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本申请要求2017年10月17日提交的美国临时申请62/573,255的利益。前述申请的全部内容通过引用并入本文。
发明的技术领域
本发明提供了可用于治疗免疫学病症的作为tbk和ikkε双重抑制剂的式(i)化合物、tbk和/或ikkε抑制剂及其在治疗癌症以及与tbk和/或ikkε过表达有关的其他疾病中的用途，所述其他疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮或狼疮肾炎。
发明背景
蛋白激酶调节几乎每个细胞过程，包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活，因此它们是针对各种疾病状态的治疗性干预的有吸引力的靶标。例如，其中蛋白激酶起关键作用的细胞周期控制和血管生成是与多种疾病状况相关的细胞过程，所述疾病状况例如但不限于癌症、炎性疾病、异常血管生成及其相关疾病、动脉粥样硬化、黄斑变性、糖尿病、肥胖症和疼痛。
进行细胞调节的主要机制之一是通过跨膜转导细胞外信号，进而调节细胞内的生化途径。蛋白磷酸化代表一个过程，通过该过程，细胞内信号从一个分子传播到另一个分子，最终导致细胞反应。这些信号转导级联受到高度调节，并且经常重叠，这从许多蛋白激酶和磷酸酶的存在明显看出。蛋白的磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基，因此蛋白激酶已经通过其磷酸化位点的特异性进行了分类，即丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。由于磷酸化是细胞内这样普遍存在的过程，并且由于细胞表型在很大程度上受这些途径活性的影响，因此目前认为许多疾病状态和/或疾病可归因于激酶级联的分子组分的异常活化或功能突变。因此，已经对能够调节其活性的这些蛋白和化合物的表征投入了相当多的关注(综述参见:weinstein-oppenheimer等pharma.&.therap.,2000,88,229-279)。
ikkε和tbk1是丝氨酸/苏氨酸激酶，与彼此和其他ikb激酶高度同源。这两种激酶在先天免疫系统中起着不可或缺的作用。双链rna病毒被toll样受体3和4以及rna解旋酶rig-1和mda-5识别，并导致trif-tbk1/ikkε-irf3信号级联活化，这导致i型干扰素反应。
2007年，boehm等人将ikkε描述为新型乳腺癌癌基因(j.s.boehm等,cell129,1065-1079,2007)。研究了354种激酶关于其与mapk激酶mek的活化形式一起重演ras转化表型的能力。ikkε在这里被鉴定为合作癌基因。另外，作者能够显示ikkε在许多乳腺癌细胞系和肿瘤样品中被扩增和过表达。在乳腺癌细胞中通过rna干扰减少基因表达诱导凋亡并损害其增殖。eddy等在2005年获得了类似的发现，这突出了ikkε在乳腺癌疾病中的重要性(s.f.eddy等,cancerres.2005；65(24),11375-11383)。
2006年首次报道了tbk1的原致癌作用。在筛选包含251,000种cdna的基因文库时，korherr等精确地鉴定了三种基因trif、tbk1和irf3，它们通常参与先天免疫防御，作为促血管生成因子(c.korherr等,pnas,103,4240-4245,2006)。2006年，chien等(y.chien等,cell127,157-170,2006)公布了使用致癌ras只能将tbk1-/-细胞转化到有限的程度，这表明tbk1参与ras介导的转化。此外，他们能够显示rnai介导的tbk1敲低触发mcf-7和panc-1细胞的凋亡。barbie等最近公布tbk1在许多具有突变的k-ras的癌细胞系中至关重要，这表明tbk1干预在相应的肿瘤中可能具有治疗重要性(d.a.barbie等,natureletters1-5,2009)。
由蛋白激酶引起的疾病的特征在于这些蛋白激酶的异常活性或过度活性。异常活性与以下任何一种有关：(1)在通常不表达这些蛋白激酶的细胞中表达；(2)增加的激酶表达，其导致不期望的细胞增殖，例如癌症；(3)增加的激酶活性，其导致不期望的细胞增殖，例如癌症，和/或相应蛋白激酶的过度活性。过度活性与编码某种蛋白激酶的基因的扩增有关，或与可以与细胞增殖疾病相关的活性水平的产生有关(即，细胞增殖疾病的一种或多种症状的严重程度随增加的激酶水平而增加)。蛋白激酶的生物利用度也可能受到该激酶的一组结合蛋白的存在与否的影响。
ikkε和tbk1是高度同源的ser/thr激酶，通过诱导1型干扰素和其他细胞因子关键地参与先天免疫反应。这些激酶响应于病毒/细菌感染而被刺激。对病毒和细菌感染的免疫反应包含抗原(例如细菌脂多糖(lps)、病毒双链rns(dsrna))与toll样受体的结合，然后接着活化tbk1途径。活化的tbk1和ikkε磷酸化irf3和irf7，其触发那些干扰素调节转录因子的二聚化和核易位，最终诱导导致ifn产生的信号转导级联。
发明概述
一方面，本发明提供式(i)的化合物：
或其药学上可接受的衍生物、溶剂合物、盐、水合物或立体异构体。
在另一方面，本发明提供了适合作为tbk和ikkε的双重抑制剂的式(i)化合物。本发明的化合物具有高溶解度和高生物利用度。
在另一方面，本发明提供了用于治疗和/或预防与tbk和ikkε有关的免疫学病症的方法，包括给予式(i)的化合物。在另一方面，本发明提供了在哺乳动物的疾病状态下能够调节，尤其是抑制tbk和ikkε的活性或功能的化合物。
在某些实施方案中，本发明提供对tbk和/或ikkε具有选择性的式(i)化合物。在某些实施方案中，本发明提供对tbk和ikkε具有选择性的式(i)化合物。
某些实施方案的详细描述
1.本发明化合物的一般描述
在某些方面，本发明提供了tbk和ikkε的双重抑制剂。在一些实施方案中，这样的化合物包括本文所述式的那些或其药学上可接受的盐，其中每个变量如本文所定义和描述。
2.化合物和定义
本发明的化合物包括以上一般描述的那些，并通过本文公开的类别、亚类和种类进一步说明。如本文所用，除非另外指出，否则以下定义将适用。为了本发明的目的，根据元素周期表，cas版本，handbookofchemistryandphysics，第75版来鉴定化学元素。另外，有机化学的一般原理在“organicchemistry”,thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito:1999和“march’sadvancedorganicchemistry”,第5版,ed.:smith,m.b.和march,j.,johnwiley&sons,newyork:2001中描述，其全部内容通过引用合并于此。
如本文所用，术语“脂族基”或“脂族基团”是指完全饱和或包含一个或多个不饱和单元的直链(即，无支链)或支链、取代或未取代的烃链，或完全饱和或包含一个或多个不饱和单元，但不是芳族的单环烃或双环烃(在本文中也称为“碳环”、“环脂族基”或“环烷基”)，其与分子的其余部分具有单一连接点。除非另有说明，否则脂族基团包含1-6个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团包含1-5个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂族基团包含1-4个脂族碳原子。在另外其他实施方案中，脂族基团包含1-3个脂族碳原子，而在仍其他实施方案中，脂族基团包含1-2个脂族碳原子。在一些实施方案中，“环脂族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指单环c3-c6烃，其完全饱和或包含一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，其与分子的其余部分具有单一连接点。示例性脂族基团是直链或支链、取代或未取代的c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基及其杂混物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
术语“低级烷基”是指c1-4直链或支链烷基。示例性的低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的c1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”是指氧、硫、氮或磷中的一种或多种(包括氮、硫或磷的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如n(如在3,4-二氢-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或nr (如在n-取代的吡咯烷基中))。
如本文所用，术语“不饱和的”是指部分具有一个或多个不饱和单元。
如本文所用，术语“二价c1-8(或c1-6)饱和或不饱和、直链或支链烃链”是指如本文所定义的直链或支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
根据本发明，二价基团包括在两个方向上的取代，并且当插入任何两个基团之间时(例如，在x和y之间插入基团“-oc(o)-”或“co2”)包括
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(ch2)n-，其中n是正整数，优选为1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基替代的聚亚甲基。合适的取代基包括以下针对取代的脂族基团所述的那些。
术语“亚烯基”是指二价烯基。取代的亚烯基链是包含至少一个双键的聚亚甲基，其中一个或多个氢原子被取代基替代。合适的取代基包括以下针对取代的脂族基团所述的那些。
术语“卤素”是指f、cl、br或i。
单独或作为如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”中较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环和双环环系统，其中该系统中的至少一个环是芳族的，并且其中该系统中的每个环包含三至七个环成员。术语“芳基”与术语“芳基环”可互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳族环系统。示例性的芳基是苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其任选地包括一个或多个取代基。本文所用的术语“芳基”的范围内也包括其中芳族环稠合至一个或多个非芳族环的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。
单独或作为较大部分(例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有5至10个环原子，优选5、6或9个环原子；具有环阵列中共有的6、10或14个π电子；和除碳原子外，还具有1-5个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括其中杂芳族环稠合至一个或多个芳基、环脂族基或杂环基环的基团，其中基或连接点在杂芳族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4h-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4h)-酮。杂芳基任选地是单环或双环的。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或“杂芳族基”互换使用，其中任何术语均包括任选被取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地被任选地取代。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环(heterocyclicring)”可互换使用，是指稳定的5至7元单环或7至10元双环杂环部分，其为饱和或部分不饱和的，除碳原子外，还具有一个或多个，优选为1-4个如上所定义的杂原子。当用于提及杂环的环原子时，术语“氮”包括取代的氮。例如，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和的环中，氮为n(如在3,4-二氢-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或 nr(如在n-取代的吡咯烷基中)。
杂环可在任何杂原子或碳原子连接至其侧基，产生稳定的结构，并且任何环原子均可任选地被取代。此类饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧杂环戊烷基、二氮杂
如本文所用，术语“部分不饱和的”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和的”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不旨在包括本文所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所述，本发明的某些化合物包含“任选取代的”部分。通常，术语“取代的”，无论是否以术语“任选”开头，是指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。“取代的”适用于根据结构明确或暗含的一个或多个氢(例如
在“任选取代的”基团的可取代的碳原子上的合适的单价取代基独立地是氘；卤素；–(ch2)0–4r°；–(ch2)0–4or°；-o(ch2)0-4r°,–o–(ch2)0–4c(o)or°；–(ch2)0–4ch(or°)2；–(ch2)0–4sr°；–(ch2)0–4ph,其任选地被r°取代；–(ch2)0–4o(ch2)0–1ph，其任选地被r°取代；–ch＝chph,其任选地被r°取代；–(ch2)0–4o(ch2)0–1-吡啶基，其任选地被r°取代；–no2；–cn；–n3；-(ch2)0–4n(r°)2；–(ch2)0–4n(r°)c(o)r°；–n(r°)c(s)r°；–(ch2)0–4n(r°)c(o)nr°2；-n(r°)c(s)nr°2；–(ch2)0–4n(r°)c(o)or°；–n(r°)n(r°)c(o)r°；-n(r°)n(r°)c(o)nr°2；-n(r°)n(r°)c(o)or°；–(ch2)0–4c(o)r°；–c(s)r°；–(ch2)0–4c(o)or°；–(ch2)0–4c(o)sr°；-(ch2)0–4c(o)osir°3；–(ch2)0–4oc(o)r°；–oc(o)(ch2)0–4sr°,sc(s)sr°；–(ch2)0–4sc(o)r°；–(ch2)0–4c(o)nr°2；–c(s)nr°2；–c(s)sr°；–sc(s)sr°,-(ch2)0–4oc(o)nr°2；-c(o)n(or°)r°；–c(o)c(o)r°；–c(o)ch2c(o)r°；–c(nor°)r°；-(ch2)0–4ssr°；–(ch2)0–4s(o)2r°；–(ch2)0–4s(o)2or°；–(ch2)0–4os(o)2r°；–s(o)2nr°2；-(ch2)0–4s(o)r°；-n(r°)s(o)2nr°2；–n(r°)s(o)2r°；–n(or°)r°；–c(nh)nr°2；–p(o)2r°；-p(o)r°2；-op(o)r°2；–op(o)(or°)2；sir°3；–(c1–4直链或支链亚烷基)o–n(r°)2；或–(c1–4直链或支链亚烷基)c(o)o–n(r°)2,其中每个r°任选地如以下所定义被取代并且独立地为氢，c1-6脂族基，–ch2ph,–o(ch2)0–1ph,-ch2-(5-6元杂芳基环)，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管有上述定义，两个独立出现的r°与其中间的一个或多个原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其任选地如以下所定义地被取代。
r°(或通过两个独立出现的r°及其中间原子一起形成的环)上合适的单价取代基独立地为氘，卤素，–(ch2)0–2r·,–(卤素r·),–(ch2)0–2oh,–(ch2)0–2or·,–(ch2)0–2ch(or·)2；-o(卤素r·),–cn,–n3,–(ch2)0–2c(o)r·,–(ch2)0–2c(o)oh,–(ch2)0–2c(o)or·,–(ch2)0–2sr·,–(ch2)0–2sh,–(ch2)0–2nh2,–(ch2)0–2nhr·,–(ch2)0–2nr·2,–no2,–sir·3,–osir·3,-c(o)sr·,–(c1–4直链或支链亚烷基)c(o)or·,或–ssr·，其中每个r·未取代，或在前面带有“卤素”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自c1–4脂族基,–ch2ph,–o(ch2)0–1ph,或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。在r°的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括＝o和＝s。
“任选取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括以下：＝o,＝s,＝nnr*2,＝nnhc(o)r*,＝nnhc(o)or*,＝nnhs(o)2r*,＝nr*,＝nor*,–o(c(r*2))2–3o–,或–s(c(r*2))2–3s–,其中每次独立出现的r*选自氢，如下定义被取代的c1-6脂族基，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合到“任选取代的”基团的邻位可取代的碳上的合适的二价取代基包括：–o(cr*2)2–3o–,其中每次独立出现的r*选自氢，如下定义任选地被取代的c1-6脂族基，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
r*的脂族基团上的合适的取代基包括卤素，–r·,-(卤素r·),-oh,–or·,–o(卤素r·),–cn,–c(o)oh,–c(o)or·,–nh2,–nhr·,–nr·2,或–no2,其中每个r·未取代，或在前面带有“卤素”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为c1–4脂族基,–ch2ph,–o(ch2)0–1ph,或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选取代的”基团的可取代氮上的合适取代基包括
在某些实施方案中，如本文所用的术语“任选取代的”，“任选取代的烷基”，“任选取代的“任选取代的烯基”，“任选取代的炔基”，“任选取代的碳环”，“任选取代的芳基”，“任选取代的杂芳基”，“任选取代的杂环”和任何其他任选取代的基团，是指通过将其上的一个、两个或三个或更多个氢原子独立地替代为通常的取代基而被取代或未被取代的基团，所述取代基包括但不限于：
-f,-cl,-br,-i,氘,
-oh,被保护的羟基,烷氧基,氧代,硫代,
-no2,-cn,cf3,n3,
-nh2,被保护的氨基,-nh烷基,-nh烯基,-nh炔基,-nh环烷基,-nh-芳基,-nh-杂芳基,-nh-杂环,-二烷基氨基,-二芳基氨基,-二杂芳基氨基,
-o-烷基,-o-烯基,-o-炔基,-o-环烷基,-o-芳基,-o-杂芳基,-o-杂环,
-c(o)-烷基,-c(o)-烯基,-c(o)-炔基,-c(o)-碳环基,-c(o)-芳基,-c(o)-杂芳基,-c(o)-杂环基,
-conh2,-conh-烷基,-conh-烯基,-conh-炔基,-conh-碳环基,-conh-芳基,-conh-杂芳基,-conh-杂环基,
-oco2-烷基,-oco2-烯基,-oco2-炔基,-oco2-碳环基,-oco2-芳基,-oco2-杂芳基,-oco2-杂环基,-oconh2,-oconh-烷基,-oconh-烯基,-oconh-炔基,-oconh-碳环基,-oconh-芳基,-oconh-杂芳基,-oconh-杂环基,
-nhc(o)-烷基,-nhc(o)-烯基,-nhc(o)-炔基,-nhc(o)-碳环基,-nhc(o)-芳基,-nhc(o)-杂芳基,-nhc(o)-杂环基,-nhco2-烷基,-nhco2-烯基,-nhco2-炔基,-nhco2-碳环基,-nhco2-芳基,-nhco2-杂芳基,-nhco2-杂环基,-nhc(o)nh2,-nhc(o)nh-烷基,-nhc(o)nh-烯基,-nhc(o)nh-烯基,-nhc(o)nh-碳环基,-nhc(o)nh-芳基,-nhc(o)nh-杂芳基,-nhc(o)nh-杂环基,nhc(s)nh2,-nhc(s)nh-烷基,-nhc(s)nh-烯基,-nhc(s)nh-炔基,-nhc(s)nh-碳环基,-nhc(s)nh-芳基,-nhc(s)nh-杂芳基,-nhc(s)nh-杂环基,-nhc(nh)nh2,-nhc(nh)nh-烷基,-nhc(nh)nh--烯基,-nhc(nh)nh-烯基,-nhc(nh)nh-碳环基,-nhc(nh)nh-芳基,-nhc(nh)nh-杂芳基,-nhc(nh)nh-杂环基,-nhc(nh)-烷基,-nhc(nh)-烯基,-nhc(nh)-烯基,-nhc(nh)-碳环基,-nhc(nh)-芳基,-nhc(nh)-杂芳基,-nhc(nh)-杂环基,
-c(nh)nh-烷基,-c(nh)nh-烯基,-c(nh)nh-炔基,-c(nh)nh-碳环基,-c(nh)nh-芳基,-c(nh)nh-杂芳基,-c(nh)nh-杂环基,
-s(o)-烷基,-s(o)-烯基,-s(o)-炔基,-s(o)-碳环基,-s(o)-芳基,-s(o)-杂芳基,-s(o)-杂环基-so2nh2,-so2nh-烷基,-so2nh-烯基,-so2nh-炔基,-so2nh-碳环基,-so2nh-芳基,-so2nh-杂芳基,-so2nh-杂环基,
-nhso2-烷基,-nhso2-烯基,-nhso2-炔基,-nhso2-碳环基,-nhso2-芳基,-nhso2-杂芳基,-nhso2-杂环基,
-ch2nh2,-ch2so2ch3,
-单-,二-,或三-烷基甲硅烷基,
-烷基,-烯基,-炔基,-芳基,-芳基烷基,-杂芳基,-杂芳基烷基,-杂环烷基,-环烷基,-碳环,-杂环,聚烷氧基烷基,聚烷氧基,-甲氧基甲氧基,-甲氧基乙氧基,-sh,-s-烷基,-s-烯基,-s-炔基,-s-碳环基,-s-芳基,-s-杂芳基,-s-杂环基,或甲硫基甲基。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，s.m.berge等在j.pharmaceuticalsciences,1977,66,1–19中详细描述了药学上可接受的盐，通过引用并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的例子是与无机酸(例如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如乙酸，草酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域中使用的其他方法例如离子交换形成的氨基盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐等。
衍生自适当的碱的盐包括碱金属，碱土金属，铵和n (c1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁等。另外的药学上可接受的盐在适当时包括无毒的铵，季铵，和胺阳离子，使用抗衡离子如卤离子，氢氧根，羧酸根，硫酸根，磷酸根，硝酸根，低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成。
除非另有说明，否则本文描述的结构还意在包括该结构的所有异构(例如，对映体，非对映体和几何异构(或构象异构))形式；例如，每个不对称中心的r和s构型，z和e双键异构体以及z和e构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体，非对映体和几何异构(或构象异构)混合物均在本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。
另外，除非另有说明，否则本文所描述的结构还旨在包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，具有本发明结构的化合物，包括用氘或氚替代氢，或用富含13c或14c的碳替代碳，均在本发明的范围内。在一些实施方案中，该基团包含一个或多个氘原子。
氘(2h)也可以并入式i的化合物中，目的是为了通过初级动力学同位素效应来操控化合物的氧化代谢。初级动力学同位素效应是由同位素核的交换引起的化学反应速率的变化，同位素核的交换又是由同位素交换后形成共价键所需的基态能量的变化引起的。较重的同位素交换通常导致化学键的基态能量降低，并从而导致限速键断裂的速率下降。如果沿着多产物反应的坐标在鞍点区域内或附近发生键断裂，则产物分布比可以显著改变。为了说明：如果氘在不可交换的位置与碳原子结合，则km/kd＝2-7的速率差是典型的。如果该速率差成功地应用于易氧化的式i的化合物，则该化合物在体内的特性可以被大大地改变并且导致改善的药代动力学性质。
当发现和开发治疗剂时，本领域技术人员能够优化药代动力学参数，同时保留所需的体外性质。有理由假定许多药代动力学特性差的化合物容易发生氧化代谢。当前可用的体外肝微粒体测定提供了关于这种类型的氧化代谢过程的有价值的信息，这进而允许合理设计通过抗这样的氧化代谢而具有改善的稳定性的式i的氘代化合物。由此获得式i化合物的药代动力学特性的显著改善，并且可以根据体内半衰期(t/2)、最大治疗效果浓度(cmax)、剂量反应曲线下的面积(auc)和f的增加；以及根据下降的清除率、剂量和材料成本来定量表示。
如本文所用，术语“调节剂”定义为以可测量的亲和力结合和/或抑制靶标的化合物。在某些实施方案中，调节剂具有小于约50μm、小于约1μm、小于约500nm、小于约100nm或小于约10nm的ic50和/或结合常数。
如本文所用，术语“可测量的亲和力”和“可测量地抑制”是指包含本发明化合物或其组合物和tbk和/或ikkε的样品与在不存在所述化合物或其组合物的情况下包含tbk和/或ikkε的等效样品之间的tbk和/或ikkε活性的可测量变化。
本发明所设想的取代基和变量的组合仅是导致形成稳定化合物的那些。如本文所用，术语“稳定的”是指具有足以允许制造的稳定性并且将所述化合物的完整性维持足够长的时间段以可用于本文详述的目的(例如，治疗或预防性给予受试者)的化合物。
在本文对变量的任何定义中对化学基团的列举的叙述包括作为任何单一基团或所列基团的组合的该变量的定义。本文中对变量的实施方案的叙述包括作为任何单一实施方案或与任何其他实施方案或其部分组合的该实施方案。
3.示例性化合物的描述
根据一个方面，本发明提供了式i的化合物，
或其药学上可接受的衍生物、溶剂合物、盐、水合物或立体异构体，其中：
r1为氢，任选取代的c1-6脂族基，-or或卤素；
环z是苯基或具有1、2或3个氮的5-6元杂芳基；
每个r2独立地为-r，卤素，-or,–sr,-so2r,-sor,-c(o)r,-co2r,-c(o)n(r)2,-nrc(o)r,-nrc(o)n(r)2,-nrso2r,或–n(r)2；
每个r3独立地为-r，卤素，-or,–sr,-so2r,-sor,-c(o)r,-co2r,-c(o)n(r)2,-nrc(o)r,-nrc(o)n(r)2,-nrso2r,或–n(r)2；
环a是苯基或具有1、2或3个氮的5-6元杂芳基；
r4是-r，卤素，-or,–sr,-so2r,-sor,-c(o)r,-co2r,-c(o)n(r)2,-nrc(o)r,-nrc(o)n(r)2,-nrso2r,或–n(r)2；
每个r5独立地为-r，卤素，-or,–sr,-so2r,-sor,-c(o)r,-co2r,-c(o)n(r)2,-nrc(o)r,-nrc(o)n(r)2,-nrso2r,或–n(r)2；
每个r独立地为氢，c1-6脂族基，c3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6-12元螺、稠合或桥连的双环碳环或杂环；其中每个任选地被取代；或
同一原子上的两个r基团与它们连接的原子一起形成c3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其中每个任选地被取代；
n为1或2；
p为0、1或2；和
q为0、1或2。
在某些实施方案中，r1为h。
在某些实施方案中，环z是苯基或具有1、2或3个氮的5-6元杂芳基。
在某些实施方案中，环z为苯基，吡啶或嘧啶。
在某些实施方案中，环z为苯基。
在某些实施方案中，环z为吡啶。
在某些实施方案中，环z为
在某些实施方案中，环z为
在某些实施方案中，每个r2独立地为-r，卤素，-or或-n(r)2。
在某些实施方案中，每个r2独立地为c1-6脂族基，c3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其中每个任选地被取代；或r2为卤素，-or或-n(r)2。
在某些实施方案中，每个r2独立地为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，直链或支链戊基，或直链或支链己基；其中每个任选地被取代。
在某些实施方案中，每个r2独立地为苯基，萘基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，[3.3.0]双环辛基，[4.3.0]双环壬基，[4.4.0]双环癸基，[2.2.2]双环辛基，芴基，茚满基，四氢萘基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并硫代呋喃基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，nh-咔唑基，咔啉基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，噌啉基，十氢喹啉基，2h,6h-1,5,2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1h-吲唑基，indolenyl，吲哚啉基，吲嗪基，吲哚基，3h-吲哚基，异吲哚啉基，isoindolenyl，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异吲唑基，异吲哚啉基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，-1,2,5噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁噻基，吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基(pyridinyl)，吡啶基(pyridyl)，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2h-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4h-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6h-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，噻吩基，三嗪基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,5-三唑基，1,3,4-三唑基，氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基或呫吨基；其中每个任选地被取代。
在某些实施方案中，每个r2独立地为f，cl，br或i。
在某些实施方案中，每个r2独立地为-or或-n(r)2。
在某些实施方案中，每个r2独立地为
在某些实施方案中，每个r3独立地为-r，卤素，-or或-n(r)2。
在某些实施方案中，每个r3独立地为h。
在某些实施方案中，环a为苯基或吡啶基。
在某些实施方案中，环a为吡啶基。
在某些实施方案中，环a为
在某些实施方案中，环a为
在某些实施方案中，环a为
在某些实施方案中，r4为-r，卤素，-or,-nrc(o)r,-nrc(o)n(r)2,-nrso2r,或–n(r)2。在某些实施方案中，r4为-r或-or。
在某些实施方案中，r4为h。
在某些实施方案中，r4为-or，其中r为h，c1-6脂族基，c3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其中每个任选地被取代。
在某些实施方案中，r4为–h或–och3。
在某些实施方案中，每个r5独立地为-r,-or,-c(o)r,-co2r,-c(o)n(r)2,-nrc(o)r,-nrc(o)n(r)2,-nrso2r,或–n(r)2。
在某些实施方案中，每个r5独立地为-r,-c(o)r,-co2r,-c(o)n(r)2,-nrc(o)r,或–n(r)2。
在某些实施方案中，每个r5独立地为c1-6脂族基，c3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其中每个任选地被取代；或r2为卤素，-or或-n(r)2。
在某些实施方案中，每个r5独立地为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，直链或支链戊基，或直链或支链己基；其中每个任选地被取代。
在某些实施方案中，每个r5独立地为苯基，萘基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，[3.3.0]双环辛基，[4.3.0]双环壬基，[4.4.0]双环癸基，[2.2.2]双环辛基，芴基，茚满基，四氢萘基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并硫代呋喃基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，nh-咔唑基，咔啉基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，噌啉基，十氢喹啉基，2h,6h-1,5,2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1h-吲唑基，indolenyl，吲哚啉基，吲嗪基，吲哚基，3h-吲哚基，异吲哚啉基，isoindolenyl，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异吲唑基，异吲哚啉基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，-1,2,5噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁噻基，吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基(pyridinyl)，吡啶基(pyridyl)，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2h-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4h-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6h-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，噻吩基，三嗪基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,5-三唑基，1,3,4-三唑基，氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基或呫吨基；其中每个任选地被取代。
在某些实施方案中，每个r5独立地为–r,-c(o)r,-co2r,-c(o)n(r)2,-nrc(o)r,或–n(r)2。
在某些实施方案中，每个r5独立地为
在某些实施方案中，环a，环z,r,r1,r2,r3,r4,r5,n,p,和q中的每一个如上所定义并且如上文和本文中的实施方案，类别和亚类中单独或组合地描述。
在某些实施方案中，本发明提供了式ii的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中环a,r2,r3,r4,r5,n,p,和q中的每一个如上所定义并且如上文和本文中的实施方案，类别和亚类中单独或组合地描述。
在某些实施方案中，本发明提供了式iii的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中环a,r2,r3,r4,r5,n,p,和q中的每一个如上所定义并且如上文和本文中的实施方案，类别和亚类中单独或组合地描述。
在某些实施方案中，本发明提供式iv的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中环a,r2,r3,r4,r5,n,p,和q中的每一个如上所定义并且如上文和本文中的实施方案，类别和亚类中单独或组合地描述。
在某些实施方案中，本发明提供式v的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中环z,r2,r3,r4,r5,n,p,和q中的每一个如上所定义并且如上文和本文中的实施方案，类别和亚类中单独或组合地描述。
在某些实施方案中，本发明提供式vi的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中环z,r2,r3,r4,r5,n,p,和q中的每一个如上所定义并且如上文和本文中的实施方案，类别和亚类中单独或组合地描述。
在某些实施方案中，本发明提供式vii的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中环z,r2,r3,r4,r5,n,p,和q中的每一个如上所定义并且如上文和本文中的实施方案，类别和亚类中单独或组合地描述。
在某些实施方案中，本发明提供选自表1的化合物：
表1
在一些实施方案中，本发明提供选自以上描述的那些的化合物或其药学上可接受的盐。
各种结构描述可能显示杂原子而没有连接的基团、基、电荷或抗衡离子。本领域普通技术人员知道，这样的描述的意思是指杂原子连接于氢(例如
在某些实施方案中，本发明的化合物是根据以下实施例中提供的方案合成的。
4.用途、配制和给予
药学上可接受的组合物
根据另一个实施方案，本发明提供包含本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介的组合物。本发明的组合物中的化合物的量使得对于在生物样品或患者中可测量地抑制tbk和ikkε或其突变体是有效的。在某些实施方案中，本发明的组合物中的化合物的量使得对于在生物样品或患者中可测量地抑制tbk和ikkε或其突变体是有效的。在某些实施方案中，配制本发明的组合物用于给予需要这种组合物的患者。
如本文所用的术语“患者”或“受试者”是指动物，优选哺乳动物，且最优选人。
术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介”是指不破坏与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒介。用于本发明的组合物的药学上可接受的载体、佐剂或媒介包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素基物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”是指本发明的化合物的任何无毒盐、酯、酯的盐或其它衍生物，在给予接受者后，能够直接或间接地提供本发明的化合物或其抑制活性代谢物或残留物。
本发明的组合物口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或经由植入的贮器给予。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物口服、腹膜内或静脉内给予。本发明的组合物的无菌可注射形式包括水性或油质悬浮液。根据本领域已知的技术，使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂配制这些悬浮液。无菌可注射配制品还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为1,3-丁二醇中的溶液。采用的可接受的媒介和溶剂中包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。
为此目的，采用的任何温和的固定油包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化形式也可用于制备注射剂。这些油溶液或悬浮液还含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或通常用于配制包括乳液和悬浮液的药学上可接受的剂型的类似的分散剂。其它常用的表面活性剂，如tweens、spans和通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的其它乳化剂或生物利用度增强剂也用于配制目的。
本发明的药学上可接受的组合物以任何口服可接受的剂型口服给予。示例性口服剂型是胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给予，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，还任选加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物以用于直肠给予的栓剂的形式给予。这些可以通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，且因此将在直肠中熔融以释放药物。这些材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物也局部给予，特别是当治疗的靶标包括通过局部应用易于接近的区域或器官，包括眼、皮肤或下肠道疾病时如此。对于这些区域或器官中的每一个，容易制备合适的局部制剂。
对下肠道的局部应用可以以直肠栓剂制剂(参见上文)或以合适的灌肠剂制剂实现。还使用局部透皮贴剂。
对于局部应用，提供的药学上可接受的组合物配制成合适的软膏，其含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。用于局部给予该化合物的示例性载体是矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可以配制成合适的洗剂或乳膏，其含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
任选通过鼻气雾剂或吸入给予本发明的药学上可接受的组合物。这些组合物根据药物制剂领域熟知的技术制备并制备成盐水溶液，其采用苄醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。
最优选地，配制本发明的药学上可接受的组合物用于口服给予。这些制剂可以伴随或不随食物给予。在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物不随食物给予。在其它实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物伴随食物给予。
任选与载体材料组合以产生单一剂型的组合物的本发明的化合物的量将根据所治疗的宿主、具体的给予方式而变化。优选地，应配制所提供的组合物，使得可以将0.01-100mg/kg体重/天的化合物剂量给予接受这些组合物的患者。
还应当理解，任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、给予时间、排泄率、药物组合，和治疗医师的判断和所治疗的特定疾病的严重性。组合物中的本发明的化合物的量也将取决于组合物中的特定化合物。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
本发明还涉及用于治疗患有tbk或ikkε相关病症的受试者的方法，该方法包括向所述受试者给予有效量的式i或本文提出的任何式的化合物。
本发明优选地涉及方法，其中与tbk或ikkε有关的病症是与过度活跃的免疫反应有关的自身免疫病症或病况或癌症。本发明还涉及治疗患有免疫调节异常的受试者的方法，其包括以有效治疗所述免疫调节异常的量向所述受试者给予式(i)和相关式的化合物。
本发明优选地涉及方法，其中免疫调节异常是选自以下的自身免疫或慢性炎性疾病：变应性疾病，肌萎缩性侧索硬化(als)，系统性红斑狼疮，慢性类风湿性关节炎，i型糖尿病，炎性肠疾病，胆汁性肝硬化，葡萄膜炎，多发性硬化症，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，大疱性类天疱疮，结节病，牛皮癣，自身免疫性肌炎，韦格纳肉芽肿，鱼鳞病，格雷夫斯眼病和哮喘。
本发明还涉及方法，其中免疫调节异常是骨髓或器官移植排斥或移植物抗宿主疾病。
本发明还涉及方法，其中免疫调节异常选自：器官或组织的移植，移植引起的移植物抗宿主疾病，自身免疫综合征，包括类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，桥本甲状腺炎，多发性硬化症，系统性硬化症，重症肌无力，i型糖尿病，葡萄膜炎，后葡萄膜炎，变应性脑脊髓炎，肾小球性肾炎，感染后自身免疫疾病，包括风湿热和感染后肾小球性肾炎，炎性和过度增生性皮肤病，牛皮癣，特应性皮炎，接触性皮炎，湿疹性皮炎，脂溢性皮炎，扁平苔藓，天疱疮，大疱性类天疱疮，大疱性表皮松解症，荨麻疹，血管性水肿，血管炎，红斑，皮肤嗜酸粒细胞增多症，红斑狼疮，痤疮，斑秃，角膜结膜炎，春季结膜炎，与白塞病有关的葡萄膜炎，角膜炎，角膜疱疹，圆锥形角膜，角膜上皮营养不良，角膜白斑，眼天疱疮，莫伦氏溃疡，巩膜炎，格雷夫斯眼病，vogt-koyanagi-harada综合征，结节病，花粉过敏，可逆阻塞性气道疾病，支气管哮喘，变应性哮喘，内源性哮喘，外源性哮喘，尘埃性哮喘，慢性或顽固性哮喘，迟发型哮喘和气道高反应性，支气管炎，胃溃疡，由缺血性疾病和血栓形成引起的血管损害，缺血性肠疾病，炎性肠疾病，坏死性小肠结肠炎，与热灼伤有关的肠损伤，乳糜泻，直肠炎，嗜酸细胞性胃肠炎，肥大细胞增多症，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，偏头痛，鼻炎，湿疹，间质性肾炎，古德帕斯丘综合征，溶血性尿毒综合症，糖尿病肾病，多发性肌炎，guillain-barre综合征，梅尼埃尔氏病，多神经炎，多发性神经炎，单神经炎，神经根病，甲状腺功能亢进，巴西多氏病，纯红细胞再生障碍，再生障碍性贫血，再生不良性贫血，特发性血小板减少性紫癜，自身免疫性溶血性贫血，粒性白血球缺乏症，恶性贫血，巨红细胞性贫血，红细胞发生不能，骨质疏松症，结节病，纤维性肺，特发性间质性肺炎，皮肌炎，寻常性白血病，寻常性鱼鳞病，光变应性敏感，皮肤t细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞性白血病，动脉硬化，动脉粥样硬化，主动脉炎综合征，结节性多动脉炎，心肌病，硬皮病，韦格纳肉芽肿，干燥综合征，肥胖症，嗜酸细胞性筋膜炎，齿龈、牙周组织、牙槽骨、骨质牙的损伤，肾小球性肾炎，男性型脱发或老年脱发(通过防止脱毛或提供毛发萌发和/或促进毛发生成和毛发生长)，肌营养不良，脓皮病和sezary综合征，爱迪生氏病，保存、移植或缺血性疾病时发生的器官的缺血再灌注损伤，内毒素休克，假膜性结肠炎，由药物或放射引起的结肠炎，缺血性急性肾功能不全，慢性肾功能不全，由肺-氧或药物引起的毒素病，肺癌，肺气肿，白内障，肺铁末沉着症，色素性视网膜炎，老年性黄斑变性，玻璃体瘢痕化，角膜碱烧伤，多形性红斑皮炎，线性iga球囊性皮炎和水泥皮炎，齿龈炎，牙周炎，败血症，胰腺炎，由环境污染、衰老、致癌作用、癌转移和低气压病引起的疾病，由组胺或白三烯-c4释放引起的疾病，白塞病，自身免疫肝炎，原发性胆汁性肝硬化，硬化性胆管炎，部分肝切除，急性肝坏死，由毒素引起的坏死，病毒性肝炎，休克，或缺氧，b病毒性肝炎，非a/非b肝炎，肝硬化，酒精性肝硬化，肝衰竭，暴发性肝衰竭，迟发性肝衰竭，“慢加急”肝衰竭，化学治疗作用的增强，巨细胞病毒感染，hcmv感染，aids，癌症，老年性痴呆，帕金森氏病，创伤，和慢性细菌感染。
在某些实施方案中，与tbk或ikkε有关的病症选自类风湿性关节炎，牛皮癣关节炎，骨关节炎，系统性红斑狼疮，狼疮肾炎，强直性脊柱炎，骨质疏松症，系统性硬化症，多发性硬化症，牛皮癣，i型糖尿病，ii型糖尿病，炎性肠病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)，高免疫球蛋白血症d和周期性发热综合征，冷吡啉相关周期性综合征，schnitzler综合征，系统性幼年特发性关节炎，成人发作性斯蒂尔氏病，痛风，假痛风，sapho综合征，castleman病，败血症，中风，动脉粥样硬化，乳糜泻，dira(il-1受体拮抗剂缺乏症)，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病和癌症。
在某些实施方案中，与tbk或ikkε有关的病症选自癌症，败血性休克，原发性开角型青光眼(poag)，增生，类风湿性关节炎，牛皮癣，动脉粥样硬化，视网膜病，骨关节炎，子宫内膜异位，慢性炎症，和/或神经退行性疾病例如阿尔茨海默氏病。
在某些实施方案中，所述癌症选自癌，淋巴瘤，母细胞瘤(包括髓母细胞瘤和视网膜母细胞瘤)，肉瘤(包括脂肉瘤和滑膜细胞肉瘤)，神经内分泌肿瘤(包括类癌瘤，胃泌素瘤和岛细胞癌)，间皮瘤，神经鞘瘤(包括听觉神经瘤)，脑膜瘤，腺癌，黑色素瘤，和白血病或淋巴系统恶性肿瘤。这样的癌症的更具体的例子包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)，肺癌，包括小细胞肺癌(sclc)，非小细胞肺癌(nsclc)，肺腺癌和肺鳞癌，腹膜癌，肝细胞癌，胃的癌或胃癌，包括胃肠癌，胰腺癌，胶质母细胞瘤，子宫颈癌，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，肝细胞瘤，乳腺癌(包括转移性乳腺癌)，结肠癌，直肠癌，结肠直肠癌，子宫内膜或子宫癌，唾液腺癌，肾癌或肾的癌，前列腺癌，外阴癌，甲状腺癌，肝的癌，肛门癌，阴茎癌，睾丸癌，食道癌，胆道肿瘤以及头颈癌。
在某些实施方案中，癌症是脑癌，肺癌，结肠癌，表皮样癌，鳞状细胞癌，膀胱癌，胃癌，胰腺癌，乳腺癌，头癌，颈癌，肾的癌，肾癌，肝癌，卵巢癌，前列腺癌，结肠直肠癌，子宫癌，直肠癌，食道癌，睾丸癌，妇产科癌，甲状腺癌，黑色素瘤，血液系统恶性肿瘤，例如急性骨髓性白血病，多发性骨髓瘤，慢性骨髓性白血病，髓细胞白血病，神经胶质瘤，卡波西氏肉瘤或任何其他类型的实体或液体肿瘤。在一些实施方案中，癌症是转移性癌症。在一些实施方案中，癌症是结肠直肠癌。在一些实施方案中，癌症是结肠癌。
在某些方面，本发明涉及用于治疗本文所述的疾病或病症的本发明的化合物。
在某些方面，本发明涉及式i或本文提出的任何式的化合物在制备用于治疗本文所述的疾病或病症的药物中的用途。
在各种实施方案中，式(i)和相关式的化合物显示出与tbk和/或ikkε结合的ic50小于约5μm，优选小于约1μm，优选小于约100nm，优选小于约10nm。
本发明的方法可以在体外或体内进行。无论是在研究过程还是在临床应用中，具体细胞对用根据本发明的化合物治疗的易感性可以通过体外试验特别确定。通常，将细胞培养物与根据本发明的化合物以各种浓度组合一段时间，该时间足以使活性剂抑制tbk和/或ikkε活性，通常在约1小时和1周之间。可以使用来自活检样品或细胞系的培养细胞进行体外治疗。
宿主或患者可以属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，特别是人类；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马，牛，狗，猫等。动物模型对于实验研究是有意义的，提供用于治疗人类疾病的模型。
为了识别信号转导途径和检测各种信号转导途径之间的相互作用，不同科学家已经开发了合适的模型或模型系统，例如细胞培养模型和转基因动物的模型。为了确定信号转导级联中的某些阶段，可以利用相互作用的化合物来调节信号。根据本发明的化合物还可以用作测试动物和/或细胞培养模型中或本申请中提到的临床疾病中tbk和/或ikkε依赖性信号转导途径的试剂。
此外，本说明书随后的关于根据式(i)的化合物及其衍生物用于制造用于预防性或治疗性治疗和/或监测的药物的用途的教导被认为是有效的和适用的，如果便利的话，不受限于化合物用于抑制tbk和/或ikkε活性的用途。
本发明还涉及根据式(i)的化合物和/或其生理学上可接受的盐用于预防性或治疗性治疗和/或监测由tbk和/或ikkε活性引起、介导和/或传播的疾病的用途。此外，本发明涉及根据式(i)的化合物和/或其生理学上可接受的盐用于制造用于预防性或治疗性治疗和/或监测由tbk和/或ikkε活性引起、介导和/或传播的疾病的药物的用途。在某些实施方案中，本发明提供根据式i的化合物或其生理学上可接受的盐用于制造用于预防性或治疗性治疗tbk和/或ikkε介导的病症的药物的用途。
此外，式(i)的化合物和/或其生理学上可接受的盐可以用作用于制备其它药物活性成分的中间体。药物优选以非化学方式制备，例如通过将活性成分与至少一种固体、流体和/或半流体载体或赋形剂组合，并任选地与为适当剂型的单种或多种其它活性物质联合。
根据本发明的式(i)的化合物可以在疾病发作之前或之后给予一次或数次，充当疗法。本发明用途的上述化合物和医药产品特别用于治疗性治疗。治疗相关效果在一定程度上缓解病症的一种或多种症状，或使与疾病或病理状况相关或引起疾病或病理状况的一种或多种生理或生化参数部分或完全恢复正常。监测被认为是一种治疗，只要化合物以不同的间隔给予，例如以便增强响应并完全根除疾病的病原体和/或症状。可以应用相同的化合物或不同的化合物。本发明的方法还可用于降低病症发展的可能性或甚至预先预防与tbk和/或ikkε活性相关的病症的开始或治疗出现和持续的症状。
在本发明的含义中，如果受试者具有上述生理或病理状况的任何先决条件，例如家族性倾向、遗传缺陷或先前遭受的疾病，则建议进行预防性治疗。
本发明还涉及药物，其包含至少一种根据本发明的化合物和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比率的混合物。在某些实施方案中，本发明涉及包含至少一种根据本发明的化合物和/或其生理学上可接受的盐的药物。
本发明的含义中的“药物”是医学领域中的任何药剂，其包含一种或多种式(i)的化合物或其配制品(例如药物组合物或药物制剂)且可以用于患有与tbk和/或ikkε活性相关的疾病的患者的预防、疗法、随访或后续护理，其方式使得他们的整体状况或生物体特定区域的状况的病原性改变可至少暂时建立。
在各种实施方案中，活性成分可以单独或与其它治疗组合给予。通过在药物组合物中使用多于一种化合物可以实现协同效应，即式(i)的化合物与作为活性成分的至少另一种药剂组合，所述另一种药剂是另一种式(i)的化合物或不同结构骨架的化合物。活性成分可以同时或顺序使用。
本文包括治疗方法，其中将本文提供的至少一种化学实体与抗炎剂组合给予。抗炎剂包括但不限于nsaid，非特异性和cox-2特异性环氧合酶抑制剂，金化合物，皮质类固醇，甲氨蝶呤，肿瘤坏死因子(tnf)拮抗剂，免疫抑制剂和甲氨蝶呤。
nsaid的实例包括但不限于布洛芬，氟比洛芬，萘普生和萘普生钠，双氯芬酸，双氯芬酸钠和米索前列醇的组合，舒林酸，奥沙普嗪，二氟尼柳，吡罗昔康，吲哚美辛，依托度酸，非诺洛芬钙，酮洛芬，萘丁美酮钠，柳氮磺吡啶，托美丁钠，和羟基氯喹。nsaid的实例还包括cox-2特异性抑制剂，例如塞来昔布，伐地昔布，罗美昔布，和/或依托昔布。
在一些实施方案中，抗炎剂是水杨酸盐。水杨酸盐包括但不限于乙酰水杨酸或阿司匹林，水杨酸钠，以及胆碱和水杨酸镁。
抗炎剂也可以是皮质类固醇。例如，皮质类固醇可以是可的松，地塞米松，甲基泼尼松龙，泼尼松龙，泼尼松龙磷酸钠，或泼尼松。
在另外的实施方案中，抗炎剂是金化合物，例如硫代苹果酸金钠或金诺芬。
本发明还包括实施方案，其中抗炎剂是代谢抑制剂，例如二氢叶酸还原酶抑制剂，例如甲氨蝶呤，或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，例如来氟米特。
本发明的其他实施方案涉及组合，其中至少一种抗炎化合物是抗单克隆抗体(例如依库珠单抗或培克珠单抗)，tnf拮抗剂，例如依那西普或英夫利昔单抗，其是抗tnfα单克隆抗体。
本发明的另外其他的实施方案涉及组合，其中至少一种活性剂是免疫抑制剂化合物，例如选自甲氨蝶呤，来氟米特，环孢菌素，他克莫司，硫唑嘌呤，和霉酚酸酯的免疫抑制剂化合物。
所公开的式i的化合物可以与其它已知治疗剂(包括抗癌剂)组合给予。如本文所用，术语“抗癌剂”涉及为了治疗癌症的目的而给予有癌症的患者的任何药剂。
上文定义的抗癌治疗可以作为单一疗法应用，或除了本文公开的式i的化合物之外，还可以包括常规手术或放射疗法或药物疗法。这种药物疗法(例如，化疗或靶向疗法)可包括一种或多种、但优选一种以下的抗肿瘤剂：
烷化剂：如六甲蜜胺，苯达莫司汀，白消安，卡莫司汀，苯丁酸氮芥，氮芥，环磷酰胺，达卡巴嗪，异环磷酰胺，英丙舒凡，对甲苯磺酸盐，洛莫司汀，美法仑，二溴甘露醇，二溴卫矛醇，尼莫司汀，雷莫司汀，替莫唑胺，噻替派，曲奥舒凡，二氯甲基二乙胺(mechloretamine)，卡波醌；阿帕齐醌(apaziquone)，福莫司汀，葡磷酰胺，帕利伐米，哌泊溴烷，曲磷胺，乌拉莫司汀，th-3024，val-0834；
铂化合物：如卡铂，顺铂，依铂，米铂水合物，奥沙利铂，洛铂，奈达铂，吡铂，沙铂；洛铂，奈达铂，吡铂，赛特铂；
dna改变剂：如氨柔比星，比生群，地西他滨，米托蒽醌，丙卡巴肼，曲贝替定，氯法拉滨；安吖啶，brostallicin，匹杉琼，laromustine1,3；
拓扑异构酶抑制剂：如依托泊苷，伊立替康，雷佐生(razoxane)，索布佐生，替尼泊苷，拓扑替康；氨萘非特，贝洛替康，依利醋铵，voreloxin；
微管修饰剂：如卡巴他赛，多西他赛，艾日布林，伊沙匹隆，紫杉醇，长春碱，长春新碱，长春瑞滨，长春地辛，长春氟宁；fosbretabulin，tesetaxel；
抗代谢物：如天冬酰胺酶3，阿扎胞苷，左亚叶酸钙，卡培他滨，克拉屈滨，阿糖胞苷，依诺他滨，氟尿苷，氟达拉滨，氟尿嘧啶，吉西他滨，巯嘌呤，甲氨蝶呤，奈拉滨，培美曲塞，普拉曲沙，硫唑嘌呤，硫鸟嘌呤，卡莫氟；去氧氟尿苷，艾西拉滨，雷替曲塞(raltitrexed)，sapacitabine，喃氟啶2,3，三甲曲沙；
抗癌抗生素：如博来霉素，更生霉素，阿霉素，表柔比星，伊达比星，左旋咪唑，米替福新，丝裂霉素c，罗米地辛，链脲霉素，戊柔比星，净司他丁，佐柔比星，道诺霉素(daunurobicin)，普卡霉素；阿柔比星，培洛霉素，吡柔比星；
激素/拮抗剂：如阿巴瑞克，阿比特龙，比卡鲁胺，布舍瑞林，卡普睾酮(calusterone)，氯烯雌醚(chlorotrianisene)，地加瑞克，地塞米松，雌二醇，氟可龙氟甲睾酮，氟他胺，氟维司群，戈舍瑞林，组氨瑞林，亮丙瑞林，甲地孕酮，米托坦，那法瑞林，诺龙，尼鲁米特(nilutamide)，奥曲肽，泼尼松龙，雷洛昔芬，他莫昔芬，促甲状腺激素α，托瑞米芬，曲洛司坦，曲普瑞林，己烯雌酚；阿考比芬，达那唑，德舍瑞林，环硫雄醇，orteronel，恩杂鲁胺1,3；
芳香酶抑制剂：如氨鲁米特(aminoglutethimide)，阿那曲唑，依西美坦，法倔唑，来曲唑，睾内酯；福美坦；
小分子激酶抑制剂：如克唑替尼，达沙替尼，厄洛替尼，伊马替尼，拉帕替尼，尼罗替尼，帕唑帕尼，瑞格非尼，鲁索替尼，索拉非尼，舒尼替尼，凡德他尼，维罗非尼，博舒替尼，吉非替尼，阿西替尼；阿法替尼，阿立塞替(alisertib)，达拉菲尼，达克替尼，dinaciclib，多韦替尼，enzastaurin，尼达尼布，乐伐替尼，linifanib，linsitinib，马赛替尼，米哚妥林，莫特塞尼，来那替尼，orantinib，哌立福辛，普纳替尼，radotinib，rigosertib，替比法尼，tivantinib，tivozanib，曲美替尼，pimasertib，丙氨酸布立尼布，西地尼布，阿帕替尼4，卡博替尼s-苹果酸盐1,3，依鲁替尼1,3，埃克替尼4，buparlisib2，cipatinib4，考比替尼1,3，艾代拉里斯(idelalisib)1,3，fedratinib1，xl-6474；
光敏剂：如甲氧沙林3；卟吩姆钠，他拉泊芬，替莫卟吩；
抗体：如阿仑单抗，贝索单抗，本妥昔单抗(brentuximabvedotin)，西妥昔单抗，地诺单抗(denosumab)，易普利姆玛，奥法木单抗，帕尼单抗，利妥昔单抗，托西莫单抗，曲妥珠单抗，贝伐单抗，帕妥珠单抗2,3；卡妥索单抗，埃罗妥珠单抗，依帕珠单抗，farletuzumab，莫加木珠单抗(mogamulizumab)，耐昔妥珠单抗(necitumumab)，尼妥珠单抗，obinutuzumab，ocaratuzumab，奥戈伏单抗，雷莫芦单抗，rilotumumab，司妥昔单抗(siltuximab)，托珠单抗，扎妥木单抗，zanolimumab，马妥珠单抗，dalotuzumab1,2,3，onartuzumab1,3，racotumomab1，tabalumab1,3，emd-5257974，纳武单抗1,3；
细胞因子：如阿地白介素，干扰素α2，干扰素α2a3，干扰素α2b2,3；西莫白介素，他索纳明，替西白介素，奥普瑞白介素1,3，重组干扰素β-1a4；
药物缀合物：如地尼白介素(denileukindiftitox)，替伊莫单抗，碘苄胍i123，泼尼莫司汀，trastuzumabemtansine，雌莫司汀，吉妥珠单抗，奥佐米星，阿柏西普；cintredekinbesudotox，edotreotide，奥英妥珠单抗(inotuzumabozogamicin)，naptumomabestafenatox，oportuzumabmonatox，technetium(99mtc)arcitumomab1,3，vintafolide1,3；
疫苗：如西普鲁塞(sipuleucel)3；vitespen3，emepepimut-s3，oncovax4，rindopepimut3，trovax4，mgn-16014，mgn-17034；和
其它：阿利维甲酸，贝沙罗汀(bexarotene)，硼替佐米，依维莫司，伊班膦酸，咪喹莫特，来那度胺，香菇多糖，甲酪氨酸，米伐木肽，帕米膦酸，培门冬酶，喷司他丁，西普鲁塞(sipuleucel)3，西佐喃，他米巴罗汀，西罗莫司，沙利度胺，维甲酸，维莫德吉(vismodegib)，唑来膦酸，伏立诺他；塞来昔布，西仑吉肽，恩替司他，依他硝唑，ganetespib，伊屈诺昔(idronoxil)，iniparib，伊沙佐米，氯尼达明，尼莫拉唑，帕比司他，peretinoin，plitidepsin，泊马度胺，丙考达唑(procodazol)，地磷莫司，他喹莫德，telotristat，胸腺法新，替拉扎明，托舍多特，trabedersen，乌苯美司，戊司泊达，今又生(gendicine)4，沙培林(picibanil)4，reolysin4，瑞他霉素盐酸盐1,3，trebananib2,3，维如利金4，卡非佐米1,3，内皮抑素4，immucothel4，贝利司他3，mgn-17034。
(1prop.inn(提议的国际非专利名称)；2rec.inn(推荐的国际非专利名称)；3usan(美国采用的名称)；4无inn)。
另一方面，本发明提供由有效量的根据本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体(包括其所有比率的混合物)和任选有效量的其它活性成分的单独包装组成的药盒。药盒包括合适的容器，例如盒、单个瓶、袋或安瓿。该药盒可以，例如，包含单独安瓿，每个安瓿含有有效量的根据本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比率的混合物，和有效量的其它活性成分，为溶解或冻干形式。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”，“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指如本文所述，逆转、缓解疾病或病症或其一种或多种症状、延迟其发作或抑制其进展。在一些实施方案中，在一种或多种症状已经发展之后给予治疗。在其它实施方案中，在没有症状的情况下给予治疗。例如，在症状发作之前(例如，根据症状病史和/或根据遗传或其它易感因素)对易感个体给予治疗。在症状消退后还继续治疗，例如以预防或延迟其复发。
根据本发明的方法，化合物和组合物使用有效治疗或减轻上文提供的病症的严重性的任何量和任何给予途径给予。所需的确切量将因受试者而异，取决于受试者的物种、年龄和总体状况，感染的严重性，特定药剂，其给予模式等。本发明的化合物优选以剂量单位形式配制，以便于给予和剂量一致。如本文所用的表达“剂量单位形式”是指适合于待治疗患者的物理上离散的药剂单位。然而，应当理解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食；所用具体化合物的给予时间、给予途径和排泄率；治疗的持续时间；与所用具体化合物组合或同时使用的药物，以及医学领域熟知的类似因素。
本发明的药学上可接受的组合物，取决于所治疗的感染的严重性，可以口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、口腔、作为口腔或鼻腔喷雾等给予人和其它动物。在某些实施方案中，本发明的化合物以每天约0.01mg/kg至约100mg/kg且优选约1mg/kg至约50mg/kg受试者体重的剂量水平口服或肠胃外给予，每天一次或多次，以获得所需的治疗效果。
在某些实施方案中，式(i)和相关式的化合物和其它活性成分的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和重量，需要治疗的确切的疾病状况及其严重性，制剂的性质和给予方法，且最终由治疗医生或兽医确定。然而，化合物的有效量通常在每天0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重的范围内且特别是通常在每天1至10mg/kg体重的范围内。因此，体重70kg的成年哺乳动物每天的实际量通常在70和700mg之间，其中该量可以作为每天单独剂量或通常每天以一系列的部分剂量(例如两次，三次，四次，五次或六次)给予，使总日剂量相同。盐或溶剂合物或其生理学功能性衍生物的有效量可以作为化合物本身的有效量的分数确定。
在某些实施方案中，药物制剂可以以剂量单位的形式给予，其包含每剂量单位预定量的活性成分。取决于所治疗的疾病状况，给予方法和患者的年龄、重量和状况，这样的单位可以包含例如0.5mg至1g，优选1mg至700mg，特别优选5mg至100mg的根据本发明的化合物，或药物制剂可以剂量单位的形式给予，每剂量单位包含预定量的活性成分。优选的剂量单位制剂是包含如上所指出的日剂量或部分剂量、或其相应分数的活性成分的那些。此外，这种类型的药物制剂可以使用制药领域通常已知的方法制备。
用于口服给予的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液，微乳液，溶液，悬浮液，糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型任选地含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
根据已知技术使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂配制可注射配制品，例如无菌可注射水性或油质悬浮液。无菌可注射配制品也是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如作为1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介和溶剂包括水、林格氏溶液、u.s.p.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸用于制备可注射剂。
可注射制剂可以灭菌，例如，通过以下方式灭菌：通过细菌截留过滤器过滤，或掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，该组合物可以在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。
为了延长本发明的化合物的效果，通常期望减缓来自皮下或肌内注射的化合物吸收。这通过使用水溶性差的结晶或非晶材料的液体悬浮液来实现。然后，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又可以取决于晶体尺寸和晶形。或者，通过将化合物溶解或悬浮在油媒介中来实现肠胃外给予的化合物形式的延迟吸收。通过形成在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中化合物的微囊基质来制备可注射的贮库形式。取决于化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物释放的速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备贮库可注射制剂。
用于直肠或阴道给予的组合物优选是栓剂，其可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述赋形剂或载体在环境温度下是固体但在体温下是液体，且因此在直肠或阴道腔内熔融并释放活性化合物。
用于口服给予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这种固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体如：柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂如甘油，d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还任选包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物也用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用这样的赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以用包衣和壳制备，例如肠溶包衣和药物配制领域中熟知的其它包衣。它们任选地含有乳浊剂，且还可以是以下组合物，它们仅在或优选在肠道的某一部分任选地以延迟的方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物也用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用这样的赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等。
活性化合物也可以是具有如上所指出的一种或多种赋形剂的微包囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以用包衣和壳制备，例如肠溶包衣、释放控制包衣和药物配制领域中熟知的其它包衣。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。作为正常实践，这些剂型还包括除惰性稀释剂外的另外的物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型任选还包含缓冲剂。它们任选地含有乳浊剂，且还可以是以下组合物，它们仅在或优选在肠道的某一部分任选地以延迟的方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或透皮给予本发明的化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂或缓冲剂按需要混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也预期在本发明的范围内。另外，本发明预期使用透皮贴剂，其具有提供化合物至身体的受控递送的附加优点。这种剂型可以通过将化合物溶解或分配在适当的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
根据一个实施方案，本发明涉及抑制生物样品中的tbk和/或ikkε活性的方法，包括使所述生物样品与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一个实施方案，本发明涉及以积极方式抑制生物样品中的tbk和/或ikkε或其突变体活性的方法，包括使所述生物样品与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
本发明的化合物在体外可用作理解tbk和/或ikkε的生物学作用的独特工具，包括评估被认为影响tbk和/或ikkε的产生和tbk和/或ikkε的相互作用和被tbk和/或ikkε的产生和tbk和/或ikkε的相互作用影响的许多因素。本发明的化合物还可用于开发与tbk和/或ikkε相互作用的其它化合物，因为本发明的化合物提供促进该开发的重要结构-活性关系(sar)信息。结合到tbk和/或ikkε的本发明的化合物可用作检测活细胞、固定细胞、生物流体、组织匀浆、纯化的天然生物材料等中的tbk和/或ikkε的试剂。例如，通过标记这些化合物，可以识别表达tbk和/或ikkε的细胞。另外，基于它们结合tbk和/或ikkε的能力，本发明的化合物可用于原位染色，facs(荧光激活细胞分选)，十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(sds-page)，elisa(酶联免疫吸附测定)等，酶纯化，或用于纯化在透化细胞内表达tbk和/或ikkε的细胞。本发明的化合物还可用作各种医学研究和诊断用途的商业研究试剂。这种用途可包括但不限于：用作校准标准品，用于量化候选tbk和/或ikkε抑制剂在各种功能测定中的活性；在随机化合物筛选中，即在寻找tbk和/或ikkε配体的新家族中，用作阻断试剂(blockingreagent)，该化合物可用于阻断目前要求保护的tbk和/或ikkε化合物的回收；用于与tbk和/或ikkε酶共结晶，即本发明的化合物将允许形成与tbk和/或ikkε结合的化合物的晶体，从而能够通过x射线晶体学确定酶/化合物结构；其它研究和诊断应用，其中优选激活tbk和/或ikkε或针对已知量的tbk和/或ikkε抑制剂方便地校准这种激活等；在测定中用作确定细胞中tbk和/或ikkε表达的探针；和开发用于检测结合到与tbk和/或ikkε结合配体相同位点的化合物的测定。
本发明的化合物可以自身应用和/或与用于诊断治疗有效性的物理测量组合应用。含有所述化合物的药物组合物和所述化合物治疗tbk和/或ikkε介导的病况的用途是用于广谱疗法的有希望的新途径，其导致直接和立即改善健康状态，无论是人或动物中的健康状态。本发明的口服生物可利用的和活性的新化学实体改善患者的便利性和对医师的依从性。
式(i)的化合物、其盐、异构体、互变异构体、对映体形式、非对映体、外消旋体、衍生物、前药和/或代谢物的特征在于高特异性和稳定性、低制造成本和方便处理。这些特点形成可再现作用(其中包括缺乏交叉反应性)的基础，以及与目标结构的可靠和安全的相互作用的基础。
如本文所用，术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物中获得的活检材料或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。
在生物样品中tbk和/或ikkε或其突变体活性的调节可用于本领域技术人员已知的多种目的。这种目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物样本储存和生物测定。
范例
一般条件和分析方法
如下文实施例中所述，在某些示例性实施方案中，化合物根据以下一般程序制备。应当理解，尽管一般方法描述本发明的某些化合物的合成，以下一般方法和本领域普通技术人员已知的其它方法可以应用于如本文所述的所有化合物和这些化合物中的每一种的子类和种类。
在以下过程、方案和实施例的描述中使用的符号和惯例与当代科学文献中使用的那些一致，例如，thejournaloftheamericanchemicalsociety或thejournalofbiologicalchemistry。
除非另有说明，否则所有温度均以℃(摄氏度)表示。
除非另有说明，所有反应均在室温下进行。通过发明人开发的方法合成了本发明的所有化合物。
在以下实施例中使用的化合物编号对应于上述化合物编号。
通常，根据式(i)和本发明的相关式的化合物可以由容易获得的原料制备。如果这些原料非市售可得，则可以通过标准合成技术制备。通常，式(i)和相关式的任何单独的化合物的合成途径将取决于每个分子的特定取代基，这些因素是本领域普通技术人员所理解的。下文实施例中描述的以下一般方法和程序可用于制备式(i)和相关式的化合物。在以下方案中描述的反应条件，例如温度、溶剂或共同试剂，仅作为实例给出，而不是限制性的。应当理解，在给出典型或优选的实验条件(即反应温度，时间，试剂的摩尔数，溶剂等)的情况下，除非另有说明，否则也可以使用其它实验条件。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，但这些条件可由本领域技术人员使用常规优化程序确定。对于所有的保护和去保护方法，参见philipj.kocienski,“protectinggroups”,georgthiemeverlagstuttgart,newyork,1994以及,theodoraw.greene和peterg.m.wuts“protectivegroupsinorganicsynthesis”,wileyinterscience,第3版,1999。
所用的所有溶剂均市售可得且不经进一步纯化即使用。通常在氮气的惰性气氛下使用无水溶剂进行反应。快速柱色谱通常使用硅胶60(0.035-0.070mm粒径)进行。
所有nmr实验均在用于质子nmr的400mhz下配备有bruker400bbfo探针的brukermercuryplus400nmr光谱仪上，或用于质子nmr的300mhz下配备有bruker300bbfo探针的brukermercuryplus300nmr光谱仪上记录。所有氘代溶剂通常含有0.03％至0.05％v/v四甲基硅烷，其用作参考信号(对于1h和13c均设定于δ0.00)。
lc-ms分析在shimadzulc-ms机器上进行，该机器由uflc20-ad系统和lcms2020ms检测器组成。使用的柱是shim-packxr-ods，2.2μm，3.0×50mm。应用线性梯度，开始于95％a(a：0.05％tfa/水)并经2.2min终止于100％b(b：0.05％tfa/乙腈)，总运行时间为3.6min。柱温为40℃，流速为1.0ml/min。二极管阵列检测器从200-400nm扫描。质谱仪配备有以正或负模式操作的电喷雾离子源(es)。质谱仪在m/z90-900之间扫描，扫描时间为0.6s。
bpd是4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的缩写。
实施例1:6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺
方法37a
6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺:在室温下向5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈(91mg,0.31mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入6-氯-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺(81mg,0.38mmol),pd2(dba)3(29mg,0.03mmol),xantphos(38mg,0.07mmol)和cs2co3(209mg,0.64mmol)。将所得混合物在110℃搅拌5h。当反应完成时,将反应混合物减压浓缩并将残余物在以下条件下通过制备型hplc纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有0.05％nh3.h2o),8min内30％至55％梯度；检测器,uv254nm。得到6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺，为黄色固体(24mg,17％)。hplc:97.8％纯度,rt＝1.38min.ms:m/z＝475.2[m h] .1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ8.71(s,1h),8.32-8.17(m,3h),7.65-7.56(m,1h),7.41-7.26(m,2h),4.92-4.84(m,1h),4.05(s,3h),4.02-3.92(m,2h),3.71-3.57(m,2h),3.07(s,3h),2.94(s,3h),2.15-2.03(m,2h),1.90-1.72(m,2h)。
实施例2:6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-n-(2-羟基乙基)-2-甲氧基-n-甲基吡啶-3-甲酰胺:
方法a
6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-n-(2-羟基乙基)-2-甲氧基-n-甲基吡啶-3-甲酰胺:在室温下向6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸(88mg,0.20mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入2-(甲基氨基)乙-1-醇(29mg,0.38mmol),hatu(161mg,0.40mmol)和diea(261mg,2.02mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。当反应完成时,通过加入水(20ml)将其猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯(35mlx3)萃取。将有机相合并,用盐水清洗并经na2so4干燥。将溶剂减压除去并将残余物在以下条件下通过制备型hplc纯化:柱,xbridgebehc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),10min内34％至40％梯度；检测器,uv254nm。得到6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-n-(2-羟基乙基)-2-甲氧基-n-甲基吡啶-3-甲酰胺，为白色固体(14mg,14％)。hplc:97.4％纯度,rt＝7.94min.ms:m/z＝505.2[m h] .1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.37(s,1h),8.81(s,1h),8.45-8.36(m,2h),8.35-8.27(m,1h),7.67-7.52(m,2h),7.28-7.19(m,1h),4.99-4.88(m,1h),4.78-4.64(m,1h),4.02(s,1.5h)4.01(s,1.5h),3.93-3.83(m,2h),3.64-3.38(m,5h),3.25-3.20(m,1h),2.99(s,1.5h),2.89(s,1.5h),2.10-2.00(m,2h),1.76-1.63(m,2h)。
实施例3:5-(6-[[6-甲氧基-5-([6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基]羰基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈
方法23
5-(6-[[6-甲氧基-5-([6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基]羰基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈:在室温下向2,6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯(10.4g,50.35mmol)在二氯甲烷(110ml)中的溶液中加入naome(4.05g,74.97mmol)。将所得混合物在室温下搅拌6h。当反应完成时,通过hcl(3m)将反应混合物ph调节至6～7。将所得溶液用二氯甲烷(200mlx3)萃取。将有机相合并,用盐水清洗并经na2so4干燥。将溶液减压浓缩以产生6-氯-2-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯，为白色固体(9.47g,93％)。ms:m/z＝202.1[m h] 。
方法28
6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯:在室温下向5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈(1.88g,6.36mmol)在1,4-二噁烷(80ml)中的溶液中加入6-氯-2-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯(1.07g,5.29mmol),pd(oac)2(248mg,1.11mmol),binap(2.07g,3.32mmol)和cs2co3(2.97g,9.12mmol)。将所得混合物在100℃搅拌6.5h。当反应完成时,将反应混合物减压浓缩并将残余物通过快速色谱纯化，用meoh/etoac洗脱(0％至25％梯度)以产生6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯，为棕色固体(4.50g,粗品)。ms:m/z＝462.1[m h] 。
方法t
6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸:
在室温下向6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯(4.5g,粗品)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中加入lioh在h2o中的溶液(0.92m,100ml,92mmol)。将所得混合物在50℃搅拌16h。当反应完成时,用hcl(1m)将混合物的ph值调节至9并将所得混合物用乙醚(100mlx3)萃取。用hcl溶液(1m)将水相调节至ph3并发生沉淀。将固体通过过滤收集并用h2o(20mlx2)清洗。将固体减压干燥以产生6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸，为黄色固体(1.14g,80％，2步)。ms:m/z＝448.1[m h] 。
5-(6-[[6-甲氧基-5-([6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基]羰基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈:5-(6-[[6-甲氧基-5-([6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基]羰基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈由6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸和6-氧杂-3-氮杂-双环[3.1.1]庚烷使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeshieldrp18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),10min内33％至35％梯度；检测器,uv254nm。得到5-(6-[[6-甲氧基-5-([6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基]羰基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈，为白色固体(11mg,5.1％)。hplc:98.2％纯度,rt＝5.03min.ms:m/z＝529.2[m h] .1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.41(s,1h),8.82(s,1h),8.46-8.36(m,2h),8.35-8.28(m,1h),7.75-7.68(m,1h),7.59-7.52(m,1h),7.30-7.23(m,1h),4.99-4.88(m,1h),4.65(brs,1h),4.50(brs,1h),4.04(s,3h),3.94-3.84(m,3h),3.66-3.52(m,4h),3.43-3.35(m,1h),3.15-3.05(m,1h),2.10-2.01(m,2h),1.82(d,j＝8.9hz,1h),1.77-1.63(m,2h)。
实施例4:6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基-n-[3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-3-甲酰胺:
标题化合物由6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸和3-氧杂双环[3.1.0]己-6-胺使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),10min内33％至40％梯度；检测器,uv254nm。得到6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基-n-[3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-3-甲酰胺，为浅黄色固体(33mg,32％)。hplc:98.8％纯度,rt＝5.05min.ms:m/z＝529.2[m h] .1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.52(s,1h),8.82(s,1h),8.45(s,1h),8.39-8.27(m,2h),8.17-8.10(m,1h),8.02-7.96(m,1h),7.57-7.50(m,1h),7.23(d,j＝8.3hz,1h),4.98-4.87(m,1h),4.10(s,3h),3.93-3.83(m,4h),3.68-3.61(m,2h),3.61-3.50(m,2h),2.61-2.54(m,1h),2.10-2.00(m,2h),1.95-1.89(m,2h),1.76-1.62(m,2h)。
实施例5:5-(6-((5-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苄腈
标题化合物由6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),10min内32％至39％梯度；检测器,uv254nm。得到5-(6-((5-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苄腈，为浅黄色固体(31mg,29％)。hplc:98.1％纯度,rt＝4.71min.ms:m/z＝543.2[m h] .1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.41(s,1h),8.82(s,1h),8.45-8.36(m,2h),8.35-8.27(m,1h),7.67(brs,1h),7.59-7.52(m,1h),7.29-7.21(m,1h),4.99-4.88(m,1h),4.39(brs,1h),4.21(brs,1h),4.14(brs,1h),4.03(s,3h),3.94-3.84(m,2h),3.62-3.51(m,2h),3.33-3.17(m,1h),3.13-3.05(m,1h),3.00-2.92(m,1h),2.11-2.00(m,2h),1.83-1.63(m,6h)。
实施例6:5-(6-[[5-([六氢-1h-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基]羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈
标题化合物由6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸和六氢-1h-呋喃并[3,4-c]吡咯使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeshieldrp18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),10min内28％至40％梯度；检测器,uv254nm。得到5-(6-[[5-([六氢-1h-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基]羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈，为灰白色固体(28mg,26％)。hplc:98.2％纯度,rt＝3.59min.ms:m/z＝543.3[m h] .1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.41(s,1h),8.85-8.79(m,1h),8.44(s,1h),8.4-8.37(m,1h),8.35-8.27(m,1h),7.71-7.64(m,1h),7.59-7.52(m,1h),7.23(d,j＝8.1hz,1h),4.99-4.88(m,1h),4.04(s,3h),3.94-3.63(m,5h),3.63-3.39(m,6h),3.32(s,3h),3.18-3.09(m,1h),3.01-2.82(m,2h),2.10-2.01(m,2h),1.77-1.63(m,2h)。
实施例7:6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基-n-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
标题化合物由6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸和1-甲基哌啶-4-胺使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgebehc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有0.05％hcl),10min内33％至40％梯度；检测器,uv254nm。得到6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基-n-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-甲酰胺盐酸盐，为黄色固体(17mg,16％)。hplc:93.7％纯度,rt＝6.66min.ms:m/z＝544.1[m h] .1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ8.99(s,1h),8.50(s,1h),8.39-8.12(m,3h),7.62-7.53(m,1h),7.36(d,j＝8.2hz,1h),5.02-4.96(m,1h),4.34-4.11(m,4h),4.07-3.93(m,2h),3.75-3.55(m,4h),3.30-3.11(m,2h),2.90(s,3h),2.37-1.76(m,8h)。
实施例8:6-([6-[6-氰基-5-(氧杂环己烷-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺
方法12b
3-(氧杂环己烷-4-基氧基)-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶-2-甲腈:在室温下向6-溴-3-(氧杂环己烷-4-基氧基)吡啶-2-甲腈(493mg,1.74mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液中加入pd(pph3)4(64mg,0.06mmol),六甲基二锡烷(1.10g,3.35mmol)。将所得混合物在90℃搅拌1h。当反应完成时,将溶剂减压浓缩并将残余物通过快速色谱纯化，用etoac/己烷洗脱(0％至30％梯度)以产生3-(氧杂环己烷-4-基氧基)-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶-2-甲腈，为棕色固体(198mg,31％)。ms:m/z＝368.9[m h] 。
方法12a
6-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-(氧杂环己烷-4-基氧基)吡啶-2-甲腈:在一定温度下向3-(氧杂环己烷-4-基氧基)-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶-2-甲腈(260mg,0.71mmol)在二噁烷(7ml)中的溶液中加入6-氯嘧啶-4-胺(90mg,0.70mmol)和pd(pph3)4(77mg,0.07mmol)。将所得混合物在130℃搅拌3h。当反应完成时,将反应混合物减压浓缩并将残余物通过快速色谱纯化，用meoh/etoac洗脱(0％至100％梯度)以产生6-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-(氧杂环己烷-4-基氧基)吡啶-2-甲腈，为灰白色固体(166mg,79％)。ms:m/z＝298.0[m h] 。
6-([6-[6-氰基-5-(氧杂环己烷-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺:6-([6-[6-氰基-5-(氧杂环己烷-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺由6-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-(氧杂环己烷-4-基氧基)吡啶-2-甲腈和6-氯-2-甲氧基-n,n-二甲基烟酰胺使用方法28制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内30％至45％梯度；检测器,uv254nm。得到6-([6-[6-氰基-5-(氧杂环己烷-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺，为白色固体(54mg,29％)。hplc:98.4％纯度,rt＝2.43min.ms:m/z＝476.3[m h] .1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.56(s,1h),9.21(s,1h),8.82(s,1h),8.62-8.53(m,1h),8.11-8.03(m,1h),7.67-7.60(m,1h),7.09-7.02(m,1h),5.02-4.92(m,1h),4.14(s,3h),3.93-3.83(m,2h),3.61-3.50(m,2h),2.98(s,3h),2.85(s,3h),2.11-1.99(m,2h),1.77-1.64(m,2h)。
实施例9:6-([6-[5-氰基-6-(氧杂环己烷-4-基氧基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
标题化合物由2-(四氢-2h-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟腈,6-氯嘧啶-4-胺,和6-氯-2-甲氧基-n,n-二甲基烟酰胺使用方法r1和28制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有0.05％hcl),12min内29％至38％梯度；检测器,uv254nm。得到6-([6-[5-氰基-6-(氧杂环己烷-4-基氧基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺盐酸盐，为黄色固体(20mg,4.6％，2步)。hplc:97.7％纯度,rt＝1.89min.ms:m/z＝476.3[m h] .1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.62(s,1h),9.10-9.05(m,1h),8.87(s,1h),8.85-8.81(m,1h),8.44(s,1h),7.69-7.62(m,1h),7.27-7.18(m,1h),5.51-5.40(m,1h),4.00(s,3h),3.93-3.83(m,2h),3.63-3.52(m,2h),2.98(s,3h),2.84(s,3h),2.13-2.01(m,2h),1.81-1.68(m,2h)。
实施例10:5-(6-[[5-(1,1-二氧代-1λ,4-硫代吗啉-4-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈
方法n2
5-(6-[[5-(1,1-二氧代-1λ6,4-硫代吗啉-4-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈:向3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶(950mg,4.27mmol)在甲苯(80ml)中的溶液中加入硫代吗啉1,1-二氧化物(579mg,4.28mmol),pd2(dba)3(94mg,0.10mmol),t-buona(1263mg,13.2mmol)和xantphos(208mg,0.36mmol)。将所得混合物在80℃搅拌16h。当反应完成时,将反应混合物减压浓缩并将残余物通过快速色谱纯化，用etoac/己烷洗脱(0％至100％梯度)以产生4-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-1λ6,4-硫代吗啉-1,1-二酮，为黄色固体(896mg,76％)。ms:m/z＝276.9[m h] 。
5-(6-[[5-(1,1-二氧代-1λ6,4-硫代吗啉-4-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈:5-(6-[[5-(1,1-二氧代-1λ6,4-硫代吗啉-4-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈由5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈和4-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-1λ6,4-硫代吗啉-1,1-二酮使用方法37a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内32％至51％梯度；检测器,uv254nm。得到5-(6-[[5-(1,1-二氧代-1λ6,4-硫代吗啉-4-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈，为黄色固体(29mg,14％)。hplc:99.2％纯度,rt＝5.69min.ms:m/z＝537.1[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.05(s,1h),8.73(s,1h),8.38-8.19(m,3h),7.60-7.37(m,2h),7.24-7.14(m,1h),4.96-4.87(m,1h),4.01(s,3h),3.95-3.81(m,2h),3.62-3.48(m,2h),3.48-3.37(m,4h),3.35-3.20(m,4h),2.09-1.99(m,2h),1.77-1.61(m,2h)。
实施例11:5-[6-[(5-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基]嘧啶-4-基]-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈
标题化合物由6-溴-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-n-甲基吡啶-3-胺和5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈使用方法28制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeshieldrp18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内50％至80％梯度；检测器,uv254nm。得到5-[6-[(5-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基]嘧啶-4-基]-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈，为灰白色固体(39mg,59％)。hplc:95.0％纯度,rt＝4.88min.ms:m/z＝504.2[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.93(s,1h),8.70(s,1h),8.38-8.15(m,3h),7.57-7.47(m,1h),7.28-7.19(m,1h),7.18-7.09(m,1h),4.97-4.85(m,1h),3.98(s,3h),3.94-3.80(m,2h),3.62-3.47(m,2h),3.15-3.04(m,2h),2.70(s,3h),2.40-2.28(m,2h),2.12(s,6h),2.09-1.97(m,2h),1.77-1.59(m,2h)。
实施例12:5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈
方法s
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈:在室温下向2-(氧杂环己烷-4-基氧基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(525mg,1.59mmol)在1,4-二噁烷(16ml)中的溶液中加入6-氯嘧啶-4-胺(1.64g,12.63mmol),pd(pcy3)2cl2(324mg,0.44mmol)，和碳酸钠在h2o中的溶液(1.9m,4ml,7.60mmol)。将所得混合物在100℃搅拌16h。当反应完成时,滤出反应混合物中的固体并将滤液减压浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，用meoh/etoac洗脱(0％至50％梯度)以产生5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈，为浅黄色固体(448mg,95％)。
方法37
5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈:在室温下向5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈(448mg,1.48mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中加入1-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基哌嗪(464mg,1.62mmol),xantphos(175mg,0.30mmol),cs2co3(961mg,2.95mmol)和pd2(dba)3(136mg,0.15mmol)。将所得混合物在110℃搅拌5h。当反应完成时,将反应混合物减压浓缩并将残余物在以下条件下通过制备型hplc纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内35％至47％梯度；检测器,uv254nm。得到5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈，为黄色固体(206mg,27％)。hplc:99.8％纯度,rt＝8.23min.ms:m/z＝502.1[m h] .1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ8.64-8.57(m,1h),8.25-8.13(m,2h),8.00(s,1h),7.37-7.21(m,2h),7.19-7.10(m,1h),4.91-4.81(m,1h),4.02(s,3h),3.99-3.91(m,2h),3.70-3.56(m,2h),3.07-3.00(m,4h),2.63-2.57(m,4h),2.32(s,3h),2.14-2.01(m,2h),1.89-1.71(m,2h)。
实施例13:2-[[6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基](甲基)氨基]-n,n-二甲基乙酰胺
2-[(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-n,n-二甲基乙酰胺:2-[(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-n,n-二甲基乙酰胺由3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶和2-氨基-n,n-二甲基乙酰胺使用方法n2制备，以产生2-[(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-n,n-二甲基乙酰胺，为棕色油(146mg,64％)。ms:m/z＝244.2[m h] 。
方法k
2-[(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)(甲基)氨基]-n,n-二甲基乙酰胺:在0℃向2-[(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-n,n-二甲基乙酰胺(127mg,0.52mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(13ml)中的溶液中加入氢化钠(28mg,1.18mmol)。将所得混合物搅拌20min，再在0℃缓慢添加碘甲烷(93mg,0.66mmol)。将反应混合物在80℃搅拌4.5h。当反应完成时,将其通过nh4cl水溶液(30ml)猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。将有机相合并,用盐水清洗并经na2so4干燥。将溶剂减压除去以产生2-[(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)(甲基)氨基]-n,n-二甲基乙酰胺，为棕色浆(140mg,粗品)。ms:m/z＝258.2[m h] 。
2-[[6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基](甲基)氨基]-n,n-二甲基乙酰胺:2-[[6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基](甲基)氨基]-n,n-二甲基乙酰胺由5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈和2-[(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)(甲基)氨基]-n,n-二甲基乙酰胺使用方法28制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),10min内30％至42％梯度；检测器,uv254nm。得到2-[[6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基](甲基)氨基]-n,n-二甲基乙酰胺，为黄色固体(17mg,8％，2步)。hplc:94.1％纯度,rt＝3.23min.ms:m/z＝518.2[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.92(s,1h),8.70(s,1h),8.45-8.17(m,3h),7.58-7.48(m,1h),7.31-7.21(m,1h),7.16-7.06(m,1h),4.98-4.86(m,1h),4.04(s,2h),3.98(s,3h),3.95-3.81(m,2h),3.62-3.48(m,2h),2.97(s,3h),2.81(s,3h),2.78(s,3h),2.11-1.99(m,2h),1.78-1.60(m,2h)。
实施例14:5-[6-([5-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈
方法52
5-[6-([5-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈:在室温下向3-溴-2-甲氧基吡啶(475mg,2.53mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(594mg,3.19mmol),pd(oac)2(114mg,0.51mmol),xphos(234mg,0.50mmol)和t-buona(485mg,5.04mmol)。将所得混合物在90℃搅拌2h。当反应完成时,滤出反应混合物中的固体并将滤液减压浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，用etoac/己烷洗脱(0％至30％梯度)以产生4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为棕色油(595mg,80％)。ms:m/z＝294.0[m h] 。
方法29
5-(6-[[6-甲氧基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈:在-30℃,向4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(547mg,1.87mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(8ml)中的溶液中缓慢加入nbs在dmf中的溶液(5ml,2.0mmol,0.4m)。将所得混合物在-30℃搅拌30min。当反应完成时,将反应混合物用h2o(50ml)稀释并用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。将有机相合并,用盐水清洗并经na2so4干燥。将溶剂减压除去以产生4-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为棕色油(830mg,粗品)。ms:m/z＝372.0[m h] 。
4-[6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯:4-[6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯由5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈和4-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯使用方法37a制备，以产生4-[6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体(528mg,60％)。ms:m/z＝588.3[m h] 。
方法17a
5-(6-[[6-甲氧基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈:向4-[6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(519mg,0.88mmol)在1,4-二噁烷(15ml)中的溶液中加入氯化氢溶液(12m,1.5ml,18mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。当反应完成时,将反应混合物减压浓缩以产生5-(6-[[6-甲氧基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈，为黄色固体(700mg,粗品)。ms:m/z＝488.2[m h] 。
方法49
5-[6-([5-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈:在室温下向5-(6-[[6-甲氧基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈(95mg,0.19mmol)在dmf(10ml)中的溶液中加入三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(108mg,0.51mmol)和diea(256mg,1.98mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18h。当反应完成时,将反应混合物用h2o(20ml)稀释并用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。将有机相合并,用盐水清洗并经na2so4干燥。将溶剂减压除去并将残余物在以下条件下通过制备型hplc纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内40％至63％梯度；检测器,uv254nm。得到5-[6-([5-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈，为黄色固体(29mg,16％，4步)。hplc:99.1％纯度,rt＝4.62min。ms:m/z＝552.2[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.97(s,1h),8.72(s,1h),8.38-8.22(m,2h),8.20(s,1h),7.58-7.48(m,1h),7.33-7.24(m,1h),7.22-7.13(m,1h),6.42-5.92(m,1h),4.98-4.86(m,1h),3.98(s,3h),3.94-3.81(m,2h),3.62-3.48(m,2h),2.99-2.91(m,4h),2.88-2.62(m,6h),2.09-1.99(m,2h),1.77-1.60(m,2h)。
实施例15:5-[6-([5-[(2r,6s)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈
标题化合物由5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈和(2s,6r)-4-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,6-二甲基吗啉使用方法37a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内48％至55％梯度；检测器,uv254nm。得到5-[6-([5-[(2r,6s)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈，为灰白色固体(25mg,15％)。hplc:99.4％纯度,rt＝5.53min.ms:m/z＝517.0[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.93(s,1h),8.68(s,1h),8.34-8.20(m,2h),8.15(s,1h),7.54-7.44(m,1h),7.28-7.19(m,1h),7.19-7.10(m,1h),4.94-4.82(m,1h),3.95(s,3h),3.91-3.77(m,2h),3.76-3.63(m,2h),3.59-3.44(m,2h),3.25-3.16(m,2h),2.27-2.13(m,2h),2.06-1.95(m,2h),1.74-1.56(m,2h),1.09(s,3h),1.07(s,3h)。
实施例16:5-[6-([5-[(3r,5s)-3,5-二甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈
标题化合物由5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈和(2r,6s)-4-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪使用方法37a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeshieldrp18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内55％至85％梯度；检测器,uv254nm。得到5-[6-([5-[(3r,5s)-3,5-二甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈，为浅黄色固体(17mg,9％)。hplc:98.7％纯度,rt＝4.34min.ms:m/z＝572.3[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.96(s,1h),8.71(s,1h),8.38-8.23(m,2h),8.22(s,1h),7.57-7.47(m,1h),7.29-7.19(m,1h),7.19-7.10(m,1h),4.97-4.85(m,1h),4.57-4.48(m,4h),4.13-4.00(m,1h),3.98(s,3h),3.94-3.81(m,2h),3.62-3.48(m,2h),2.98-2.87(m,2h),2.85-2.61(m,4h),2.09-1.99(m,2h),1.77-1.60(m,2h),1.05(s,3h),1.03(s,3h)。
实施例17:5-(6-[[6-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈
方法34a
4-[6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯:在室温下向5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈(91mg,0.29mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液中加入4-(6-氨基-2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(87mg,0.28mmol),pd(pph3)4(70mg,0.06mmol)和cs2co3(245mg,0.75mmol)。将所得混合物在120℃搅拌3h。当反应完成时,滤出反应混合物中的固体并将滤液减压浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，用meoh/etoac洗脱(0％至50％梯度)以产生4-[6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体(59mg,35％)。ms:m/z＝587.3[m h] 。
方法35
5-(6-[[6-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈:在室温下向4-[6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(81mg,0.14mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入三氟乙酸(2ml,25.58mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3h。当反应完成时,用naoh溶液(2m)将反应混合物的ph值调节至8-9。将所得混合物用二氯甲烷(20mlx3)萃取。将有机相合并,用盐水清洗并经na2so4干燥。将溶剂减压除去并将残余物在以下条件下通过制备型hplc纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内25％至42％梯度；检测器,uv254nm。得到5-(6-[[6-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈，为白色固体(15mg,22％)。hplc:95.3％纯度,rt＝5.80min.ms:m/z＝487.2[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.09(s,1h),8.74(s,1h),8.48-8.21(m,3h),7.58-7.48(m,2h),7.19-7.10(m,1h),4.98-4.85(m,1h),3.98(s,3h),3.94-3.77(m,2h),3.62-3.48(m,2h),3.06-2.95(m,2h),2.86-2.72(m,1h),2.64-2.52(m,2h),2.09-1.98(m,2h),1.78-1.59(m,4h),1.55-1.37(m,2h)。
实施例18:5-(6-[[6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈
标题化合物由5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈和6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-胺使用方法28制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内40％至55％梯度；检测器,uv254nm。得到5-(6-[[6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈，为白色固体(11mg,8％)。hplc:97.1％纯度,rt＝3.02min.ms:m/z＝501.5[m h] .1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.71(s,1h),8.35-8.24(m,3h),7.58-7.51(m,1h),7.45-7.38(m,1h),7.21-7.14(m,1h),4.94-4.86(m,1h),4.07(s,3h),4.06-3.99(m,2h),3.74-3.64(m,2h),3.19-3.06(m,2h),2.93-2.82(m,1h),2.44(s,3h),2.39-2.28(m,2h),2.18-2.09(m,2h),1.9-1.75(m,6h)。
实施例19:5-[6-[(6-甲氧基-5-[[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]甲基]吡啶-2-基)氨基]嘧啶-4-基]-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈
标题化合物由5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈和n-[(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺使用方法28制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeshieldrp18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内55％至80％梯度；检测器,uv254nm。得到5-[6-[(6-甲氧基-5-[[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]甲基]吡啶-2-基)氨基]嘧啶-4-基]-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈，为灰白色固体(33mg,45％)。hplc:90.8％纯度,rt＝2.07min.ms:m/z＝530.3[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.13(s,1h),8.75(s,1h),8.41-8.23(m,3h),7.71-7.61(m,1h),7.57-7.48(m,1h),7.17-7.08(m,1h),4.97-4.85(m,1h),3.98(s,3h),3.94-3.80(m,2h),3.71-3.47(m,4h),2.72-2.62(m,2h),2.34-2.27(m,1h),2.11(s,3h),2.08-1.96(m,2h),1.91-1.57(m,7h),1.35-1.16(m,2h)。
实施例20:5-(6-[[6-甲氧基-5-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈
5-(6-[[6-甲氧基-5-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈:3-[6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯由5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈和3-(6-氨基-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯使用方法28制备，以产生3-[6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为棕色固体(150mg,粗品)。ms:m/z＝573.3[m h] 。
方法14
5-(6-[[6-甲氧基-5-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈:在室温下向3-[6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(80mg,粗品)在hcooh(8ml)中的溶液中加入福尔马林(5ml,72mmol,14.4m)。将所得混合物在140℃搅拌1.5h。当反应完成时,将反应混合物减压浓缩并将残余物在以下条件下通过制备型hplc纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内35％至50％梯度；检测器,uv254nm。得到5-(6-[[6-甲氧基-5-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈，为灰白色固体(12mg,7.3％，2步)。hplc:96.5％纯度,rt＝2.92min.ms:m/z＝530.3[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.10(s,1h),8.75(s,1h),8.47-8.24(m,3h),7.69-7.59(m,1h),7.62-7.48(m,1h),7.17-7.08(m,1h),4.98-4.85(m,1h),3.98(s,3h),3.94-3.78(m,2h),3.62-3.39(m,3h),2.83-2.71(m,1h),2.65-2.53(m,2h),2.45-2.33(m,1h),2.28(s,3h),2.26-2.07(m,1h),2.09-1.99(m,2h),1.82-1.60(m,3h)。
实施例21:2-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-5-(氧杂环己烷-4-基氧基)吡啶-4-甲腈
标题化合物由2-(6-氨基嘧啶-4-基)-5-(氧杂环己烷-4-基氧基)吡啶-4-甲腈和1-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基哌嗪使用方法28制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内25％至32％梯度；检测器,uv254nm。得到2-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-5-(氧杂环己烷-4-基氧基)吡啶-4-甲腈，为黄色固体(19mg,15％)。hplc:99.1％纯度,rt＝5.45min.ms:m/z＝503.2[m h] .1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ8.76-8.60(m,3h),8.47(s,1h),7.36-7.27(m,1h),7.11-7.01(m,1h),5.11-4.96(m,1h),4.08(s,3h),4.04-3.90(m,2h),3.72-3.57(m,2h),3.43-3.36(m,6h),3.19-3.12(m,2h),2.93(s,3h),2.20-2.06(m,2h),1.93-1.75(m,2h)。
实施例22:6-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-3-(氧杂环己烷-4-基氧基)吡啶-2-甲腈
标题化合物由6-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-(氧杂环己烷-4-基氧基)吡啶-2-甲腈和1-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基哌嗪使用方法28制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内32％至41％梯度；检测器,uv254nm。得到6-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-3-(氧杂环己烷-4-基氧基)吡啶-2-甲腈，为浅黄色固体(57mg,28％)。hplc:98.2％纯度,rt＝1.40min.ms:m/z＝503.4[m h] .1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.17(s,1h),9.05(s,1h),8.74(s,1h),8.62-8.54(m,1h),8.11-8.03(m,1h),7.31-7.24(m,1h),6.99(s,1h),5.03-4.92(m,1h),4.11(s,3h),3.94-3.81(m,2h),3.61-3.50(m,2h),3.00-2.93(m,4h),2.49-2.44(m,4h),2.23(s,3h),2.11-2.00(m,2h),1.78-1.64(m,2h)。
实施例23:5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)吡啶-3-甲腈
5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)吡啶-3-甲腈:5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)吡啶-3-甲腈由5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基氧基)烟腈和1-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基哌嗪使用方法28制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内40％至45％梯度；检测器,uv254nm。得到5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)吡啶-3-甲腈，为浅黄色固体(31mg,21％)。hplc:98.1％纯度,rt＝1.15min.ms:m/z＝503.2[m h] .1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.04(s,1h),9.07-9.02(m,1h),8.80-8.77(m,1h),8.74(s,1h),8.18(brs,1h),7.32-7.24(m,1h),7.19-7.12(m,1h),5.50-5.39(m,1h),3.97(s,3h),3.94-3.84(m,2h),3.63-3.52(m,2h),2.99-2.94(m,4h),2.49-2.42(m,4h),2.23(s,3h),2.12-2.03(m,2h),1.81-1.68(m,2h)。
实施例24:2-(6-[[6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-5-(氧杂环己烷-4-基氧基)吡啶-4-甲腈
标题化合物由5-(四氢-2h-吡喃-4-基氧基)-2-(三甲基甲锡烷基)异烟腈,4,6-二氯嘧啶,和6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-胺使用方法12a和34a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),13min内35％至45％梯度；检测器,uv254nm。得到2-(6-[[6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-5-(氧杂环己烷-4-基氧基)吡啶-4-甲腈，为灰白色固体(9mg,4.7％，2步)。hplc:95.5％纯度,rt＝3.14min.ms:m/z＝502.2[m h] .1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.25(s,1h),8.89(s,2h),8.77(s,1h),8.56(s,1h),7.56(d,j＝8.0hz,1h),7.12(brs,1h),5.18-5.09(m,1h),4.02(s,3h),3.93-3.83(m,2h),3.61-3.51(m,2h),2.89-2.81(m,2h),2.67-2.60(m,1h),2.18(s,3h),2.13-2.03(m,2h),1.99-1.88(m,2h),1.79-1.54(m,6h)。
实施例25:6-(6-[[6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-3-(氧杂环己烷-4-基氧基)吡啶-2-甲腈
标题化合物由3-(氧杂环己烷-4-基氧基)-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶-2-甲腈,4,6-二氯嘧啶,和6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-胺使用方法12a和34a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内35％至45％梯度；检测器,uv254nm。得到6-(6-[[6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-3-(氧杂环己烷-4-基氧基)吡啶-2-甲腈，为白色固体(23mg,7.7％，2步)。hplc:98.7％纯度,rt＝3.08min.ms:m/z＝502.5[m h] .1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.30(s,1h),9.19(s,1h),8.79(d,j＝1.2hz,1h),8.63-8.56(m,1h),8.12-8.05(m,1h),7.56(d,j＝8.0hz,1h),6.98(s,1h),5.04-4.93(m,1h),4.12(s,3h),3.94-3.84(m,2h),3.62-3.51(m,2h),2.86(d,j＝11.2hz,2h),2.73-2.61(m,1h),2.20(s,3h),2.10-1.90(m,4h),1.80-1.54(m,6h)。
实施例26:6-([6-[4-氰基-5-(氧杂环己烷-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺
标题化合物由5-(四氢-2h-吡喃-4-基氧基)-2-(三甲基甲锡烷基)异烟腈,6-氯嘧啶-4-胺,和6-氯-2-甲氧基-n,n-二甲基烟酰胺使用方法12a和28制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内20％至37％梯度；检测器,uv254nm。得到6-([6-[4-氰基-5-(氧杂环己烷-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺，为白色固体(9mg,2.9％，2步)。hplc:92.3％纯度,rt＝1.41min.ms:m/z＝476.1[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.56(s,1h),8.99(s,1h),8.92(s,1h),8.85(s,1h),8.60(s,1h),7.70-7.61(m,1h),7.27-7.17(m,1h),5.19-5.13(m,1h),4.08(s,3h),3.95-3.84(m,2h),3.61-3.55(m,2h),2.98(s,3h),2.85(s,3h),2.16-2.05(m,2h),1.78-1.69(m,2h)。
实施例27:5-[6-([6-甲氧基-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-
基]-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈
方法57
在室温下向5-(6-[[6-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈(77mg,0.16mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(114mg,0.49mmol)和diea(257mg,1.98mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3h。当反应完成时,将反应混合物用水(25ml)稀释并用乙酸乙酯(40mlx3)萃取。将有机相合并,用盐水清洗并经na2so4干燥。将溶剂减压除去并将残余物在以下条件下通过制备型hplc纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内55％至80％梯度；检测器,uv254nm。得到5-[6-([6-甲氧基-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈，为白色固体(29mg,33％)。hplc:98.3％纯度,rt＝3.19min.ms:m/z＝569.3[m h] .1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.69(s,1h),8.32-8.22(m,3h),7.57-7.49(m,1h),7.44-7.36(m,1h),7.17-7.10(m,1h),4.97-4.88(m,1h),4.05(s,3h),4.04-3.98(m,2h),3.74-3.63(m,2h),3.17-3.05(m,4h),2.88-2.75(m,1h),2.57-2.45(m,2h),2.19-2.07(m,2h),1.93-1.70(m,6h)。
实施例28:5-[6-([5-[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈
标题化合物由5-(6-[[6-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈和三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯使用方法57制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeshieldrp18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内55％至80％梯度；检测器,uv254nm。得到5-[6-([5-[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈，为白色固体(27mg,31％)。hplc:90.0％纯度,rt＝3.16min.ms:m/z＝551.3[m h] .1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.70(s,1h),8.34-8.23(m,3h),7.57-7.50(m,1h),7.44-7.37(m,1h),7.18-7.11(m,1h),6.22-5.86(m,1h),4.96-4.89(m,1h),4.06(s,3h),4.05-3.97(m,2h),3.74-3.63(m,2h),3.15-3.07(m,2h),2.88-2.75(m,2h),2.43-2.32(m,2h),2.18-2.08(m,2h),1.93-1.71(m,6h)。
实施例29:5-(6-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈
方法c
5-(6-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈:在室温下向2-(氧杂环己烷-4-基氧基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(183mg,0.56mmol)在mecn(12ml)中的溶液中加入4,6-二氯嘧啶(172mg,1.15mmol),pd(dppf)cl2.ch2cl2(24mg,0.03mmol),cs2co3(396mg,1.15mmol)在4ml水中的溶液。将所得混合物在120℃搅拌2h。当反应完成时,将反应混合物减压浓缩并将残余物通过快速色谱纯化，用etoac/己烷洗脱(0％至100％梯度)以产生5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈，为灰白色固体(180mg,粗品)。ms:m/z＝316.1[m h] 。
5-(6-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈:5-(6-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈由5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈和5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺使用方法28制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有0.05％nh3.h2o),8min内30％至60％梯度；检测器,uv254nm。得到5-(6-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈，为浅黄色固体(59mg,44％，2步)。hplc:98.1％纯度,rt＝2.51min.ms:m/z＝472.3[m h] .1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.01(s,1h),8.69(s,1h),8.34-8.21(m,2h),8.04-8.01(m,2h),7.99(s,1h),7.70-7.63(m,1h),7.55-7.48(m,1h),7.48-7.40(m,1h),4.96-4.85(m,1h),3.91-3.81(m,2h),3.59-3.48(m,2h),3.15-3.08(m,4h),2.49-2.41(m,4h),2.21(s,3h),2.10-1.95(m,2h),1.74-1.61(m,2h)。
实施例30:6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺
标题化合物由5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈和6-氯-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺使用方法37a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有0.05％nh3.h2o),8min内35％至65％梯度；检测器,uv254nm。得到6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺，为白色固体(30mg,70％)。hplc:99.5％纯度,rt＝1.51min.ms:m/z＝445.2[m h] .1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.51(s,1h),8.82(s,1h),8.48-8.42(m,1h),8.39-8.27(m,2h),8.21(s,1h),7.91-7.81(m,2h),7.55(d,j＝9.1hz,1h),4.99-4.88(m,1h),3.93-3.83(m,2h),3.61-3.50(m,2h),3.01(s,6h),2.10-2.00(m,2h),1.76-1.63(m,2h)。
实施例31:6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-4-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺
6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-4-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺:6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-4-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺由6-氯-4-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺和5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈使用方法37a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内33％至37％梯度；检测器,uv254nm。得到6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-4-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺，为白色固体(23mg,16％)。hplc:99.8％纯度,rt＝1.51min.ms:m/z＝475.3[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.34(s,1h),8.82(s,1h),8.39-8.24(m,2h),8.22(s,1h),8.07(s,1h),7.59-7.50(m,2h),4.99-4.87(m,1h),3.89(s,3h),3.89-3.82(m,2h),3.63-3.48(m,2h),2.98(s,3h),2.83(s,3h),2.10-1.99(m,2h),1.78-1.60(m,2h)。
实施例32:5-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-3-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-2-甲酰胺
标题化合物由5-溴-3-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-2-甲酰胺和5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈使用方法37a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内25％至42％梯度；检测器,uv254nm。得到5-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-3-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-2-甲酰胺，为灰白色固体(40mg,31％)。hplc:99.3％纯度,rt＝0.95min.ms:m/z＝475.1[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.02(s,1h),8.79(s,1h),8.48-8.36(m,2h),8.35-8.27(m,1h),8.08-8.00(m,1h),7.59-7.50(m,1h),7.30(s,1h),4.99-4.87(m,1h),3.93-3.86(m,2h),3.85(s,3h),3.63-3.48(m,2h),2.98(s,3h),2.76(s,3h),2.10-1.98(m,2h),1.78-1.60(m,2h)。
实施例33:5-(6-[[4-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈
标题化合物由5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈和4-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺使用方法28制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内25％至45％梯度；检测器,uv254nm。得到5-(6-[[4-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈，为浅黄色固体(13mg,32％)。hplc:99.5％纯度,rt＝3.96min.ms:m/z＝502.2[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.01(s,1h),8.73(s,1h),8.40-8.22(m,3h),7.81(s,1h),7.58-7.48(m,1h),7.37(s,1h),4.98-4.86(m,1h),3.93-3.87(m,2h),3.86(s,3h),3.63-3.48(m,2h),3.02-2.95(m,4h),2.48-2.42(m,4h),2.22(s,3h),2.10-1.99(m,2h),1.78-1.60(m,2h)。
实施例34:5-(6-[[5-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈
标题化合物由5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈和5-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺使用方法37a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内30％至44％梯度；检测器,uv254nm。得到5-(6-[[5-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈，为黄色固体(39mg,27％)。hplc:97.9％纯度,rt＝5.33min.ms:m/z＝502.2[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.57(s,1h),8.64(s,1h),8.39-8.22(m,2h),8.09-8.02(m,1h),7.65-7.57(m,1h),7.56-7.46(m,1h),7.16(s,1h),4.97-4.85(m,1h),3.94-3.80(m,2h),3.81(s,3h),3.62-3.48(m,2h),3.27-3.19(m,4h),2.48-2.38(m,4h),2.21(s,3h),2.09-1.98(m,2h),1.77-1.59(m,2h)。
实施例35:5-(6-[[5-甲氧基-6-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈
标题化合物由5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈和5-甲氧基-6-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-胺使用方法28制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内25％至40％梯度；检测器,uv254nm。得到5-(6-[[5-甲氧基-6-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈，为白色固体(27mg,14％)。hplc:98.8％纯度,rt＝2.63min.ms:m/z＝501.5[m h] .1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.77(s,1h),8.71(s,1h),8.39-8.32(m,2h),8.32-8.25(m,1h),7.84-7.78(m,1h),7.56-7.49(m,1h),7.25(s,1h),4.98-4.87(m,1h),3.93-3.82(m,2h),3.83(s,3h),3.61-3.50(m,2h),3.00-2.77(m,3h),2.19(s,3h),2.10-1.90(m,4h),1.86-1.59(m,6h)。
实施例36:5-(6-[[4-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈
标题化合物由5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈和4-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-胺使用方法34a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内35％至47％梯度；检测器,uv254nm。得到5-(6-[[4-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈，为白色固体(34mg,22％)。hplc:99.3％纯度,rt＝2.42min.ms:m/z＝501.5[m h] .1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.70(s,1h),8.33-8.23(m,2h),8.07-7.99(m,2h),7.41-7.34(m,2h),4.95-4.85(m,1h),4.05-3.95(m,2h),3.93(s,3h),3.72-3.61(m,2h),3.08-3.00(m,2h),2.88-2.77(m,1h),2.36(s,3h),2.27-2.06(m,4h),1.95-1.78(m,6h)。
实施例37:6-[(6-[3-氰基-4-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基]嘧啶-4-基)氨基]-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺
方法e
6-[(6-[3-氰基-4-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基]嘧啶-4-基)氨基]-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺:在0℃向1-甲基氮杂环丁烷-3-醇(19mg,0.22mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(6ml)中的溶液中加入氢化钠(11mg,0.44mmol)。将所得混合物搅拌30min,然后在0℃加入6-[[6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基]氨基]-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺(29mg,0.07mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。当反应完成时,将其通过冰水(5ml)猝灭并将所得混合物用乙酸乙酯(20mlx3)萃取。将有机相合并,用盐水清洗并经na2so4干燥。将溶剂减压除去并将残余物在以下条件下通过制备型hplc纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),10min内30％至42％梯度；检测器,uv254nm。得到6-[(6-[3-氰基-4-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基]嘧啶-4-基)氨基]-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺，为黄色固体(26mg,76％)。hplc:99.6％纯度,rt＝2.36min.ms:m/z＝460.3[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.39(s,1h),8.81(s,1h),8.44-8.36(m,2h),8.34-8.23(m,1h),7.68-7.59(m,1h),7.28-7.15(m,2h),5.08-4.94(m,1h),4.01(s,3h),3.84-3.72(m,2h),3.13-3.02(m,2h),2.97(s,3h),2.84(s,3h),2.31(s,3h)。
实施例38:5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苄腈
标题化合物由1-甲基氮杂环丁烷-3-醇和2-氟-5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)苄腈使用方法e制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeshieldrp18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内25％至55％梯度；检测器,uv254nm。得到5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苄腈，为黄色固体(25mg,25％)。hplc:99.0％纯度,rt＝3.64min.ms:m/z＝487.1[m h] .1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.95(s,1h),8.71(s,1h),8.38-8.33(m,1h),8.29-8.22(m,1h),8.17(brs,1h),7.31-7.24(m,1h),7.22-7.15(m,2h),5.06-4.96(m,1h),3.98(s,3h),3.83-3.74(m,2h),3.13-3.04(m,2h),2.98-2.93(m,4h),2.48-2.43(m,4h),2.32(s,3h),2.23(s,3h)。
实施例39:6-[(6-[3-氰基-4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]苯基]嘧啶-4-基)氨基]-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺
标题化合物由1-甲基吡咯烷-3-醇和6-[[6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基]氨基]-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺使用方法e制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内32％至34％梯度；检测器,uv254nm。得到6-[(6-[3-氰基-4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]苯基]嘧啶-4-基)氨基]-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺，为黄色固体(25mg,35％)。hplc:93.5％纯度,rt＝2.39min.ms:m/z＝474.2[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.38(s,1h),8.81(s,1h),8.45-8.25(m,3h),7.68-7.59(m,1h),7.41-7.32(m,1h),7.29-7.19(m,1h),5.15-5.08(m,1h),4.02(s,3h),2.97(s,3h),2.84(s,3h),2.82-2.77(m,1h),2.77-2.68(m,2h),2.43-2.31(m,2h),2.29(s,3h),1.93-1.75(m,1h)。
实施例40:5-(6-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]苄腈
方法54
5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-氟苄腈:在室温下向2-氟-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(1.90g,7.69mmol)在mecn(60ml)中的溶液中加入4,6-二氯嘧啶(2.28g,15.30mmol),pd(dppf)cl2.ch2cl2(313mg,0.38mmol),cs2co3溶液(4.94g/20ml水,15.16mmol)。将所得混合物在120℃搅拌1.5h。当反应完成时,将反应混合物减压浓缩并将残余物通过快速色谱纯化，用etoac/己烷洗脱(0％至50％梯度)以产生5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-氟苄腈，为灰白色固体(1.15g,64％)。ms:m/z＝234.0[m h] 。
5-(6-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]苄腈:标题化合物由5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-氟苄腈,5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺和1-甲基吡咯烷-3-醇使用方法28和e制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内25％至41％梯度；检测器,uv254nm。得到5-(6-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]苄腈，为黄色固体(23mg,6.7％，2步)。hplc:97.3％纯度,rt＝0.77min.ms:m/z＝471.2[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.02(s,1h),8.70(s,1h),8.34-8.20(m,2h),8.08-7.97(m,2h),7.72-7.62(m,1h),7.51-7.40(m,1h),7.39-7.29(m,1h),5.16-5.07(m,1h),3.18-3.08(m,4h),2.87-2.65(m,3h),2.51-2.39(m,4h),2.44-2.31(m,2h),2.28(s,3h),2.22(s,3h),1.92-1.75(m,1h)。
实施例41:6-[(6-[3-氰基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基]嘧啶-4-基)氨基]-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺
标题化合物由1-甲基哌啶-4-醇和6-[[6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基]氨基]-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺使用方法e制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内30％至43％梯度；检测器,uv254nm。得到6-[(6-[3-氰基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基]嘧啶-4-基)氨基]-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺，为灰白色固体(24mg,25％)。hplc:99.5％纯度,rt＝2.49min.ms:m/z＝488.4[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.39(s,1h),8.81(s,1h),8.42(s,1h),8.40-8.24(m,2h),7.68-7.59(m,1h),7.55-7.45(m,1h),7.28-7.18(m,1h),4.78-4.69(m,1h),4.02(s,3h),2.97(s,3h),2.84(s,3h),2.65-2.55(m,2h),2.35-2.22(m,2h),2.19(s,3h),2.04-1.88(m,2h),1.83-1.67(m,2h)。
实施例42:6-[[6-(3-氰基-4-[[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]氧基]苯基)嘧啶-4-基]氨基]-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺
标题化合物由4-(4-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯,6-氯-2-甲氧基-n,n-二甲基烟酰胺和2-羟基乙酸使用方法37a,17a和a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),10min内22％至34％梯度；检测器,uv254nm。得到6-[[6-(3-氰基-4-[[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]氧基]苯基)嘧啶-4-基]氨基]-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺，为灰白色固体(24mg,16％，3步)。hplc:99.3％纯度,rt＝4.56min.ms:m/z＝532.2[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.36(s,1h),8.78(s,1h),8.43-8.31(m,2h),8.33-8.23(m,1h),7.65-7.47(m,2h),7.24-7.14(m,1h),5.00-4.92(m,1h),4.57-4.47(m,1h),4.09(d,j＝5.4hz,2h),3.99(s,3h),3.80-3.29(m,4h),2.93(s,3h),2.80(s,3h),1.99-1.92(m,2h),1.70-1.63(m,2h)。
实施例43:6-([6-[3-氰基-4-([1-[(1,3-噁唑-5-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺
标题化合物由6-([6-[3-氰基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺和1,3-噁唑-5-甲酸使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内20％至44％梯度；检测器,uv254nm。得到6-([6-[3-氰基-4-([1-[(1,3-噁唑-5-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺，为灰白色固体(26mg,23％)。hplc:99.3％纯度,rt＝4.97min.ms:m/z＝569.2[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.40(s,1h),8.82(s,1h),8.56(s,1h),8.47-8.36(m,2h),8.38-8.28(m,1h),7.75(s,1h),7.69-7.53(m,2h),7.27-7.18(m,1h),5.09-5.02(m,1h),4.02(s,3h),3.97-3.55(m,4h),2.97(s,3h),2.84(s,3h),2.15-1.99(m,2h),1.90-1.68(m,2h)。
实施例44:6-([6-[3-氰基-4-([1-[(1,3-噁唑-4-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺
标题化合物由6-([6-[3-氰基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺和1,3-噁唑-4-甲酸使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),10min内20％至44％梯度；检测器,uv254nm。得到6-([6-[3-氰基-4-([1-[(1,3-噁唑-4-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺，为灰白色固体(29mg,26％)。hplc:98.2％纯度,rt＝5.07min.ms:m/z＝569.2[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.40(s,1h),8.81(s,1h),8.60(s,1h),8.52(s,1h),8.47-8.36(m,2h),8.38-8.27(m,1h),7.69-7.52(m,2h),7.27-7.18(m,1h),5.07-5.01(m,1h),4.20-3.42(m,7h),2.97(s,3h),2.84(s,3h),2.09-2.02(m,2h),1.81-1.74(m,2h)。
实施例45:6-([6-[3-氰基-4-([1-[(5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺
标题化合物由6-([6-[3-氰基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺和5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-甲酸使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内20％至35％梯度；检测器,uv254nm。得到6-([6-[3-氰基-4-([1-[(5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺，为白色固体(30mg,25％)。hplc:99.3％纯度,rt＝4.48min.ms:m/z＝583.3[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ14.04(brs,1h),10.40(s,1h),8.81(s,1h),8.49-8.25(m,3h),7.68-7.51(m,2h),7.27-7.18(m,1h),5.07-5.01(m,1h),4.02(s,3h),3.97-3.55(m,4h),2.97(s,3h),2.84(s,3h),2.37(s,3h),2.08-2.01(m,2h),1.81-1.71(m,2h)。
实施例46:6-[[6-(3-氰基-4-[[(3r,4s)-3-氟哌啶-4-基]氧基]苯基)嘧啶-4-基]氨基]-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺
标题化合物由(3r,4s)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和6-[[6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基]氨基]-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺使用方法k和17a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内20％至42％梯度；检测器,uv254nm。得到6-[[6-(3-氰基-4-[[(3r,4s)-3-氟哌啶-4-基]氧基]苯基)嘧啶-4-基]氨基]-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺，为白色固体(32mg,34％，2步)。hplc:99.1％纯度,rt＝3.00min.ms:m/z＝492.2[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.40(s,1h),8.81(s,1h),8.49-8.24(m,3h),7.70-7.50(m,2h),7.29-7.14(m,1h),5.10-4.96(m,1h),4.94-4.66(m,1h),4.02(s,3h),3.20-3.05(m,1h),2.97(s,3h),2.89-2.56(m,6h),2.02-1.74(m,2h)。
实施例47:6-[[6-(3-氰基-4-[[(3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]氧基]苯基)嘧啶-4-基]氨基]-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺
标题化合物由6-[[6-(3-氰基-4-[[(3r,4s)-3-氟哌啶-4-基]氧基]苯基)嘧啶-4-基]氨基]-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺和2-羟基乙酸使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内22％至33％梯度；检测器,uv254nm。得到6-[[6-(3-氰基-4-[[(3r,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]氧基]苯基)嘧啶-4-基]氨基]-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺，为灰白色固体(29mg,57％)。hplc:92.9％纯度,rt＝3.12min.ms:m/z＝550.2[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.41(s,1h),8.82(s,1h),8.53-8.24(m,3h),7.74-7.55(m,2h),7.31-7.16(m,1h),5.22-4.89(m,2h),4.69(brs,1h),4.45-3.86(m,7h),3.78-3.08(m,2h),3.32(s,3h),2.97(s,3h),2.84(s,3h),2.03-1.70(m,2h)。
实施例48:6-[(6-[3-氰基-4-[(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基]嘧啶-4-基)氨基]-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺
标题化合物由5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-氟苄腈,6-氯-2-甲氧基-n,n-二甲基烟酰胺,3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯,和福尔马林使用方法28,e和14制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内30％至49％梯度；检测器,uv254nm。得到6-[(6-[3-氰基-4-[(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基]嘧啶-4-基)氨基]-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺，为灰白色固体(17mg,10％，3步)。hplc:98.4％纯度,rt＝2.60min.ms:m/z＝524.5[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.42(s,1h),8.82(s,1h),8.48-8.37(m,2h),8.40-8.28(m,1h),7.69-7.59(m,2h),7.26-7.17(m,1h),5.26-4.99(m,1h),4.02(s,3h),2.97(s,3h),2.95-2.86(m,1h),2.84(s,3h),2.81-2.64(m,3h),2.28(s,3h),2.16-1.84(m,2h)。
实施例49:6-[[6-(3-氰基-4-[[3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]氧基]苯基)嘧啶-4-基]氨基]-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺
标题化合物由4-[2-氰基-4-(6-[[5-(二甲基氨基甲酰基)-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)苯氧基]-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-羟基乙酸使用方法17a和a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),10min内25％至35％梯度；检测器,uv254nm。得到6-[[6-(3-氰基-4-[[3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]氧基]苯基)嘧啶-4-基]氨基]-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺，为灰白色固体(13mg,16％，2步)。hplc:99.1％纯度,rt＝3.28min.ms:m/z＝568.2[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.43(s,1h),8.83(s,1h),8.55-8.31(m,3h),7.71-7.59(m,2h),7.26-7.17(m,1h),5.42-5.29(m,1h),4.93-4.84(m,1h),4.24-3.76(m,7h),3.70-3.39(m,2h),2.97(s,3h),2.84(s,3h),2.25-1.76(m,2h)。
实施例50:5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苄腈
标题化合物由4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯,6-氯嘧啶-4-胺,和1-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基哌嗪使用方法s,37a和17a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内22％至42％梯度；检测器,uv254nm。得到5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苄腈，为黄色固体(27mg,6.5％，3步)。hplc:99.5％纯度,rt＝2.60min.ms:m/z＝501.3[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.95(s,1h),8.71(s,1h),8.36-8.21(m,2h),8.18(s,1h),7.53-7.43(m,1h),7.32-7.23(m,1h),7.22-7.13(m,1h),4.81-4.69(m,1h),3.98(s,3h),2.98-2.91(m,6h),2.67-2.53(m,3h),2.48-2.42(m,4h),2.22(s,3h),2.00-1.89(m,2h),1.64-1.47(m,2h)。
实施例51:5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苄腈
方法14
在室温下向4-[2-氰基-4-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(76mg,0.13mmol)在hcooh(10ml)中的溶液中加入福尔马林(6ml,164mmol)。将所得混合物在140℃搅拌1.5h。当反应完成时,将溶液减压浓缩并将残余物在以下条件下通过制备型hplc纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),10min内5％至53％梯度；检测器,uv254nm。得到5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苄腈，为黄色固体(20mg,31％)。hplc:99.4％纯度,rt＝2.64min.ms:m/z＝515.2[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.95(s,1h),8.71(s,1h),8.35-8.14(m,3h),7.53-7.43(m,1h),7.32-7.23(m,1h),7.22-7.13(m,1h),4.77-4.68(m,1h),3.98(s,3h),2.98-2.92(m,4h),2.61-2.51(m,2h),2.48-2.42(m,4h),2.34-2.24(m,2h),2.22(s,3h),2.19(s,3h),2.04-1.90(m,2h),1.80-1.67(m,2h)。
实施例52:2-[[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]氧基]-5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)苄腈
标题化合物由2-羟基乙酸和5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苄腈使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内30％至42％梯度；检测器,uv254nm。得到2-[[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]氧基]-5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)苄腈，为黄色固体(25mg,15％)。hplc:99.4％纯度,rt＝1.16min.ms:m/z＝559.4[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.97(s,1h),8.72(s,1h),8.39-8.24(m,2h),8.20(brs,1h),7.59-7.49(m,1h),7.32-7.23(m,1h),7.22-7.13(m,1h),5.02-4.93(m,1h),4.61-4.51(m,1h),4.13(d,j＝5.4hz,2h),3.98(s,3h),3.77-3.40(m,4h),2.98-2.92(m,4h),2.48-2.42(m,4h),2.22(s,3h),2.02-1.96(m,2h),1.74-1.67(m,2h)。
实施例53:2-[[1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]氧基]-5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)苄腈
标题化合物由2-羟基丙酸和5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苄腈使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内25％至42％梯度；检测器,uv254nm。得到2-[[1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]氧基]-5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)苄腈，为黄色固体(28mg,17％)。hplc:98.6％纯度,rt＝1.18min.ms:m/z＝573.4[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.97(s,1h),8.72(s,1h),8.39-8.24(m,2h),8.20(s,1h),7.59-7.49(m,1h),7.33-7.23(m,1h),7.22-7.13(m,1h),4.98-4.90(m,2h),4.54-4.39(m,1h),3.98(s,3h),3.81-3.75(m,2h),3.55-3.48(m,2h),2.98-2.92(m,4h),2.48-2.42(m,4h),2.22(s,3h),2.11-1.85(m,2h),1.83-1.56(m,2h),1.20(d,j＝6.5hz,3h)。
实施例54:5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-([1-[(1,3-噁唑-4-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苄腈
标题化合物由5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苄腈和1,3-噁唑-4-甲酸使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内30％至40％梯度；检测器,uv254nm。得到5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-([1-[(1,3-噁唑-4-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苄腈，为黄色固体(27mg,16％)。hplc:98.8％纯度,rt＝1.23min.ms:m/z＝596.4[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.97(s,1h),8.72(s,1h),8.63-8.56(m,1h),8.55-8.48(m,1h),8.39-8.24(m,2h),8.20(s,1h),7.60-7.51(m,1h),7.33-7.23(m,1h),7.22-7.13(m,1h),5.07-5.00(m,1h),4.16-3.82(m,8h),3.66-3.59(m,1h),2.98-2.92(m,4h),2.48-2.40(m,4h),2.22(s,3h),2.16-1.99(m,2h),1.90-1.66(m,2h)。
实施例55:5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-([1-[(5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苄腈
标题化合物由5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苄腈和5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-甲酸使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeshieldrp18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内35％至65％梯度；检测器,uv254nm。得到5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-([1-[(5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苄腈，为黄色固体(25mg,14％)。hplc:99.5％纯度,rt＝1.16min.ms:m/z＝610.4[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ14.06(brs,1h),9.97(s,1h),8.72(s,1h),8.39-8.24(m,2h),8.20(s,1h),7.60-7.50(m,1h),7.33-7.23(m,1h),7.22-7.13(m,1h),5.07-5.00(m,1h),3.98(s,3h),3.91-3.84(m,2h),3.72-3.62(m,2h),2.98-2.92(m,4h),2.49-2.42(m,4h),2.37(s,3h),2.22(s,3h),2.08-2.02(m,2h),1.80-1.74(m,2h)。
实施例56:5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-([1-[(1,3-噁唑-5-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苄腈
标题化合物由5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苄腈和1,3-噁唑-5-甲酸使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内25％至40％梯度；检测器,uv254nm。得到5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-([1-[(1,3-噁唑-5-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苄腈，为黄色固体(29mg,17％)。hplc:98.5％纯度,rt＝2.44min.ms:m/z＝596.2[m h] .1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ8.70-8.63(m,1h),8.35(s,1h),8.33-8.23(m,2h),8.07(s,1h),7.69(s,1h),7.48-7.38(m,1h),7.36-7.27(m,1h),7.27-7.17(m,1h),5.08-4.99(m,1h),4.06(s,3h),3.96-3.89(m,4h),3.11-3.04(m,4h),2.68-2.62(m,4h),2.36(s,3h),2.17-2.10(m,2h),2.08-1.93(m,2h)。
实施例57:2-[[(3r,4s)-3-氟-1-[(1h-1,2,3-三唑-5-基)羰基]哌啶-4-基]氧基]-5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)苄腈
方法r1
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-氟苄腈:在室温下向2-氟-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(570mg,2.31mmol)在1,4-二噁烷(120ml)中的溶液中加入6-氯嘧啶-4-胺(302mg,2.33mmol),pd(pcy3)2cl2(170mg,0.23mmol)，和碳酸钠在水中的溶液(10m,4.6ml,46mmol)。将所得溶液在100℃搅拌18h。当反应完成时,滤出反应混合物中的固体并将滤液减压浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，用etoac/己烷洗脱(0％至80％梯度)以产生5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-氟苄腈，为黄色固体(441mg,89％)。ms:m/z＝215.0[m h] 。
2-[[(3r,4s)-3-氟-1-[(1h-1,2,3-三唑-5-基)羰基]哌啶-4-基]氧基]-5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)苄腈:2-[[(3r,4s)-3-氟-1-[(1h-1,2,3-三唑-5-基)羰基]哌啶-4-基]氧基]-5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)苄腈由5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-氟苄腈,(3r,4s)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯,1-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基哌嗪和3h-1,2,3-三唑-4-甲酸使用方法e,37a,17a和a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内5％至47％梯度；检测器,uv254nm。得到2-[[(3r,4s)-3-氟-1-[(1h-1,2,3-三唑-5-基)羰基]哌啶-4-基]氧基]-5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)苄腈，为黄色固体(18mg,1.1％，4步)。hplc:98.9％纯度,rt＝1.02min.ms:m/z＝307.5[m h] .1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.97(s,1h),8.73(s,1h),8.41-8.27(m,3h),8.23(s,1h),7.66-7.58(m,1h),7.32-7.23(m,1h),7.23-7.15(m,1h),5.26-4.86(m,2.5h),4.62-4.28(m,1.5h),3.98(s,3h),3.96-3.14(m,2h),3.04-2.89(m,4h),2.48-2.38(m,4h),2.22(s,3h),2.12-1.83(m,2h)。
实施例58:2-[(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]-5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)苄腈
标题化合物由5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-氟苄腈,1-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基哌嗪,3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和福尔马林使用方法37,e和14制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内5％至38％梯度；检测器,uv254nm。得到2-[(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]-5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)苄腈，为黄色固体(15mg,9％，3步)。hplc:96.4％纯度,rt＝1.93min.ms:m/z＝551.3[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.98(s,1h),8.72(s,1h),8.40-8.25(m,2h),8.21(s,1h),7.67-7.58(m,1h),7.32-7.23(m,1h),7.21-7.12(m,1h),5.15-5.07(m,1h),3.98(s,3h),3.03-2.82(m,5h),2.81-2.55(m,2h),2.48-2.42(m,5h),2.28(s,3h),2.22(s,3h),2.16-1.84(m,2h)。
实施例59:2-[[3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]氧基]-5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)苄腈
标题化合物由4-(2-氰基-4-(6-(6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-羟基乙酸使用方法17a和a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内25％至47％梯度；检测器,uv254nm。得到2-[[3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]氧基]-5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)苄腈，为黄色固体(15mg,6％，2步)。hplc:98.0％纯度,rt＝9.06min.ms:m/z＝595.1[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.00(s,1h),8.73(s,1h),8.42-8.28(m,2h),8.23(s,1h),7.69-7.59(m,1h),7.33-7.23(m,1h),7.21-7.12(m,1h),5.40-5.31(m,1h),4.93-4.85(m,1h),4.24-3.42(m,9h),2.98-2.92(m,4h),2.49-2.42(m,4h),2.22(s,3h),2.17-1.78(m,2h)。
实施例60和61:2-[[(4s)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]氧基]-5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)苄腈和2-[[(4r)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]氧基]-5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)苄腈
通过在手性制备型hplc上在以下条件下分离2-[[3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]氧基]-5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)苄腈得到两种异构体:柱,chiralpakid-3,0.46x10cm,3um；流动相,mtbe(具有0.1％dea)/etoh,95％等度，在30min内；检测器,uv254nm。
2-[[(4s)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]氧基]-5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)苄腈:(100mg,67％,黄色固体)hplc:99.6％纯度,rt＝0.93min.ms:m/z＝595.3[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.99(s,1h),8.73(s,1h),8.42-8.28(m,2h),8.22(s,1h),7.69-7.59(m,1h),7.33-7.23(m,1h),7.21-7.12(m,1h),5.42-5.32(m,1h),4.94-4.85(m,1h),4.27-4.02(m,3h),3.98(s,3h),3.96-3.74(m,1h),3.71-3.43(m,2h),2.99-2.92(m,4h),2.49-2.43(m,4h),2.22(s,3h),2.18-1.79(m,2h)。
2-[[(4r)-3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]氧基]-5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)苄腈:(98mg,68％,黄色固体)hplc:99.8％纯度,rt＝0.94min.ms:m/z＝595.3[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.99(s,1h),8.73(s,1h),8.42-8.28(m,2h),8.22(s,1h),7.69-7.59(m,1h),7.32-7.23(m,1h),7.21-7.12(m,1h),5.42-5.28(m,1h),4.94-4.85(m,1h),4.27-4.04(m,3h),3.98(s,3h),3.96-3.77(m,1h),3.71-3.42(m,2h),2.99-2.90(m,4h),2.49-2.42(m,4h),2.22(s,3h),2.18-1.72(m,2h)。
实施例62:2-([3,3-二氟-1-[(2s)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([5-[(2s)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈盐酸盐
标题化合物由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([5-[(2s)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈和(s)-2-羟基丙酸使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeshieldrp18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有0.05％hcl),8min内18％至40％梯度；检测器,uv254nm。得到2-([3,3-二氟-1-[(2s)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([5-[(2s)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈盐酸盐，为橙色固体(21mg,15％)。hplc:96.4％纯度,rt＝8.70min.ms:m/z＝623.2[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.06-8.96(m,1h),8.55-8.47(m,1h),8.42-8.32(m,1h),7.84-7.70(m,2h),7.47-7.38(m,1h),7.26-7.17(m,1h),5.52-5.45(m,1h),4.53-4.42(m,1h),4.26-4.14(m,1h),3.98(s,3h),3.85-3.79(m,3h),3.72-2.89(m,7h),2.79(s,3h),2.23-1.70(m,2h),1.20(d,j＝6.5hz,3h),1.12(d,j＝6.9hz,1h),0.90(d,j＝6.0hz,2h)。
实施例63:2-([3,3-二氟-1-[(2r)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([5-[(2s)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈盐酸盐
方法53
(2s)-1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二甲基哌嗪:在室温下向3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶(1.47g,6.62mmol)在甲苯(20ml)中的溶液中加入(3s)-1,3-二甲基哌嗪(760mg,6.66mmol),pd2(dba)3chcl3(345mg,0.33mmol),davephos(393mg,1.00mmol)和t-buona(960mg,9.98mmol)。将所得混合物在60℃搅拌5h。当反应完成时,将反应混合物减压浓缩并将残余物通过快速色谱纯化，用etoac/石油醚洗脱(0％至85％梯度)以产生(2s)-1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二甲基哌嗪，为黄色油(129mg,8％)。ms:m/z＝256.3[m h] 。
2-([3,3-二氟-1-[(2r)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([5-[(2s)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈盐酸盐:2-([3,3-二氟-1-[(2r)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([5-[(2s)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈盐酸盐由4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,6-氯嘧啶-4-胺,(2s)-1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二甲基哌嗪和(r)-2-羟基丙酸使用方法r1,28,17a和a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeshieldrp18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有0.05％hcl),8min内18％至40％梯度；检测器,uv254nm。得到2-([3,3-二氟-1-[(2r)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([5-[(2s)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈盐酸盐，为橙色固体(14mg,5％，4步)。hplc:95.0％纯度,rt＝8.96min.ms:m/z＝623.1[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.83(s,1h),8.89(s,1h),8.49-8.32(m,3h),7.82-7.36(m,2h),7.29-7.15(m,1h),5.43(s,1h),4.56-4.47(m,1h),4.35-3.73(m,6h),3.71-3.03(m,7h),2.87-2.77(m,4h),2.28-1.76(m,2h),1.24(d,j＝6.5hz,3h),1.10(d,j＝6.3hz,0.6h),0.85(d,j＝6.3hz,2.4h)。
实施例64:2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-({5-[(2r)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基}氨基)嘧啶-4-基]苄腈
方法n
(3r)-4-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯:在室温下向3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶(3.80g,17.08mmol)在甲苯(40ml)中的溶液中加入(3r)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.42g,17.08mmol),pd2(dba)3(319mg,0.35mmol),binap(426mg,0.68mmol),t-buona(2.84g,29.58mmol)。将所得混合物在80℃搅拌16h。当反应完成时,将溶剂减压浓缩并将残余物通过快速色谱纯化，用etoac/石油醚洗脱(0％至12％梯度)以产生(3r)-4-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为黄色油(326mg,6％)。ms:m/z＝342.2[m h] 。
2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([5-[(2r)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈:2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([5-[(2r)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈由(r)-4-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯,(hcho)n,4-(4-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯使用方法17a,27,28,17a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeshieldrp18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内30％至60％梯度；检测器,uv254nm。得到2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([5-[(2r)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈，为黄色固体(7mg,9.3％，4步)。hplc:99.4％纯度,rt＝3.44min.ms:m/z＝551.1[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.05(s,1h),8.73(s,1h),8.45-8.25(m,3h),7.66-7.56(m,1h),7.41-7.31(m,1h),7.19-7.10(m,1h),5.24-5.10(m,1h),3.97(s,3h),3.49-3.43(m,1h),3.23-2.54(m,8h),2.45-2.25(m,2h),2.18(s,3h),2.12-1.97(m,2h),1.88-1.78(m,1h),0.81(d,j＝6.3hz,3h)。
实施例65:2-([3,3-二氟-1-[(2s)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([5-[(2r)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈盐酸盐
标题化合物由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([5-[(2r)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈和(s)-2-羟基丙酸使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeshieldrp18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有0.05％hcl),8min内30％至65％梯度；检测器,uv254nm。得到2-([3,3-二氟-1-[(2s)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([5-[(2r)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈盐酸盐，为橙色固体(30mg,46％)。hplc:96.2％纯度,rt＝3.57min.ms:m/z＝623.1[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.09-8.99(m,1h),8.58-8.49(m,2h),8.45-8.35(m,1h),7.94-7.38(m,2h),7.30-7.21(m,1h),5.55-5.49(m,1h),4.58-4.45(m,1h),4.37-3.83(m,7h),3.73-2.91(m,7h),2.82(s,3h),2.34-1.75(m,2h),1.23(d,j＝6.4hz,3h),1.12(d,j＝6.5hz,1h),0.89(d,j＝6.0hz,2h)。
实施例66:2-([3,3-二氟-1-[(2r)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([5-[(2r)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈盐酸盐
标题化合物由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-({5-[(2r)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基}氨基)嘧啶-4-基]苄腈,和(r)-2-羟基丙酸使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeshieldrp18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有0.05％hcl),8min内30％至60％梯度；检测器,uv254nm。得到2-([3,3-二氟-1-[(2r)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([5-[(2r)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈盐酸盐，为橙色固体(30mg,5％，5步)。hplc:95.7％纯度,rt＝3.56min.ms:m/z＝623.1[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.05-8.96(m,1h),8.55-8.45(m,2h),8.43-8.31(m,1h),7.89-7.76(m,2h),7.46-7.17(m,1h),5.52-5.46(m,1h),4.55-4.42(m,1h),4.36-3.70(m,7h),3.68-2.88(m,7h),2.79(s,3h),2.30-1.68(m,2h),1.20(d,j＝6.4hz,3h),1.12(d,j＝6.9hz,1h),0.89(d,j＝6.0hz,2h)。
实施例67:2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-({6-甲氧基-5-[(2s)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)嘧啶-4-基]苄腈
(2s)-1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基哌嗪:标题化合物由3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶和(s)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯使用方法n和17a制备。得到(2s)-1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基哌嗪，为黄色油(92mg,4.3％，2步)。ms:m/z＝242.2[m h] 。
方法55
(2s)-1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪:在室温下向(2s)-1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基哌嗪(92mg,0.38mmol)在四氢呋喃(3ml)中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮(101mg,1.41mmol),acoh(0.1ml)和nabh(oac)3(298mg,1.41mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12h。当反应完成时,将其通过水猝灭。将所得混合物的ph值用饱和碳酸氢钠溶液调节至8。将混合物用乙酸乙酯(20mlx3)萃取。将有机相合并,用盐水清洗并经na2so4干燥。将溶剂减压除去以产生(2s)-1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪，为黄色油(160mg,粗品)。ms:m/z＝242.2[m h] 。
2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-({6-甲氧基-5-[(2s)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)嘧啶-4-基]苄腈:标题化合物由(s)-1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪,和4-(4-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯使用方法28,35制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepobdc18柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内30％至60％梯度；检测器,uv254nm。得到2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2s)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈，为黄色固体(4.8mg,1.3％，3步)。hplc:96.0％纯度,rt＝3.44min.ms:m/z＝593.1[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.07(s,1h),8.74(s,1h),8.46-8.24(m,3h),7.69-7.55(m,1h),7.45-7.34(m,1h),7.23-7.06(m,1h),5.35-5.04(m,1h),4.63-4.40(m,4h),3.97(s,3h),3.53-3.36(m,2h),3.25-2.54(m,8h),2.48-2.40(m,1h),2.31-2.20(m,1h),2.13-1.70(m,3h),0.82(d,j＝6.2hz,3h)。
实施例68:2-([3,3-二氟-1-[(2r)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2s)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈
2-([3,3-二氟-1-[(2r)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2s)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈:标题化合物由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-({6-甲氧基-5-[(2s)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)嘧啶-4-基]苄腈和(r)-2-羟基丙酸使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeshieldrp18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内35％至65％梯度；检测器,uv254nm。得到2-([3,3-二氟-1-[(2r)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2s)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈，为黄色固体(16mg,0.03％，3步)。hplc:90.2％纯度,rt＝4.12min.ms:m/z＝665.2[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.09(s,1h),8.75(s,1h),8.44-8.29(m,2h),7.70-7.60(m,1h),7.45-7.35(m,1h),7.20-7.11(m,1h),5.39-5.33(m,1h),5.28-5.19(m,1h),4.62-4.38(m,5h),4.34-4.03(m,2h),3.98(s,3h),3.94-3.38(m,4h),3.08-2.99(m,1h),2.84-2.73(m,1h),2.64-2.40(m,2h),2.37-1.75(m,4h),1.22(d,j＝6.5hz,3h),0.83(d,j＝6.2hz,3h)。
实施例69:2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-({6-甲氧基-5-[(2r)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)嘧啶-4-基]苄腈
标题化合物由(r)-1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基哌嗪,氧杂环丁烷-3-酮,4-(4-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯和(r)-2-羟基丙酸使用方法55,28,35制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内20％至50％梯度；检测器,uv254nm。得到2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2r)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈，为黄色固体(5mg,5.5％，3步)。hplc:92.0％纯度,rt＝3.13min.ms:m/z＝593.1[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.08(s,1h),8.74(s,1h),8.42-8.26(m,3h),7.66-7.57(m,1h),7.44-7.35(m,1h),7.21-7.11(m,1h),5.22-5.16(m,1h),4.62-4.38(m,4h),3.98(s,3h),3.60-3.36(m,2h),3.26-2.52(m,8h),2.46-2.42(m,1h),2.30-2.24(m,1h),2.08-1.94(m,2h),1.88-1.81(m,1h),0.83(d,j＝6.2hz,3h)。
实施例70:2-([3,3-二氟-1-[(2r)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2r)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈:
2-([3,3-二氟-1-[(2r)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2r)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2r)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈和(r)-2-羟基丙酸使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内28％至38％梯度；检测器,uv254nm。得到2-([3,3-二氟-1-[(2r)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2r)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈，为黄色固体(17mg,14％)。hplc:95.6％纯度,rt＝3.82min.ms:m/z＝665.1[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.09(s,1h),8.75(s,1h),8.44-8.29(m,3h),7.70-7.60(m,1h),7.45-7.35(m,1h),7.20-7.11(m,1h),5.40-5.33(m,1h),5.28-5.19(m,1h),4.60-4.38(m,5h),4.32-4.02(m,1h),3.98(s,3h),3.91-3.54(m,3h),3.50-3.37(m,2h),3.17-2.56(m,3h),2.46-1.81(m,5h),1.22(d,j＝6.6hz,3h),0.83(d,j＝6.2hz,3h)。
实施例71:2-([3,3-二氟-1-[(2s)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2r)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈
标题化合物由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2r)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈和(2s)-2-羟基丙酸使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内25％至50％梯度；检测器,uv254nm。得到2-([3,3-二氟-1-[(2s)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2r)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈，为黄色固体(16mg,14％)。hplc:94.1％纯度,rt＝3.82min.ms:m/z＝665.1[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.09(s,1h),8.75(s,1h),8.50-8.28(m,3h),7.75-7.60(m,1h),7.47-7.35(m,1h),7.24-7.08(m,1h),5.44-5.28(m,1h),5.27-5.19(m,1h),4.66-4.37(m,5h),4.34-3.36(m,9h),3.14-3.00(m,1h),2.80-2.69(m,1h),2.55-2.37(m,2h),2.27-1.79(m,4h),1.22(d,j＝6.3hz,3h),0.82(d,j＝6.3hz,3h)。
实施例72:2-([3,3-二氟-1-[(2s)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2s)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈
标题化合物由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2s)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈和(2s)-2-羟基丙酸使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeshieldrp18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内30％至60％梯度；检测器,uv254nm。得到2-([3,3-二氟-1-[(2s)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2s)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈，为黄色固体(23mg,33％)。hplc:93.4％纯度,rt＝4.11min.ms:m/z＝665.1[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.09(s,1h),8.75(s,1h),8.43-8.28(m,3h),7.69-7.59(m,1h),7.44-7.35(m,1h),7.19-7.10(m,1h),5.39-5.32(m,1h),5.27-5.18(m,1h),4.61-4.41(m,5h),4.29-3.56(m,9h),3.12-3.02(m,1h),2.80-2.72(m,1h),2.58-2.39(m,2h),2.30-1.81(m,4h),1.22(d,j＝6.5hz,3h),0.82(d,j＝6.2hz,3h)。
实施例73:2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-({5-[(3r)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基}氨基)嘧啶-4-基]苄腈
标题化合物由3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶,(r)-1,2-二甲基哌嗪和4-(4-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯使用方法53,37a和17a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeshieldrp18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内30％至50％梯度；检测器,uv254nm。得到2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([5-[(3r)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈，为浅黄色固体(8mg,6.2％，3步)。hplc:92.0％纯度,rt＝3.13min.ms:m/z＝593.1[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.97(s,1h),8.71(s,1h),8.42-8.11(m,3h),7.65-7.55(m,1h),7.29-7.21(m,1h),7.21-7.08(m,1h),5.24-5.09(m,1h),3.97(s,3h),3.27-3.06(m,3h),3.03-2.52(m,6h),2.40-2.22(m,2h),2.20(s,3h),2.18-2.12(m,1h),2.10-1.99(m,1h),1.88-1.79(m,1h),1.00(d,j＝6.1hz,3h)。
实施例74:2-([3,3-二氟-1-[(2s)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([5-[(3r)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈盐酸盐
标题化合物由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([5-[(3r)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈和(s)-2-羟基丙酸使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeshieldrp18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有0.05％hcl),8min内18％至45％梯度；检测器,uv254nm。得到2-([3,3-二氟-1-[(2s)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([5-[(3r)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈盐酸盐，为橙色固体(9mg,11％)。hplc:94.8％纯度,rt＝10.05min.ms:m/z＝623.2[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.02(s,1h),8.52(s,2h),8.46-8.26(m,1h),7.97-7.76(m,1h),7.58-7.38(m,1h),7.23(brs,1h),5.51-5.42(m,1h),4.70-4.40(m,1h),4.41-4.15(m,1h),4.00(s,3h),3.96-2.89(m,10h),2.83(s,3h),2.33-1.68(m,2h),1.39(d,j＝6.6hz,3h),1.23(d,j＝6.4hz,3h)。
实施例75:2-([3,3-二氟-1-[(2r)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([5-[(3r)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈盐酸盐
标题化合物由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([5-[(3r)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈和(r)-2-羟基丙酸使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeshieldrp18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有0.05％hcl),8min内18％至45％梯度；检测器,uv254nm。得到2-([3,3-二氟-1-[(2r)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([5-[(3r)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈盐酸盐，为橙色固体(11mg,2.7％，4步)。hplc:92.3％纯度,rt＝10.04min.ms:m/z＝623.0[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.99(s,1h),8.56-8.46(m,1h),8.41-8.31(m,2h),7.86-7.76(m,1h),7.51-7.41(m,1h),7.19(brs,1h),5.59-5.41(m,2h),4.58-4.41(m,1h),4.34-4.06(m,1h),3.97(s,3h),3.93-2.82(m,10h),2.79(s,3h),2.22-1.72(m,2h),1.36(d,j＝6.4hz,3h),1.20(d,j＝6.6hz,3h)。
实施例76:2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-({6-甲氧基-5-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)嘧啶-4-基]苄腈
标题化合物由4-(4-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪和(r)-2-羟基丙酸使用方法28,35制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,atlantishilicobd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内35％至55％梯度；检测器,uv254nm。2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈，为黄色固体(5mg,8.9％，2步)。hplc:99.2％纯度,rt＝3.21min.ms:m/z＝579.3[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.98(s,1h),8.71(s,1h),8.39-8.23(m,2h),8.20(brs,1h),7.64-7.55(m,1h),7.33-7.23(m,1h),7.21-7.11(m,1h),5.21-5.09(m,1h),4.61-4.38(m,4h),3.96(s,3h),3.53-3.38(m,1h),3.24-2.51(m,9h),2.42-2.36(m,4h),2.10-1.73(m,2h)。
实施例77:2-([3,3-二氟-1-[(2r)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([6-甲氧基-5-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈
标题化合物由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-({6-甲氧基-5-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)嘧啶-4-基]苄腈和(r)-2-羟基丙酸使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepobdc18柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内25％至45％梯度；检测器,uv254nm。得到2-([3,3-二氟-1-[(2r)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([6-甲氧基-5-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈，为黄色固体(29mg,2.1％，3步)。hplc:99.6％纯度,rt＝3.61min.ms:m/z＝651.4[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.01(s,1h),8.73(s,1h),8.43-8.28(m,2h),8.23(s,1h),7.69-7.60(m,1h),7.35-7.25(m,1h),7.22-7.12(m,1h),5.40-5.33(m,1h),5.27-5.20(m,1h),4.62-4.38(m,5h),4.32-3.41(m,8h),3.01-2.95(m,4h),2.44-2.37(m,4h),2.24-1.72(m,2h),1.22(d,j＝6.5hz,3h)。
实施例78:2-([3,3-二氟-1-[(2s)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([6-甲氧基-5-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈
标题化合物由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈和(s)-2-羟基丙酸使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeshieldrp18obdc18柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内25％至45％梯度；检测器,uv254nm。得到2-([3,3-二氟-1-[(2s)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([6-甲氧基-5-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈，为黄色固体(25mg,21％)。hplc:99.5％纯度,rt＝3.60min.ms:m/z＝651.5[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.00(s,1h),8.72(s,1h),8.41-8.26(m,2h),8.22(s,1h),7.68-7.58(m,1h),7.33-7.23(m,1h),7.20-7.11(m,1h),5.37-5.31(m,1h),5.27-5.18(m,1h),4.60-4.39(m,5h),4.23-3.40(m,8h),3.00-2.93(m,4h),2.42-2.36(m,4h),2.24-1.73(m,2h),1.21(d,j＝6.5hz,3h)。
实施例79:2-[[(3r,4s)-3-氟-1-[(1h-1,2,3-三唑-5-基)羰基]哌啶-4-基]氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈
方法53
1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪:在室温下向3-溴-2-甲氧基吡啶(1.81g,9.59mmol)在甲苯(50ml)中的溶液中加入1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(1.86g,13.06mmol),pd2(dba)3.chcl3(479mg,0.46mmol),davephos(578mg,1.47mmol)和t-buona(1.41g,14.64mmol)。将所得混合物在60℃搅拌1.5h。反应完成后,滤出反应混合物中的固体并将滤液减压浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，用etoac/己烷洗脱(0％至70％梯度)以产生1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪，为棕色油(1.28g,54％)。ms:m/z＝250.1[m h] 。
2-[[(3r,4s)-3-氟-1-[(1h-1,2,3-三唑-5-基)羰基]哌啶-4-基]氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈:标题化合物由1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪,nbs,(3r,4s)-4-(4-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯和3h-1,2,3-三唑-4-甲酸使用方法29,37a,35和a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内20％至32％梯度；检测器,uv254nm。得到2-[[(3r,4s)-3-氟-1-[(1h-1,2,3-三唑-5-基)羰基]哌啶-4-基]氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈，为黄色固体(26mg,8.4％，4步)。hplc:97.7％纯度,rt＝2.38min.ms:m/z＝656.6[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.99(s,1h),8.73(s,1h),8.40-8.26(m,2h),8.25-8.16(m,2h),7.67-7.57(m,1h),7.34-7.25(m,1h),7.23-7.13(m,1h),5.26-4.90(m,2.5h),4.63-4.26(m,5.5h),3.98(s,3h),3.81-3.14(m,3h),3.02-2.93(m,4h),2.44-2.37(m,4h),2.12-1.86(m,2h)。
实施例80:2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-({5-[(3s)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基}氨基)嘧啶-4-基]苄腈
标题化合物由3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶,(s)-1,2-二甲基哌嗪和4-(4-(6-氨基嘧啶-4-
基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯使用方法53,37a和35制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内25％至55％梯度；检测器,uv254nm。得到2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([5-[(3s)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈，为浅黄色固体(8mg,4.1％，3步)。hplc:99.3％纯度,rt＝4.38min.ms:m/z＝551.1[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.97(s,1h),8.71(s,1h),8.39-8.24(m,2h),8.20(brs,1h),7.65-7.56(m,1h),7.30-7.20(m,1h),7.20-7.11(m,1h),5.23-5.10(m,1h),3.97(s,3h),3.27-2.52(m,9h),2.40-2.20(m,2h),2.20(s,3h),2.20-2.11(m,1h),2.06-1.99(m,1h),1.88-1.78(m,1h),1.01(d,j＝6.1hz,3h)。
实施例81:2-([3,3-二氟-1-[(2r)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([5-[(3s)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈
标题化合物由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-({5-[(3s)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基}氨基)嘧啶-4-基]苄腈和(r)-2-羟基丙酸使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内25％至55％梯度；检测器,uv254nm。得到2-([3,3-二氟-1-[(2r)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([5-[(3s)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈，为浅黄色固体(29mg,0.8％，4步)。hplc:99.0％纯度,rt＝5.34min.ms:m/z＝623.1[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.99(s,1h),8.73(s,1h),8.42-8.28(m,2h),8.23(s,1h),7.70-7.60(m,1h),7.31-7.22(m,1h),7.20-7.11(m,1h),5.39-5.33(m,1h),5.28-5.18(m,1h),4.56-4.45(m,1h),4.31-3.40(m,7h),3.28-3.12(m,2h),2.82-2.61(m,2h),2.41-2.10(m,7h),2.08-1.81(m,1h),1.22(d,j＝6.5hz,3h),1.01(d,j＝6.1hz,3h)。
实施例82:2-([3,3-二氟-1-[(2s)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([5-[(3s)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈
标题化合物由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([5-[(3s)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈和(s)-2-羟基丙酸使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeshieldrp18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内25％至55％梯度；检测器,uv254nm。得到2-([3,3-二氟-1-[(2s)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([5-[(3s)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈，为浅黄色固体(30mg,27％)。hplc:98.00％纯度,rt＝5.33min.ms:m/z＝623.1[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.98(s,1h),8.72(s,1h),8.42-8.27(m,2h),8.22(s,1h),7.69-7.59(m,1h),7.30-7.21(m,1h),7.20-7.10(m,1h),5.39-5.30(m,1h),5.27-5.19(m,1h),4.55-4.44(m,1h),4.32-3.52(m,7h),3.27-3.11(m,2h),2.81-2.60(m,2h),2.40-1.71(m,8h),1.22(d,j＝6.5hz,3h),1.01(d,j＝6.1hz,3h)。
实施例83:2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-({6-甲氧基-5-[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基}氧基)嘧啶-4-基]苄腈
标题化合物由6-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-胺,氧杂环丁烷-3-酮,4-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯使用方法s,55,28和35制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,atlantishilicobd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内35％至65％梯度；检测器,uv254nm。得到2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈，为白色固体(8mg,2.5％，4步)。hplc:99.2％纯度,rt＝3.49min.ms:m/z＝578.4[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δhplc:99.2％纯度,rt＝3.49min.ms:m/z＝578.4[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.13(s,1h),8.76(s,1h),8.42-8.26(m,3h),7.69-7.52(m,2h),7.20-7.10(m,1h),5.23-5.14(m,1h),4.59-4.38(m,4h),3.99(s,3h),3.46-3.35(m,1h),3.24-2.64(m,7h),2.55-2.50(m,1h),2.07-2.01(m,1h),1.92-1.78(m,3h),1.76-1.60(m,4h)。
实施例84:2-([3,3-二氟-1-[(2s)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([6-甲氧基-5-[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈
标题化合物由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-({6-甲氧基-5-[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基}氧基)嘧啶-4-基]苄腈和(s)-2-羟基丙酸使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeshieldrp18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内55％至85％梯度；检测器,uv254nm。得到2-([3,3-二氟-1-[(2s)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([6-甲氧基-5-[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈，为白色固体(11mg,1.6％，5步)。hplc:99.8％纯度,rt＝4.21min.ms:m/z＝650.5[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.15(s,1h),8.77(s,1h),8.44-8.29(m,3h),7.70-7.55(m,2h),7.19-7.10(m,1h),5.40-5.33(m,1h),5.28-5.20(m,1h),4.60-4.39(m,5h),4.21-3.48(m,7h),3.46-3.37(m,1h),2.85-2.65(m,3h),2.30-1.91(m,2h),1.91-1.56(m,6h),1.22(d,j＝6.5hz,3h)。
实施例85:2-([3,3-二氟-1-[(2s)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]苯基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈
标题化合物由5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-氟苄腈,4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺,3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(s)-2-羟基丙酸使用方法34a,e,35和a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内27％至32％梯度；检测器,uv254nm。得到5-[6-([5-[(2r,6s)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈，为灰白色固体(27mg,3.1％，4步)。hplc:97.6％纯度,rt＝6.25min.ms:m/z＝620.2[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.47(s,1h),8.63(s,1h),8.40-8.26(m,2h),7.69-7.59(m,1h),7.55-7.45(m,2h),7.14(s,1h),7.01-6.92(m,2h),5.39-5.32(m,1h),5.29-5.19(m,1h),4.64-4.44(m,5h),4.35-3.39(m,5h),3.19-3.09(m,4h),2.48-2.38(m,4h),2.27-1.77(m,2h),1.24(d,j＝6.5hz,3h)。
实施例86:2-([3,3-二氟-1-[(2r)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]苯基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈
标题化合物由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]苯基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈和(r)-2-羟基丙酸使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内27％至32％梯度；检测器,uv254nm。得到2-([3,3-二氟-1-[(2r)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]苯基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈，为黄色固体(20mg,28％)。hplc:98.6％纯度,rt＝3.21min.ms:m/z＝620.2[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.45(s,1h),8.62(s,1h),8.39-8.25(m,2h),7.67-7.58(m,1h),7.53-7.43(m,2h),7.13(s,1h),7.00-6.90(m,2h),5.38-5.31(m,1h),5.27-5.18(m,1h),4.63-4.42(m,5h),4.35-3.38(m,5h),3.18-3.08(m,4h),2.46-2.36(m,4h),2.23-1.75(m,2h),1.22(d,j＝6.5hz,3h)。
实施例87:6-[(6-[3-氰基-4-[(氧杂环己烷-4-基)氨基]苯基]嘧啶-4-基)氨基]-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺
标题化合物由2-(四氢-2h-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈,6-氯嘧啶-4-胺,和6-氯-2-甲氧基-n,n-二甲基烟酰胺使用方法s和34a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepc18obd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),7min内20％至53％梯度；检测器,uv254nm。得到6-[(6-[3-氰基-4-[(氧杂环己烷-4-基)氨基]苯基]嘧啶-4-基)氨基]-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺，为灰白色固体(25mg,17％，2步)。hplc:98.1％纯度,rt＝0.98min.ms:m/z＝474.1[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.28(s,1h),8.73(s,1h),8.32(s,1h),8.18(s,1h),8.14-8.03(m,1h),7.67-7.57(m,1h),7.27-7.17(m,1h),7.12-7.02(m,1h),6.37-6.28(m,1h),4.02(s,3h),3.95-3.85(m,2h),3.80-3.71(m,1h),3.50-3.35(m,2h),2.97(s,3h),2.84(s,3h),1.90-1.79(m,2h),1.74-1.54(m,2h)。
实施例88:6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-n-(2-羟基乙基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺:
标题化合物由6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸和2-氨基乙-1-醇使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,atlantishilicobd柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内20％至47％梯度；检测器,uv254nm。得到6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-n-(2-羟基乙基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺，为白色固体(28mg,20％)。hplc:96.8％纯度,rt＝4.92min.ms:m/z＝491.0[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.57(s,1h),8.83(s,1h),8.47(s,1h),8.42-8.27(m,2h),8.29-8.11(m,2h),7.54(d,j＝9.1hz,1h),7.23(d,j＝8.4hz,1h),4.97-4.90(m,1h),4.85-4.78(m,1h),4.13(s,3h),3.95-3.81(m,2h),3.63-3.47(m,4h),3.44-3.34(m,2h),2.10-1.99(m,2h),1.78-1.61(m,2h)。
实施例89:6-((6-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲氧基-n-(奎宁环-3-基)烟酰胺:
标题化合物由6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸和1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepobdc18柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内25％至55％梯度；检测器,uv254nm。得到6-((6-(3-氰基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲氧基-n-(奎宁环-3-基)烟酰胺，为白色固体(25mg,19％)。hplc:97.7％纯度,rt＝4.64min.ms:m/z＝556.1[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.56(s,1h),8.83(s,1h),8.48(s,1h),8.42-8.28(m,2h),8.19-8.02(m,2h),7.59-7.50(m,1h),7.27-7.18(m,1h),4.96-4.89(m,1h),4.14(s,3h),4.02-3.80(m,3h),3.62-3.49(m,2h),3.24-3.10(m,1h),2.80-2.65(m,4h),2.58-2.51(m,1h),2.10-1.99(m,2h),1.91-1.84(m,1h),1.77-1.45(m,5h),1.44-1.37(m,1h)。
实施例90:5-(6-[[6-甲氧基-5-([3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]羰基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈:
标题化合物由6-([6-[3-氰基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸和3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepobdc18柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内20％至50％梯度；检测器,uv254nm。得到5-(6-[[6-甲氧基-5-([3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]羰基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈，为浅黄色固体(23mg,33％)。hplc:93.8％纯度,rt＝5.78min.ms:m/z＝557.1[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.43(s,1h),8.85-8.78(m,1h),8.44(s,1h),8.42-8.26(m,2h),7.75-7.65(m,1h),7.60-7.50(m,1h),7.23(d,j＝8.0hz,1h),4.99-4.87(m,1h),4.41(brs,1h),4.02(s,3h),3.99-3.76(m,4h),3.74-3.49(m,4h),2.51-2.40(m,1h),2.15-1.96(m,2h),1.93-1.47(m,8h)。
实施例91:2-[[(4s)-3,3-二氟-1-[(2s)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈和实施例92:2-[[(4r)-3,3-二氟-1-[(2s)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈:
通过在手性制备型hplc上在以下条件下分离得到两种非对映体:柱,chiralpakia-3,0.46x5cm,3um；流动相,己烷:dcm:etoh＝5:1:6(具有0.1％dea),等度，持续30min；检测器,uv254nm。
实施例91:(101mg,26％,浅黄色固体)hplc:95.9％纯度,rt＝3.93min.ms:m/z＝651.1[m h] .1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.97(s,1h),8.70(s,1h),8.40-8.28(m,2h),8.19-8.04(m,1h),7.66-7.58(m,1h),7.31-7.23(m,1h),7.23-7.14(m,1h),5.38-5.23(m,2h),4.60-4.41(m,5h),4.30-4.00(m,1h),3.95(s,3h),3.89-3.69(m,3h),3.49-3.26(m,1h),3.03-2.90(m,4h),2.45-2.33(m,4h),2.25-1.75(m,2h),1.21(d,j＝6.1hz,3h)。
实施例92:(105mg,27％,黄色固体)hplc:97.5％纯度,rt＝3.93min.ms:m/z＝651.1[m h] .1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ10.00(s,1h),8.73(s,1h),8.41-8.29(m,2h),8.23(s,1h),7.68-7.61(m,1h),7.33-7.26(m,1h),7.21-7.14(m,1h),5.44-5.19(m,2h),4.61-4.41(m,5h),4.27-4.02(m,1h),3.98(s,3h),3.94-3.41(m,4h),3.01-2.94(m,4h),2.43-2.38(m,4h),2.25-1.83(m,2h),1.23(d,j＝6.5hz,3h)。
2-[[(4s)-3,3-二氟-1-[(2s)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈和2-[[(4r)-3,3-二氟-1-[(2s)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈
实施例93:2-[[(4s)-3,3-二氟-1-[(2s)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈和实施例94:2-[[(4r)-3,3-二氟-1-[(2s)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈:通过在手性制备型hplc上在以下条件下分离得到两种非对映体:柱,chiralpakid-3,0.46x10cm,3um；流动相,mtbe(具有0.1％dea):meoh＝95:5,等度，持续25min；检测器,uv254nm。
实施例93:(72mg,23％,白色固体)hplc:94.5％纯度,rt＝4.20min.ms:m/z＝650.1[m h] .1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ10.13(s,1h),8.77(s,1h),8.45-8.29(m,3h),7.68-7.56(m,2h),7.18-7.11(m,1h),5.38-5.33(m,1h),5.26-5.19(m,1h),4.60-4.39(m,5h),4.28-3.51(m,7h),3.45-3.38(m,1h),2.86-2.67(m,3h),2.25-1.91(m,2h),1.90-1.80(m,2h),1.73-1.53(m,4h),1.22(d,j＝6.4hz,3h)。
实施例94:(82mg,26％,白色固体)hplc:96.5％纯度,rt＝4.20min.ms:m/z＝650.2[m h] .1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ10.13(s,1h),8.77(s,1h),8.43-8.30(m,3h),7.69-7.56(m,2h),7.18-7.11(m,1h),5.38-5.33(m,1h),5.24-5.18(m,1h),4.61-4.36(m,5h),4.28-3.51(m,7h),3.46-3.36(m,1h),2.87-2.63(m,3h),2.23-1.94(m,2h),1.93-1.79(m,2h),1.75-1.54(m,4h),1.23(d,j＝6.5hz,3h)。
实施例95:2-[[(4s)-3,3-二氟-1-[(2r)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈和实施例96:2-[[(4s)-3,3-二氟-1-[(2r)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈:
通过在手性制备型hplc上在以下条件下分离得到两种非对映体:柱,chiralcellulose-sb,0.46x10cm,3um；流动相,己烷(具有20mmnh3h2o):etoh＝50:50,等度，持续25min；检测器,uv254nm。
实施例95:(92mg,31％,白色固体)hplc:96.1％纯度,rt＝4.00min.ms:m/z＝651.3[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.98(s,1h),8.71(s,1h),8.42-8.27(m,2h),8.21(s,1h),7.67-7.58(m,1h),7.32-7.23(m,1h),7.20-7.11(m,1h),5.36-5.30(m,1h),5.25-5.16(m,1h),4.60-4.39(m,5h),4.30-3.42(m,8h),2.99-2.93(m,4h),2.42-2.35(m,4h),2.24-1.76(m,2h),1.20(d,j＝6.5hz,3h)。
实施例96:(96mg,32％,白色固体)hplc:99.4％纯度,rt＝3.93min.ms:m/z＝651.5[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.98(s,1h),8.70(s,1h),8.40-8.26(m,2h),8.19(s,1h),7.66-7.56(m,1h),7.32-7.22(m,1h),7.20-7.10(m,1h),5.36-5.30(m,1h),5.27-5.18(m,1h),4.61-4.38(m,5h),4.23-3.41(m,8h),2.99-2.92(m,4h),2.41-2.35(m,4h),2.21-1.69(m,2h),1.20(d,j＝6.4hz,3h)。
实施例97:2-([3,3-二氟-1-[(2r)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([6-甲氧基-5-[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈:
标题化合物由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈和(2r)-2-羟基丙酸使用方法a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepobdc18柱,150x30mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o),8min内30％至45％梯度；检测器,uv254nm。得到2-([3,3-二氟-1-[(2r)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([6-甲氧基-5-[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈，为白色固体(26mg,33％)。hplc:97.9％纯度,rt＝3.16min.ms:m/z＝650.1[m h] .1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ10.14(s,1h),8.79-8.74(m,1h),8.43-8.30(m,3h),7.69-7.56(m,2h),7.18-7.11(m,1h),5.38-5.34(m,1h),5.27-5.18(m,1h),4.58-4.40(m,5h),4.27-4.03(m,1h),3.99(s,3h),3.93-3.52(m,2h),3.46-3.35(m,1h),2.83-2.67(m,3h),2.24-1.94(m,2h),1.90-1.80(m,2h),1.75-1.58(m,4h),1.22(d,j＝6.5hz,3h)。
实施例98:2-((r)-3,3-二氟-1-((r)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基氧基)-5-(6-(6-甲氧基-5-((s)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基)苄腈和实施例99:2-((s)-3,3-二氟-1-((r)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基氧基)-5-(6-(6-甲氧基-5-((s)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基)苄腈:
通过在手性制备型hplc上在以下条件下分离得到标题化合物:柱,chiralcellulose-sb,0.46x10cm,3um；流动相,70％己烷(具有20mmnh3h2o)/etoh,等度，持续25min；检测器,uv254nm。
实施例98:(99mg,45％,黄色固体)hplc:99.4％纯度,rt＝4.20min.ms:m/z＝665.0[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ10.08(s,1h),8.73(s,1h),8.42-8.27(m,3h),7.68-7.58(m,1h),7.43-7.33(m,1h),7.18-7.08(m,1h),5.36-5.33(m,1h),5.27-5.18(m,1h),4.58-4.36(m,5h),4.18-3.34(m,9h),3.07-3.00(m,1h),2.82-2.75(m,1h),2.59-2.53(m,2h),2.31-1.88(m,4h),1.20(d,j＝6.3hz,3h),0.81(d,j＝6.2hz,3h)。
实施例99:(99mg,45％,浅黄色固体)hplc:99.4％纯度,rt＝4.20min.ms:m/z＝665.0[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ10.08(s,1h),8.73(s,1h),8.42-8.27(m,3h),7.68-7.58(m,1h),7.43-7.33(m,1h),7.18-7.09(m,1h),5.36-5.33(m,1h),5.25-5.16(m,1h),4.60-4.36(m,5h),4.18-3.34(m,9h),3.06-3.00(m,1h),2.82-2.75(m,1h),2.59-2.53(m,2h),2.33-1.69(m,4h),1.20(d,j＝6.5hz,3h),0.81(d,j＝6.2hz,3h)。
实施例100:5-[6-({6-甲氧基-5-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苄腈:
标题化合物如实施例1中所述制备(250mg,54％)，使用5-(6-氨基-嘧啶-4-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苄腈(250.00mg；0.84mmol；1.00eq.),1-(6-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪(276.90mg；0.84mmol；1.00eq.),xantphos(184.32mg；0.28mmol；0.33eq.),cs2co3(578.71mg；1.69mmol；2.00eq.)和pd2(dba)3chcl3(101.12mg；0.09mmol；0.11eq.)/n,n-二甲基-甲酰胺(20.00ml)。hplc:100％纯度,rt＝1.97min.ms:m/z＝544.9[m h] ；1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.77(s,1h),8.27(d,j＝7.3hz,2h),8.09(s,1h),7.83–7.77(m,1h),7.24(d,j＝8.1hz,1h),7.09(d,j＝9.1hz,1h),6.92(d,j＝8.1hz,1h),4.72(m,j＝6.4hz,5h),4.12–4.00(m,4h),4.04(s,3h)3.73–3.59(m,5h),3.14(brs,2h),2.59(brs,2h),2.17–2.04(m,2h),1.94(m,2h)。
实施例101:2-[[(4s)-3,3-二氟-1-[(2s)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2s)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈和实施例102:2-[[(4r)-3,3-二氟-1-[(2s)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2s)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈:
通过在手性制备型hplc上在以下条件下分离得到标题化合物:柱,chirapakid-3,0.46x5cm,3um；流动相,己烷:dcm:etoh＝5:1:6,等度，持续25min；检测器,uv254nm。
实施例101:(110mg,20％,浅黄色固体)hplc:96.0％纯度,rt＝4.18min.ms:m/z＝665.2[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ10.09(s,1h),8.84-8.72(m,1h),8.49-8.29(m,3h),7.72-7.60(m,1h),7.47-7.33(m,1h),7.25-7.12(m,1h),5.40-5.36(m,1h),5.29-5.18(m,1h),4.68-4.36(m,5h),4.23-3.35(m,9h),3.17-2.99(m,1h),2.89-2.70(m,1h),2.64-2.39(m,2h),2.36-1.82(m,4h),1.24(d,j＝6.4hz,3h),0.84(d,j＝6.2hz,3h)。
实施例102:(110mg,20％,浅黄色固体)hplc:96.9％纯度,rt＝4.19min.ms:m/z＝665.2[m h] .1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ10.08(s,1h),8.75-8.73(m,1h),8.43-8.29(m,3h),7.69-7.61(m,1h),7.43-7.36(m,1h),7.19-7.12(m,1h),5.40-5.36(m,1h),5.24-5.17(m,1h),4.60-4.40(m,5h),4.23-3.35(m,9h),3.10-3.02(m,1h),2.86-2.76(m,1h),2.60-2.42(m,2h),2.37-1.73(m,4h),1.23(d,j＝6.4hz,3h),0.83(d,j＝6.2hz,3h)。
实施例103:2-[[(4s)-3,3-二氟-1-[(2s)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2r)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈和实施例104:2-[[(4r)-3,3-二氟-1-[(2s)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2r)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)嘧啶-4-基]苄腈:
通过在手性制备型hplc上在以下条件下分离得到标题化合物:柱,chiralpakad-3,3x100cm,3um；流动相,co2:ipa(0.1％dea)＝60:40,等度，持续15min；检测器,uv254nm。
实施例103:(126mg,50％,黄色固体)hplc:97.3％纯度,rt＝4.14min.ms:m/z＝665.1[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ10.07(s,1h),8.73(s,1h),8.43-8.25(m,3h),7.67-7.58(m,1h),7.42-7.33(m,1h),7.18-7.09(m,1h),5.37-5.31(m,1h),5.22(d,j＝6.9hz,1h),4.59-4.36(m,5h),4.19-4.13(m,1h),3.96(s,3h),3.90-3.35(m,5h),3.06-3.00(m,1h),2.82-2.76(m,1h),2.60-2.50(m,1h),2.45-2.36(m,1h),2.33-1.75(m,4h),1.20(d,j＝6.3hz,3h),0.81(d,j＝6.2hz,3h)。
实施例104:(114mg,31％,黄色固体)hplc:95.6％纯度,rt＝4.08min.ms:m/z＝665.3[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ10.07(s,1h),8.73(s,1h),8.41-8.20(m,3h),7.68-7.59(m,1h),7.42-7.33(m,1h),7.18-7.09(m,1h),5.41-5.26(m,1h),5.20(d,j＝6.8hz,1h),4.60-4.36(m,5h),4.26-3.53(m,7h),3.51-3.35(m,2h),3.09-2.99(m,1h),2.82-2.76(m,1h),2.59-2.50(m,1h),2.45-2.39(m,1h),2.33-1.75(m,4h),1.21(d,j＝6.5hz,3h),0.81(d,j＝6.2hz,3h)。
实施例105:6-([6-[3-氰基-4-([1-[(2s)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺:
标题化合物由4-(4-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯,6-氯-2-甲氧基-n,n-二甲基烟酰胺和(s)-2-羟基丙酸使用方法37,35和a制备。将最终产物通过制备型hplc在以下条件下纯化:柱,xbridgeprepobdc18柱,150x19mm,5um；流动相,乙腈/水(具有10mmol/lnh4hco3),8min内18％至29％梯度；检测器,uv254nm。得到6-([6-[3-氰基-4-([1-[(2s)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]氧基)苯基]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲氧基-n,n-二甲基吡啶-3-甲酰胺，为黄色固体(16mg,12％，3步)。hplc:96.8％纯度,rt＝3.63min.ms:m/z＝546.2[m h] .1hnmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ10.39(s,1h),8.80(s,1h),8.51-8.21(m,3h),7.62(d,j＝8.1hz,1h),7.54(d,j＝9.1hz,1h),7.21(d,j＝8.1hz,1h),5.08-4.82(m,2h),4.50-4.40(m,1h),3.98(s,3h),3.79-3.73(m,2h),3.53-3.47(m,2h),2.95(s,3h),2.82(s,3h),2.10-1.84(m,2h),1.73-1.67(m,2h),1.19(d,j＝6.5hz,3h)。
实施例106：tbk生化测定
将测试化合物转移到labcyte聚丙烯384孔板(p055-25)中，并使用dmso稀释至3mm。使用labcyteecho剂量响应模块将3mm测试化合物分配到greiner784075板中(第3-12和13-22列，10点1:4)，使得高浓度为最终30um。100um参考化合物(1um最终高浓度)。如果必要则进行回填，以使所有孔包含最终1％dmso：
使用labcyteecho向第1、2和24列中加入75nldmso/孔
使用labcyteecho向第23列中加入75nl1.0mm星孢菌素/孔(最终10um)
使用多滴分配器添加4.5ul酶/孔
使用多滴分配器添加3ul底物/孔
在heidolph培养器中在25℃培养90分钟
使用多滴分配器添加7.5ul2x终止缓冲液
使用tbk1.job在labchipez阅读器ii上读数。
在caliperlabchipreviewer程序(3.0.265.0sp2版本)中打开原始数据文件，并使用软件的运行后分析选项调节峰归属以反映“底物优先”。使用软件的分析算法应用样条拟合基线。
ιkkε生化分析
将测试化合物转移到labcyte聚丙烯384孔板(p055-25)中，并使用dmso稀释至3mm。使用labcyteecho剂量响应模块将3mm测试化合物分配到greiner784075板中(第3-12和13-22列，10点1:4)，使得高浓度为最终30um。100um参考化合物(1um最终高浓度)。如果必要则进行回填，以使所有孔包含最终1％dmso：
使用labcyteecho向第1、2和24列中加入75nldmso/孔
使用labcyteecho向第23列中加入75nl1.0mm星孢菌素/孔(最终10um)
使用多滴分配器添加4.5ul酶/孔
使用多滴分配器添加3ul底物/孔
在25℃培养90分钟
添加7.5ul2x终止缓冲液
使用ikkε在labchipez阅读器ii上读数。
在caliperlabchipreviewer程序(3.0.265.0sp2版本)中打开原始数据文件，并使用软件的运行后分析选项调节峰归属以反映“底物优先”。使用软件的分析算法应用样条拟合基线。
pirf3免疫细胞化学基于细胞的测定的目的是鉴别通过irf-3蛋白的准确底物磷酸化来调节tbk/ikkε激酶活性的小分子。在实验的第一天，将mda-mb-468细胞以45ul完全dmem中5000个细胞/孔的密度接种于384孔黑色透明底polyd赖氨酸涂覆的板中，并使其粘附过夜。在第二天，以10um的起始浓度，用3倍的连续稀释，将化合物添加到细胞，总共10点。将细胞在37℃下培养1小时。然后将细胞用poly(i:c)以10ug/ml的最终浓度刺激，并在37℃下培养2小时。培养后，从孔中移除培养基，并将细胞在室温下用4％pfa固定15分钟。将细胞用pbs清洗至少3次，然后在室温下用冰冷的甲醇透化10分钟。重复清洗步骤，然后将细胞用在pbs中配制的10％山羊血清/1％bsa封闭，并使其在室温下培养1小时。将细胞再次清洗，然后在4℃下用抗pirf3抗体处理过夜(在包含1％bsa的pbs中将abcamab76493以1:250稀释)。在第三天，洗去第一抗体，并通过在室温下添加与alexafluor488缀合的第二抗体(在包含1％bsa的pbs中将第二抗体以1:200稀释)1小时检测pirf3。将细胞清洗，然后在室温下用pi/rnase染色缓冲液复染色15分钟，并在acumenexplorer激光扫描细胞仪上读数。使用以下算法，修改版的平均半宽度强度(pirf3染色)/(pi染色或细胞数)x100％，计算irf-3蛋白的磷酸化百分比。使用genedata软件产生ic50曲线。
下表中给出结果。
dic50>5μm
cic50范围为1μm–5μm
bic50范围为100nm-1.0μm
aic50<100nm
实施例107：药物制剂
(a)注射小瓶：将100g根据本发明的活性成分和5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液使用2n盐酸调节至ph6.5，无菌过滤，转移到注射小瓶中，在无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5mg活性成分。
(b)栓剂：将20g根据本发明的活性成分的混合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂熔化，倒入模具中并使其冷却。各栓剂含有20mg活性成分。
(c)溶液：由1g根据本发明的活性成分、9.38gnah2po4·2h2o、28.48gna2hpo4·12h2o和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸水中制备溶液。将ph调节至6.8，并将溶液补足至1升并通过照射灭菌。该溶液可以以滴眼剂的形式使用。
(d)软膏：在无菌条件下将500mg根据本发明的活性成分与99.5g凡士林混合。
(e)片剂：将1kg根据本发明的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物按常规方式压制成片剂，以这样的方式使得每片剂含有10mg活性成分。
(f)包衣片剂：类似于实施例e压制片剂，且随后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和染料的包衣料进行包衣。
(g)胶囊：将2kg根据本发明的活性成分以常规方式引入硬明胶胶囊中，以这样的方式使得每胶囊含有20mg活性成分。
(h)安瓿：将1kg根据本发明的活性成分在60升双蒸水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，在无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10mg活性成分。
(i)吸入喷雾：将14g根据本发明的活性成分溶解在10升等渗nacl溶液中，并将该溶液转移到具有泵机构的市售可得喷雾容器中。溶液可以喷射进口或鼻中。一次喷射(约0.1ml)对应于约0.14mg的剂量。
虽然本文描述了本发明的许多实施方案，但显然可以改变基础实施例以提供利用本发明的化合物和方法的其它实施方案。因此，应当理解，本发明的范围由所附权利要求限定，而不是由已经通过实施例的方式表示的具体实施方案限定。
1.式i的化合物，
r1为氢、任选取代的c1-6脂族基、-or或卤素；
环z是苯基或具有1、2或3个氮的5-6元杂芳基；
每个r2独立地为-r、卤素、-or、–sr、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、-nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r或–n(r)2；
每个r3独立地为-r、卤素、-or、–sr、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、-nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r或–n(r)2；
环a是苯基或具有1、2或3个氮的5-6元杂芳基；
r4是-r、卤素、-or、–sr、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、-nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r或–n(r)2；
每个r5独立地为-r、卤素、-or、–sr、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、-nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r或–n(r)2；
每个r独立地为氢，c1-6脂族基，c3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6-12元螺、稠合或桥连的双环碳环或杂环；其中每个任选地被取代；或
同一原子上的两个r基团与它们连接的原子一起形成c3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其中每个任选地被取代；
n为1或2；
p为0、1或2；和
q为0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中r1为h。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中环z为苯基、吡啶或嘧啶。
4.前述权利要求任一项的化合物，其中环z为
5.前述权利要求任一项的化合物，其中每个r2独立地为-r、卤素、-or或-n(r)2。
6.前述权利要求任一项的化合物，其中每个r2独立地为
7.前述权利要求任一项的化合物，其中每个r3独立地为-r、卤素、-or或-n(r)2。
8.前述权利要求任一项的化合物，其中环a为苯基或吡啶基。
9.前述权利要求任一项的化合物，其中环a为
10.前述权利要求任一项的化合物，其中r4为-r或-or。
11.前述权利要求任一项的化合物，其中每个r5独立地为-r、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、-nrc(o)r或–n(r)2。
12.前述权利要求任一项的化合物，其中每个r5独立地为
13.权利要求1的化合物，具有式ii，
或其药学上可接受的衍生物、溶剂合物、盐、水合物或立体异构体。
14.权利要求1的化合物，具有式vi，
或其药学上可接受的衍生物、溶剂合物、盐、水合物或立体异构体。
15.权利要求1的化合物，其选自表1。
16.药物组合物，其包含前述权利要求任一项的化合物和药学上可接受的佐剂、载体或媒介。
17.用于抑制患者中tbk和ikkε活性的方法，包括向所述患者给予权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物、溶剂合物、盐、水合物或立体异构体的步骤。
18.用于治疗有需要的患者中tbk/ikkε相关病症的方法，包括向所述患者给予权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物、溶剂合物、盐、水合物或立体异构体的步骤。
19.权利要求18的方法，其中所述病症选自类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、强直性脊柱炎、骨质疏松症、系统性硬化症、多发性硬化症、牛皮癣、i型糖尿病、ii型糖尿病、炎性肠病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、高免疫球蛋白血症d和周期性发热综合征、冷吡啉相关周期性综合征、schnitzler综合征、系统性幼年特发性关节炎、成人发作性斯蒂尔氏病、痛风、假痛风、sapho综合征、castleman病、败血症、中风、动脉粥样硬化、乳糜泻、dira(il-1受体拮抗剂缺乏症)、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和癌症。
20.用于治疗受试者中系统性红斑狼疮的方法，包括向所述受试者给予权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物、溶剂合物、盐、水合物或立体异构体的步骤。
技术总结