[4-[3-(3，5-二氟苯基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(3，4-二氯苯基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(4-氯苯基)-1，3-苯并
2-[4-[4-(3-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-苯基-[1，3]
2-[4-[4-(3-环丙基-1h-1，2，4-三唑-5-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3-环丙基-1，2，4-
6-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]-2-苯基-1，3-苯并
2-[4-[4-(3，4-二氯苯基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-[5-(2，2-二甲基丙基)-1，2，4-
2-[4-[4-(2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(5-乙基-1，2，4-
2-[4-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(3，4-二氟苯基)-1，3-苯并
2-[4-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-苯并
2-[4-[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-苯并
2-[4-[2-(4-氟苯基)-1，3-苯并
6-氟-2-[4-(2-苯基-1，3-苯并
7-氟-2-[4-(2-苯基-1，3-苯并
2-[4-(4-溴-3-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(5-吡咯烷-1-基吡啶-2-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-甲基-1，3-苯并
2-[4-[2-苯基-4-(三氟甲基)-1，3-苯并
2-[4-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-吗啉-4-基-1，3-苯并
2-[4-[4-(2，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2-苯基吡咯烷-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-吡啶-2-基-1，3-苯并
2-[4-[4-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-
2-[4-[4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[3-[4-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]苯基]乙腈；
2-[4-[3-氟-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-甲基4-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3-乙氧基苯基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
6-氯-2-[4-(2-苯基-1，3-苯并
2-[4-[4-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]乙基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
1-[4-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]环戊烷-1-甲腈；
2-[4-(4-吗啉-4-基-2-苯基-1，3-苯并
2-[4-[2-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(7，7-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-[甲基(丙基)氨基]-1，3-苯并
n-[2-[4-[4-(1-氧代-2h-异喹啉-3-基)哌嗪-1-羰基]苯基]乙基]-n-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]乙酰胺；
2-[4-[2-(
2-[4-(2-吡啶-4-基-1，3-苯并
2-[4-(2-吡啶-3-基-1，3-苯并
3-[6-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]-1，3-苯并
2-[4-(2-甲基硫基-1，3-苯并
2-[4-(2-吡咯烷-1-基-1，3-苯并
2-[4-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(4-羟基哌啶-1-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(3-甲基吡咯烷-1-基)-1，3-苯并
2-[4-[4-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(1-羟基乙基)吡咯烷-1-基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氯-4-[(4-氯吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氯-4-[(2-氯吡啶-4-基)甲氧基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-苯基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氯-4-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-
2-[4-[4-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(4，4-二氟哌啶-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氯-4-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-苯基-1，3-苯并噻唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(氧杂环戊烷-2-基)-1，3-苯并
2-[4-[4-[3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-苯并
2-[4-[4-[5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-
2-[4-[4-[5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1，2，4-
2-[4-[4-[5-[1-(氟甲基)环丙基]-1，2，4-
2-[4-[4-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1，2，4-
2-[4-[2-甲基-4-(1h-吡唑-4-基甲氧基)-1，3-苯并
2-[4-[4-[5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-
2-[4-[4-[5-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1，2，4-
2-氯-4-[6-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]-1，3-苯并
2-[4-[4-(3-叔丁基-1，2，4-
2-[4-[3-(3-叔丁基-1，2，4-
2-[4-[3-(3-氯苯基)磺酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(5-叔丁基-1，2，4-
2-[4-[4-(3，3-二甲基吡咯烷-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(1-甲基吡咯-3-基)-1，3-苯并
2-[4-[4-[5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1，2，4-
2-[4-[2-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(6，6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-[3-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基]-1，3-苯并
2-[4-[2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-1，3-苯并
2-[4-[4-[5-(2-甲基-1-苯基甲氧基丙-2-基)-1，2，4-
2-[4-[4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3，3-二乙基吡咯烷-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(4-氯苯基)磺酰基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(3-氯苯基)磺酰基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；和
2-[4-[7-[(3-氯苯基)甲基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮
或其药用盐。
在一个进一步优选的实施方案中，如本文中所述的式(i)的化合物选自由以下各项组成的组：
2-[4-(2-苯基-1，3-苯并
2-[4-(2-苯基-1，3-苯并
2-[4-[1-(4-氟苯基)吲哚-5-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-苯基-1h-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
(外消旋，反式)-2-[4-[4-[2-苯基环丙基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮：
2-[4-[4-(5-丙-2-基-1，2，4-
2-[4-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(3-氟苯基)-1h-吲哚-5-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-哌啶-1-基-1，3-苯并
3-甲基-2-[4-(2-苯基-1，3-苯并
2-[4-[3-氯-4-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2，3-二氢吲哚-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-甲基苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(1h-咪唑-2-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-环己基-1，3-苯并
2-[4-[4-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氯-5-[4-(羟基甲基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氟-4-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(4-叔丁基苯基)吡啶-4-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(3，4-二氯苯基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(4-氯苯基)-1，3-苯并
2-[4-[4-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3-环丙基-1，2，4-
6-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]-2-苯基-1，3-苯并
2-[4-[2-(3，4-二氟苯基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(4-氟苯基)-1，3-苯并
6-氟-2-[4-(2-苯基-1，3-苯并
7-氟-2-[4-(2-苯基-1，3-苯并
2-[4-[3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-甲基-1，3-苯并
2-[4-[2-苯基-4-(三氟甲基)-1，3-苯并
2-[4-[4-(2，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-
2-[4-[3-氟-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
6-氯-2-[4-(2-苯基-1，3-苯并
n-[2-[4-[4-(1-氧代-2h-异喹啉-3-基)哌嗪-1-羰基]苯基]乙基]-n-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]乙酰胺；
2-[4-[2-(3-甲基吡咯烷-1-基)-1，3-苯并
2-[4-[4-[3-(1-羟基乙基)吡咯烷-1-基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氯-4-[(4-氯吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氯-4-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-苯基-1，3-苯并噻唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-
2-[4-[4-[5-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1，2，4-
2-氯-4-[6-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]-1，3-苯并
2-[4-[4-(5-叔丁基-1，2，4-
2-[4-[4-(3，3-二甲基吡咯烷-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-[3-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基]-1，3-苯并
2-[4-[2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-1，3-苯并
2-[4-[4-(3，3-二乙基吡咯烷-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3-叔丁基-1，2，4-
2-[4-[2-(6，6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1，3-苯并
或其药用盐。
在一个特别优选实施方案中，如本文中所述的式(i)的化合物选自由以下各项组成的组：
2-[4-[2-(3-氯苯基)-1，3-苯并
2-[4-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-苯并
2-[4-[4-[5-(2，2-二甲基丙基)-1，2，4-
2-[4-[4-(5-叔丁基-1，2，4-
2-[4-[3-[5-(2，2-二甲基丙基)-1，2，4-
2-[4-[4-(2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4-吗啉-4-基-2-苯基-1，3-苯并
2-[4-[2-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(7，7-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-[甲基(丙基)氨基]-1，3-苯并
2-[4-[4-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3-叔丁基-1，2，4-
2-[4-[2-(6，6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1，3-苯并
或其药用盐。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物的药用盐。在另一个特别的实施方案中，本发明提供如本文中所述的根据式(i)的化合物(即，分别作为游离碱或酸)。
制备方法
本发明的式(i)的化合物的制备可以以连续或会聚的合成路线进行。在以下一般方案中显示了本发明的合成。进行所得产物的反应和纯化所需的技能对于本领域技术人员是已知的。在以下方法的描述中使用的取代基和指标具有本文给出的意义。
如果起始材料、中间体或式(i)的化合物中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是反应性的官能团，则可以在关键步骤之前应用本领域熟知的方法引入适当的保护基(如例如描述于t.w.greene和p.g.m.wutts的“protectivegroupsinorganicchemistry(有机化学中的保护基)”，第5版，2014年，johnwiley&sons，n.y.)。这样的保护基可以在合成的在后阶段利用文献中所述的标准方法除去。
如果起始材料或中间体含有立体异构中心，则式(i)的化合物可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域熟知的方法例如(手性)hplc或结晶进行分离。外消旋化合物可以例如通过利用光学纯酸进行结晶经由非对映异构体盐或者通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法来分离对映体而被分离成它们的对映体。
本领域技术人员将认识到，在式(i)的化合物的合成中-如果不希望如此-将应用“正交保护基策略”，其允许多个保护基在不影响分子中的其他保护基的情况下每次一个地裂解。正交保护的原理在本领域中是熟知的并且也已描述于文献(例如，barany和rbmerrifield，j.am.chem.soc.1977，99，7363；h.waldmann等人，angew.chem.int.ed.engl.1996，35，2056)。
本领域技术人员将认识到，反应的顺序可以根据中间体的反应性和性质而变化。
如果起始材料或中间体不是商购可得的，或者其合成未在文献中进行描述，则它们可以类似于用于密切类似物的现有程序或如在实验部分中所概述的来制备。
本文中使用以下缩写：
acoh＝乙酸，acn＝乙腈，casrn＝化学文摘登记号，cdi＝1，1′-羰基二咪唑，cs2co3＝碳酸铯，co＝一氧化碳，cucl＝氯化铜(i)，cucn＝氰化铜(i)，cui＝碘化铜(i)，dmap＝4-二甲基氨基吡啶，dme＝二甲氧基乙烷，dmeda＝n，n’-二甲基乙二胺，dmf＝n，n-二甲基甲酰胺，dma＝二甲基乙酰胺，dcm＝二氯甲烷，dipea＝n，n-二异丙基乙基胺，dppf＝1，1二(二苯基膦基)二茂铁，edc.hcl＝n-(3-二甲基氨基丙基)-n′-乙基碳二亚胺盐酸盐，dcc＝n，n′-二环己基碳二亚胺，tbtu＝o-(苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲四氟硼酸，ei＝电子冲击，esi＝电喷雾电离，etoac＝乙酸乙酯，etoh＝乙醇，h＝小时，h2o＝水，h2so4＝硫酸，hatu＝1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸，hbtu＝o-苯并三唑-n，n，n’，n’-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸酯，hcl＝氯化氢，hobt＝1-羟基-1h-苯并三唑；hplc＝高效液相色谱，iprmgcl＝异丙基氯化镁，i2＝碘，ipa＝2-丙醇，isp＝离子喷射正(模式)，isn＝离子喷射负(模式)，k2co3＝碳酸钾，khco3＝碳酸氢钾，ki＝碘化钾，koh＝氢氧化钾，k3po4＝磷酸三钾，lialh4或lah＝氢化铝锂，lihmds＝双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，lioh＝氢氧化锂，mgso4＝硫酸镁，min＝分钟，ml＝毫升，mplc＝中压液相色谱，ms＝质谱，nah＝氢化钠，nahco3＝碳酸氢钠，nano2＝亚硝酸钠，naoh＝氢氧化钠，na2co3＝碳酸钠，na2so4＝硫酸钠，na2s2o3＝硫代硫酸钠，nbs＝n-溴代琥珀酰亚胺，nbuli＝正丁基锂，net3＝三乙胺(tea)，nh4cl＝氯化铵，nmp＝n-甲基-2-吡咯烷酮，t3p＝丙基膦酸酐，pe＝石油醚，pg＝保护基，pd-c＝活性炭载钯，pdcl2(dppf)-ch2cl2＝1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物，pd2(dba)3＝三(二亚苯基丙酮)二钯(0)，pd(oac)2＝乙酸钯(ii)，pd(oh)2＝氢氧化钯，pd(pph3)4＝四(三苯基膦)钯(0)，ptsa＝对甲苯磺酸，r＝任意基团，rt＝室温，s-phos＝2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯，tbai＝四丁基铵碘，tea＝三乙胺，tfa＝三氟乙酸，thf＝四氢呋喃，tmeda＝n，n，n′，n′-四甲基乙二胺，zncl2＝氯化锌，hal＝卤素。
式(i)的化合物(其中r1、r2、x、y1和y2如本文中所述)可以根据在方案1中所概述的一般程序合成。
方案1
中间体1(商购可得或者通过文献，例如在v.j.ram等人，bioorg.med.chem.2003，11(11)，2439-2444；a.caruso等人，j.het.chem.2014，51(s1)，e282-e293中描述的方法制备)与类型r1cooh的羧酸2反应，得到式(i)的化合物(步骤a)。这种类型的酰胺偶联广泛描述于文献并且可以在合适溶剂例如，dmf、dma、dcm或二
备选地，通过用例如纯的或任选在溶剂中如dcm中的亚硫酰(二)氯或草酰氯处理，可以将任选经保护的羧酸r1cooh2转化为它们的酰氯化合物。在适当溶剂如dcm或dmf和碱例如net3、huenig碱、吡啶、dmap或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂中在0℃至溶剂或溶剂混合物的回流温度的温度下，酰氯与中间体1反应，得到式(i)的化合物(步骤a)。
备选地，式(i)的化合物(其中r1、r2、x、y1和y2如本文中所述)可以如方案2中所概述的进行合成。
方案2
使用合适溶剂和碱如例如在etoh中的dipea或在nmp中的k2co3，任选地在高达溶剂的沸点的升高温度下或者采用微波加热，其中lg表示合适的离去基团如氯的中间体3(商购可得或者通过文献中描述的方法制备，例如在v.j.ram等人，bioorg.med.chem.2003，11(11)，2439-2444；a.caruso等人，j.het.chem.2014，51(s1)，e282-e293)与哌嗪衍生物4(商购可得或通过文献方法制备)反应，得到式(i)的化合物(步骤a)。
在中间体1(其中r2、y1和y2如本文中所述并且x表示氮)不是商购可得或其合成未在文献中进行描述的情况下，它们可以例如如方案3中概述的制备。
方案3
优选在升高的温度下，中间体5(商购可得或通过本领域技术人员已知的方法制备)与脲反应，得到中间体6(步骤a)。这类型的反应也描述于文献(例如，v.prabhakar等人，het.lett.2016，6(4)，775-793；f.samrin等人，j.het.chem.2012，49(6)，1391-1397)。
以类似于文献程序(例如，v.prabhakar等人，het.lett.2016，6(4)，775-793)，任选地在n，n-二甲基苯胺或dipea的存在下，中间体6用pocl3处理，得到中间体7(步骤b)。
例如通过与naoh水溶液和合适溶剂如thf反应(步骤c)，中间体7可以转化为中间体8。这类型的反应广泛描述于文献(例如f.samrin等人，j.het.chem.2012，49(6)，1391-1397)。
应用对于方案2、步骤a所述的条件，中间体8(商购可得或通过文献中描述的方法制备，例如在v.j.ram等人，bioorg.med.chem.2003，11(11)，2439-2444；a.caruso等人，j.het.chem.2014，51(s1)，e282-e293)与哌嗪(9，a＝h)或哌嗪衍生物(9，a＝pg)(其中pg表示保护基如例如boc保护基(商购可得或通过本领域熟知的方法制备))反应，分别得到中间体1(a＝h，r2＝h)和10(a＝pg，例如boc，r2＝h)(步骤d)。
应用本领域已知的方法(例如，boc基团，使用在ch2cl2中的tfa在0℃至室温的温度下并且如例如在t.w.greene和p.g.m.wuts的“protectivegroupsinorganicchemistry(有机化学中的保护基)”，第4版，2006年，wileyn.y.所述)，中间体10中的保护基的移除，得到中间体1(r2＝h)(步骤e)。
中间体1(其中r2表示烷基，x表示氮并且y1和y2如本文中所述，并且不是商购可得或其合成未在文献中进行描述)可以如在方案3中所概述的由中间体11合成。
使用例如cdi和合适碱和溶剂如dbu和thf，中间体11(商购可得或以类似于文献方法制备)的环化，得到中间体12(步骤f)。该类型的环化反应也已描述于文献(例如，r.l.jacobs，j.het.chem.1970，7(6)，1337-45；c.couturier等人，bioorg.med.chem.lett.2016，26(21)，5290-5299)。
以类似于公开的程序(例如，c.couturier等人，bioorg.med.chem.lett.2016，26(21)，5290-5299)，任选地在碱如dipea或tea的存在下，中间体12例如用pocl3处理，得到中间体13(步骤g)。
然后，中间体13可以如前面对于方案3、步骤d所述与哌嗪(9，a＝h)或哌嗪衍生物(9，a＝pg)反应，分别得到中间体1(r2＝烷基)和14(a＝pg，例如boc)(步骤h)。
应用对于方案3、步骤e所述的方法，中间体14中的保护基的移除，得到其中r2表示烷基的中间体1(步骤e)。
如果中间体1(其中r2、y1和y2如本文中所述并且x表示c-h)不是商购可得，则它们可以例如如在方案4中所概述的制备。
方案4
应用对于方案2、步骤a所述的条件，中间体15(商购可得或根据文献程序合成)可以与其中pg表示保护基如例如boc保护基的哌嗪(9，a＝h)或哌嗪衍生物(9，a＝pg)(商购可得或通过本领域熟知的方法制备)，分别得到中间体1(a＝h)和16(a＝pg，例如boc)(步骤a)。
应用例如对于方案2、步骤e所述的方法，中间体16中的保护基的移除，得到中间体1(x＝c-h；步骤b)。
其中r2表示烷基的中间体15可以由中间体17例如通过与pocl3优选在高达溶剂的沸点的升高温度下反应而制备。这种类型的反应已描述于文献，例如b.li等人，tetrahedronlett.2010，51(29)，3748-3751(步骤c)。
使用在适当溶剂中的合适碱(例如在dmf中的氢化钠)，在0℃至溶剂的沸点温度的温度下(步骤d)，通过用合适烷基化剂如r2lg(其中lg是合适的离去基团如氯、溴、碘、-oso2烷基(例如甲磺酸根(甲烷磺酸根)、-oso2氟烷基(例如三氟甲磺酸根(三氟甲烷磺酸根)或-oso2芳基(例如对甲苯磺酸根(p-甲苯磺酸根))处理，其中r2表示烷基的中间体15可以备选地由中间体18(商购可得或类似于文献程序制备(例如wo2013132253；wo2016094730；r.wang等人，org.biomol.chem.2011，9(16)，5802-5808)制备。
在一个实施方案中，式(i)的化合物是这样的式(ia)的化合物，其中r2、x、y1和y2如本文中所述，r3选自由以下各项组成的组：烷基，氰基和卤素，并且r4选自由以下各项组成的组：氢，烷基，环烷基，烷基环烷基，卤代烷基环烷基，烷氧基烷基，卤代烷基和羟基烷基。式(ia)的化合物可以通过本领域已知的方法并且例如如在方案5中所示制备。
方案5
中间体19(根据对于方案1或2所述的方法合成)与羟胺20在适当溶剂和碱如在etoh中的na2co3的存在下反应，得到胺肟中间体21(步骤a)。
在合适碱和溶剂如在dme中的dipea的存在下在室温至溶剂沸点的温度下，使21与适当活化的酸r4cooh22，例如以其酰氯的形式(通过本领域熟知的方法制备)反应，得到化合物ia(步骤b)。
在一个实施方案中，式(i)的化合物是式(ib)的化合物，其中r2、x、y1和y2如本文中所述，a和b各自独立地表示芳基或杂芳基，r5选自由以下各项组成的组：氢，烷基，环烷基，卤代烷基和氰基，并且r6选自由以下各项组成的组：氢，烷基，环烷基，烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，羟基烷基，羟基烷氧基和氰基。通过应用交叉-偶联反应如negishi、heck、stille、suzuki、sonogashira或buchwald-hartwig反应，式(ib)的化合物可以例如由中间体23(根据对于方案1和2所概述的方法合成)制备(方案6)。
方案6
这类型的反应广泛描述于文献并且对于本领域技术人员是熟知的。例如，使用合适催化剂(例如二氯[1，1`-二(二苯基膦基)-二茂铁]钯(ii)二氯甲烷加合物、四(三苯基膦)钯(0)或乙酸钯(ii)与三苯基膦)在适当溶剂(例如二
在一个实施方案中，式(i)的化合物是式(ic)的化合物，其中r2、x、y1和y2如本文中所述并且其中r7和r8各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，烷基，环烷基和卤代烷基；或者r7和r8与它们所连接的氮原子一起形成单环的5、6或7元杂环，该杂环任选地被1-2个选自由卤素和烷基组成的组中的取代基取代；或者任选地被1个选自由羟基和烷氧基组成的组中的取代基取代；或者r7和r8连同它们所连接的氮原子一起形成任选取代的螺环体系，该螺环体系选自由以下各项组成的组：2-氮杂螺[3.3]庚-2-基，1-氮杂螺[3.3]庚-1-基，1-氮杂螺[3.4]辛-1-基，2-氮杂螺[3.4]辛-2-基，1-氮杂螺[3.5]壬-1-基，2-氮杂螺[3.5]壬-2-基，4-氮杂螺[2.4]庚-4-基，5-氮杂螺[2.4]庚-5-基，6-氮杂螺[3.4]辛-6-基，5-氮杂螺[3.4]辛-5-基，1-氮杂螺[4.4]壬烷-1-基，2-氮杂螺[4.4]壬烷-2-基，5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-基，6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基，6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基和7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基，其中当所述螺环体系被取代时，其被1-4个氟取代基或被1-2个羟基取代基取代。式(ic)的化合物可以例如如方案7中概述的制备。
方案7
中间体24(商购可得或类似于文献方法制备，其中lg表示离去基团如例如氯或甲硫基(例如lg＝sme基团：t.h.m.jonckers等人，bioorg.med.chem.lett.2012，22，4998-5002；wo2009071650))可以与(r7r8)nh类型的胺在适当溶剂如thf或dmf中反应，得到中间体25(步骤a)。
使用本领域技术人员已知的方法，中间体25中的酯基的裂解(例如，在碱性条件下，甲基或乙基酯，利用lioh或naoh在极性溶剂如例如meoh、h2o或thf或者所述溶剂的混合物中)，得到中间体26(步骤b)。
中间体26可以用于如在方案1中所述的中间体1的酰化，得到式(ic)的化合物(步骤c)。
例如通过用草酰氯或亚硫酰(二)氯在合适溶剂如例如dmf中处理商购可得的中间体27，可以类似于文献程序(例如wo2007025897a2)制备其中lg表示氯的中间体24(步骤d)。
在一个实施方案中，式(i)的化合物是式(id)的化合物，其中r2、x、y1和y2如本文中所述并且r9选自由以下各项组成的组：氢，氰基，烷基，卤代烷基，-n(r10r11)，羟基，烷氧基，羟基烷氧基和烷氧基烷氧基，其中r10和r11各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，烷基，卤代烷基，羟基烷基和烷氧基烷基；或者r10和r11与它们所连接的氮原子一起形成杂环，优选单环杂环，最优选选自由吗啉、哌嗪和1-甲基-哌嗪组成的组中的杂环。在一个优选实施方案中，r9选自由以下各项组成的组：氢，氰基，三氟甲基和吗啉基。应用方案1中所述的方法，通过用中间体39(步骤i)酰化中间体1，式(id)的化合物可以例如根据方案8合成。
方案8
使用例如meoh或etoh和浓硫酸，商购可得的3-羟基-4-硝基苯甲酸28可以通过本领域熟知的方法进行酯化，得到中间体29(步骤a，ra分别地＝me和et)。
应用文献程序，使用例如tbdmscl和咪唑在合适溶剂如dcm或dmf中，利用合适保护基如例如叔丁基-二甲基甲硅烷基对29中的羟基的任选保护，得到中间体30(步骤b)。
使用例如氢化条件(例如pd/c在meoh中在氢气氛下)，中间体30的硝基的还原，得到苯胺衍生物31(步骤c)。
使用例如碘，在银盐如例如硝酸银或三氟甲磺酸银的存在下，任选地在合适溶剂如acn或thf(或其混合物)中，中间体31的碘化，得到中间体32(g＝i；步骤d)。备选地，中间体31可以例如用nbs处理，在合适溶剂如dcm(或者使用溴处理，在meoh或acoh或其混合物中)，得到中间体33(g＝br；步骤d)。
使用文献程序分别除去中间体32和33中的羟基保护基(例如tbdms基团，使用tbaf，在thf中)，分别得到中间体34(g＝i)和35(g＝br)(步骤e)。
中间体34和35分别与例如商购可得的苯甲酰氯在合适溶剂如二
如果中间体38中的r9表示三氟甲基(-cf3)，则其可以例如在碘化铜(i)的存在下在合适溶剂如dmf中，在室温至溶剂的沸点的温度下，通过36与商购可得的2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯反应而引入。任选地可以应用微波加热(步骤g)。
如果中间体38中的r9表示氰基，则其可以例如任选地在锌的存在下，并且使用合适催化剂体系如1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁或pd2(dba)3与三-叔丁基膦在dmf中，通过36与氰化物源如氰化锌反应而引入(步骤g)。
如果中间体38中的r9表示-n(r10r11)，如吗啉基，则其可以使用合适催化剂体系(例如乙酸钯(ii)与ruphos)、碱(例如叔丁醇钠或叔丁醇钾)和溶剂(例如甲苯)，在室温直至溶剂沸点的温度下，任选地应用微波加热，通过中间体37与hn(r10r11)类型的伯胺或仲胺反应而引入(步骤g)。
如果中间体38中的r9表示羟基烷氧基或烷氧基烷氧基，则可以例如在合适催化剂和溶剂体系如例如在甲苯中的pd2(dba)3、tol-binap的存在下，任选地在适当碱的存在下，通过中间体36或37与羟基烷基-oh或烷氧基烷基-oh类型的醇反应而引入，得到中间体38(步骤g)。备选地，在合适催化剂如pdcl2(dppf)的存在下，使用适当碱和溶剂如koac在二
如对于方案6、步骤b所述的，中间体38中的酯基的裂解，得到中间体39(步骤h)。
中间体39可以用于中间体1的酰化，应用对于方案1所述的方法，得到式(id)的化合物(步骤i)。
在一个实施方案中，式(i)的化合物是式(ie)的化合物，其中r2、x、y1和y2如本文中所述，并且r12选自由以下各项组成的组：氢，烷基，卤代烷基，氰基和卤素。式(ie)的化合物可以例如如方案9中所述制备。
方案9
应用例如如对于方案1、步骤a所述的酰胺偶联条件，商购可得的中间体40用吡啶-2-、3-或4-羧酸(ra＝h)的酰胺化，得到中间体41(步骤a)。
通过应用文献条件如ptsoh，在合适溶剂如甲苯、dmso或二甲苯中，在室温直至溶剂沸点的温度下，中间体41可以环化为苯并
通过本领域熟知的方法并且如例如对于方案6、步骤b所提及的，中间体42中的酯水解，得到中间体43(步骤c)。中间体43与吡啶-3-或4-基取代基也已描述于文献，例如wo2005113523。
使用例如对于方案1、步骤a所述的条件，中间体43与中间体1的酰胺偶联得到式(ie)的化合物(步骤d)。
在中间体42中的ra表示氢的情况下，应用之前所述的反应条件(步骤e)，它们可以直接用于中间体1的酰化(步骤e)。
在一个实施方案中，式(i)的化合物是式(if)的化合物，其中r2、x、y1和y2如本文中所述，r13选自由以下各项组成的组：氢，烷基和卤代烷基，并且r14选自由以下各项组成的组：氢，烷基，卤代烷基，苄基以及被选自由卤素、烷基和卤代烷基组成的组中的取代基取代的苄基；或者r13和r14与它们所连接的氮原子一起形成单环的4、5、6或7元杂环，该杂环任选地被1个选自由卤代烷基和苯基组成的组中的取代基取代，或被1至2个选自由烷基和卤素(特别是氟)组成的组中取代基取代；或者r13和r14与它们连接的氮原子一起形成选自由2-氮杂二环[2.2.1]庚烷基，吲哚啉基和2，3-二氢-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶基组成的组的杂环；或者r13和r14与它们所连接的氮原子一起形成选自由以下各项组成的组中的螺环体系：1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-基，2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基，1-氮杂螺[3.4]辛烷-1-基，2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基，1-氮杂螺[3.5]壬烷-1-基，2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-基，6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基，1-氮杂螺[4.4]壬烷-1-基，2-氮杂螺[4.4]壬烷-2-基，5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-基，6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基，6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基，7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基，其中所述螺环体系任选地被1-4个卤素取代基(特别是氟)取代或被1-2个羟基取代基取代。在一个优选实施方案中，取代基-n(r13r14)处于其所连接的苯环的3-或4-位。式(if)的化合物可以例如如方案10中所述制备。
方案10
中间体44(商购可得或通过本领域已知的方法合成，其中lg表示合适的离去基团如氟、氯、溴或碘并且ra表示氢或烷基如例如甲基或乙基)可以与类型hnr13r14的伯胺或仲胺反应，得到中间体45(步骤a)。该类型的反应广泛描述于文献，例如使用合适碱和溶剂如在dmf中的csco3，使氟-取代的苯甲酸酯与r13r14nh类型的伯胺或仲胺反应，或使用合适催化剂体系如pd2(dba)3和xantphos，在碱如k3po4的存在下在适当溶剂如二
在中间体45中的ra表示甲基或乙基的情况下，该酯可以通过本领域熟知的方法并且如例如对于方案6、步骤b所提及的进行水解，得到中间体46(步骤b)。
应用例如对于方案1、步骤a所述的条件，中间体1与中间体46的酰胺化得到式(if)的化合物(步骤c)。
在中间体45中的ra表示氢的情况下，应用对于方案1、步骤a所述的反应条件，它们可以直接用于中间体1的酰化得到式(if)的化合物(步骤d)。
类型45和46的多种中间体也是商购可得或它们的合成已描述于文献(例如j.am.chem.soc.2008，130(20)，6586；chem.biol.drugdesign2015，86(2)，223)。
在一个实施方案中，式(i)的化合物分别是式(ig)或(ih)的化合物，其中r2、x、y1和y2如本文中所述；y是ch2并且z是o；或者y是o并且z是ch2；x1、x2和x3各自选自由ch和n组成的组，其中x1、x2和x3中的至多一个是n；r15选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基和卤代烷基；并且r16选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，卤代烷基，氰基和咪唑-2-基。式(ig)的化合物可以例如如方案11中所述制备。
方案11
使用合适碱在适当溶剂中(例如在dmf中的氢化钠)，在0℃至溶剂沸点温度的温度下，分别地中间体48用中间体47的烷基化以及中间体51用中间体52的烷基化，它们都是商购可得或通过本领域熟知的方法制备的，其中lg表示离去基团如氯、溴、碘、-oso2烷基(例如甲磺酸根(甲烷磺酸根)、-oso2氟烷基(例如三氟甲磺酸根(三氟甲烷磺酸根)或-oso2芳基(例如对甲苯磺酸根(p-甲苯磺酸根))，分别得到中间体49和53(步骤a)。
通过本领域熟知的并且如例如对于方案6、步骤b所述的中间体49和53中的酯水解，分别得到中间体50和54(步骤b)。类型50和54的多种中间体也是商购可得或可以以类似于文献中描述的方法制备。
应用对于方案1、步骤a所述的反应条件，中间体1用中间体50或54的酰胺化分别得到化合物ig或ih(步骤c)。
备选地，化合物ig和ih可以根据方案12制备。
方案12
化合物55(其可以通过本领域技术人员已知的方法制备)可以利用化合物47例如根据在方案11、步骤a中描述的方法进行烷基化，得到化合物ig(步骤a)。
备选地，应用例如在方案11、步骤a中描述的条件，化合物56(其可以通过文献方法制备)可以化合物47反应，得到化合物ih(步骤a)。
在一个实施方案中，式(i)的化合物是式(ij)的化合物，其中r2、y1和y2如本文中所述并且b表示经由氮原子连接的任选取代的单环、二环或螺环杂环。式(ij)的化合物可以例如如方案13中所述制备。
方案13
在脲形成试剂如碳酸双(三氯甲基)酯的存在下，使用合适碱和溶剂如例如碳酸氢钠在dcm中，使化合物1与杂环化合物57反应，得到式ij的化合物(步骤a)。另外的脲形成试剂包括但不限于光气、氯甲酸三氯甲酯、碳酸(4-硝基苯基)酯、1，1’-羰基二咪唑或1，1′-羰基-二-(1，2，4-三唑)。这类型的反应和这些试剂的使用广泛描述于文献(例如g.sartori等人，greenchemistry2000，2，140)。本领域技术人员将认识到，由于中间形成的氨基甲酰基中间体的反应性好稳定性以及为了避免形成非所需的对称脲副产物，试剂的添加顺序在这类型的反应中可能是重要的。
在一个实施方案中，式(i)的化合物是式(ik)或(il)的化合物，其中r2、y1和y2如本文中所述并且c表示经由氮原子连接并且分别含有被基团r17so2或r17ch2取代的第二个氮的任选取代的单环、二环或螺环杂环，其中r17等同于如本文中所定义的r1。式(ik)和(il)的化合物可以例如如方案14中所述制备。
方案14
应用例如对于方案13、步骤a所述的条件，使化合物1与任选取代的和任选单保护的单环、二环或螺环杂环化合物58反应，得到中间体59(步骤a)。
应用例如方案3、步骤e对于所述的方法，将中间体59中的保护基的移除得到中间体60(步骤b)。
使用合适碱和溶剂，例如dipea在dcm中，中间体59利用例如类型r17so2cl的磺酰氯(商购可得或通过本领域已知的方法制备)的酰化，得到化合物ik(步骤c)。该类型的反应广泛描述于文献(例如chemik2014，68，620)。
备选地，使用合适还原剂和溶剂如nabh3cn在meoh、acoh或其混合物中，中间体60可以经过利用类型r17cho的醛的还原性胺化反应，得到化合物il(步骤d)。
在一个方面，本发明提供一种制备如本文中所述的式(i)的化合物的方法，包括以下步骤：
a)使胺1，其中r2、x、y1和y2如本文中所述，
与酸2反应，其中r1如本文中所述
b)使胺1，其中r2、x、y1和y2如本文中所述，
与酰氯2a反应，其中r1如本文中所述
c)使式3的化合物，其中r2、x、y1和y2如本文中所述
与哌嗪衍生物4反应，其中r1如本文中所述
从而形成所述式(i)的化合物。
在另一方面，本发明提供根据所述方法中的任一种制备的如本文中所述的根据式(i)的化合物。
在一个实施方案中，提供了一种制备如本文中所述的式(i)的化合物的方法，包括使胺1，其中r2、x、y1和y2如本文中所述，
与酸2反应，其中r1如本文中所述，
从而形成所述式(i)的化合物。
在一个实施方案中，在偶联剂的存在下，优选在选自由cdi、dcc、hatu、hbtu、hobt、tbtu、t3p和mukaiyama试剂组成的组中的偶联剂的存在下，使所述胺1与所述酸2反应。
在一个实施方案中，在溶剂中，优选在选自由dmf、dma、dcm和二
在一个实施方案中，在碱的存在下，优选在选自由net3、dipea(huenig碱)和dmap组成的组中的碱的存在下，使所述胺1与所述酸2反应。
在一个优选实施方案中，在溶剂中并且在偶联剂和碱的存在下，优选在选自由dmf、dma、dcm和二
在一个实施方案中，提供了一种制备如本文中所述的式(i)的化合物的方法，包括使胺1，其中r2、x、y1和y2如本文中所述，
与酰氯2a反应，其中r1如本文中所述，
从而形成所述式(i)的化合物。
在一个实施方案中，根据本发明的方法包括使胺1与酰氯2a反应以形成式(i)的化合物，其中酰氯2a通过使羧酸2与亚硫酰(二)氯或草酰氯反应获得。
在一个实施方案中，在溶剂中，优选在选自由dcm和dmf或其混合物组成的组中的溶剂中，使所述胺1与所述酰氯2a反应。
在一个实施方案中，在碱的存在下，优选在选自由net3、huenig’s碱、吡啶、dmap和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂组成的组中的碱的存在下，使所述胺1与所述酰氯2a反应。
在一个优选实施方案中，在溶剂中并且在碱的存在下，优选在选自由dcm和dmf或其混合物组成的组中的溶剂中，并且在选自由net3、huenig’s碱、吡啶、dmap和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂组成的组中的碱的存在下，使所述胺1与所述酰氯2a反应。
在一个实施方案中，提供了一种制备如本文中所述的式(i)的化合物的方法，包括使式3的化合物，其中r2、x、y1和y2如本文中所述，并且其中lg是离去基团，如氯，
与哌嗪衍生物4反应，其中r1如本文中所述
从而形成所述式(i)的化合物。
在一个实施方案中，在溶剂中，优选在选自由nmp和etoh组成的组中的溶剂中，使所述式3的化合物与所述哌嗪衍生物4反应。
在一个实施方案中，在碱的存在下，优选在选自由dipea和k2co3组成的组中的碱的存在下，使所述式3的化合物与所述哌嗪衍生物4反应。
在一个优选实施方案中，在溶剂中并且在碱的存在下，优选在选自由nmp和etoh组成的组中的溶剂中并且在选自由dipea和k2co3组成的组中的碱的存在下，使所述式3的化合物与所述哌嗪衍生物4反应。
magl抑制活性
本发明的化合物是magl抑制剂。因此，在一个方面，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐用于抑制哺乳动物中的magl的用途。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐，其用于抑制哺乳动物中的magl的方法。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于抑制哺乳动物中的magl。
在另一方面，本发明提供一种用于抑制哺乳动物的magl的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐。
通过水解乙酸4-硝基苯酯产生4-硝基苯酚(其在405-412nm处吸收)来测量magl的酶促活性，对化合物的magl抑制活性进行表征(profile)(g.g.muccioli，g.labar，d.m.lambert，chem.bio.chem.2008，9，2704-2710)。
该测定以40μl的总体积在384孔测定板(黑色，具有透明底部，非结合表面处理，corningref.3655)中进行。在3-倍稀释步骤中，在聚丙烯板中，在100％dmso(vwrchemicals23500.297)中进行化合物稀释，以得到25μm至1.7nm的测定中的最终浓度范围。将1μl的化合物稀释液(100％dmso)加入到在测定缓冲液(50mmtris(gibco，15567-027)、1mmedta(fluka，03690-100ml))中的19μlmagl(重组野生型)中。将板以2000rpm(variomagteleshake)振荡1min，然后在室温温育15min。为了开始反应，加入在具有6％乙醇的测定缓冲液中的20μl乙酸4-硝基苯酯(sigman-8130)。测定中的最终浓度为1nmmagl和300μm乙酸4-硝基苯酯。在振荡(1min，2000rpm)并且在室温下温育5min之后，第一次测量在405nm处的吸光度(moleculardevices，spectramaxparadigm)。然后在室温下温育80min之后进行第二次测量。根据两次测量结果，通过从第二次测量结果减去第一次测量结果来计算斜率。
在一个方面，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物及其药用盐，其中如在本文中所述的magl测定中测量的，所述式(i)的化合物及其药用盐对于magl抑制具有的ic50低于25μm，优选低于10μm，更优选低于5μm。
在一个实施方案中，如在本文中所述的magl测定中测量的，如本文中所述的式(i)的化合物及其药用盐具有的ic50(magl抑制)值为0.000001μm至25μm，特别的化合物具有的ic50值为0.000005μm至10μm，进一步特别的化合物具有的ic50值为0.00005μm至5μm。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物及其药用盐，其中所述式(i)的化合物及其药用盐对于magl具有的ic50低于25μm，优选低于10μm，更优选低于5μm，这在包括以下步骤的测定中测量的：
a)提供化合物式(i)或其药用盐在dmso中的溶液；
b)提供magl(重组野生型)在测定缓冲液(50mm三(羟基甲基)氨基甲烷；1mm乙二胺四乙酸)中的溶液；
c)将来自步骤a)的1μl的化合物溶液加入到来自步骤b)的19μl的magl溶液；
d)将所述混合物在2000rpm振荡1min；
e)在室温温育15min；
f)加入20μl的4-硝基苯基乙酸酯在测定缓冲液(50mm三(羟基甲基)氨基甲烷；1mm乙二胺四乙酸，6％etoh)中的溶液；
g)将所述混合物在2000rpm振荡1min；
h)在室温温育15min；
i)第一次测量所述混合物在405nm的吸光度；
j)在室温再温育80min；
k)第二次测量所述混合物在405nm的吸光度；
l)从在k)测量的吸光度减去在i)测量的吸光度并计算吸光度的斜率；
其中：
i)在步骤f)之后，式(i)的化合物或其药用盐在测定中的浓度在25μm至1.7nm的范围内；
ii)在步骤f)之后，magl在测定中的浓度为1nm；
iii)在步骤f)之后，4-硝基苯基乙酸酯在测定中的浓度为300μm；并且
iv)将步骤a)至1)重复至少3次，每次利用不同浓度的式(i)的化合物或其药用盐。
使用本发明的化合物
在一个方面，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症或精神障碍或者其任意组合的用途。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症或神经退行性疾病或者其任意组合的用途。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病的用途。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的癌症的用途。
在一个方面，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症或疼痛或者其任意组合的用途。
在一个优选实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病或帕金森病或者其任意组合的用途。
在一个特别优选实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化的用途。
在一个方面，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症或精神障碍或者其任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症或神经退行性疾病或者其任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的癌症。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病。
在一个方面，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症或疼痛或者其任意组合。
在一个优选实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病或帕金森病或者其任意组合。
在一个特别优选实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化。
在一个方面，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症或精神障碍或者其任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症或神经退行性疾病或者其任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的癌症。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症或疼痛或者其任意组合。
在一个优选实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病或帕金森病或者其任意组合。
在一个特别优选实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化。
在一个方面，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症或精神障碍或者其任意组合的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐。
在一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症或神经退行性疾病或者其任意组合的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐。
在一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐。
在一个方面，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、淀粉样变样样侧变样硬化(amyloidlateralsclerosis)、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁或疼痛，或其任意组合的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐。
在一个优选实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病或帕金森病或者其任意组合的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐。
在一个特别优选实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(i)的化合物或其药用盐。
药物组合物和施用
在一个方面，本发明提供一种药物组合物，其包含如本文所述的式(i)的化合物或其药用盐以及药用赋形剂。
式(i)的化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂的形式)。药物制剂可以内部地例如经口(例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式)、经鼻(例如以鼻喷雾剂的形式)或经直肠(例如以栓剂的形式)施用。但是，施用也可以肠胃外地实现，例如肌肉内或静脉内(例如以注射液的形式)实现。
式(i)的化合物及其药用盐可以与药学上惰性的无机或有机佐剂一起加工以生产片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以用作例如这样的用于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的佐剂。
用于软明胶胶囊的合适佐剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
用于生产溶液和糖浆的合适佐剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射液的合适佐剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的合适佐剂是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他有治疗价值的物质。
剂量可以在很宽的范围内变化，并且当然将适合每种特定情况下的个体要求。通常，在经口施用的情况下，约0.1mg至20mg/千克体重，优选约0.5mg至4mg/千克体重(例如约300mg/人)的日剂量，优选分成1-3个单个剂量(例如其可以由相同的量组成)应该是合适的。然而，要清楚的是，当表明被指明时，可以超过本文给出的上限。
实施例
通过参考以下实施例将更充分地理解本发明。然而，权利要求不应被解释为限于这些实施例的范围。
在制备例作为对映体的混合物获得的情况下，可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法分离如例如手性色谱法或结晶分离纯的对映体。
如果没有另外说明，所有反应实施例和中间体均在氩气气氛下制备。
方法a1
实施例3
2-[4-(4-苯氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮
在室温下将4-苯氧基苯甲酸(36.9mg，172μmol，casrn2215-77-2)溶解在dcm(1.2ml)，之后加入hatu(131mg，344μmol，casrn148893-10-1)和tea(87.1mg，120μl，861μmol)。将所得的混合物搅拌30min，然后加入2-哌嗪基-4(3h)-喹唑啉酮单乙酸盐(50mg，172μmol，casrn22587-29-7)。然后将所得的溶液在室温搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩并且将黄色剩余物在使用acn∶h2o(含有0.1％hcooh)(20∶80至98∶2)的梯度制备型hplc(gemininx柱)上纯化，得到产物，为白色固体(25mg，33％)。1hnmr(600mhz，dmso-d6)δppm11.48(s，1h)，7.92(dd，j＝7.9，1.4hz，1h)，7.58-7.63(m，1h)，7.46-7.50(m，1h)，7.42-7.45(m，2h)，7.29(d，j＝8.2hz，1h)，7.22(s，1h)，7.18(brd，j＝0.9hz，1h)，7.11(dd，j＝8.6，0.9hz，2h)，7.01-7.07(m，2h)，3.68(brs，8h)。ms(esi)：m/z＝427.2[m h] 。
方法a2
实施例123
2-[4-[4-(3-环丙基-1，2，4-
在室温下将4-(3-环丙基-1，2，4-
方法a3
实施例71
2-[4-(2-氯-4-吡咯烷-1-基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮
向2-氯-4-吡咯烷-1-基-苯甲酸(31.1mg，138μmol，casrn192513-60-3)、hatu(57.6mg，152μmol，casrn148893-10-1)和2-哌嗪基-4(3h)-喹唑啉酮单乙酸盐(40mg，138μmol，casrn22587-29-7)在dmf(0.5ml)中的溶液中，加入dipea(71.2mg，96.3μl，551μmol)。将反应混合物在室温搅拌66h。向浅褐色溶液中逐滴加入h2o(1ml)。形成沉淀，其随后通过过滤进行收集。滤饼用大量h2o洗涤并在高真空下干燥，得到灰白色固体(11mg；18％)。ms(esi)：m/z＝436.2[m-h]-。
方法b
实施例97
2-[4-[3-[2-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮
向2-哌嗪基-4(3h)-喹唑啉酮盐酸盐(0.06g，0.22mmol，casrn591244-85-8)在dmf(1ml)中的搅拌溶液中，加入dipea(0.2ml，1.1mmol)、t3p(0.15g，0.48mmol，在etoac中的50％溶液)和3-[2-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酸(0.09g，0.33mmol，casrn765276-04-8)，并将反应混合物搅拌16h。将反应混合物通过制备型hplc纯化，得到白色固体(35mg，31％)。ms(esi)：m/z＝495.2[m h] 。
方法c
实施例63
2-[4-(4-苯基甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮
在25℃向2-哌嗪基-4(3h)-喹唑啉酮盐酸盐(300mg，1.12mmol，casrn591244-85-8)在dmf(5ml)中的搅拌溶液中，加入dipea(0.6ml，3.4mmol)、edc.hcl(431.2mg，2.3mmol，casrn25952-53-8)、hobt(304mg，2.25mmol，casrn2592-95-2)。在30min搅拌之后，加入4-苄氧基苯甲酸(256mg，1.12mmol，casrn1486-51-7)并将反应混合物在室温搅拌16h。加入h2o(20ml)并且沉淀通过过滤进行收集并用h2o(2x10ml)洗涤接着用etoac(10ml)洗涤。将滤饼在高真空下干燥，得到白色固体(362mg，72.5％)。1hnmr(dmso-d6，400mhz，在100℃)：δppm3.61-3.70(m，8h)，5.17(s，2h)，6.94-7.17(m，3h)，7.29-7.47(m，8h)，7.57-7.60(m，1h)，7.92-7.94(m，1h)，11.17(brs，1h)。ms(esi)：m/z＝440.9[m h] 。
方法d
实施例21
n-苄基-n-[2-[4-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]乙基]乙酰胺
向n-苄基-n-[2-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]乙基]乙酰胺(300mg，0.820mmol，bb8)在etoh(6ml)中的搅拌溶液中，加入dipea(0.71ml，4.1mmol)和2-氯-3h-喹唑啉-4-酮(222mg，1.23mmol，casrn607-69-2)。将反应混合物在100℃在密封管中搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩。剩余物用dcm稀释并用h2o洗涤三次。将有机层合并，用na2so干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将粗产物通过柱色谱纯化，得到灰白色固体(160mg，36.5％)。1hnmr(dmso-d6，400mhz)：δppm2.01(s，3h)，2.79-2.86(m，2h)，3.42-3.70(m，10h)，4.54(s，2h)，7.15(t，j＝7.1hz，1h)，7.24-7.37(m，10h)，7.58(t，j＝7.6hz，1h)，7.93(d，j＝7.8hz，1h)，11.13(brs，1h)。ms(esi)：m/z＝510.2[m h] 。
方法e
实施例147
2-[4-[4-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-
在0℃向3，3，3-三氟丙酸(783.2mg，6.12mmol，casrn2516-99-6)在dcm(5ml)中的溶液中，加入催化量的dmf(0.030mmol)。逐滴加入草酰氯(0.56ml，6.73mmol，casrn79-37-8)(气体形成)并且使反应混合物在1h内缓慢温热至25℃。之后，将混合物在真空中浓缩。将剩余物添加至dipea(2.11ml，12.23mmol)和n′-羟基-4-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯甲脒(400.0mg，1.02mmol，bb45)在dme(10ml)中的搅拌混合物。在添加之后，将反应混合物加热至80℃达15h。将反应用h2o(20ml)猝灭并在减压下浓缩以除去dme。剩余的浆料用etoac(3x20ml)萃取并且合并的有机层用盐水(10ml)洗涤并用na2so4干燥。在过滤之后，将滤液在真空中浓缩。剩余物用制备型-tlc(pe∶etoac＝1∶2)纯化，得到浅黄色粉末(14.5mg，2.9％)。ms(esi)：m/z＝485.1[m h] 。
方法f
实施例151
2-[4-[3-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮
将2-[4-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮(30mg，70.2μmol，实施例142)、(3-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(14.5mg，70.2μmol，casrn179113-90-7)、cs2co3(45.8mg，140μmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(15mg，20.5μmol)悬浮在二
方法g
实施例175
2-[4-[3-氯-4-[(4-氯吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮
在惰性气体气氛下，向2-[4-(3-氯-4-羟基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮(208.3mg，0.540mmol，bb62)在dmf(5ml)中的溶液中，加入k2co3(187.1mg，1.35mmol)和甲磺酸(4-氯-2-吡啶基)甲酯(100.0mg，0.450mmol，bb63)。将反应在25℃搅拌12h。将反应用水(1ml)猝灭并用etoac萃取三次(每次10ml)。合并的有机层用h2o(每次10ml)和盐水(5ml)洗涤两次，用na2so4干燥并浓缩。剩余物通过制备型hplc纯化，得到所需的化合物，为无色固体(10.4mg，4.3％)。ms(esi)：m/z＝510[m h] 。
方法h
实施例189
向2-[4-[2-甲基-4-[(1-三苯甲基吡唑-4-基)甲氧基]-1，3-苯并
方法i
实施例190
2-[4-[4-[5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-
向1-甲基环丙烷-1-甲酸(10.4mg，104μmol，casrn6914-76-7)在无水dmf(943μl)中的溶液中，加入1，1′-羰基二咪唑(16.8mg，104μmol)，并将反应混合物搅拌15min。然后，一次性加入n′-羟基-4-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯甲脒(50mg，94.3μmol，bb67)。将反应混合物在100℃搅拌2h。使反应达到室温。将粗制剩余物用etoac稀释并且用h2o洗涤两次。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。粗产物通过反相hplc纯化，得到所需的化合物，为无色固体(15.1mg，35.1％)。ms(esi)：m/z＝457.4[m h] 。
方法j
实施例195
2-[4-[3-(3-氯苯基)磺酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮
向碳酸双(三氯甲基)酯(34.1mg，115μmol)和碳酸氢钠(55.2mg，657μmol)在dcm(2ml)中的冰冷悬浮液中，一次性加入3-((3-氯苯基)磺酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐(60mg，164μmol，bb7l)，并将混合物在室温搅拌过夜。将悬浮液用注射器过滤器进行过滤并且将滤液蒸发。将剩余物溶解在dcm(2ml)中并逐滴加入至2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3h)-酮二盐酸盐(49.8mg，164μmol，bb53)和dipea(84.9mg，115μl，657μmol)在dcm(2ml)中的冰冷溶液中。将悬浮液在室温搅拌过夜。将反应混合物倒到水和dcm中并将各个层分离。水层用dcm萃取三次。有机层用h2o洗涤两次，用mgso4干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。该化合物通过使用采用梯度为dcm∶meoh(100∶0至90∶10)洗脱的mplc系统的在4g柱上的硅胶色谱纯化，得到所需的化合物，为无色固体(0.052g；54.1％)。ms(esi)：m/z＝585.2[m h] 。
方法k
实施例214
2-[4-[2-(4-氯苯基)磺酰基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮
在0℃向氢化钠(在矿物油中的60％，44.7mg，1.12mmol)在dmf(3ml)中的悬浮液中，逐滴加入2-(4-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3h)-酮(150mg，149μmol，bb84)在dmf(1ml)中的溶液。在室温搅拌30min之后，加入4-氯苯磺酰氯(31.5mg，149μmol，casrn98-60-2)。将反应混合物在室温搅拌3天。然后将反应混合物倒到水和etoac上并将各个层分离。水层用etoac萃取六次。有机层用mgso4干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。该化合物通过使用采用梯度为dcm∶meoh(100∶0至90∶10)洗脱的mplc系统的在4g柱上的硅胶色谱纯化，得到所需的化合物，为无色固体(46mg，55.4％)。ms(esi)：m/z＝557.2[m h] 。
方法l
实施例216
2-[4-[7-[(3-氯苯基)甲基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮
向2-(4-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3h)-酮(24mg，62.8μmol，bb84)和4-氯苯甲醛(17.6mg，126μmol，casrn104-88-1)在dcm(0.5ml)中的溶液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(66.5mg，314μmol)并将反应混合物在室温搅拌3h。向反应混合物中加入饱和nahco3水溶液并分离各个层。水层用dcm洗涤两次。有机层用mgso4干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。该化合物通过使用采用梯度为dcm∶meoh(100∶0至80∶20)洗脱的mplc系统的在4g柱上的硅胶色谱纯化。将产物在使用梯度为acn∶h2o(含有0.1％tea)(20∶80至98∶2)的制备型hplc(gemininx柱)上纯化，得到所需的化合物，为无色固体(15mg，47.1％)。ms(esi)：m/z＝505.6[m-h]-。
类似于本文所述的反应方法，由合适的结构单元合成以下实施例。
类似于实施例1-160，使用本文中所述的方法，制备以下实施例。
结构单元的合成
bb1
4-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]乙基]苯甲酸
向4-[2-[乙酰基-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯(550.0mg，1.45mmol)在thf(6ml)、meoh(2ml)、h2o(2ml)中的搅拌溶液中，加入lioh.h2o(182.5mg，4.35mmol，casrn1310-66-3)并在25℃搅拌16h。在反应完成(通过tlc监测)之后，将反应混合物蒸发至干。将剩余物用h2o稀释并用柠檬酸溶液中和。将混合物用etoac萃取。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到浅褐色胶状物。(520mg，1.42mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.66(s，1h)，7.85(t，j＝7.6hz，1h)，7.68-7.57(m，1h)，7.55(s，1h)，7.33(dd，j＝21.3，8.0hz，1h)，4.64(d，j＝11.8hz，1h)，3.55-3.46(m，1h)，3.32(s，2h)，2.95-2.79(m，1h)，1.99(d，j＝4.6hz，1h)，1.93(d，j＝17.1hz，2h)。ms(esi)：m/z＝366.0[m h] 。
中间体
a)4-[2-[乙酰基-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
向4-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]乙基]苯甲酸甲酯(700.0mg，2.08mmol)在dcm(10ml)中的搅拌溶液中，加入tea(0.87ml，6.23mmol，casrn121-44-8)和乙酸酐(0.25ml，2.7mmol，casrn108-24-7)。将反应混合物在25℃搅拌16h。在反应完成(通过tlc监测)之后，将其用dcm(20ml)稀释并用h2o稀释。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗产物在硅胶柱色谱上纯化通过使用在正己烷中的40-45％etoac，得到浅褐色胶状物(550mg，1.45mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.87(t，j＝7.7hz，1h)，7.67-7.48(m，2h)，7.36(dd，j＝21.4，7.7hz，1h)，4.63(d，j＝11.5hz，1h)，3.50(q，j＝9.6，8.6hz，1h)，3.32(s，1h)，2.96-2.81(m，1h)，1.97(d，j＝17.7hz，1h)。ms(esi)：m/z＝380.2[m h] 。
b)4-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]乙基]苯甲酸酯
向4-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯(0.04ml，2.93mmol，casrn77265-67-9)在dcm(10ml)中的搅拌溶液中，加入3-(三氟甲基)苯甲醛(425.0mg，2.44mmol，casrn454-89-7)并将溶液在25℃搅拌30min。之后，加入一滴乙酸并继续搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.29g，6.1mmol，casrn56553-60-7)并将反应混合物在25℃搅拌6h。在反应完成之后，将其用dcm稀释，用nahco3的水溶液和h2o洗涤，用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到浅褐色半固体(700mg，2.08mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.84(dd，j＝17.9，7.9hz，2h)，7.66-7.45(m，4h)，7.35(d，j＝7.9hz，2h)，7.23(d，j＝8.3hz，0h)，3.79(s，2h)，3.69(s，1h)，2.89(s，0h)，2.83-2.70(m，4h)，1.87(s，6h)，1.26-1.13(m，1h)。ms(esi)：m/z＝337.8[m h] 。
bb2
4-[(e)-2-(3-氟苯基)乙烯基]苯甲酸乙酯
向4-[(e)-2-(3-氟苯基)乙烯基]苯甲酸乙酯(816mg，3mmol)在thf(5ml)中的溶液中，加入1mnaoh水溶液(4.5ml，4.5mmol)并将反应混合物在室温搅拌5h。将反应混合物用1mhcl水溶液酸化并将所得的沉淀滤出。将滤饼用h2o和庚烷洗涤，得到白色固体(0.515g，2.13mmol)。ms(esi)：m/z＝241.1[m-h]-。
中间体：4-[(e)-2-(3-氟苯基)乙烯基]苯甲酸乙酯
向nah(在矿物油中的55％悬浮液)(0.406g)在dmf(10ml)中的冰冷悬浮液中，分批加入4-二乙氧基磷酰基苯甲酸乙酯(6.16g，20.5mmol，casrn71441-08-2)并将混合物在室温搅拌1.5h。在冷却至-10℃之后，逐滴加入3-氟苯甲醛(1.5g，12.1mmol，casrn456-48-4)在dmf(5ml)中的溶液。在0℃继续搅拌30min，然后在搅拌下温热至室温过夜。将反应混合物用冰水处理并将所得的沉淀滤出，得到灰白色固体(3.18g，11.76mmol)。粗产物在未经进一步处理下用于下一步骤。
bb3
(1-(4-氟苯基)-1h-吲哚-5-甲酸)
将1-(4-氟苯基)-1h-吲哚-5-甲酸甲酯(330mg，1.23mmol)溶解在thf(3.06ml)中，之后加入h2o(3.06ml)。向此溶液中加入lioh(117mg，4.9mmol)并且将反应混合物加热至55℃达18h。之后，将反应混合物调节至大约3的ph，之后注意到形成白色固体。将这种白色浆料滤出并用h2o洗涤，然后在真空中干燥以除去过量的h2o，得到白色粉末(294.6mg，1.15mmol)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ12.61(brs，1h)，8.33(d，j＝1.21hz，1h)，7.81(dd，j＝1.61，8.86hz，1h)，7.74(d，j＝3.43hz，1h)，7.63-7.69(m，2h)，7.53(d，j＝8.86hz，1h)，7.40-7.48(m，2h)，6.85(dd，j＝0.60，3.43hz，1h)。ms(esi)：m/z＝256.1[m h] 。
中间体：1-(4-氟苯基)-1h-吲哚-5-甲酸甲酯
在室温下将1-氟-4-碘苯(1.32ml，11.4mmol，casrn352-34-1)、(1r，2r)-n，n′-二甲基-1，2-环己烷二胺(270μl，1.71mmol，casrn68737-65-5)和cui(109mg，571μmol，casrn7681-65-4)加入到1h-吲哚-5-甲酸甲酯(1g，5.71mmol，casrn1011-65-0)在甲苯(8ml)中的悬浮液中。将反应混合物在85℃加热21h。然后将反应用dcm稀释，通过40μm二氧化硅垫过滤，然后利用二氧化硅在真空中浓缩并经由急骤柱色谱(sio2，40g，100-200目，洗脱剂：hep∶etoac9∶1梯度超过13min，总运行时间为25min)纯化，得到白色固体(0.522g，1.94mmol)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ8.36(d，j＝1.21hz，1h)，7.82(dd，j＝1.71，8.76hz，1h)，7.76(d，j＝3.22hz，1h)，7.62-7.69(m，2h)，7.55(d，j＝8.87hz，1h)，7.41-7.48(m，2h)，6.86-6.89(m，1h)，3.87(s，3h)。ms(esi)：m/z＝270.1[m h] 。
bb4
4-((2-碘苯基)氨基)苯甲酸
在室温下将4-氨基苯甲酸(118mg，862μmol，casrn150-13-0)悬浮在dcm(6.9ml)，之后加入2-碘苯甲醛(200mg，862μmol，casrn26260-02-6)和acoh(49.3μl，862μmol，casrn64-19-7)。将反应混合物搅拌4h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(274mg，1.29mmol，casrn56553-60-7)，之后将反应混合物搅拌另外的18h。将反应混合物用etoac稀释并倒入100ml含有etoac(50ml)和h2o(25ml)的分液漏斗中，水层用etoac(3x30ml)萃取，然后将合并的有机层用na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物(358mg)经由急骤柱色谱(sio2，12g，100-200目，洗脱剂：dcm∶meoh，100∶0至9∶1梯度超过25min)纯化，并且将含有产物的级分合并并在真空中浓缩，得到淡黄色固体(204.5mg，567μmol)。1hnmr(600mhz，dmso-d6)δppm11.99(brs，2h)，7.88(dd，j＝7.8，1.2hz，1h)，7.66(d，j＝9.0hz，2h)，7.33-7.40(m，1h)，7.28(dd，j＝7.7，1.6hz，1h)，7.01-7.08(m，2h)，6.51-6.58(m，3h)，5.86(brs，1h)，4.26(dj，＝5.7hz，2h)。ms(esi)：m/z＝354.0[m h] 。
bb5
3-(苄氧基)苯甲酸
在室温下将3-(苄氧基)苯甲酸甲酯(101mg，417μmol)溶解在thf(2.78ml)中，之后加入lioh(1.04ml，1.67mmol，casrn1310-65-2)。将反应在室温搅拌20h，酸化至大约ph3，然后倒入到100ml含有etoac(50ml)的分液漏斗中。水层被萃取(2x40ml)并将溶液在真空中浓缩，得到黄色固体(86.6mg，372μmol)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ7.50-7.57(m，2h)，7.23-7.49(m，7h)，5.15-5.18(m，2h)。ms(esi)：m/z＝227.1[m-h] 。
中间体：3-(苄氧基)苯甲酸甲酯
在室温下将3-羟基苯甲酸甲酯(225mg，1.48mmol，casrn19438-10-9)溶解在acn(7.39ml)，之后缓慢地加入nah(在矿物油中的55％)(71mg，1.77mmol，casrn7646-69-7)。将反应混合物搅拌15min，然后加入苄基溴(253mg，176μl，1.48mmol，100-39-0)。然后将反应混合物在室温搅拌1h，随后加入另一批的苄基溴(52.7μl，444μmol，casrn100-39-0)并将反应在室温保持搅拌过夜。在18h之后，将反应混合物用etoac稀释，然后倒入100ml含有etoac(50ml)和h2o(20ml)的分液漏斗中。水层用etoac(3x40ml)萃取，然后用na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗制剩余物，然后将其经由急骤柱色谱(sio2，12g，100-200目，洗脱剂：n-hep∶etoac，100∶0至1∶1梯度超过25min，总运行时间为30min)纯化，得到白色固体(248.7mg，1.01mmol)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ7.52-7.58(m，2h)，7.28-7.49(m，7h)，5.16-5.19(m，2h)，3.84-3.86(m，3h)。ms(esi)：m/z＝243.1[m h] 。
bb6
4-((2-(三氟甲氧基)苄基)氨基)苯甲酸
类似于bb4，使用4-氨基苯甲酸(118mg，862μmol，casrn150-13-0)和2-(三氟甲氧基)苯甲醛(200mg，862μmol，casrn94651-33-9获得所需的化合物，为白色固体(192.4mg，0.40mmol)。1hnmr(600mhz，dmso-d6)δppm7.66(d，j＝9.0hz，2h)，7.31-7.47(m，4h)，7.02(t，j＝6.0hz，1h)，6.56(d，j＝8.9hz，2h)，4.40(d，j＝5.8hz，2h)。ms(esi)：m/z＝320.0[m h] 。
bb7
3-(环戊基甲氧基)苯甲酸
类似于bb5(皂化)，使用(3-(环戊基甲氧基)苯甲酸甲酯(60.4mg，258μmol)获得所需的化合物，为白色固体(50.5mg，0.22mmol)1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ12.77-13.17(m，1h)，7.49-7.54(m，1h)，7.36-7.44(m，2h)，7.15-7.20(m，1h)，3.86-3.92(m，2h)，2.25-2.37(m，1h)，1.71-1.85(m，2h)，1.48-1.67(m，4h)，1.27-1.40(m，2h)。ms(esi)：m/z＝221.1[m h] 。
中间体：3-(环戊基甲氧基)苯甲酸甲酯
在室温下将3-羟基苯甲酸甲酯(291.3mg，1.91mmol，casrn19438-10-9)溶解在acn(7.66ml)，之后缓慢加入nah(在矿物油中的55％)(91.9mg，2.3mmol，casrn7646-69-7)。将反应混合物搅拌15min，然后加入(碘甲基)环戊烷(280μl，2.11mmol，casrn27935-87-1)。将反应混合物在60℃搅拌3天。之后将反应混合物用etoac稀释并倒入100ml容纳有etoac(50ml)和h2o(20ml)的分液漏斗中。水层用etoac(3x40ml)萃取，然后合并的有机相用na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗制剩余物，然后将其经由急骤柱色谱(sio2，100-200目，12g，洗脱剂：n-hep∶etoac，100∶0至1∶1梯度超过25min，总运行时间为30min)纯化。将含有产物的级分合并并在真空中浓缩，得到无色粘稠油状物(71.3mg，0.31mmol)。1hnmr(300mhz，氯仿-d)δ7.59-7.63(m，1h)，7.54-7.56(m，1h)，7.29-7.36(m，1h)，7.07-7.12(m，1h)，3.91(s，3h)，3.85-3.89(m，2h)，2.29-2.45(m，1h)，1.79-1.92(m，2h)，1.56-1.67(m，4h)，1.30-1.43(m，2h)。ms(esi)：m/z＝235.1[m h] 。
bb8
n-苄基-n-[2-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]乙基]乙酰胺盐酸盐
向4-[4-[2-[乙酰基(苄基)氨基]乙基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500.0mg，1.07mmol)在无水dcm(5ml)中的溶液中，加入4nhcl在二
中间体
a)4-[4-[2-[乙酰基(苄基)氨基]乙基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向nah(0.13g，5.33mmol)在无水dmf(20ml)中的悬浮液中加入苄基溴(0.48ml，4mmol，casrn100-39-0)在dmf(2ml)并且将混合物搅拌15min。然后，逐滴加入4-[4-(2-乙酰氨基乙基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.66mmol)并将反应在25℃搅拌16h。在反应完成之后，将其用饱和nh4cl溶液猝灭并用etoac(2x10ml)萃取。合并的有机层用h2o、盐水洗涤，用na2so4干燥并浓缩至干，得到浅褐色固体(571mg，1.23mmol)。1hnmr(dmso-d6，400mhz)：1.40(s，9h)，1.96-2.01(m，2h)，2.72-2.88(m，6h)，3.31-3.52(m，7h)，4.54(s，2h)，7.20-7.39(m，9h)。ms(esi)：m/z＝466[m h] 。
b)4-[4-(2-乙酰氨基乙基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在25℃向4-(2-乙酰氨基乙基)苯甲酸(2.0g，9.65mmol)在无水dmf(40ml)中的搅拌溶液中加入dipea(5.04ml，28.95mmol)和hbtu(7.32g，19.3mmol，casrn94790-37-1)并搅拌30min。之后一次性加入1-boc-哌嗪(1.98g，10.62mmol，casrn57260-71-6)并将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物用etoac稀释并用na2hco3溶液和h2o洗涤。将有机层分离出来，用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗产物通过使用在正己烷中的80-85％etoac在柱(100-200目，硅胶)色谱下纯化，得到浅褐色胶状物(3.1g，8.26mmol)。1hnmr(dmso-d6，400mhz)：1.41(s，9h)，2.68-2.91(m，8h)，3.12-3.62(m，7h)，7.27(d，j＝7.7hz，2h)，7.33(d，j＝7.6hz，2h)。ms(esi)：m/z＝376.1[m h] 。
c)4-(2-乙酰氨基乙基)苯甲酸
向4-(2-乙酰氨基乙基)苯甲酸甲酯(3.9g，17.63mmol)在thf(40ml)、meoh(10ml)h2o(4ml)中的搅拌溶液中，加入lioh.h2o(2.22g，52.88mmol，casrn1310-66-3)并在25℃搅拌16h。在反应完成(如通过tlc监测的)之后，将挥发物蒸发至干，用h2o稀释并用柠檬酸溶液中和并且用10％meoh/dcm(2x100ml)萃取。合并的有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到4-(2-乙酰氨基乙基)苯甲酸(3.2g，15.44mmol)，为浅褐色胶状物。1hnmr(dmso-d6，400mhz)：1.77(s，3h)，2.76(t，j＝6.9hz，2h)，3.25-3.34(m，2h)，7.31(d，j＝7.8hz，2h)，7.86(d，j＝7.8hz，2h)，12.8(s，1h)。ms(esi)：m/z＝208[m h] 。
d)4-(2-乙酰氨基乙基)苯甲酸甲酯
向4-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯(3.8g，21.2mmol，casrn77265-67-9)在dcm(40ml)中的搅拌溶液中，加入三乙胺(4.43ml，31.8mmol)和乙酸酐(2.0ml，21.2mmol，casrn108-24-7)，并在25℃搅拌16h。在反应完成(如通过tlc监测的)之后，将其用dcm(50ml)稀释并用h2o洗涤，用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到4-(2-乙酰氨基乙基)苯甲酸甲酯(4.1g，18.5mmol，77.8％收率)，为浅褐色胶状物，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ1hnmr(dmso-d6，400mhz)：1.76(s，2h)，2.77(t，j＝7.1hz，2h)，3.25-3.30(m，2h)，3.83(s，3h)，7.34(d，j＝7.9hz，2h)，7.88(d，j＝8.0hz，2h)。ms(esi)：m/z＝222.0[m h] 。
bb9
(外消旋，顺式)-4-(2-苯基环丙基)苯甲酸
类似于bb5，使用4-((外消旋，顺式)-2-苯基环丙基)苯甲酸甲酯(47.7mg，189μmol)获得所需的化合物，为灰白色固体(32.7mg，131μmol)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ12.47-12.90(m，1h)，7.60-7.65(m，2h)，6.98-7.13(m，7h)，2.54-2.63(m，2h)，1.59-1.67(m，1h)，1.41-1.50(m，1h)。ms(esi)：m/z＝239.1[m h] 。
中间体：(外消旋，顺式)-4-(2-苯基环丙基)苯甲酸酯
在室温下将4-甲酰基苯甲酸甲酯(400mg，2.44mmol，casrn1571-08-0)溶解在无水二
bb10
(外消旋，反式)-4-(2-苯基环丙基)苯甲酸
类似于bb5，使用4-((外消旋，反式)-2-苯基环丙基)苯甲酸甲酯(34.7mg，138μmol)获得所需的化合物，为灰白色固体(37.5mg，134μmol)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ12.73-12.83(m，1h)，7.82-7.88(m，2h)，7.25-7.32(m，4h)，7.13-7.21(m，3h)，2.25-2.32(m，2h)，1.50-1.59(m，2h)。ms(esi)：m/z＝239.1[m h] 。
中间体：(外消旋，反式)-4-(2-苯基环丙基)苯甲酸酯
类似于中间体bb9获得所需的化合物，为淡黄色油状物(36.0mg，0.15mmol)。1hnmr(600mhz，氯仿-d)δppm7.73-7.76(m，2h)，7.07-7.12(m，2h)，7.03-7.07(m，1h)，6.96-6.97(m，4h)，6.94-6.96(m，5h)，6.94-6.97(m，4h)，3.84(s，3h)，2.55-2.63(m，1h)，2.47-2.53(m，1h)，1.51-1.53(m，1h)，1.45(q，j＝6.3hz，1h)。ms(esi)：m/z＝239.1[m h] 。
bb11
4-(2-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)乙基)苯甲酸
类似于bb5，使用4-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]乙基]苯甲酸酯(86.5mg，268μmol)获得所需的化合物，为白色固体(79.0mg，249.2μmol)1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ12.47-13.21(m，1h)，12.87(brs，1h)，7.83-7.89(m，2h)，7.54-7.65(m，4h)，7.34-7.39(m，2h)，4.57-4.59(m，2h)，3.69-3.75(m，2h)，2.92-2.98(m，2h)。ms(esi)：m/z＝283.1[m-h]-。
中间体：4-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]乙基]苯甲酸酯
在室温下将4-(2-羟基乙基)苯甲酸甲酯(284.8mg，1.58mmol，casrn46190-45-8)溶解在乙腈(6.32ml)中，之后缓慢地加入nah(在矿物油中的60％分散体)(75.9mg，1.9mmol，casrn7646-69-7)。将所得溶液搅拌30min，然后加入3-(三氟甲基)苄基溴(378mg，241μl，1.58mmol，casrn402-23-3)，之后接着将反应混合物在45℃搅拌3天。然后将反应混合物倒入100ml容纳有etoac(50ml)和h2o(25ml)的分液漏斗中。水层用etoac(3x50ml)萃取，用na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制剩余物(粘性黄色油状物(483mg))放入etoac中并利用二氧化硅在真空中浓缩，然后经由急骤柱色谱(sio2，40g，100-200目，洗脱剂：hep∶etoac，100∶0至2∶1超过25min)纯化，将含有产物的级分合并并在真空中浓缩，得到无色粘稠油状物(94mg，0.27mmol)。1hnmr(300mhz，氯仿-d)δ7.95-8.00(m，2h)，7.49-7.56(m，2h)，7.41-7.47(m，2h)，7.28-7.33(m，2h)，4.53-4，57(m，2h)，3，91(s，3h)，3.70-3.77(m，2h)，2.96-3.03(m，2h)。ms(esi)：m/z＝339.1[m h] 。
bb12
1-(4-氟苯基)-1h-吲唑-5-甲酸
向1-(4-氟苯基)吲唑-5-甲酸甲酯(350.0mg，1.3mmol)在thf(6ml)、meoh(2ml)、h2o(2ml)中的搅拌溶液中，加入lioh.h2o(163mg，3.89mmol，casrn1310-66-3)。将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩，用h2o稀释并用柠檬酸溶液中和，然后用etoac(3x30ml)萃取。合并的有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到浅褐色胶状物(330mg，1.29mmol)。ms：(esi)：m/z＝255.1[m-h]-。
中间体：1-(4-氟苯基)-1h-吲唑-5-甲酸甲酯
向1h-吲唑-5-甲酸甲酯(100.0mg，0.570mmol，casrn473416-12-5)在甲苯(10ml)中的悬浮液中，连续加入4-氟碘苯(138.62mg，0.620mmol，casrn352-34-1)，反式-n，n′-二甲基环己烷-1，2-二胺(24.22mg，0.170mmol，casrn67579-81-1)、k3po4(361.47mg，1.7mmol，casrn7778-53-2)和cui、99％(10.81mg，0.060mmol，casrn7681-65-4)。将反应混合物加热至110℃达4h。将反应混合物用ch2cl2(20ml)稀释，通过硅藻土床层过滤，并浓缩，得到粗制剩余物，将其经由使用在正己烷中的10％etoac作为洗脱剂的组合闪蒸柱(sio2，100-200目)纯化，得到1-(4-氟苯基)吲唑-5-甲酸甲酯(60mg，0.220mmol)，为灰白色固体1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.58(d，j＝13.4hz，2h)，8.04(d，j＝8.9hz，1h)，7.89-7.78(m，3h)，7.46(t，j＝8.6hz，2h)，3.32(s，3h)。ms：(esi)：m/z＝271.1[m h] 。
bb13
2-苯基-1h-1，3-苯并咪唑-5-甲酸
向2-苯基-1h-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.0g，3.96mmol)在thf(9ml)、meoh(3ml)、h2o(3ml)中的搅拌溶液中，加入lioh.h2o(0.5g，11.89mmol，casrn1310-66-3)并在25℃搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩。将剩余物用h2o稀释并用柠檬酸溶液中和。将沉淀通过烧结漏斗滤出并将固体用h2o洗涤，在减压下干燥，得到灰白色固体(900mg，3.78mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.20(s，1h)，8.26-8.17(m，3h)，7.89-7.82(m，1h)，7.64(d，j＝8.3hz，1h)，7.56(dt，j＝13.2，6.6hz，3h)。ms：(esi)：m/z＝237.1[m-h]-。
中间体：2-苯基-1h-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
向苯甲醛(0.73ml，7.22mmol，casrn100-52-7)和3，4-二氨基苯甲酸甲酯(1.0g，6.02mmol，casrn36692-49-6)在dmf(10ml)中的搅拌溶液中，加入焦亚硫酸钠(1.93ml，15.04mmol，casrn7681-57-4)并将反应在110℃搅拌16h。然后，将反应混合物倒到冰水上。收集沉淀并用h2o稀释。将固体在减压下干燥，得到浅褐色固体(1.5g，5.95mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.20(dt，j＝4.5，1.6hz，3h)，7.86(dd，j＝8.4，1.7hz，1h)，7.69(d，j＝8.5hz，1h)，7.61-7.52(m，3h)，3.88(s，3h)。ms：(esi)：m/z＝252.8[m h] 。
bb14
2-(3-氟苯基)-1h-吲哚-5-甲酸
向2-(3-氟苯基)-1h-吲哚-5-甲酸甲酯(450.0mg，1.67mmol)在thf(6ml)、meoh(2ml)、h2o(2ml)中的搅拌溶液中，加入lioh.h2o(210.37mg，5.01mmol，casrn1310-66-3)并在25℃搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩。将剩余物用h2o稀释并用柠檬酸溶液中和。将沉淀通过烧结漏斗滤出并且固体用h2o洗涤，在减压下干燥，得到浅褐色固体(305mg，1.19mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.47(s，1h)，11.95(s，1h)，8.23(s，1h)，7.75(t，j＝6.9hz，2h)，7.67-7.59(m，1h)，7.54-7.51(m，2h)，4.47-7.45(m，1h)，7.15(m，2h)。ms(ei)：m/z＝254.3[m-h]-。
中间体：
a)2-(3-氟苯基)-1h-吲哚-5-甲酸甲酯
向4-氨基-3-[2-(3-氟苯基)乙炔基]苯甲酸甲酯(1.3g，4.83mmol)在甲苯(40ml)中的搅拌溶液中，加入18-冠-6(1.28g，4.83mmol，casrn17455-13-9)、叔丁醇钾(1.08g，9.66mmol)并在90℃搅拌16h。加入h2o并将混合物用etoac萃取。将有机层合并，用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到褐色半固体(450mg，1.67mmol)1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.96(s，1h)，8.22(t，j＝14.5hz，1h)，7.75(t，j＝6.9hz，2h)，7.62(s，1h)，7.54(s，2h)，7.16(d，j＝10.4hz，2h)，3.5(s，3h)。ms(ei)：m/z＝270.1[m h] 。
b)4-氨基-3-[2-(3-氟苯基)乙炔基]苯甲酸甲酯
向4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯(5.0g，18.05mmol，casrn19718-49-1)在thf(50ml)中的搅拌溶液中，加入3-氟苯基乙炔(6.5g，54.14mmol，casrn2561-17-3)、tea(10.06ml，72.19mmol)并用氩气吹扫20min。然后加入二(三苯基膦)二氯化钯(ii)(633.35mg，0.900mmol，casrn13965-03-2)和碘化铜(171.85mg，0.900mmol，casrn7681-65-4)，然后继续脱气另外的10min。将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩。粗产物通过使用在正己烷中的5-10％etoac通过硅胶柱色谱纯化，得到浅褐色固体(4.7g，17.45mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.85(d，j＝2.1hz，1h)，7.67(dd，j＝8.7，2.1hz，1h)，7.58(d，j＝10.0hz，1h)，7.53-7.40(m，2h)，7.24(td，j＝8.9，8.2，2.5hz，1h)，6.77(d，j＝8.7hz，1h)，6.46(s，2h)，3.77(s，3h)。ms(ei)：m/z＝270[m h] 。
bb15
2-哌嗪-1-基-3h-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮盐酸盐
在0℃向4-(4-氧代-3h-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(450.0mg，1.36mmol)在dcm(10ml)中的搅拌溶液中，加入在二
中间体：4-(4-氧代-3h-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向2-氯-3h-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(250.0mg，1.38mmol，casrn1437435-10-3)在etoh(3ml)中的搅拌溶液中，加入dipea(0.72ml，4.13mmol)和1-boc-哌嗪(307.72mg，1.65mmol，casrn57260-71-6)，并在110℃搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩。将剩余物通过使用在正己烷中的60-65％etoac通过硅胶柱色谱纯化，得到灰白色固体(450mg，1.36mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.72(s，1h)，8.68(s，1h)，8.30(d，j＝5.2hz，1h)，7.72(d，j＝5.1hz，1h)，3.65(t，j＝5.1hz，4h)，3.42(t，j＝5.0hz，4h)，1.42(s，9h)。ms(ei)：m/z＝332.1[m h] 。
bb16
1-(4-氟苯基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸
向1-(4-氟苯基)吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(589.22mg，2.18mmol)在thf(9ml)、meoh(3ml)、h2o(3ml)中的搅拌溶液中，加入lioh.h2o(274.44mg，6.54mmol，casrn1310-66-3)并在25℃搅拌16h。将反应混合物浓缩。将剩余物用h2o稀释并用柠檬酸溶液中和。将混合物用etoac(2x50ml)萃取。合并的有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到灰白色固体(510mg，1.99mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.88-8.83(m，1h)，8.64-8.59(m，1h)，8.03(d，j＝3.8hz，1h)，7.91(dd，j＝8.8，4.9hz，2h)，7.42(t，j＝8.6hz，2h)，6.87(d，j＝3.8hz，1h)。ms(esi)：m/z＝257.1[m h] 。
中间体：1-(4-氟苯基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯
向1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(500.0mg，2.84mmol，casrn849067-96-5)在甲苯(15ml)中的悬浮液中，依次加入4-氟碘苯(0.69g，3.12mmol，casrn352-34-1)，反式1，2n，n-二甲基环己烷二胺(121.11mg，0.850mmol，casrn67579-81-1)、k3po4(1.81g，8.51mmol，casrn7778-53-2)和cui(54.05mg，0.280mmol，casrn7681-65-4)。将反应混合物加热至110℃并将反应搅拌6h。粗制反应混合物的lc-ms显示形成所需物质，以及痕量的未反应的sm。将反应混合物用dcm(50ml)洗涤，通过硅藻土床层过滤并浓缩至干。将由此获得的粗品通过使用在正己烷中的10％etoac作为洗脱剂的组合闪蒸柱纯化，得到灰白色固体(560mg，2.07mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.87(d，j＝2.2hz，1h)，8.66(d，j＝2.1hz，1h)，8.05(d，j＝3.7hz，1h)，7.95-7.86(m，2h)，7.43(t，j＝8.8hz，2h)，6.89(d，j＝3.7hz，1h)，3.90(s，3h)。ms(esi)：m/z＝271.2[m h] 。
bb17
1-(4-氟苯基)-1h-1，3-苯并二唑-5-甲酸
在氩气氛下，向3-氨基-4-(4-氟苯胺基)苯甲酸(400.0mg，1.62mmol)在thf(5ml)中的搅拌溶液中，加入原甲酸三乙酯(2.5ml，1.62mmol，casrn122-51-0)和ptsa(30.9mg，0.160mmol，casrn104-15-4)。将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物用h2o稀释并用ipa1∶5氯仿的混合物(2x100ml)萃取。合并的有机层用nahco3水溶液、盐水和h2o洗涤，用na2so4干燥并在真空中浓缩。粗产物通过使用在dcm中的10％meoh通过硅胶柱色谱纯化，得到浅褐色固体(190mg，0.740mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.86(s，1h)，8.68(s，1h)，8.37(s，1h)，7.96(d，j＝8.4hz，1h)，7.78(dd，j＝8.7，4.8hz，2h)，7.62(d，j＝8.8hz，2h)，7.50(t，j＝8.5hz，2h)。ms(esi)：m/z＝255.2[m-h]-。
中间体：
a)3-氨基-4-(4-氟苯胺基)苯甲酸
在室温，向4-(4-氟苯胺基)-3-硝基-苯甲酸(300mg，1.09mmol)在meoh(6ml)、thf(15ml)和h2o(2ml)中的搅拌溶液中，加入锌粉(568mg，8.69mmol)和nh4cl(697.14mg，13.03mmol)。将反应混合物在室温搅拌6h。将反应混合物通过硅藻土塞过滤并用meoh(2x15ml)洗涤。将滤液在减压下蒸发。剩余物用dcm(150ml)稀释并用h2o(5ml)洗涤。有机层用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到浅褐色固体(175mg，0.710mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.37(s，1h)，7.20(s，1h)，7.15(d，j＝7.8hz，1h)，7.05-7.00(m，2h)，6.94(d，j＝8.04hz，1h)，6.88-6.86(m，2h)，4.80(brs，1h)。
b)4-(4-氟苯胺基)-3-硝基-苯甲酸
向4-氟-3-硝基苯甲酸(1.0g，5.4mmol，casrn453-71-4)和4-氟苯胺(0.77ml，8.1mmol，casrn371-40-4)在acn(60ml)中的搅拌溶液中，加入tea(1.51ml，10.8mmol)。将反应混合物加热至110℃达16h。将反应冷却至25℃，并在减压下浓缩。将剩余物悬浮在h2o(50ml)中并通过6nhcl水溶液将ph调节至4。水相通过dcm(2x100ml)萃取，用盐水洗涤，用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗制化合物通过硅胶柱(etoac)纯化，得到浅黄色固体(990mg，3.58mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.10(s，1h)，9.77(s，1h)，8.63(s，1h)，7.92(d，j＝9.0hz，1h)，7.41(t，j＝6.8hz，2h)，7.31(t，j＝8.6hz，2h)，7.01(d，j＝9.0hz，1h)。ms(esi)：m/z＝275.3[m-h]-。
bb18
2-(3-氟苯基)-1，3-苯并
向2-(3-氟苯基)-1，3-苯并
中间体：2-(3-氟苯基)-1，3-苯并
将4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(300mg，1.76mmol，casrn63435-16-5)、3-氟苯甲酰氯(418mg，2.64mmol，casrn1711-07-5)和二
bb19
2-(3-氯苯基)-1，3-苯并
类似于bb18，由2-(3-氯苯基)-1，3-苯并
中间体：2-(3-氯苯基)-1，3-苯并
类似于bb18的中间体，由4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(300mg，1.76mmol，casrn63435-16-5)和3-氯苯甲酰氯(462mg，338μl，2.64mmol，casrn618-46-2)获得所需的化合物，为无色固体(439mg，1.53mmol)。ms(esi)：m/z＝288.1[m h] 。
bb20
2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-苯并
类似于中间体bb18，由2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并
中间体：2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-苯并
类似于bb18的中间体，由4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(300mg，1.76mmol，casrn63435-16-5)和3-(三氟甲基)苯甲酰氯(404mg，286μl，1.93mmol，casrn2251-65-2)获得所需的化合物，为无色固体(480mg，1.49mmol)。ms(esi)：m/z＝322.1[m h] 。
bb21
3-氯-4-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲酸
向3-氯-4-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲酸甲酯(868.0mg，2.79mmol)在thf(9ml)中的搅拌溶液中，加入meoh(3ml)、h2o(3ml)，接着加入lioh.h2o(351.15mg，8.37mmol)。将反应混合物在25℃搅拌4h。将反应混合物在真空中浓缩。将剩余物放入h2o(15ml)中并用柠檬酸酸化。沉淀通过过滤进行收集，在减压下干燥，得到灰白色固体(790mg，2.66mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.96-7.84(m，2h)，7.55(s，1h)，7.45(s，2h)，7.49-7.39(m，1h)，7.31(d，j＝8.7hz，1h)，5.31(s，2h)。ms：(esi)：m/z＝295.2[m-h]-。
中间体：3-氯-4-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲酸甲酯
向3-氯苄基溴(0.85ml，6.43mmol，casrn766-80-3)和3-氯-4-羟基苯甲酸甲酯(1.0g，5.36mmol，casrn3964-57-6)在acn(10ml)中的搅拌溶液中，加入k2co3(1.85g，13.4mmol)，并将溶液在25℃搅拌4h。将反应混合物在真空中浓缩。将剩余物放入etoac(100ml)并且有机层用h2o(2x20ml)洗涤和盐水(20ml)。将有机层分离；合并；用na2so4干燥；过滤并浓缩至干。粗产物通过急骤柱色谱纯化，用在正己烷中的20-30％etoac洗脱。将所需的级分在真空中浓缩至干，得到无色半固体(920mg，2.96mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.79(s，2h)，7.53(s，1h)，7.44(s，3h)，7.48-7.37(m，1h)，7.11(d，j＝8.4hz，1h)，5.23(s，2h)，3.80(s，3h)，2.24(s，3h)。ms(esi)：m/z＝311.0[m h] 。
bb22
4-(氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸
在室温下将4-(氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲酯(70mg，366μmol)溶解在thf(1.8ml)和h2o(1.83ml)中，之后加入lioh(50mg，2.09mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。再次加入lioh(50mg，2.09mmol)并将溶液温和地温热至40℃达3天。将反应混合物用1mhcl溶液酸化至ph5-6。将其用etoac(10ml)稀释，然后倒入容纳有etoac(25ml)的分液漏斗中。水层用etoac(2x25ml)萃取，用na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到橙色固体(50.2mg，76％)。ms(esi)：m/z＝178.1[m h] 。
中间体：4-(氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲酯
在室温下，将4-氟苯甲酸甲酯(100mg，636μmol，casrn403-33-8)溶解在无水dmf(3ml)，之后加入氮杂环丁烷(36.3mg，636μmol，casrn503-29-7)和cs2co3(311mg，954μmol，casrn534-17-8)。然后将反应混合物在微波反应器中的密封管中在140℃加热30min。然后将反应混合物用etoac稀释并用硅藻土过滤，然后倒入含有etoac(50ml)和h2o(5ml)的分液漏斗中。发现这些层融合并且因此通过na2so4除去h2o，并将反应混合物蒸发至干(dmf在高真空管线上除去)，然后将剩余物放入etoac中并在较小烧瓶中浓缩，得到淡黄色固体。将化合物重新溶解在etoac(30ml)中，并用h2o(2x30ml)洗涤，并在真空中浓缩，得到黄色固体(76mg，381.6μmol)。1hnmr(300mhz，氯仿-d)δ7.88(d，j＝8.80hz，2h)，6.36(d，j＝8.80hz，2h)，3.98(t，j＝7.40hz，4h)，3.85(s，3h)，2.41(quin，j＝7.40hz，2h)。ms(esi)：m/z＝192.1[m h] 。
bb23
4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酸
向4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.2g，3.48mmol)在thf(9ml)、meoh(3ml)和h2o(3ml)中的搅拌溶液中，加入lioh.h2o(438.21mg，10.44mmol)，并将溶液在25℃搅拌4h。将反应浓缩至干。将剩余物放入h2o(15ml)并用柠檬酸酸化。沉淀通过过滤进行收集，在减压下干燥，得到灰白色固体(960mg，2.9mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.20(s，1h)，8.20(dd，j＝8.7，2.3hz，1h)，8.13(d，j＝2.3hz，1h)，7.52(s，1h)，7.43(dt，j＝8.9，6.1hz，4h)，5.39(s，2h)。
中间体：4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
向4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.0g，4.54mmol，casrn115933-50-1)和3-氯苄基溴(0.72ml，5.45mmol)在acn(15ml)中的搅拌溶液中加入k2co3(1.57g，11.36mmol)并在25℃搅拌4h。将反应浓缩至干。将剩余物放入etoac(100ml)并且有机层用h2o(2x20ml)洗涤然后用盐水(20ml)洗涤。将有机层分离并用na2so4干燥，然后浓缩至干。粗产物通过急骤柱色谱(用在正己烷中的20-30％etoac洗脱)纯化。将所需的级分在真空中浓缩至干，得到灰白色固体。(1.2g，3.48mmol)1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.23(dd，j＝8.6，2.4hz，1h)，8.14(d，j＝2.3hz，1h)，7.54-7.38(m，5h)，5.40(s，2h)，3.32(s，3h)。
bb24
4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-甲基-苯甲酸
向4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(1.7g，5.85mmol)在thf(9ml)、meoh(3ml)和h2o(3ml)中的搅拌溶液中，加入lioh.h2o(736.04mg，17.54mmol，casrn1310-66-3)并将溶液在室温搅拌4h。将反应浓缩至干并将剩余物放入h2o(15ml)，然后用柠檬酸进行酸化。沉淀通过过滤进行收集并在真空中干燥，得到灰白色固体(1.5g，5.42mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.77(d，j＝8.6hz，2h)，7.53(s，1h)，7.43(q，j＝6.4，5.6hz，3h)，7.07(d，j＝8.3hz，1h)，5.22(s，2h)，2.24(s，3h)。ms(esi)：m/z＝277.3[m h] 。
中间体：4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-甲基-苯甲酸甲酯
向4-羟基-3-甲基-苯甲酸甲酯(1.0g，6.02mmol，casrn42113-13-3)和3-氯苄基溴(0.95ml，7.22mmol，casrn766-80-3)在acn(15ml)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(2.08g，15.04mmol，casrn584-08-7)，并将反应在25℃搅拌16h。将反应浓缩至干并将剩余物放入etoac(100ml)中并用h2o(2x20ml)洗涤，再用盐水(20ml)洗涤。将有机层分离并用na2so4干燥，然后浓缩至干。粗产物通过急骤柱色谱(用在正己烷中的20-30％etoac洗脱)纯化。经所需级分在真空中浓缩至干，得到浅黄色固体(1.7g，5.85mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.79(s，2h)，7.53(s，1h)，7.44(s，1h)，7.48-7.37(m，2h)，7.11(d，j＝8.4hz，1h)，5.23(s，2h)，3.80(s，3h)，2.24(s，3h)。ms(esi)：m/z＝291.1[m h] 。
bb25
4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(1h-咪唑-2-基)苯甲酸(5h)
向4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(1h-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(440.0mg，1.28mmol)在thf(6ml)、meoh(2ml)和h2o(2ml)中的搅拌溶液中，加入lioh.h2o(161.58mg，3.85mmol)，并将溶液在25℃搅拌6h。将反应混合物在真空中浓缩。将剩余物放入h2o(15ml)中并用柠檬酸进行酸化。沉淀通过过滤进行收集，在减压下干燥，得到灰白色固体(410mg，1.25mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.02(s，1h)，8.66(d，j＝2.3hz，1h)，7.81(dd，j＝8.7，2.3hz，1h)，7.58(s，1h)，7.48-7.24(m，3h)，7.18(d，j＝8.8hz，3h)，5.48(s，2h)。ms(esi)：m/z＝329.0[m h] 。
中间体：
a)4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(1h-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯
向4-羟基-3-(1h-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(460.0mg，2.11mmol)和3-氯苄基溴(0.28ml，2.11mmol，casrn766-80-3)在acn(15ml)中的搅拌溶液中，加入k2co3(728.37mg，5.27mmol)，并将反应在25℃搅拌16h。将反应混合物浓缩至干并将剩余物放入etoac(100ml)中并将有机层用h2o(2x20ml)洗涤，然后用盐水(20ml)洗涤。将有机层分离，用na2so4干燥并浓缩。粗产物通过急骤柱色谱(用在正己烷中的20-30％etoac洗脱)纯化。将所需的级分在真空中浓缩至干，得到浅黄色固体(540mg，1.58mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.02(s，1h)，8.70(d，j＝2.3hz，1h)，7.84(dd，j＝8.7，2.4hz，1h)，7.58(s，1h)，7.47-7.30(m，3h)，7.30-7.19(m，2h)，7.09(s，1h)，5.51(s，2h)，3.83(s，3h)。ms(esi)：m/z＝342.7[m h] 。
b)4-羟基-3-(1h-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯
向3-甲酰基-4-羟基-苯甲酸甲酯(750.0mg，4.16mmol，casrn24589-99-9)在meoh(9ml)中的搅拌溶液中，加入乙二醛(40％水溶液；0.86ml，18.73mmol，casrn107-22-2)和氨(1.26ml，54.12mmol)。将混合物搅拌3h，在真空中浓缩并用10ml的1n的hcl水溶液酸化至ph＜1。将水溶液用etoac(3x10ml)萃取。将有机萃取物抛弃而水相通过加入饱和nahco3溶液进行碱化。将混合物用etoac(3x10ml)萃取，合并的有机萃取物用h2o、盐水洗涤，干燥并在真空中浓缩。粗产物通过使用在正己烷中的70-75％etoac在硅胶柱色谱上纯化，得到灰白色固体(480mg，2.2mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.56(s，2h)，8.59(d，j＝2.1hz，1h)，7.84(dd，j＝8.5，2.2hz，1h)，7.28(s，2h)，7.03(d，j＝8.6hz，1h)，5.75(s，1h)，3.85(s，3h)。ms(esi)：m/z＝218.8[m h] 。
bb26
4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-氰基-苯甲酸
在0℃向4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-氰基-苯甲酸甲酯(300.0mg，0.990mmol)在thf(10ml)中的搅拌溶液中，逐滴加入在h2o(2ml)中的lioh.h2o(47.43mg，1.99mmol)，并将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物浓缩至干。加入h2o并且水层用二乙醚洗涤。然后水相通过柠檬酸溶液酸化，用etoac(2x20ml)萃取。合并的有机层用na2so4干燥并浓缩至干。粗产物用在正己烷中的30％etoac研磨，得到灰白色固体(285mg，0.990mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.21(s，1h)，8.26-8.16(m，2h)，7.57(s，1h)，7.45(dd，j＝9.4，5.7hz，4h)，5.39(s，2h)。ms(esi)：m/z＝286.1[m-h]-。
中间体：4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-氰基-苯甲酸甲酯
向3-氯苄基溴(0.3ml，2.26mmol，casrn766-80-3)和3-氰基-4-羟基-苯甲酸甲酯(400mg，2.26mmol，casrn156001-68-2)在acn(15ml)中的搅拌溶液中，加入碳酸钾(780.1mg，5.64mmol)，并在室温搅拌16h。将反应浓缩至干并将剩余物放入etoac(50ml)中，并且有机层用h2o(2x20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机层分离并用na2so4干燥，然后浓缩至干。粗产物通过急骤柱色谱(用在正己烷中的20-30％etoac洗脱)纯化。将所需的级分浓缩至干，得到灰白色固体(550mg，1.82mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.30-8.19(m，2h)，7.58(s，1h)，7.52-7.43(m，4h)，5.40(s，2h)，3.85(s，3h)。ms(esi)：m/z＝302.3[m h] 。
bb27
2-(3，4-二氯苯基)-1，3-苯并
类似于bb18，由2-(3，4-二氯苯基)-1，3-苯并
中间体：2-(3，4-二氯苯基)-1，3-苯并
将4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(300mg，1.76mmol，casrn63435-16-5)、3，4-二氯苯甲酰氯(553mg，2.64mmol，casrn3024-72-4)和二
bb28
2-(4-氯苯基)-1，3-苯并
类似于bb18，由2-(4-氯苯基)-1，3-苯并
中间体：2-(4-氯苯基)-1，3-苯并
将4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(300mg，1.76mmol，casrncasrn63435-16-5)、4-氯苯甲酰氯(462mg，2.64mmol，casrn122-01-0)和二
bb29
4-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯甲酸
将4-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯甲酸甲酯(270mg，1.1mmol)溶解在thf(3.6ml)中，之后加入h2o(3.6ml)和lioh(158mg，6.58mmol)。将反应混合物在室温搅拌20h，接着加热至55℃并搅拌48h。加入另一部分的lioh(158mg，6.58mmol)。在搅拌7天之后，将反应混合物中和至ph7，将反应混合物用etoac稀释并倒入含有etoac(50ml)的分液漏斗中。水层用etoac(2x25ml)萃取，用na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到白色固体(220mg，90％)。ms(esi)：m/z＝218.2[m h] 。
中间体：4-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯甲酸甲酯
在室温下将4-氟苯甲酸甲酯(706mg，593μl，4.49mmol，casrn403-33-8)溶解在无水dmf(10ml)在，之后加入2-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐(600mg，4.49mmol)和cs2co3(2.93g，8.98mmol)。然后将反应混合物在微波反应器中的密封管中在140℃加热30分钟。将反应混合物蒸发至干(dmf在高真空管线上除去)，然后将剩余物放入etoac中并用h2o(2x30ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到褐色固体(436.5mg)。将其利用二氧化硅浓缩并通过急骤柱色谱(sio2，4g，洗脱剂；hep∶etoac100∶0至50∶50超过20min)纯化。将含有产物的级分合并并在真空中浓缩，得到白色固体(279mg，25％)。ms(esi)：m/z＝232.3[m h] 。
bb30
4-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯甲酸
类似于bb29，由4-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯甲酸甲酯获得所需的化合物，为白色固体。ms(esi)：m/z＝218.2[m h] 。
中间体：4-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯甲酸甲酯
类似于bb29的中间体，使用4-氟苯甲酸甲酯(576mg，3.66mmol，casrn403-33-8)、2-氮杂螺[3.3]庚烷(400mg，3.66mmol，casrn665-04-3)和cs2co3(2.39g，7.33mmol，casrn534-17-8)获得所需的中间体，得到白色固体(167.6mg，0.71mmol)。ms(esi)：m/z＝232.2[m h] 。
bb31
2-苯基-[1，3]
类似于bb18，由2-苯基-[1，3]
中间体：2-苯基-[1，3]
将6-溴-2-苯基-
bb32
4-氰基-2-苯基-1，3-苯并
在0℃向4-氰基-2-苯基-1，3-苯并
中间体：
a)4-氰基-2-苯基-1，3-苯并
向4-碘-2-苯基-1，3-苯并
b)4-碘-2-苯基-1，3-苯并
将苯甲酰氯(0.5ml，4.3mmol，casrn98-88-4)和4-氨基-3-羟基-5-碘-苯甲酸乙酯(1.2g，3.91mmol)在1，4-二
c)4-氨基-3-羟基-5-碘苯甲酸乙酯
向4-氨基-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-5-碘苯甲酸乙酯(180.0mg，0.430mmol)在无水thf(5ml)中的溶液中加入tbaf(0.85ml，0.850mmol，casrn429-41-4)，并在25℃搅拌16h。将反应混合物浓缩至干并且剩余物用etoac(2x20ml)稀释。合并的有机层用h2o、盐水洗涤，用na2so4干燥并浓缩至干。粗制品通过硅胶柱纯化，得到浅褐色固体(76mg，0.250mmol)。1hnmr(dmso-d6，400mhz)：1.26(t，j＝7.0hz，3h)，4.20(q，j＝7.0hz，2h)，5.29(s，2h)，7.25(s，1h)，7.68(s，1h)，10.0(s，1h)。ms(ei)：m/z＝308.1[m h] 。
d)4-氨基-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-碘苯甲酸乙酯
在0℃将碘(4.06g，15.99mmol，casrn7553-56-2)在acn(60ml)和thf(4ml)中的溶液逐滴加入至4-氨基-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-苯甲酸乙酯(4.5g，15.23mmol)、硝酸银(3.1g，18.28mmol，casrn7761-88-8)和acn(60ml)的混合物。将反应混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土床层过滤并且将滤液在减压下浓缩。将etoac和硫代硫酸钠溶液(casrn7772-98-7)加入至剩余物并将有机层分离。所获得的有机层依次用h2o、盐水洗涤，用na2so4干燥并浓缩至干。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，得到深褐色固体(3.7g，8.78mmol)。1hnmr(dmso-d6，400mhz)：0.24(s，6h)，0.97(s，9h)，1.27(t，j＝7.1hz，3h)，4.21(q，j＝7.1hz，2h)，5.23(s，2h)，7.24(d，j＝1.5hz，1h)，7.82(d，j＝1.6hz，1h)。ms(ei)：m/z＝422[m h] 。
e)4-氨基-3-[(叔丁基二甲基)甲硅烷基]氧基-苯甲酸乙酯
在氢气氛下向3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4-硝基苯甲酸乙酯(14.0g，43.02mmol)在无水meoh(150ml)中的溶液中加入pd/c(10wt.％)(2.0g，43.02mmol，casrn7440-05-3)，并将反应混合物在25℃搅拌7h。将反应混合物通过硅藻土床层过滤并用meoh洗涤并浓缩至干。粗产物通过硅胶柱色谱(在正己烷中的30％etoac)纯化，得到无色胶状物(8.5g，28.77mmol)，将直接用于下一步骤。1hnmr(dmso-d6，400mhz)：0.21(s，6h)，0.97(s，9h)，1.25(t，j＝7.0hz，3h)，4.19(q，j＝7.0hz，2h)，5.35(s，2h)，6.69(d，j＝8.2hz，1h)，7.24(s，1h)，7.37(d，j＝8.2hz，1h)。ms(esi)：m/z＝296.2[m h] 。
f)3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4-硝基苯甲酸乙酯
向3-羟基-4-硝基苯甲酸乙酯(1.0g，4.74mmol)在无水dcm(20ml)中的溶液中加入咪唑(0.48g，7.1mmol，casrn288-32-4)，并在0℃向此反应混合物中逐滴加入在dcm(2ml)中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.07g，7.1mmol，casrn18162-48-6)，并且将反应混合物在25℃搅拌16h。在反应完成之后，将反应混合物用dcm稀释，有机层用h2o、盐水洗涤，用na2so4干燥并浓缩至干，得到3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-硝基-苯甲酸乙酯(1.1g，3.38mmol)，为浅黄色固体，将其在未经纯化下用于下一步骤。
g)3-羟基-4-硝基苯甲酸乙酯
向3-羟基-4-硝基苯甲酸(10.0g，54.61mmol，casrn619-14-7)在无水etoh(60ml)中的溶液中加入浓h2so4(5.0ml，54.61mmol，casrn7664-93-9)并且将反应混合物回流2h。将反应混合物浓缩至干并用etoac(100ml)稀释。合并的有机层用nahco3溶液、h2o和盐水洗涤，用na2so4干燥并浓缩至干，得到浅黄色固体(10g，47.36mmol)，将其直接用于下一步骤。1hnmr(dmso-d6，400mhz)：1.32(t，j＝7.0hz，3h)，4.26-4.35(m，2h)，7.47(dd，j＝0.96，8.4hz，1h)，7.67(s，1h)，7.94(d，j＝8.5hz，1h)，11.45(s，1h)。ms(esi)：m/z＝209.7[m-h]-。
bb33
4-(2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)苯甲酸
类似于bb29，由4-(2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)苯甲酸甲酯获得所需的化合物，为白色固体。ms(esi)：m/z＝232.2[m h] 。
中间体：4-(2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)苯甲酸甲酯
类似于bb29，使用4-氟苯甲酸甲酯(495mg，3.15mmol，casrn403-33-8)、2-氮杂螺[3.4]辛烷(350mg，3.15mmol，casrn665-41-8)和cs2co3(2.05g，6.3mmol，casrn534-17-8)获得所需的中间体，为白色固体(401.8mg，1.61mmol)。ms(esi)：m/z＝246.3[m h] 。
bb34
2-(3，4-二氟苯基)-1，3-苯并
向2-(3，4-二氟苯基)-1，3-苯并
中间体：2-(3，4-二氟苯基)-1，3-苯并
将4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(300mg，1.76mmol，casrn63435-16-5)、3，4-二氟苯甲酰氯(466mg，332μl，2.64mmol)和二
bb35
2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-苯并
向2-(4-(三氟甲基)苯基)-1，3-苯并
中间体：2-(4-(三氟甲基)苯基)-1，3-苯并
将4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(300mg，1.76mmol，casrn63435-16-5)、4-(三氟甲基)苯甲酰氯(267μl，1.76mmol)和二
bb36
2-(3-氟-4-(三氟甲基)-1，3-苯基)苯并
向2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1，3-苯并
中间体：2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1，3-苯并
将4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(300mg，1.76mmol)、3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯(629mg，421μl，2.64mmol)和二
bb37
2-(4-氟苯基)-1，3-苯并
向2-(4-氟苯基)-1，3-苯并
中间体：2-(4-氟苯基)-1，3-苯并
将4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(300mg，1.76mmol)、4-氟苯甲酰氯(427mg，322μl，2.64mmol)和二
bb38
6-氟-2-哌嗪-1-基-3h-喹唑啉-4-酮盐酸盐
在0℃向4-(6-氟-4-氧代-.h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.1g，3.16mmol)在dcm(20ml)中的搅拌溶液中，加入在二
中间体：
a)4-(6-氟-4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向2-氯-6-氟-3h-喹唑啉-4-酮(640.0mg，3.22mmol)在etoh(10ml)中的搅拌溶液中，加入dipea(1.68ml，9.67mmol)和1-boc-哌嗪(720.31mg，3.87mmol)，并且在110℃搅拌16h。将反应混合物蒸发。将剩余物用etoac萃取并用h2o洗涤，用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到灰白色固体(1.1g，3.16mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.62-7.55(m，1h)，7.49(td，j＝8.8，3.2hz，1h)，7.35(s，1h)，3.41(t，j＝5.1hz，4h)，3.33(s，4h)，1.42(s，9h)。ms(ei)：m/z＝349.2[m h] 。
b)2-氯-6-氟-3h-喹唑啉-4-酮
在25℃将1nnaoh(9.0ml，3.23mmol)、thf(9ml)和2，4-二氯-6-氟-喹唑啉(700.0mg，3.23mmol)的混合物在室温在n2下搅拌16h。将溶液急冷并用acoh调节至ph5。然后，将其用etoac萃取并且所获得的有机层用h2o洗涤，用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到灰白色固体(640mg，3.22mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.81-7.69(m，2h)，7.69(dd，j＝8.9，5.1hz，1h)。ms(ei)：m/z＝197.4[m-h]-。
c)2，4-二氯-6-氟-喹唑啉
向6-氟-1h-喹唑啉-2，4-二酮(1.0g，5.55mmol)在磷酰氯(10.0ml，5.55mmol，casrn10025-87-3)中的搅拌溶液中，加入n，n-h甲基苯胺(0.7ml，5.55mmol，casrn121-69-7)。将混合物加热至回流达16h。将反应混合物倒到冰水上。将所形成的固体过滤并将固体用etoac萃取，并且有机层用h2o洗涤并用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗产物通过使用在正己烷中的10-15％etoac的在硅胶柱色谱上纯化，得到浅黄色固体(750mg，3.46mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.11(dtd，j＝22.5，8.9，3.9hz，3h)。
d)6-氟-1h-喹唑啉-2，4-二酮
将2-氨基-5-氟苯甲酸(5.0g，32.23mmol，casrn446-08-2)和脲(19.36g，322.31mmol，casrn57-13-6)在160℃搅拌6h。将反应混合物冷却至100℃并在搅拌的同时加入h2o。形成沉淀，将其滤出并用h2o洗涤，得到固体，将该固体悬浮在0.5nnaoh溶液中并加热至沸腾达5-10min。将混合物冷却并用浓hcl溶液将ph调节至2。将固体滤出并在减压下干燥，得到灰白色固体(4.6g，25.54mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.30(s，2h)，7.62-7.49(m，2h)，7.19(dd，j＝8.9，4.5hz，1h)，5.42(s，2h)。
bb39
7-氟-2-哌嗪-1-基-3h-喹唑啉-4-酮盐酸盐
在0℃向4-(7-氟-4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g，3.44mmol)在dcm(10ml)中的搅拌溶液中，加入在二
中间体：
a)4-(7-氟-4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向2-氯-7-氟-3h-喹唑啉-4-酮(200.0mg，1.01mmol)在etoh(5ml)中的搅拌溶液中，加入dipea(0.53ml，3.02mmol)和1-boc-哌嗪(225.1mg，1.21mmol)，并在110℃搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩，得到灰白色固体(321mg，0.920mmol)。ms(ei)：m/z＝349.1[m h] 。
b)2-氯-7-氟-3h-喹唑啉-4-酮
将1nnaoh溶液(16.0ml，3.69mmol)、thf(8ml)和2，4-二氯-7-氟-喹唑啉(800mg，3.69mmol，casrn174566-15-5)的混合物在室温在氮气氛下搅拌4h。将溶液冷却并通过添加acoh将ph调节至5，然后将其用etoac(100ml)稀释。有机层用h2o洗涤并用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到灰白色固体(705mg，3.55mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.40-13.34(bs，1h)，8.15-8.11(m，1h)，7.47-7.37(m，2h)。ms(ei)：m/z＝199.2[m h] 。
bb40
2-苯基-4-(三氟甲基)-1，3-苯并
向2-苯基-4-(三氟甲基)-1，3-苯并
中间体：2-苯基-4-(三氟甲基)-1，3-苯并
在25℃将4-碘-2-苯基-1，3-苯并
bb41
2-吗啉基-1，3-苯并
向2-吗啉基-1，3-苯并
中间体：2-吗啉基-1，3-苯并
将2-氯-1，3-苯并
bb42
4-(2，3-二氢-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯甲酸
类似于bb5，在55℃的温度下使用4-(2，3-二氢-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(162.7mg，640μmol)获得所需的化合物，为白色固体(140.8mg，576μmol)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ12.63(brs，1h)，8.02-8.06(m，1h)，8.00(d，j＝9.05hz，2h)，7.92(d，j＝9.05hz，2h)，7.53(dd，j＝1.51，7.15hz，1h)，6.79(dd，j＝5.24，7.25hz，1h)，4.09(t，j＝8.56hz，1h)，3.18(t，j＝8.56hz，2h)。ms(esi)：m/z＝241.2[m h] 。
中间体：a)4-(2，3-二氢-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯
在室温下将4-溴苯甲酸甲酯(447mg，2.08mmol，casrn619-42-1)和2，3-二氢-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶(250mg，2.08mmol，casrn10592-27-5)溶解在无水二
bb43
4-(2-苯基吡咯烷-1-基)苯甲酸
类似于bb5，在55℃的反应温度下使用4-(2-苯基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(100mg，355μmol)获得所需的化合物，为白色固体(90mg，330μmol)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ12.03(brs，1h)，7.65(d，j＝8.86hz，2h)，7.13-7.38(m，5h)，6.44(d，j＝8.87hz，2h)，4.89(brd，j＝6.25hz，1h)，3.69-3.78(m，1h)，3.38-3.50(m，1h)，2.32-2.46(m，1h)，1.78-2.04(m，3h)。ms(esi)：m/z＝268.2[m h] 。
中间体：4-(2-苯基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯
类似于bb22的中间体，使用4-氟苯甲酸甲酯(2.13g，13.6mmol，casrn403-33-8)、2-苯基吡咯烷(2.0g，13.6mmol，casrn1006-64-0)和cs2co3(8.83g，27.1mmol，casrn534-17-8)，但需要额外的通过hplc的纯化步骤，获得所需的化合物，为白色固体。1hnmr(300mhz，氯仿-d)δ7.81(d，j＝8.85hz，2h)，7.27-7.33(m，2h)，7.16(s，3h)，6.45(d，j＝8.85hz，2h)，4.81-4.86(m，1h)，3.81(s，3h)，3.69-3.80(m，1h)，3.45-3.57(m，1h)，2.35-2.498(m，1h)，1.94-2.10(m，3h)。ms(esi)：m/z＝282.3[m h] 。
bb44
2-(2-吡啶基)-1，3-苯并
将3-羟基-4-(吡啶-2-羰基氨基)苯甲酸甲酯(300.0mg，1.1mmol)在多磷酸(2.0ml，1.1mmol，casrn8017-16-1)中的混合物在180℃搅拌2h。将混合物倒到氢氧化铵溶液(10ml，casrn1336-21-6)上并在20℃搅拌20min。将反应混合物用etoac(3x10ml)萃取。通过添加2mhcl溶液将水层的ph调节至6并用etoac(5x20ml)反萃取。合并的有机层用盐水(2x20ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色固体(80mg，0.330mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm7.68(ddd，j＝7.56，4.80，0.94hz，1h)7.91-8.00(m，1h)8.02-8.12(m，2h)8.32-8.43(m，2h)8.83(d，j＝4.14hz，1h)13.15(brs，1h)。
中间体：3-羟基-4-(吡啶-2-羰基氨基)苯甲酸甲酯
将4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(1.0g，5.98mmol，casrn63435-16-5)和1，1′-羰基二咪唑(969.43mg，5.98mmol，casrn530-62-1)在thf(20ml)中的混合物在20℃搅拌0.5h。然后，加入2-吡啶甲酸(736.48mg，5.98mmol，casrn98-98-6)并将混合物在20℃搅拌15h。将混合物倒到h2o(30ml)上并用etoac(3x50ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(pe∶etoac＝10∶1至0∶1)，得到浅黄色固体(1.3g，4.77mmol)。ms(esi)：m/z＝273.0[m h] 。
bb45
n′-羟基-4-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯甲脒
向4-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯甲腈(1.0g，2.78mmol)在etoh(40ml)中的溶液中，加入na2co3(1.77g，16.7mmol)和羟胺盐酸盐(1.16g，16.7mmol，casrn5470-11-1)。将反应混合物在90℃加热3h。将反应过滤并在真空中浓缩，得到浅黄色固体(820mg)。粗产物在未经进一步纯化下用于下一步骤。
中间体：4-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯甲腈
在0℃向4-氰基苯甲酸(1.0g，6.8mmol，casrn619-65-8)在dmf(30ml)中的溶液中，加入dipea(2.63g，20.39mmol，casrn7087-68-5)和hatu(2.84g，7.48mmol，casrn148893-10-1)。将混合物在此温度下搅拌30min，然后加入2-哌嗪-1-基-3h-喹唑啉-4-酮盐酸盐(1904mg，7.14mmol，casrn591244-85-8)并将反应在0.5h内温热至25℃。在形成所需产物之后，将反应混合物用h2o(10ml)猝灭，用etoac(3x50ml)萃取。合并的有机层用h2o(2x30ml)和盐水(10ml)洗涤，用na2so4干燥并在真空中浓缩，得到浅黄色固体(1.8g)。ms(esi)：m/z＝360.1[m h] 。
bb46
4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯甲酸
类似于bb5，在55℃的反应温度下使用4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯甲酸甲酯(140.7mg，603μmol)获得所需的化合物，为淡黄色固体(125.6mg，561μmol)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ12.13-12.24(m，1h)，7.74(d，j＝8.87hz，2h)，6.42(d，j＝8.87hz，2h)，4.72(s，4h)，4.08(s，4h)。ms(esi)：m/z＝220.2[m h] 。
中间体：4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯甲酸甲酯
在室温下将2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(250mg，867μmol，casrn1045709-32-7)悬浮在无水甲苯(1.73ml)中，之后加入4-溴苯甲酸甲酯(280mg，1.3mmol，casrn619-42-1)、pd2(dba)3(111mg，121μmol，casrn51364-51-3)、(r)-( )-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(140mg，225μmol，casrn98327-87-8)和cs2co3(424mg，1.3mmol，casrn534-17-8)。将反应混合物用氩气吹扫并密封，然后加热至100℃持续8h。将反应混合物冷却至室温，然后用etoac(10ml)稀释并通过硅藻土垫过滤。滤饼用etoac(50ml)洗涤。将收集的有机相倒入含有h2o(50ml)的分液漏斗中并分离各个层。水相用etoac(3x20ml)洗涤，然后合并的有机相用na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗制黄色剩余物(744mg)。将粗产物放入etoac(30ml)，利用二氧化硅在真空中浓缩并通过急骤柱色谱(sio2，40g，100-200目，洗脱剂：hep∶etoac，100∶0至1∶1超过25min)纯化。将含有产物的级分合并并在真空中浓缩，得到淡黄色固体(144mg，607μmol)。1hnmr(300mhz，氯仿-d)δ7.89(d，j＝8.87hz，2h)，6.38(d，j＝7.85hz，2h)，4.85(s，4h)，4.12(s，4h)，3.85(s，3h)。ms(esi)：m/z＝234.2[m h] 。
bb47
2-[4-(4-溴苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮
将4-溴苯甲酸(195mg，968μmol，casrn586-76-5)、2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3h)-酮乙酸盐(281mg，968μmol，casrn22587-29-7)和hatu(736mg，1.94mmol)溶解在dmf(2ml)中并加入tea(490mg，675μl，4.84mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用h2o稀释。将沉淀过滤并用h2o稀释。将滤饼溶解在etoac并用h2o处理。将所得的两层混合物用etoac萃取。有机层用h2o和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，用硅胶处理并在真空中浓缩。粗制化合物通过急骤色谱在12g柱上纯化，所述急骤色谱使用梯度为正庚烷∶etoac(100∶0至0∶100)的mplc系统。将含有产物的级分汇合并在真空中浓缩，得到浅黄色固体(93.2mg，225μmol)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm3.40-3.86(m，8h)7.11-7.23(m，1h)7.24-7.35(m，1h)7.36-7.47(m，2h)7.60(ddd，j＝8.36，6.95，1.61hz，1h)7.64-7.74(m，2h)7.92(dd，j＝7.96，1.31hz，1h)11.44(brs，1h)。ms(esi)：m/z＝415.1[m h] 。
bb48
6-氯-2-哌嗪-1-基-3h-喹唑啉-4-酮盐酸盐
在0℃向4-(6-氯-4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.74mmol)在dcm(20ml)中的搅拌溶液中，加入在二
中间体：
a)4-(6-氯-4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向1-boc-哌嗪(675.57mg，3.63mmol，casrn57260-71-6)在etoh(2.5ml)中的搅拌溶液中，加入dipea(1.58ml，9.07mmol)和2，6-二氯-3h-喹唑啉-4-酮(650.0mg，3.02mmol)，并在110℃搅拌16h。将反应混合物在减压下蒸发。将剩余物用etoac萃取并用h2o洗涤并用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到灰白色固体(1.1g，3.02mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.83(d，j＝2.6hz，1h)，7.61(dd，j＝8.8，2.6hz，1h)，7.31(d，j＝8.8hz，1h)，3.62(t，j＝5.2hz，4h)，3.33(s，4h)，1.42(s，9h)。ms(ei)：m/z＝365.0[m h] .
b)2，6-二氯-3h-喹唑啉-4-酮
将1nnaoh溶液(12.0ml，4.28mmol)、thf(12ml)和2，4，6-三氯喹唑啉(1.0g，4.28mmol)的混合物在室温在25℃搅拌16h。将溶液冷却并用acoh调节至ph5。然后将其用etoac萃取并且有机层用h2o洗涤，用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到灰白色固体(910mg，4.23mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.01(d，j＝2.7hz，1h)，7.86(dd，j＝8.9，2.6hz，1h)，7.63(d，j＝8.7hz，1h)。ms(ei)：m/z＝214.9[m h] 。
c)2，4，6-三氯喹唑啉
在0℃向6-氯-1h-喹唑啉-2，4-二酮(500.0mg，2.54mmol)在pocl3(7.0ml，2.54mmol，casrn10025-87-3)中的搅拌溶液中，加入n，n-二甲基苯胺(0.3ml，2.54mmol，casrn121-69-7)。将反应混合物在110℃搅拌16h。将反应混合物倒到冰-水混合物上。将沉淀通过烧结漏斗过滤。将固体溶解在etoac中并用h2o洗涤，然后用盐水洗涤。合并的有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗产物通过使用在正己烷中的5-10％etoac在硅胶柱色谱上纯化，得到灰白色固体(180mg，0.770mmol)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.32(d，j＝2.3hz，1h)，8.19(dd，j＝9.0，2.3hz，1h)，8.08(d，j＝9.0hz，1h)。ms(ei)：m/z＝234.9[m h] 。
d)6-氯-1h-喹唑啉-2，4-二酮
将2-氨基-5-氯苯甲酸(5.0g，29.14mmol，casrn635-21-2)和脲(17.5g，291.41mmol，casrn57-13-6)在160℃搅拌6h。将反应混合物冷却至100℃并加入h2o同时搅拌5min。将沉淀滤出并用h2o洗涤，得到固体饼，将其悬浮在0.5nnaoh的溶液中并加热至沸腾达5-10min。将混合物冷却并用浓hcl溶液将ph调节至2；将固体滤出。将滤饼在减压下干燥，得到灰白色固体(4.5g，22.9mmol)。1hmr(400mhz，dmso-d6)δ7.78(s，1h)，7.62(d，j＝8.7hz，1h)，7.19(d，j＝8.8hz，1h)。ms(ei)：m/z＝197.1[m h] 。
bb49
4-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
将4-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)乙基)苯甲酸乙酯硫酸盐(55.3mg，123μmol，使用4-(2-氨基乙基)苯甲酸乙酯(casrn77266-69-4)以与bb1(中间体，步骤b)中的相似方式制备)溶解在meoh(410μl)中，然后加入naoh1m(185μl，185μmol)。将反应混合物在70℃搅拌3h。将溶剂蒸发并将剩余物用h2o(5ml)稀释。用1mhcl溶液将水层的ph调节至ph2-3并将白色沉淀滤出。将滤饼在真空中干燥，得到白色固体(25.6mg，71μmol)。ms(esi)：m/z＝324.3[m h] 。
bb50
4-(1-氰基环戊基)苯甲酸
将4-(1-氰基环戊基)苯甲酸甲酯(208.6mg，910μmol)溶解在meoh(3ml)和1mnaoh溶液(1.36ml，1.36mmol)中。将反应混合物在70℃搅拌3h。将反应溶剂蒸发并将剩余物用h2o(5ml)稀释。用1mhcl溶液将水层的ph调节至2-3。将沉淀滤出并在高真空下干燥，得到白色固体(154.4mg，717μmol)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm1.85-1.98(m，4h)2.04-2.18(m，2h)2.38-2.48(m，2h)7.60-7.68(m，2h)7.94-8.02(m，2h)13.06(brs，1h)。ms(esi)：m/z＝214.3[m-h]-。
中间体：
a)4-(1-氰基环戊基)苯甲酸甲酯
将4-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(200mg，1.14mmol，casrn76469-88-0)和1，4-二溴丁烷(1.23g，673μl，5.71mmol，casrn110-52-1)在thf(5.7ml)中合并并冷却至0℃。在15分钟时间内向此溶液中逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(在thf中的1m溶液；2.28ml，2.28mmol，casrn40949-94-8)，然后温热至室温。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物分配在etoac和h2o之间。将有机相用nahco3的水溶液和盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过使用用梯度为正庚烷∶etoac(100∶0至0∶100)洗脱的mplc系统的在12g柱上的急骤色谱纯化，得到浅褐色油状物(214mg，890μmol)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm1.87-1.95(m，4h)2.04-2.17(m，2h)2.39-2.47(m，2h)3.87(s，3h)7.64-7.70(m，2h)7.97-8.04(m，2h)。ms(esi)：m/z＝230.2[m h] 。
bb51
4-吗啉基-2-苯基-1，3-苯并
将4-吗啉基-2-苯基-1，3-苯并
中间体：
a)4-吗啉基-2-苯基-1，3-苯并
向4-溴-2-苯基-1，3-苯并
b)4-溴-2-苯基-1，3-苯并
向4-苯甲酰氨基-3-溴-5-羟基-苯甲酸甲酯(2.1g，6mmol)在甲苯(40ml)中的溶液中加入ptsa(2.07g，11.99mmol)。将混合物在110℃搅拌15h。将反应混合物用h2o稀释并用etoac(3x100ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱(pe/etoac＝1∶0至5∶1)纯化，得到黄色固体(1.5g，4.52mmol)。ms(esi)：m/z＝331.9[m h] 。
c)4-苯甲酰氨基-3-溴-5-羟基-苯甲酸甲酯
向4-氨基-3-溴-5-羟基-苯甲酸甲酯(2.1g，8.53mmol，casrn1246759-65-8)和na2co3(1.81g，17.07mmol)在thf(40ml)中的溶液中，加入苯甲酰氯(1.09ml，9.39mmol，casrn98-88-4)。将反应混合物在20℃搅拌15h。将混合物用h2o稀释并用etoac(3x100ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱(pe/etoac＝1∶0至6∶1)纯化，得到黄色固体(2.17g，6.2mmol)。ms(esi)：m/z＝351.0[m h] 。
bb52
2-(2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-1，3-苯并
向2-(2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-1，3-苯并
中间体：2-(2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-1，3-苯并
将2-(甲硫基)-1，3-苯并
以下结构单元在回流下在密封管中类似于bb52合成。在胺结构单元为盐的情况下，化学计量地添加dipea。这些中间体通过使用正庚烷和etoac的梯度的硅胶色谱进行提取或纯化。
bb53
2-哌嗪-1-基-3h-喹唑啉-4-酮；二盐酸盐
将4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.69g，8.14mmol)悬浮在dcm(25ml)，并加入在二
中间体：4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将2-氯喹唑啉-4(3h)-酮(3g，13.3mmol，casrn607-69-2)悬浮在etoh(16.9ml)中并加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.53g，13.3mmol，casrn57260-71-6)和dipea(5.15g，7.0ml，39.9mmol)。将反应混合物用氩气吹扫并在密封管中在110℃搅拌18h。将混合物冷却至室温，加入硅胶并将悬浮液在真空中浓缩。急骤柱色谱(120gsio2柱，洗脱剂：dcm∶meoh，100∶0至90∶10，超过40min)得到化合物，为灰白色固体(3.75g，85.4％)。ms(esi)：m/z＝331.3[m h] 。
bb53a
2-哌嗪-1-基-3h-喹唑啉-4-酮；盐酸盐
将4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(14.5g，43.9mmol，bb53中间体)在etoac中的4mhcl(300.0ml，1200mmol)中的溶液在20℃搅拌2h。将混合物蒸发，得到所需的化合物，为浅黄色油状物(11g，94.0％)，将其在未经进一步纯化下用于后续步骤。
bb54
2-四氢吡喃--4-基-1，3-苯并
将3-羟基-4-(四氢吡喃--4-羰基氨基)苯甲酸甲酯(730.0mg，2.61mmol)在多磷酸(10.0ml)中的混合物在175℃搅拌3h。将混合物倒冰冷nh3水溶液(30ml)中并搅拌20min。将混合物用etoac萃取三次(每次50ml)。将水层用2mhcl调节至ph＝6并用etoac萃取三次(每次50ml)。合并的有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到所需的化合物，为浅黄色固体(270mg，41.8％)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
中间体：3-羟基-4-(四氢吡喃--4-羰基氨基)苯甲酸甲酯
将四氢-2h-吡喃-4-甲酸(389.3mg，2.99mmol，casrn5337-03-1)和cdi(484.72mg，2.99mmol)在thf(10ml)中的混合物在20℃搅拌0.5h。然后，加入4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(500.0mg，2.99mmol，mdlmfcd00017093)并将混合物在20℃搅拌15h。将混合物倒入水(30ml)中并用etoac萃取三次(每次50ml)。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱(pe∶etoac＝10∶1至2∶3)纯化，得到所需的化合物，为浅黄色固体(750mg，89.8％)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
bb55
2-(4-吡啶基)-1，3-苯并
类似于bb54，从3-羟基-4-(吡啶-4-羰基氨基)苯甲酸甲酯(530.0mg，1.95mmol开始获得产物，浅黄色固体(220mg，47.1％)。ms(esi)：m/z＝241.0[m h] 。
中间体：3-羟基-4-(吡啶-4-羰基氨基)苯甲酸甲酯
类似于bb54，从异烟酸(368.24mg，2.99mmol，casrn55-22-1)开始获得产物。浅黄色固体(550mg，67.5％)。该化合物在未经进一步纯化下用于下一步骤。
bb56
2-(3-吡啶基)-1，3-苯并
类似于bb54，从3-羟基-4-(吡啶-3-羰基氨基)苯甲酸甲酯(900.0mg，3.31mmol)开始获得产物，得到所需的化合物，为浅黄色固体(350mg，44.1％)。该化合物在未经进一步纯化下用于下一步骤。
中间体：3-羟基-4-(吡啶-3-羰基氨基)苯甲酸甲酯
类似于bb54，从烟酸(368.2mg，2.99mmol，casrn54-86-4)开始获得产物，得到所需的化合物，为浅黄色固体(550mg，67.6％)。该化合物在未经进一步纯化下用于下一步骤。
bb57
2-(3-氰基苯基)-1，3-苯并
向2-(3-氰基苯基)-1，3-苯并
中间体
a)2-(3-氰基苯基)-1，3-苯并
类似于bb54，从4-[(3-氰基苯甲酰基)氨基]-3-羟基-苯甲酸甲酯(500.0mg，1.7mmol)开始获得产物，得到所需的化合物，为浅黄色固体(230mg，90.6％收率)。ms(esi)：m/z＝279.0[m h] 。
b)4-[(3-氰基苯甲酰基)氨基]-3-羟基-苯甲酸甲酯
向4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(2.0g，11.96mmol，mdlmfcd00017093)、3-氰基苯甲酸(2.11g，14.36mmol，casrn1877-72-1)、edci(2.79g，17.95mmol)和hobt(2.75g，17.95mmol)在dmf(20ml)中的溶液中，加入tea(5.0ml，35.89mmol)。将混合物在20℃搅拌15h。将混合物用dcm萃取三次(每次100ml)。合并的有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(pe∶etoac＝10∶1至4∶1)纯化，得到所需产物，为无色固体(2.81g，79.3％)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
bb58
4-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)苯甲酸
类似于bb52，从4-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)苯甲酸甲酯(120mg，489μmol)开始获得产物。橙色固体(108mg，94％)。ms(esi)：m/z＝232.2[m h] 。
中间体
4-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)苯甲酸甲酯
在室温下向6-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐(250mg，1.69mmol，casrn765-64-0)在无水甲苯(3.39ml)中的悬浮液中，加入4-溴苯甲酸甲酯(401mg，1.86mmol，casrn619-42-1)、pd2(dba)3(217mg，237μmol，casrn51364-51-3)、(r)-( )-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(274mg，440μmol)和cs2co3(828mg，2.54mmol)。将反应混合物用氩气吹扫并密封，然后加热至100℃达72h。将反应混合物冷却至室温，然后用etoac(10ml)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤饼用50ml的etoac洗涤。将收集的有机相倒入容纳有h2o(50ml)的分液漏斗中并将各个层分离。水相用etoac洗涤三次(每次30ml)，然后合并的有机相用na2so4干燥，过滤并蒸发。将粗产物放入etoac(30ml)，利用二氧化硅在真空中浓缩并通过急骤柱色谱(sio2，80g，洗脱剂：正庚烷∶etoac，100∶0至1∶1超过25min)纯化。将含有产物的级分合并并在真空中浓缩，得到所需的化合物，为淡黄色固体(242.5mg，57％)ms(esi)：m/z＝246.2[m h] 。
bb59
3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酸
类似于bb52，从4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(30mg，124μmol)开始获得产物。无色固体(29mg，100％)。ms(esi)：m/z＝228.2[m h] 。
中间体
a)4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯
4-(3-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(25mg，108μmol)溶解在dcm(433μl)中并在冰浴中冷却，之后加入在thf中的deoxofluor(719mg，599μl，1.62mmol)。然后将反应混合物温热至室温并搅拌48h。将反应混合物倒入容纳有etoac(20ml)和h2o(20ml)的分液漏斗中。水层用etoac萃取三次(每次15ml)，用na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将剩余物放入etoac(20ml)中并利用二氧化硅在真空中浓缩，然后通过急骤柱色谱(sio2，12g，洗脱剂：正庚烷∶etoac，100∶0至1∶1超过25min)纯化，得到无色固体(18mg，68％)。ms(esi)：m/z＝242.2[m h] 。
b)4-(3-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯
在室温下将4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(286.3mg，1.09mmol)悬浮在dcm(5.43ml)中，之后加入戴斯-马丁高碘烷(dess-martinperiodinane)(570mg，1.3mmol，casrn87413-09-0)。然后将反应混合物在室温搅拌。加入第二批的戴斯-马丁高碘烷(115mg，272μmol，casrn87413-09-0)。在一小时之后，加入另一批的戴斯-马丁高碘烷(115mg，272μmol，casrn87413-09-0)并且将反应搅拌过夜。加入nahco3的水溶液(10ml)并将混合物倒入容纳有dcm(30ml)、nahco3(25ml)和h2o(10ml)的100ml分液漏斗中。水层用dcm萃取三次(每次25ml)。合并的有机相用na2so4干燥，过滤并利用二氧化硅在真空中浓缩。粗产物通过急骤柱色谱(sio2，80g，洗脱剂：正庚烷∶etoac，100∶1至1∶1，超过30min)纯化，得到无色固体(63.5mg，26％)。ms(esi)：m/z＝220.2[m h] 。
c)4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯
将4-氨基苯甲酸甲酯(1.74g，11.5mmol，casrn619-45-4)放入到小反应器瓶中，之后加入2-(2-溴乙基)环氧乙烷(1.52g，1ml，10.1mmol，casrn13287-42-8)。将反应混合物用氩气吹扫，密封并在120℃加热2h。将反应溶解在dcm和meoh(1/1v/v)的混合物中，并利用二氧化硅在真空中浓缩。粗产物通过急骤柱色谱(sio2，40g，洗脱剂：正庚烷∶etoac，100∶0至1∶1，超过35min)纯化，得到无色固体(759.6mg，33％)。ms(esi)：m/z＝222.2[m h] 。
bb60
4-[4-(三氟甲基)-1-哌啶基]苯甲酸
类似于bb52，从4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(100mg，348μmol，mdlmfcd29084188)开始获得产物。无色固体(88.6mg，91％)。ms(esi)：m/z＝274.3[m h] 。
bb61
4-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)苯甲酸
类似于bb52，从4-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)苯甲酸甲酯(101mg，437μmol)开始获得产物。黄色固体(98.6mg，98.7％)。ms(esi)：m/z＝218.2[m h] 。
中间体
4-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)苯甲酸甲酯
类似于bb58中间体从5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(180.6mg，1.35mmol，casrn3659-21-0)开始获得产物。淡黄色固体(255.6mg，79％)。ms(esi)：m/z＝232.3[m h] 。
bb62
2-[4-(3-氯-4-羟基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮
类似于方法c，从2-哌嗪-1-基-3h-喹唑啉-4-酮盐酸盐(1545.6mg，5.79mmol，bb53a)和3-氯-4-羟基苯甲酸(1000mg，5.79mmol，casrn3964-58-7)开始获得产物。浅黄色固体(800mg，35.9％)。ms(esi)：m/z＝385.0[m h] 。
bb63
甲磺酸(4-氯-2-吡啶基)甲酯
向(4-氯-2-吡啶基)甲醇(240.0mg，1.67mmol，casrn63071-10-3)在dcm(5ml)中的溶液中，加入tea(0.48ml，3.34mmol)，将反应冷却至0℃并逐滴加入甲烷磺酰氯(0.27ml，3.49mmol)。将反应在25℃搅拌12h。将反应用h2o猝灭，用dcm(10ml)萃取三次并且合并的有机层用na2so4干燥并浓缩，得到280mg的红色油状物，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
bb64
3-氯-4-[(2-氯-4-吡啶基)甲氧基]苯甲酸
向naoh(738.46mg，18.46mmol)在h2o(32ml)和thf(80ml)中的溶液中，加入3-氯-4-[(2-氯-4-吡啶基)甲氧基]苯甲酸甲酯(600.0mg，1.92mmol)并且将反应在25℃搅拌1h。将反应在真空中蒸发并加入3mhcl以将ph调节至6。将混合物过滤，将滤饼用h2o洗涤三次(每次4ml)并在真空中干燥，得到所需的化合物，为浅黄色固体(350mg，61.1％)。ms(esi)：m/z＝297.9[m h] 。
中间体
3-氯-4-[(2-氯-4-吡啶基)甲氧基]苯甲酸甲酯
向2-氯-4-(氯甲基)吡啶(500.0mg，3.09mmol，casrn101990-73-2)在dmf(20ml)中的溶液中，加入3-氯-4-羟基苯甲酸甲酯(635mg，3.4mmol，casrn3964-57-6)和k2co3(639.0mg，4.66mmol)并将混合物加热至80℃达12h。将反应用h2o(10ml)猝灭并用etoac萃取三次(每次10ml)。合并的有机层用水(每次10ml)和盐水(10ml)洗涤两次，用na2so4干燥然后在真空中浓缩。黄色油状物用硅胶柱(pe∶etoac＝10∶1至5∶1)纯化，得到所需的化合物，为无色固体(700mg，53.1％)。ms(esi)：m/z＝311.9[m h] 。
bb65
甲磺酸(6-氯-2-吡啶基)甲酯
类似于bb63，从(6-氯-2-吡啶基)甲醇(240mg，1.7mmol，casrn33674-97-4)开始获得产物，得到作为无色油状物的所需产物，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
bb66
2-[4-[2-甲基-4-[(1-三苯甲基吡唑-4-基)甲氧基]-1，3-苯并
向2-哌嗪-1-基-3h-喹唑啉-4-酮盐酸盐(134.5mg，0.500mmol，bb53a)和2-甲基-4-[(1-三苯甲基吡唑-4-基)甲氧基]-1，3-苯并
中间体
a)2-甲基-4-[(1-三苯甲基吡唑-4-基)甲氧基]-1，3-苯并
向2-甲基-4-[(1-三苯甲基吡唑-4-基)甲氧基]-1，3-苯并
b)2-甲基-4-[(1-三苯甲基吡唑-4-基)甲氧基]-1，3-苯并
向4-羟基-2-甲基-1，3-苯并
c)4-羟基-2-甲基-1，3-苯并
在5℃向(6-甲氧基羰基-2-甲基-1，3-苯并
d)(6-甲氧基羰基-2-甲基-1，3-苯并
将4-溴-2-甲基-1，3-苯并
e)4-溴-2-甲基-1，3-苯并
向4-氨基-3-溴-5-羟基-苯甲酸甲酯(4.0g，16.26mmol，bb72)和原乙酸三乙酯(3.16g，19.5mmol，casrn78-39-7)中的溶液中加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(461.5mg，1.63mmol，casrn77-48-5)，并且将混合物在20℃搅拌10min。将混合物过滤并在真空下浓缩。将固体用pe洗涤并过滤，得到所需的化合物，为橙色固体(2.63g，52.3％收率。ms(esi)：m/z＝270.1[m h] 。
f)4-氨基-3-溴-5-羟基-苯甲酸甲酯
向4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(10.0g，59.8mmol，casrn63435-16-5)在dcm(200ml)和dmf(10ml)中的溶液中，加入n-溴代琥珀酰亚胺(11.7g，65.8mmol)。将混合物在20℃搅拌30min。将混合物用饱和亚硫酸钠溶液猝灭，然后加入1m盐酸并将混合物用dcm萃取三次(每次100ml)。合并的有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(pe∶etoac＝5∶1至3∶1)纯化，得到所需的化合物，为橙色固体(8g，45.4％)。ms(esi)：m/z＝246.0[m h] 。
bb67
n′-羟基-4-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯甲脒
将4-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯甲腈(136mg，378μmol)溶解在etoh(2ml)中并加入羟胺溶液(在h2o中的5％，75mg，67μl，1.14mmol)，并将混合物加热至70℃。在19h之后，加入etoh(2ml)和另一批的羟胺溶液(在h2o中的50％，75mg，67μl，1.14mmol)。将所得混合物加热至70℃达3.5天。在3.5天之后，加入羟胺(0.11ml)和etoh(2ml)。在4.5天之后，使反应混合物达到室温并且将所得的白色悬浮液浓缩，得到白色固体，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。ms(esi)：m/z＝391.4[m-h]-。
中间体
4-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯甲腈
类似于方法a3，从4-氰基苯甲酸(121mg，825μmol，casrn619-65-8)和2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3h)-酮二盐酸盐(250mg，825μmol，bb53)开始获得产物，得到所需的产物，为灰白色固体(145mg，46.5％)。ms(esi)：m/z＝360.3[m h] 。
bb68
2-(3-氯-4-氰基-苯基)-1，3-苯并
向2-(3-氯-4-氰基-苯基)-1，3-苯并
中间体
a)2-(3-氯-4-氰基-苯基)-1，3-苯并
将三苯基膦(713.8mg，2.72mmol)和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(617.7mg，2.72mmol，casrn84-58-2)在甲苯(15ml)中的溶液在20℃搅拌3min。然后，加入4-[(3-氯-4-氰基-苯甲酰基)氨基]-3-羟基-苯甲酸甲酯(300.0mg，0.910mmol)并将混合物在110℃搅拌16h。将混合物浓缩，将固体用dmf洗涤并过滤，得到所需的化合物，为无色固体(210mg，73.2％收率)。ms(esi)：m/z＝313[m h] 。
b)4-[(3-氯-4-氰基-苯甲酰基)氨基]-3-羟基-苯甲酸甲酯
类似于方法c(使用tea)，从3-氯-4-氰基苯甲酸(400.0mg，2.2mmol，casrn1261685-26-0)和4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(368.2mg，2.2mmol，casrn63435-16-5)开始获得产物。灰白色固体(500mg，68.1％)。ms(esi)：m/z＝331.0[m h] 。
bb69
(4-(3-(叔丁基)-1，2，4-
向4-(4-(3-(叔丁基)-1，2，4-
中间体
a)4-(4-(3-(叔丁基)-1，2，4-
向4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲酸(350mg，1.05mmol)在无水dmf(5ml)中的溶液中，加入cdi(187mg，1.15mmol)，并将反应混合物在室温搅拌45min。接着加入(z)-n′-羟基吡伐(pival)咪胺(134mg，1.15mmol，mdlmfcd06200902)。然后将反应在100℃搅拌14h。将挥发物在真空中除去并且将粗制剩余物分配在etoac和1mnahco3水溶液之间。将有机相收集并将水相用etoac反萃取。合并的有机相用na2so4干燥并蒸发至干。粗产物通过使用正庚烷和etoac的混合物作为洗脱剂、使用40gsio2柱的急骤色谱纯化，得到所需的产物，为无色固体(347mg，80.0％)。ms(esi)：m/z＝359.3[m-c4h8 h] 。
b)4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲酸
向4-(4-(甲氧基羰基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(930mg，2.67mmol)在meoh(15ml)中的溶液中，加入4mnaoh水溶液(2ml，8.0mmol)，并将反应混合物在室温搅拌14h。将挥发物在真空中除去并且将粗制剩余物分配在etoac和1mhcl水溶液之间。收集有机相并将水相用etoac反萃取。合并的有机相用na2so4干燥，过滤并蒸发，得到所需的化合物，其纯度足以在不一步纯化的情况下用于下一步骤(854mg，95.7％)。ms(esi)：m/z＝333.3[m-h]-。
c)4-(4-(甲氧基羰基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
以类似于方法a1(使用dipea)，从4-(甲氧基羰基)苯甲酸(0.5g，2.78mmol，mdlmfcd00075265)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(543mg，2.91mmol，casrn)开始获得产物。无色固体(934mg，96.6％)。ms(esi)：m/z＝350.3[m h] 。
bb70
[3-(3-叔丁基-1，2，4-
类似于bb69，从4-(3-(3-(叔丁基)-1，2，4-
中间体
a)4-(3-(3-(叔丁基)-1，2，4-
向3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(300mg，925μmol)在无水dmf(5ml)中的溶液中，加入cdi(165mg，1.0mmol)，并将反应混合物在室温搅拌45min。接着加入(z)-n′-羟基吡伐咪胺(118mg，1.02mmol，mdlmfcd06200902)。然后将反应在100℃搅拌14h。将挥发物在真空中除去并且将粗制剩余物分配在etoac和1mnahco3水溶液之间，收集有机相并且水相用etoac反萃取。合并的有机相用na2so4干燥并蒸发。粗制物料通过利用正庚烷和etoac的混合物作为洗脱剂、使用40gsio2柱的急骤色谱纯化，得到所需的产物，为无色油状物(553mg，70％纯度)。ms(esi)：m/z＝349.3[m-c4h8 h] 。该产物在未经进一步处理下用于下一步骤。
b)3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸
向4-(3-(乙氧基羰基)二环[1.1.1]戊烷-1-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(800mg，2.27mmol)在meoh(12ml)中的溶液中，加入4mnaoh水溶液(1.7ml，6.8mmol)，并将反应混合物在室温搅拌14h。将挥发物在真空中除去并且将粗制剩余物分配在etoac和1mhcl水溶液之间。收集有机相并且水相用etoac反萃取。合并的有机相用na2so4干燥并蒸发，得到所需的化合物，为无色固体(0.723mg，98.2％)。ms(esi)：m/z＝323.3[m-h]-。
c)4-(3-(乙氧基羰基)二环[1.1.1]戊烷-1-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
以类似于方法a1(使用dipea)，从3-(乙氧基羰基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(0.5g，2.71mmol，casrn1823373-90-5)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(543mg，2.91mmol，casrn)开始获得产物。无色固体(805mg，84.1％)。ms(esi)：m/z＝353.3[m h] 。
bb71
3-((3-氯苯基)磺酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
向9-((3-氯苯基)磺酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(208mg，485μmol)在二
中间体：9-((3-氯苯基)磺酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
向3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(137mg，539μmol，casrn173405-78-2)和dipea(139mg，188μl，1.08mmol)在dcm(2ml)中的溶液中，逐滴加入3-氯苯磺酰氯(114mg，75.8μl，539μmol，casrn2888-06-4)，并将混合物在室温搅拌2h。将反应混合物用h2o洗涤并且水层用dcm萃取三次。有机层用mgso4干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。该化合物通过硅胶色谱在4g柱上纯化，所述硅胶色谱使用用梯度为正庚烷∶etoac(100∶0至50∶50)洗脱的mplc(isco)系统，得到所需的化合物，为浅褐色固体(0.210g；90.9％)。ms(esi)：m/z＝373.2[m-c4h8]-。
bb72
2-(1-甲基吡咯-3-基)-1，3-苯并
向2-(1-甲基吡咯-3-基)-1，3-苯并
中间体
a)2-(1-甲基吡咯-3-基)-1，3-苯并
将五氧化磷(1035mg，7.29mmol)和3-羟基-4-[(1-甲基吡咯-3-羰基)氨基]苯甲酸甲酯(400.0mg，1.46mmol)的溶液在180℃搅拌2h。然后，将混合物加入至冰冷氢氧化铵水溶液并用etoac萃取三次(每次100ml)。合并的有机层用mgso4干燥，过滤并蒸发，得到所需的化合物，为褐色固体(230mg，0.900mmol，53.8％收率)。ms(esi)：m/z＝257.0[m h] 。
b)3-羟基-4-[(1-甲基吡咯-3-羰基)氨基]苯甲酸甲酯
类似于方法c(使用dipea)，从1-甲基吡咯-3-甲酸(500.0mg，4mmol，casrn36929-61-0)和4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(400.8mg，2.4mmol，casrn63435-16-5)开始获得产物。褐色油状物(706mg，44.3％收率)。ms(esi)：m/z＝297[m na] 。
bb73
4-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1，2，4-
类似于bb52，从4-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1，2，4-
中间体
4-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1，2，4-
向3-羟基-2，2-二甲基丙酸(125mg，1.06mmol，casrn4835-90-9)在dmf(5ml)中的溶液中，加入hobt.h2o(162mg，1.06mmol)和edc(406mg，2.12mmol)，并将悬浮液在室温搅拌15min。向其中加入(z)-4-(n′-羟基二氨基亚甲基(carbamimidoyl))苯甲酸甲酯(205mg，1.06mmol，casrn184778-33-4)并在室温继续搅拌15min，接着在90℃搅拌3天。将反应混合物倒到h2o和etoac上并将各个层分离。水层用etoac萃取两次。有机层用h2o洗涤一次，用mgso4干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。化合物通过硅胶色谱在12g柱上纯化，所述硅胶色谱使用用梯度为正庚烷∶etoac(100∶0至50∶50)洗脱的mplc系统，得到所需的化合物，为无色固体(0.128g；43.8％)。ms(esi)：m/z＝277.2[m h] 。
bb83
4-[5-(2-苄氧基-1，1-二甲基-乙基)-1，2，4-
类似于bb52，从4-(5-(1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基)-1，2，4-
中间体：4-(5-(1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基)-1，2，4-
向(z)-4-(n′-羟基二氨基亚甲基)苯甲酸甲酯(308mg，1.59mmol，casrn184778-33-4)在thf(2.5ml)中的悬浮液中，逐滴加入3-(苄氧基)-2，2-二甲基丙酰氯(327mg，1.44mmol，casrn36881-15-9)在thf(5ml)中的悬浮液。快速形成的溶液变为悬浮液，将其在室温搅拌15min。将悬浮液在密封小瓶中回流1.5h。然后使悬浮液冷却至室温并过滤。将滤液蒸发。向剩余物中加入甲苯(7.5ml)并将混合物在回流下搅拌2h。在冷却之后，将混合物用meoh稀释，用硅胶处理并蒸发。化合物通过硅胶色谱在12g柱上纯化，所述硅胶色谱使用用梯度为正庚烷∶etoac(100∶0至90∶10)洗脱的mplc(isco)系统，得到所需的化合物，为无色油状物(0.049g；9.3％)。ms(esi)：m/z＝367.3[m h] 。
bb84
2-[4-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮
向7-(4-(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(130mg，269μmol)在dcm(1ml)中的溶液中，加入tfa(307mg，208μl，2.69mmol)，并将混合物在室温搅拌3天。将溶液完全蒸发。将固体剩余物悬浮在etoac中，加入饱和nahco3溶液并将各个层分离。将水层蒸发并且粗产物通过使用梯度为acn∶h2o(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的制备型hplc(gemininx柱)纯化，得到所需的化合物，为无色固体(75mg，72.8％)。ms(esi)：m/z＝381.5[m-h]-。
中间体：7-(4-(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯
向2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3h)-酮二盐酸盐(268mg，884μmol，bb53)在dcm(4ml)中的悬浮液中，加入dipea(457mg，617μl，3.53mmol)。向所形成的悬浮液中加入2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(200mg，884μmol，casrn236406-49-8)，接着加入碳酸双(三氯甲基)酯(91.8mg，309μmol)，并在室温继续搅拌4天。将反应混合物倒到h2o和dcm上并且水层用dcm萃取六次。合并的有机层用mgso4干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。化合物通过硅胶色谱在12g柱上纯化，所述硅胶色谱使用利用梯度为dcm∶meoh(100∶0至90∶10)洗脱的mplc(isco)系统，得到所需的化合物，为无色固体(130mg，30.5％)。ms(esi)：m/z＝483.4[m h] 。
bb89
3-氯-4-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酸
向3-氯-4-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(750.0mg，2.41mmol)在thf(8ml)中的溶液中，加入在h2o(8ml)中的naoh(385.6mg，9.64mmol)。将混合物在25℃搅拌1h。将混合物浓缩以除去thf，并且剩余的水相用etoac萃取三次(每次200ml)。将水相的ph用1mhcl调节至3-4并且水相用etoac萃取三次(每次200ml)。合并的有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥并浓缩，得到所需的化合物，为无色固体(430mg，57.6％收率ms(esi)：m/z＝296.9[m h] 。
中间体：3-氯-4-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
向4-(溴甲基)-3-氯-苯甲酸甲酯(800.0mg，3.04mmol，casrn74733-30-5)在acn(40ml)中的溶液中，加入k2co3(839.1mg，6.1mmol)和3-氯苯酚(468.3mg，3.64mmol，casrn108-43-0)。将混合物在90℃搅拌12h。将混合物用h2o稀释并用etoac萃取三次(每次100ml)。合并的有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(pe∶etoac＝1∶0至10∶1)纯化，得到所需的化合物，为黄色固体(750mg，79.4％收率)。
实施例a
式(i)的化合物可以以本身已知的方式用作用于生产以下组成的片剂的活性成分：
/片
实施例b
式(i)的化合物可以以本身已知的方式用作用于生产以下组成的胶囊的活性成分：
/胶囊
1.一种式(i)的化合物
其中：
x是c-h或n；
y1选自由以下各项组成的组：c-h，c-f，c-烷基，c-卤代烷基和n；
y2选自由以下各项组成的组：c-h，c-卤素，c-烷基和c-卤代烷基；
r1选自由以下各项组成的组：
i.芳基，
ii.取代芳基，
iii.杂芳基，
iv.取代杂芳基，
v.杂环基，
vi.取代杂环基，
vii.环烷基，和
viii.取代环烷基，其中：
所述取代芳基、取代杂芳基、取代杂环基和取代环烷基各自独立地被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代：氨基烷基，氨基，卤代烷基芳基，环烷基，环烷基芳基，芳基-烯基，卤代芳基-烯基，氰基(卤代芳基)，卤代芳基磺酰基，烷基(羟基杂环基)，烷基(卤代杂环基)，芳基烷氧基烷基杂芳基，羟基炔基，卤代烷基芳基-烷氧基烷基，卤代烷基杂芳基，卤代烷基杂环基，烷基杂芳基，芳基环烷基，羟基烷基杂环基，烷硫基，烷氧基杂环基，环烷基杂芳基，烷基环烷基杂芳基，卤代烷基环烷基杂芳基，烷氧基烷基杂芳基，烷氧基烷基杂环基，烷氧基烷基芳基，环烷基烷氧基，芳基烷氧基，芳氧基烷基，卤代芳氧基烷基，芳氧基芳基，芳氧基杂芳基，芳氧基，卤代烷基芳氧基，卤素，杂环基，羟基杂环基，杂环基烷基，杂芳基，芳基，芳基-c(o)-，卤代芳基，卤代杂芳基，卤代环烷基，卤代烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，羟基烷氧基芳基，羟基烷氧基杂芳基，烷氧基，烷基，卤代烷基，氰基，氰基芳基，氰基杂芳基，氰基环烷基，氰基烷基芳基，芳基杂环基，烷氧基-(卤代烷基)芳基，烷基芳基，芳基烷氧基-(烷基)芳基，卤代芳氧基，羟基烷基芳基，羟基烷基杂芳基，烯氧基，五氟-λ6-硫基，杂芳基烷基，杂芳基烷氧基，卤代杂芳基烷氧基，烷氧基芳基，烷氧基杂芳基，(芳基烷氧基)芳基，(芳基烷氧基)杂芳基，氨基甲酰基芳基，烷基-(烷氧基)芳基，卤代烷氧基芳基，卤代烷氧基杂芳基，烷基杂环基，卤代杂环基，烷基卤代芳基，卤代烷基卤代芳基和卤代芳基烷氧基，其中：
所述氨基烷基在氮原子上被一个或两个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：h，烷基，环烷基，烷酰基，芳基烷基和卤代烷基芳基烷基；并且
所述氨基在氮原子上被一个或两个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：h，烷基，卤代烷基，环烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代芳基烷基，卤代烷氧基芳基烷基，苄基以及被选自由卤素、烷基和卤代烷基组成的组中的取代基取代的苄基；并且
r2选自由以下各项组成的组：氢和烷基；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中x是n。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中x是c-h。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中y1选自由以下各项组成的组：c-h，c-f和n。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中y1是c-h。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中y2选自由以下各项组成的组：c-h和c-卤素。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述c-卤素是c-f或c-cl。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中y2是c-h。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中r1选自由以下各项组成的组：
i.被一个或多个(1、2个)选自由以下各项组成的组中的取代基取代的芳基：
氨基烷基，氨基，卤代烷基芳基，环烷基，卤代芳基-烯基，羟基炔基，卤代烷基芳基-烷氧基烷基，卤代烷基芳氧基，卤代烷基杂芳基，烷基杂芳基，芳基环烷基，环烷基杂芳基，环烷基烷氧基，芳基烷氧基，芳氧基，卤素，杂环基，卤代杂环基，羟基烷基杂环基，羟基烷基杂芳基，芳基烷氧基烷基杂芳基，卤代烷基杂环基，卤代芳氧基烷基，烷氧基烷基杂环基，杂芳基，卤代杂芳基烷氧基，芳基，卤代芳基，卤代烷氧基，烷氧基，烷基，卤代烷基，氰基，氰基芳基，氰基环烷基，氰基烷基芳基，芳基杂环基，烷氧基-(卤代烷基)芳基，芳基烷氧基-(烷基)芳基，卤代芳氧基，羟基烷基芳基，烯氧基，五氟-λ6-硫基，杂芳基烷基，烷氧基芳基，(芳基烷氧基)芳基，氨基甲酰基芳基，烷基-(烷氧基)芳基，卤代烷氧基芳基，烷基杂环基，烷基环烷基杂芳基和卤代芳基烷氧基，其中：
所述氨基烷基在氮原子上被一个或两个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：烷酰基，芳基烷基和卤代烷基芳基烷基；并且
所述氨基在氮原子上被一个或两个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：烷基，卤代芳基烷基和卤代烷氧基芳基烷基；
ii.被一个或多个(1、2个)选自由以下各项组成的组中的取代基取代的杂芳基：
烷硫基，杂芳基，环烷基，卤代芳基，氰基(卤代芳基)，杂环基，烷氧基杂环基，羟基杂环基，烷基杂环基，烷基(羟基杂环基)，烷基(卤代杂环基)，烷基杂芳基，羟基烷基杂环基，芳基，烷基，卤代烷基，氰基，氰基芳基，卤素，芳基烷氧基，烷氧基，二烷基氨基，卤代杂环基，卤代烷基卤代芳基，芳氧基烷基，烷基芳基，杂芳基烷氧基和卤代烷基芳基；
iii.杂芳基；
iv.环烷基，其被烷基杂芳基取代一次；和
v.杂环基，其被卤代芳基磺酰基或卤代芳基烷基取代一次。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中r1选自由以下各项组成的组：
i.被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的杂芳基：
芳基，烷基芳基，卤代芳基，氰基(卤代芳基)，杂环基，卤代杂环基，烷基(卤代杂环基)，烷基杂环基，羟基烷基杂环基，环烷基，氰基，烷基和卤代烷基；和
ii.被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的芳基：
杂环基，羟基烷基杂环基，卤代烷基芳基，卤代烷基杂芳基，卤代杂芳基烷氧基，卤代芳氧基烷基，芳基杂环基，烷基杂芳基，卤代芳基烷氧基，卤素，卤代烷基，烷基，杂芳基，卤代烷氧基，卤代烷氧基芳基，羟基烷基芳基，烷氧基-(卤代烷基)芳基，烷基杂环基，环烷基杂芳基，烷基环烷基杂芳基和氨基烷基；其中：
所述氨基烷基在氮原子上被两个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：烷酰基和卤代烷基芳基烷基。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中r1选自由以下各项组成的组：
i.被一个或多个烷基芳基取代基取代的单环杂芳基；
ii.被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的二环杂芳基：
芳基，卤代芳基，氰基(卤代芳基)，杂环基，卤代杂环基，烷基(卤代杂环基)，烷基杂环基，羟基烷基杂环基，环烷基，氰基，烷基和卤代烷基；和
iii.被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的单环芳基：
杂环基，羟基烷基杂环基，卤代烷基芳基，卤代烷基杂芳基，卤代杂芳基烷氧基，卤代芳氧基烷基，芳基杂环基，烷基杂芳基，卤代芳基烷氧基，卤素，卤代烷基，烷基，杂芳基，卤代烷氧基，卤代烷氧基芳基，羟基烷基芳基，烷氧基-(卤代烷基)芳基，烷基杂环基，环烷基杂芳基，烷基环烷基杂芳基和氨基烷基；其中：
所述氨基烷基在氮原子上被两个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：烷酰基和卤代烷基芳基烷基。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中r1选自由以下各项组成的组：
i.被1至2个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的苯并
甲基，cf3，苯基，氯苯基，氰基-氯苯基，2-氮杂螺[3.3]庚烷基，6-氮杂螺[3.4]辛烷基，二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷基，3-氟-3-甲基-吡咯烷基，3-(1-羟基-1-甲基-乙基)吡咯烷基，氟苯基，哌啶基，环己基，甲基吡咯烷基和cn；
ii.被苯基或氟苯基取代一次的吲哚基；
iii.被氟苯基取代一次的吲唑基；
iv.被1至2个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的苯基：
cl，f，甲基，cf3，吡咯烷基，羟基乙基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，二乙基吡咯烷基，咪唑基，二甲基哌啶基，三氟甲基吡啶基，取代苯基，苯基环丙基，取代
所述取代苯基被1-2个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：cf3，甲氧基，三氟甲氧基和羟基甲基；
所述取代
所述氨基乙基在氮原子上被乙酰基和三氟甲基苄基取代；和
v.被叔丁基苯基取代一次的吡啶基。
13.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中r1选自由以下各项组成的组：
其中波浪线表示r1与式(i)的剩余部分的连接点。
14.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中r1选自由以下各项组成的组：
i.被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的杂芳基：
芳基，卤代芳基，卤代烷基芳基，杂环基，卤代杂环基和二烷基氨基；和
ii.被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的芳基：
烷基杂芳基和杂环基。
15.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中r1选自由以下各项组成的组：
i.被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的二环杂芳基：
芳基，卤代芳基，卤代烷基芳基，杂环基，卤代杂环基和二烷基氨基；和
ii.被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的单环芳基：
烷基杂芳基和杂环基。
16.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中r1选自由以下各项组成的组：
i.被1至2个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的苯并
苯基，氯苯基，三氟甲基苯基，吗啉基，2-氮杂螺[3.4]辛烷基，二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷基和甲基(丙基)氨基；和
ii.被1个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的苯基：取代
所述取代
17.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中r1选自由以下各项组成的组：
其中波浪线表示r1与式(i)的剩余部分的连接点。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中r2是h。
19.根据权利要求1的式(i)的化合物，其中：
x是c-h或n；
y1选自由以下各项组成的组：c-h，c-f和n；
y2选自由以下各项组成的组：c-h和c-卤素；
r1选自由以下各项组成的组：
i.被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的芳基：
氨基烷基，氨基，卤代烷基芳基，环烷基，卤代芳基-烯基，烷基环烷基杂芳基，羟基炔基，卤代烷基芳基-烷氧基烷基，卤代烷基芳氧基，卤代烷基杂芳基，烷基杂芳基，芳基环烷基，环烷基杂芳基，环烷基烷氧基，芳基烷氧基，芳氧基，卤素，杂环基，卤代杂环基，羟基烷基杂环基，羟基烷基杂芳基，芳基烷氧基烷基杂芳基，卤代烷基杂环基，卤代芳氧基烷基，烷氧基烷基杂环基，杂芳基，卤代杂芳基烷氧基，芳基，卤代芳基，卤代烷氧基，烷氧基，烷基，卤代烷基，氰基，氰基芳基，氰基环烷基，氰基烷基芳基，芳基杂环基，烷氧基-(卤代烷基)芳基，芳基烷氧基-(烷基)芳基，卤代芳氧基，羟基烷基芳基，烯氧基，五氟-λ6-硫基，杂芳基烷基，烷氧基芳基，(芳基烷氧基)芳基，氨基甲酰基芳基，烷基-(烷氧基)芳基，卤代烷氧基芳基，烷基杂环基和卤代芳基烷氧基，其中：
所述氨基烷基在氮原子上被一个或两个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：烷酰基，芳基烷基和卤代烷基芳基烷基；并且
所述氨基在氮原子上被一个或两个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：烷基，卤代芳基烷基和卤代烷氧基芳基烷基；
ii.被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的杂芳基：
烷硫基，杂芳基，环烷基，卤代芳基，氰基(卤代芳基)，杂环基，烷氧基杂环基，羟基杂环基，烷基杂环基，烷基(羟基杂环基)，烷基(卤代杂环基)，烷基杂芳基，羟基烷基杂环基，芳基，烷基，卤代烷基，氰基，氰基芳基，卤素，芳基烷氧基，烷氧基，二烷基氨基，卤代杂环基，卤代烷基卤代芳基，芳氧基烷基，烷基芳基，杂芳基烷氧基和卤代烷基芳基；
iii.杂芳基；
iv.环烷基，其被烷基杂芳基取代一次；和
v.杂环基，其被卤代芳基磺酰基或卤代芳基烷基取代一次；并且
r2选自由以下各项组成的组：氢和烷基；
或其药用盐。
20.根据权利要求1的式(i)的化合物，其中：
x是c-h或n；
y1选自由以下各项组成的组：c-h和c-f；
y2选自由以下各项组成的组：c-h和c-卤素；
r1选自由以下各项组成的组：
i.被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的杂芳基：
芳基，烷基芳基，卤代芳基，氰基(卤代芳基)，杂环基，卤代杂环基，羟基烷基杂环基，烷基杂环基，烷基(卤代杂环基)，环烷基，氰基，烷基和卤代烷基；和
ii.被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的芳基：
杂环基，羟基烷基杂环基，卤代烷基芳基，卤代烷基杂芳基，卤代杂芳基烷氧基，卤代芳氧基烷基，芳基杂环基，烷基杂芳基，卤代芳基烷氧基，卤素，卤代烷基，烷基，杂芳基，卤代烷氧基，卤代烷氧基芳基，羟基烷基芳基，烷氧基-(卤代烷基)芳基，烷基杂环基，环烷基杂芳基，烷基环烷基杂芳基和氨基烷基；其中：
所述氨基烷基在氮原子上被两个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：烷酰基和卤代烷基芳基烷基；并且
r2选自由以下各项组成的组：氢和烷基；
或其药用盐。
21.根据权利要求1的式(i)的化合物，其中：
x是n；
y1和y2各自是c-h；
r1选自由以下各项组成的组：
i.被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的杂芳基：
芳基，卤代芳基，卤代烷基芳基，杂环基，卤代杂环基和二烷基氨基；和
ii.被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的芳基：
烷基杂芳基和杂环基；并且
r2是氢；
或其药用盐。
22.根据权利要求1的式(i)的化合物，其中：
x是c-h或n；
y1选自由以下各项组成的组：c-h和c-f；
y2选自由以下各项组成的组：c-h，c-cl和c-f；
r1选自由以下各项组成的组：
i.被1至2个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的苯并
甲基，cf3，苯基，氯苯基，氰基-氯苯基，2-氮杂螺[3.3]庚烷基，二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷基，6-氮杂螺[3.4]辛烷基，3-氟-3-甲基-吡咯烷基，3-(1-羟基-1-甲基-乙基)吡咯烷基，氟苯基，哌啶基，环己基，甲基吡咯烷基和cn；和
ii.被苯基或氟苯基取代一次的吲哚基；
iii.被氟苯基取代一次的吲唑基；
iv.被1至2个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的苯基：
cl，f，甲基，cf3，吡咯烷基，羟基乙基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，二乙基吡咯烷基，咪唑基，二甲基哌啶基，三氟甲基吡啶基，取代苯基，苯基环丙基，取代
所述取代苯基被1-2个独立地选自由以下各项组成的组中的取代基取代：cf3，甲氧基，三氟甲氧基和羟基甲基；
所述取代
所述氨基乙基在氮原子上被乙酰基和三氟甲基苄基取代；和
v.被叔丁基苯基取代一次的吡啶基；并且
r2选自由以下各项组成的组：氢和烷基；
或其药用盐。
23.根据权利要求1的式(i)的化合物，其中：
x是n；
y1和y2都是c-h；
r1选自由以下各项组成的组：
i.被1至2个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的苯并
苯基，氯苯基，三氟甲基苯基，吗啉基，2-氮杂螺[3.4]辛烷基，二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷基和甲基(丙基)氨基；和
ii.被1个选自由以下各项组成的组中的取代基取代的苯基：取代
所述取代
r2是氢；
或其药用盐。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
n-[2-[4-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]乙基]-n-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]乙酰胺；
2-[4-[4-[(e)-2-(3-氟苯基)乙烯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4-苯氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-苯氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-苯基-1，3-苯并
2-[4-(2-苯基-1，3-苯并
2-[4-(1h-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[1-(4-氟苯基)吲哚-5-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[(2-碘苯基)甲基氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-苯基甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-(环戊基甲氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4-苯基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(5-甲基-1，2，4-
2-[4-(3-苯基-1，2-
2-[4-(3-氯-4-吡咯烷-1-基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
n-苄基-n-[2-[4-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]乙基]乙酰胺；
2-[4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-苯基-1h-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
(外消旋，顺式)-2-[4-[4-[2-苯基环丙基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
(外消旋，反式)-2-[4-[4-[2-苯基环丙基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-丙-2-烯氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2-甲基丙基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(5-丙-2-基-1，2，4-
2-[4-(2-甲基-1-苯基苯并咪唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]乙基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4-叔丁基-3-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(五氟-λ6-硫基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2，5-二甲基吡咯-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(喹啉-7-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(苯并咪唑-1-基甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(4-甲基吡唑-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[5-(2，3-二氢-1h-茚-5-基氧基甲基)呋喃-2-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(1，5-二苯基吡唑-3-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-苯基-1h-苯并咪唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(3-氟苯基)-1h-吲哚-5-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
2-[4-(2-苯基-1，3-苯并
2-[4-[1-(4-氟苯基)吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4-哌啶-1-基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[1-(4-氟苯基)苯并咪唑-5-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-哌啶-1-基-1，3-苯并
3-甲基-2-[4-(2-苯基-1，3-苯并
2-[4-[4-[5-(三氟甲基)-1，2，4-
2-[4-[4-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(5-环丙基-1，2，4-
2-[4-[2-(3-氟苯基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(3-氯苯基)-1，3-苯并
2-[4-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-苯并
2-[4-(4-苯基甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(二乙基氨基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氯-4-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[5-(2，2-二甲基丙基)-1，2，4-
2-[4-[4-[叔丁基(甲基)氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2，3-二氢吲哚-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(氮杂环丁烷-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-氯-4-吡咯烷-1-基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-甲基苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-吡咯烷-1-基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(5-叔丁基-1，2，4-
2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(1h-咪唑-2-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[(3-氯苯基)甲氧基]-5-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯甲腈；
2-[4-(4-环己基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-环己基-1，3-苯并
2-[4-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]苯甲腈；
2-[4-(1-丁基-2-甲基苯并咪唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[1-丙-2-基-2-(三氟甲基)苯并咪唑-5-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[5-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3，4-二氟苯基)-2-氟苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-[2-(羟基甲基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(羟基甲基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-溴-5-丙-2-基氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氯-5-[4-(羟基甲基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-氯-3-(2-甲基丙氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-溴-5-乙氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-氟-3-[2-(羟基甲基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氟-4-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-[2-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[6-(三氟甲基)喹啉-3-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4，6-二甲基-1h-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
n，n-二甲基-4-[2-甲基-4-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]苯甲酰胺；
2-[4-[2-(4-叔丁基苯基)吡啶-4-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2-氯苯氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-叔丁基-5-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3-苯基甲氧基苯基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-(2-甲基-6-苯基甲氧基苯基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(7-苯基甲氧基-1h-吲哚-3-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2，6-二氟苯基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(1-环丙基苯并咪唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(6-叔丁基-1h-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4-氯-3-乙氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[5-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
4-[2-氟-5-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]-n，n-二甲基苯甲酰胺；
2-[4-[3-(3，5-二氟苯基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(3，4-二氯苯基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(4-氯苯基)-1，3-苯并
2-[4-[4-(3-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-苯基-[1，3]
2-[4-[4-(3-环丙基-1h-1，2，4-三唑-5-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3-环丙基-1，2，4-
6-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]-2-苯基-1，3-苯并
2-[4-[4-(3，4-二氯苯基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-[5-(2，2-二甲基丙基)-1，2，4-
2-[4-[4-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(5-乙基-1，2，4-
2-[4-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(3，4-二氟苯基)-1，3-苯并
2-[4-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-苯并
2-[4-[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-苯并
2-[4-[2-(4-氟苯基)-1，3-苯并
6-氟-2-[4-(2-苯基-1，3-苯并
7-氟-2-[4-(2-苯基-1，3-苯并
2-[4-(4-溴-3-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(5-吡咯烷-1-基吡啶-2-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-甲基-1，3-苯并
2-[4-[2-苯基-4-(三氟甲基)-1，3-苯并
2-[4-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-吗啉-4-基-1，3-苯并
2-[4-[4-(2，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2-苯基吡咯烷-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-吡啶-2-基-1，3-苯并
2-[4-[4-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-
2-[4-[4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[3-[4-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]苯基]乙腈；
2-[4-[3-氟-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3-乙氧基苯基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
6-氯-2-[4-(2-苯基-1，3-苯并
2-[4-[4-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]乙基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
1-[4-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]环戊烷-1-甲腈；
2-[4-(4-吗啉-4-基-2-苯基-1，3-苯并
2-[4-[2-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(7，7-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-[甲基(丙基)氨基]-1，3-苯并
n-[2-[4-[4-(1-氧代-2h-异喹啉-3-基)哌嗪-1-羰基]苯基]乙基]-n-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]乙酰胺；
2-[4-[2-(
2-[4-(2-吡啶-4-基-1，3-苯并
2-[4-(2-吡啶-3-基-1，3-苯并
3-[6-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]-1，3-苯并
2-[4-(2-甲硫基-1，3-苯并
2-[4-(2-吡咯烷-1-基-1，3-苯并
2-[4-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(4-羟基哌啶-1-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(3-甲基吡咯烷-1-基)-1，3-苯并
2-[4-[4-(6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(1-羟基乙基)吡咯烷-1-基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氯-4-[(4-氯吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氯-4-[(2-氯吡啶-4-基)甲氧基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-苯基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氯-4-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-
2-[4-[4-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(4，4-二氟哌啶-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氯-4-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-苯基-1，3-苯并噻唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(氧杂环戊烷-2-基)-1，3-苯并
2-[4-[4-[3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-苯并
2-[4-[4-[5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-
2-[4-[4-[5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1，2，4-
2-[4-[4-[5-[1-(氟甲基)环丙基]-1，2，4-
2-[4-[4-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1，2，4-
2-[4-[2-甲基-4-(1h-吡唑-4-基甲氧基)-1，3-苯并
2-[4-[4-[5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-
2-[4-[4-[5-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1，2，4-
2-氯-4-[6-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]-1，3-苯并
2-[4-[4-(3-叔丁基-1，2，4-
2-[4-[3-(3-叔丁基-1，2，4-
2-[4-[3-(3-氯苯基)磺酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(5-叔丁基-1，2，4-
2-[4-[4-(3，3-二甲基吡咯烷-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(1-甲基吡咯-3-基)-1，3-苯并
2-[4-[4-[5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1，2，4-
2-[4-[2-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(6，6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-[3-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基]-1，3-苯并
2-[4-[2-(6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-1，3-苯并
2-[4-[4-[5-(2-甲基-1-苯基甲氧基丙-2-基)-1，2，4-
2-[4-[4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3，3-二乙基吡咯烷-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(4-氯苯基)磺酰基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(3-氯苯基)磺酰基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；和
2-[4-[7-[(3-氯苯基)甲基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
或其药用盐。
25.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
2-[4-(2-苯基-1，3-苯并
2-[4-(2-苯基-1，3-苯并
2-[4-[1-(4-氟苯基)吲哚-5-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-苯基-1h-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
(外消旋，反式)-2-[4-[4-[2-苯基环丙基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(5-丙-2-基-1，2，4-
2-[4-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(3-氟苯基)-1h-吲哚-5-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-哌啶-1-基-1，3-苯并
3-甲基-2-[4-(2-苯基-1，3-苯并
2-[4-[3-氯-4-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2，3-二氢吲哚-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-甲基苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(1h-咪唑-2-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-环己基-1，3-苯并
2-[4-[4-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氯-5-[4-(羟基甲基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氟-4-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(4-叔丁基苯基)吡啶-4-羰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(3，4-二氯苯基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(4-氯苯基)-1，3-苯并
2-[4-[4-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3-环丙基-1，2，4-
6-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]-2-苯基-1，3-苯并
2-[4-[2-(3，4-二氟苯基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(4-氟苯基)-1，3-苯并
6-氟-2-[4-(2-苯基-1，3-苯并
7-氟-2-[4-(2-苯基-1，3-苯并
2-[4-[3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-甲基-1，3-苯并
2-[4-[2-苯基-4-(三氟甲基)-1，3-苯并
2-[4-[4-(2，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-
2-[4-[3-氟-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
6-氯-2-[4-(2-苯基-1，3-苯并
n-[2-[4-[4-(1-氧代-2h-异喹啉-3-基)哌嗪-1-羰基]苯基]乙基]-n-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]乙酰胺；
2-[4-[2-(3-甲基吡咯烷-1-基)-1，3-苯并
2-[4-[4-[3-(1-羟基乙基)吡咯烷-1-基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氯-4-[(4-氯吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氯-4-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-苯基-1，3-苯并噻唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-
2-[4-[4-[5-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1，2，4-
2-氯-4-[6-[4-(4-氧代-3h-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]-1，3-苯并
2-[4-[4-(5-叔丁基-1，2，4-
2-[4-[4-(3，3-二甲基吡咯烷-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-[3-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基]-1，3-苯并
2-[4-[2-(6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-1，3-苯并
2-[4-[4-(3，3-二乙基吡咯烷-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3-叔丁基-1，2，4-
2-[4-[2-(6，6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1，3-苯并
或其药用盐。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
2-[4-[2-(3-氯苯基)-1，3-苯并
2-[4-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-苯并
2-[4-[4-[5-(2，2-二甲基丙基)-1，2，4-
2-[4-[4-(5-叔丁基-1，2，4-
2-[4-[3-[5-(2，2-二甲基丙基)-1，2，4-
2-[4-[4-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4-吗啉-4-基-2-苯基-1，3-苯并
2-[4-[2-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-(7，7-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1，3-苯并
2-[4-[2-[甲基(丙基)氨基]-1，3-苯并
2-[4-[4-(6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3-叔丁基-1，2，4-
2-[4-[2-(6，6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1，3-苯并
或其药用盐。
27.一种制备根据权利要求1至26中任一项的化合物的方法，所述方法包括
a)使胺1，其中r2、x、y1和y2如权利要求1至26中任一项所定义，
与酸2反应，其中r1如权利要求1至26中任一项所定义
b)使胺1，其中r2、x、y1和y2如权利要求1至26中任一项所定义，
与酰氯2a反应，其中r1如权利要求1至26中任一项所定义
c)使式3的化合物，其中r2、x、y1和y2如权利要求1至26中任一项所定义
与哌嗪衍生物4反应，其中r1如权利要求1至26中任一项所定义，
形成所述式(i)的化合物。
28.根据权利要求27所述的方法制备的根据权利要求1至26中任一项的化合物。
29.根据权利要求1至26和28中任一项所述的化合物，其中如在包括以下步骤的测定中所测得的，所述化合物对于单酰甘油脂肪酶的ic50低于10μm：
a)提供根据权利要求1至26和28中任一项所述的化合物在dmso中的溶液；
b)提供单酰甘油脂肪酶(重组野生型)在测定缓冲液(50mm三(羟基甲基)氨基甲烷；1mm乙二胺四乙酸)中的溶液；
c)将1μl的来自步骤a)的化合物溶液添加到19μl的来自步骤b)的单酰甘油脂肪酶溶液中；
d)将所述混合物以2000rpm振荡1min；
e)在室温温育15min；
f)添加20μl的乙酸4-硝基苯酯在测定缓冲液(50mm三(羟基甲基)氨基甲烷；1mm乙二胺四乙酸，6％etoh)中的溶液；
g)将所述混合物以2000rpm振荡1min；
h]在室温温育15min；
i)第一次测量所述混合物在405nm的吸光度；
j)在室温再温育80min；
k)第二次测量所述混合物在405nm的吸光度；
l)从在k)测得的吸光度减去在i)测得的吸光度并计算吸光度的斜率；
其中：
i)在步骤f)之后，在所述测定中根据权利要求1至26和28中任一项所述的化合物的浓度在25μm至1.7nm的范围内；
ii)在步骤f)之后，在所述测定中单酰甘油脂肪酶的浓度为1nm；
iii)在步骤f)之后，在所述测定中乙酸4-硝基苯酯的浓度为300μm；并且
iv)将步骤a)至1)重复至少3次，每次利用不同浓度的在所述测定中的根据权利要求1至26和28中任一项所述的化合物。
30.根据权利要求1至26、28和29中任一项的化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
31.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至26、28和29中任一项的化合物或其药用盐以及药用赋形剂。
32.根据权利要求1至26、28和29中任一项的化合物或其药用盐用于抑制哺乳动物中的单酰甘油脂肪酶的用途。
33.根据权利要求1至26、28和29中任一项的化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症或精神障碍或者其任意组合的用途。
34.根据权利要求1至26、28和29中任一项的化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症或疼痛或者其任意组合的用途。
35.根据权利要求1至26、28和29中任一项的化合物或其药用盐，其用于抑制哺乳动物中的单酰甘油脂肪酶的方法。
36.根据权利要求1至26、28和29中任一项的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症或精神障碍，或者其任意组合。
37.根据权利要求1至26、28和29中任一项的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症或疼痛，或者其任意组合。
38.根据权利要求1至26、28和29中任一项的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于抑制哺乳动物中的单酰甘油脂肪酶。
39.根据权利要求1至26、28和29中任一项的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症或精神障碍，或者其任意组合。
40.根据权利要求1至26、28和29中任一项的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症或疼痛，或者其任意组合。
41.一种用于抑制哺乳动物的单酰甘油脂肪酶的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1至26、28和29中任一项的化合物或其药用盐。
42.一种用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症或精神障碍或者其任意组合的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1至26、28和29中任一项的化合物或其药用盐。
43.一种用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症或疼痛，或者其任意组合的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1至26、28和29中任一项的化合物或其药用盐。
44.如上所述的发明。
技术总结