本发明涉及式(1)的新型化合物，其为trka抑制剂并且能够用于治疗或预防急性和慢性疼痛，也能够用于治疗或预防除疼痛疗法之外的trka的其他异常活性，例如炎症和癌症。
背景技术：
：根据生理原因，疼痛可分为三种类型：伤害性、神经性和混合型。伤害性疼痛是疼痛的一个术语，指的是由伤害感受器检测到的疼痛。伤害感受器是终止于皮肤下方、肌腱、关节和内部器官中的自由神经末梢。伤害性疼痛通常对用阿片类药物和非甾体抗炎药(nsaid)治疗的效果良好。伤害性疼痛有几种类型：躯体痛、内脏痛和皮肤痛。内脏疼痛来自内脏。深部躯体疼痛是通过刺激韧带、肌腱、骨骼、血管、筋膜和肌肉中的伤害感受器而引发的，并且是钝痛、酸痛、较弱的局部疼痛。例子包括扭伤和骨折。浅表疼痛是由激活皮肤或其他浅表组织中的伤害感受器引起的，并且是剧烈、界限清楚、位置清晰的。产生浅表躯体疼痛的伤害实例包括轻伤和轻度(一级)烧伤。伤害性疼痛的持续时间通常很短，并且在损伤恢复时才结束。伤害性疼痛的例子包括术后疼痛、扭伤、骨折、烧伤、碰伤、摔伤和炎性伤害性疼痛。炎性伤害性疼痛与组织损伤和由此引起的炎症过程有关。神经性疼痛是由周围和中枢神经系统中的神经元受损而产生的，并且涉及这些系统的敏感化。因为潜在的病因通常是不可逆的，所以大多数神经性疼痛都是慢性疼痛。大多数人将神经性疼痛描述为射击、灼痛、刺痛、晕眩、电击、麻木和持续性异常性疼痛。神经性疼痛的命名基于具有致病原的引发神经系统的部位，例如中枢性中风后疼痛、糖尿病周围神经病、疱疹后(或带状疱疹后)神经痛、晚期癌症痛、假肢痛。混合型疼痛的特点是伤害性疼痛和神经性疼痛并存。例如，肌肉疼痛触发中枢或周围神经元致敏，导致慢性腰背痛、偏头痛和肌筋膜疼痛。受体酪氨酸激酶(rtks)是蛋白激酶的一个子家族，其在细胞信号传导中起关键作用，并且还参与各种与神经活动有关的过程。这些包括脊髓中的疼痛传递以及疼痛信号开始之处的周围神经末梢的疼痛传递。酪氨酸激酶受体(trk)家族成员是rtk类的高亲和力受体，并被一组称为神经营养因子(nt)的可溶性生长蛋白激活。trk受体家族具有三个成员–trka、trkb和trkc。神经营养蛋白中有(i)激活trka的神经生长因子(ngf)、(ii)脑源性神经营养因子(bndf)和激活trkb的nt-4/5，以及(iii)激活trkc的nt3。trk在神经元组织中广泛表达，并且涉及神经元细胞的维持、信号传导和存活(patapoutian，a.等人，神经生物学研究现状(currentopinioninneurobiology)，2001，11，272-280)。最近的文献还表明，用ngf激活trka会导致某些离子通道的下游上调，从而引起疼痛，这些离子通道在增加来自经历炎症的神经末梢的电信号传导中很重要(例如vr-1，winston等人，疼痛(pain)2001，89，181；钠通道(sodiumchannels)，choi等人，分子和细胞生物学(molecularandcellularbiology)2001，21，2695；asic，mamet等人，生物化学杂志(journalofbiologicalchemistry)2003，278，48907)。神经生长因子(ngf)与trka的结合会触发trka二聚化并激活与神经元发育和伤害感受相关的下游信号通路(khan，n.等人，分子学(molecules)20，10657–88(2015))。每个trk受体包含细胞外结构域(配体结合)、跨膜区和细胞内结构域(包括激酶结构域)。结合配体后，激酶结构域催化自身磷酸化并触发下游信号转导途径。在过去的十年中，已经发表了许多将trk信号传导与疼痛诱导联系起来的科学报告。已经证明，trk/神经营养蛋白途径的抑制剂在许多临床前疼痛动物模型中是有效的。例如，已经证明拮抗性ngf和trka抗体(例如，rn-624)在炎性和神经性疼痛动物模型和人类临床试验中是有效的(woolf，c.j.等人(1994)神经科学(neuroscience)62，327-331；zahn，p.k.等人(2004)疼痛期刊(j.pain)5，157-163；mcmahon，sb等人，(1995)自然·医学(nat.med.)1，774-780；ma，qp和woolf，cj(1997)neuroreport8，807-810；shelton，d.l.等(2005)疼痛(pain)116，8-16；delafoy，l.等人(2003)疼痛(pain)105，489-497；lamb，k.等人(2003)神经胃肠病学与自动力(neurogastroenterol.motil.)15，355-361；jaggar，si等人(1999)英国麻醉学杂志(br.j.anaesth.)83，442-448)。另外，文献表明在炎症后，背根神经节中的bdnf水平和trkb信号传导增加(cho,l.等人，大脑研究(brainresearch)1997，749，358)，一些研究已经显示出降低通过bdnf/trkb的信号传导的抗体抑制神经元超敏反应和相关的疼痛(chang-qi，l等人，分子疼痛(molecularpain)2008，4：27)。最近的一篇文章报道，trka是经验证的癌症和疼痛的药物靶标(norman，b.h.等人，药物化学杂志(j.med.chem.)60，66-88(2017))。此外，trka抑制剂的镇痛作用已在体外模型中显示(nwosu，l.n.等人，风湿病年鉴(ann.rheum.dis.)annrheumdis-2014-207203(2015)doi:10.1136/annrheumdis-2014-207203；andrews,s.w.,array生物制药公司(arraybiopharma)可从以下网站获得:http://www.arraybiopharma.com/files/6313/9810/8021/pubattachment587.pdf)。最近的文献显示，功能丧失的trka变异与对疼痛的先天敏感性相关(bakri，f.g.等人，临床病例报告期刊(clin.casereports)4，997-1000(2016))。对trka和trkb具有高度选择性的选择性trk酪氨酸激酶抑制剂鲜见报道。cephalon描述了作为trk抑制剂的cep-751、cep-701(george，d.等人，癌症研究(cancerresearch)，1999，59，2395-2401)和其他吲哚并咔唑类似物(wo0114380)。显示与cep-701/751有关的生物碱k252a注射到胰腺炎大鼠体内后，可以抑制机械性超敏反应(winston等人，疼痛期刊(journalofpain)2003，4，329)。另外，已经表明入侵肿瘤细胞的巨噬细胞直接刺激位于外周疼痛纤维上的trka。在小鼠和大鼠中使用各种肿瘤模型，证明了用单克隆抗体中和ngf可将与癌症有关的疼痛抑制到与最高耐受剂量吗啡相似或更高的程度。另外，在大量研究中，bdnf/trkb途径的激活已经作为调节剂参与多种类型的疼痛，包括炎症性疼痛(matayoshi，s.，j.physiol.2005，569：685-95)、神经性疼痛(thomson，sw，proc.natl.acad.sci.usa1999，96：7714-18)和手术疼痛(li，c.-q.等人，分子疼痛(molecularpain)，2008，4(28)，1-11)。由于trka和trkb激酶可以作为ngf驱动的生物响应的介体，因此trka和/或其他trk激酶的抑制剂可以为慢性疼痛状态提供有效的治疗。最近的文献还显示，trks的过表达、激活、扩增和/或突变与许多癌症有关，包括神经母细胞瘤(brodeur，gm，nat.rev.cancer2003，3，203-2016)、卵巢癌(davidson.b.等人，临床癌症研究(clin.cancerres.)20039，2248-2259)、乳腺癌(kruettgen等人，大脑病理学(brainpathology)2006，16：304-310)、前列腺癌(dionne等人，临床癌症研究(clin.cancerres.)1998，4(8)：1887-1898)、胰腺癌(dang等人，肠胃病学与肝病期刊(journalofgastroenterologyandhepatology)，2006，21(5)：850-858)、多发性骨髓瘤(hu等人，癌症遗传学与细胞遗传学(cancergeneticsandcytogenetics)2007，178：1-10)、星形细胞瘤和髓母细胞瘤(kruettgen等人，大脑病理学(brainpathology)2006，16：304-310)、神经胶质瘤(hansen等人，神经化学杂志(journalofneurochemistry)2007，28(3)221-229)、肺腺癌(perez-pinera等人，分子和细胞生物化学(molecularandcellularbiochemistry)2007，295(1&2)，19-26)、大细胞神经内分泌肿瘤(marchetti等人，人类突变(humanmutation)2008，29(5)，609-616)和结直肠癌(bardelli，a.，科学(science)2003，300，949)。在癌症的临床前期模型中，trk抑制剂在抑制肿瘤生长和阻止肿瘤转移方面均有效。特别地，trka、b和c以及trk/fc嵌合体的非选择性小分子抑制剂在抑制肿瘤生长和阻止肿瘤转移方面均有效(nakagawara，a.(2001)癌症快报(cancerletters)169：107-114；meyer，j.等人(2007)白血病(leukemia)，1-10；pierottia,m.a.和grecoa.，(2006)癌症快报(cancerletters)232：90-98；ericadriaenssens，e.等人，癌症研究(cancerres.)(2008)68(2)346-351)(truzzi等人，皮肤病学研究杂志(journalofinvestigativedermatology)2008，128(8)：2031-2040。因此，trk激酶家族的抑制剂预期可用于治疗癌症。另外，已经显示出对神经营养蛋白/trk途径的抑制在治疗炎性疾病的临床前期模型中是有效的。例如，对神经营养蛋白/trk途径的抑制已经参与在炎性肺疾病的临床前模型中，炎性肺疾病包括哮喘(freund-michel，v；frossard，n.；药理学与治疗学(pharmacology&therapeutics)(2008)，117(1)，52-76)、间质性膀胱炎(huviviany；等人，泌尿学杂志(thejournalofurology)(2005)，173(3)，1016-21)、包括溃疡性结肠炎和克罗恩病的炎性肠病(dimola，ff，等人，gut(2000)，46(5)，670-678)和炎性皮肤病如特应性皮炎(dou，y.-c.；等人，皮肤病症相关档案研究(archivesofdermatologicalresearch)(2006)，298(1)，31-37)、湿疹和牛皮癣(raychaudhuri，sp；等人，皮肤病学研究杂志(journalofinvestigativedermatology)(2004)，122(3)，812-819)。炎症是这样的过程，在这个过程中微生物或组织损伤诱导各种细胞类型释放细胞因子和趋化因子，从而增加血管通透性、上调内皮受体，进而增加进入周围组织的先天和适应性免疫系统的各种细胞的外出，并大概产生出经典的炎症症状，即发红、肿胀、发热和疼痛。炎症是活组织由于损伤引起的局部反应，损伤可能是由各种内源性和外源性因素引起的。外源性因素包括物理、化学和生物学因素。内源性因素包括炎性介质、抗原和抗体。内源性因素通常在外源性损害的影响下形成。炎性反应通常伴随着细胞膜结构和渗透性的改变。内源性因素，例如介体和抗原，决定了炎症反应的性质和类型，尤其是其在受伤区域的进程。在组织损伤仅限于产生介体的情况下，会形成急性炎症。如果免疫反应也参与该过程，则通过抗原、抗体和自身抗原的相互作用，将形成长期的炎症过程。各种外源性因子，例如感染、损伤和放射，也通过破坏引发生化反应的细胞膜而在分子水平上提供炎症过程。疼痛疾病的当前治疗方案采用的化合物利用非常有限范围的药理机制。阿片类药物作为其中一类刺激内源性内啡肽系统。吗啡是此类化合物的一个例子。阿片类化合物具有一些限制其使用的缺点，例如催吐和便秘的作用，并且对呼吸能力有负面影响。其使用也由于其成瘾性而被限制。第二类主要的镇痛药，cox-1或cox-2类型的非甾体类抗炎镇痛药，也具有诸如在剧烈疼痛和炎性疾病中疗效不足等缺点，长期使用cox-1抑制剂会导致黏膜溃疡。因此，需要用于治疗疼痛和炎性疾病的新型活性剂。技术实现要素：本发明涉及式(1)的化合物、其可药用盐、溶剂化物、活性代谢物、互变异构体和前药，其中，a：5元单环芳族杂环或8-10元双环芳族杂环，每个环含有2-4个氮原子和任选地一个硫或氧原子，所述环任选地被(a)一个或多个c1-c4烷基或烯基取代，或被(b)5-或6-元烷基环或烯基环或芳基环取代，所述5-或6-元烷基环或烯基环或芳基环任选被一个或多个卤素或c1-c4烷基或烯基取代，所述c1-c4烷基或烯基包括单卤代c1-c4烷基或烯基或多卤代c1-c4烷基或烯基；b：亚甲基-芳基环或芳基环，所述亚甲基-芳基环或芳基环任选地被一个或多个卤素或c1-c4烷基或烯基取代，所述c1-c4烷基或烯基包括单卤代c1-c4烷基或烯基或多卤代c1-c4烷基或烯基；c：具有5-10个环原子的单环或双环、饱和或单不饱和或多不饱和或芳族杂环，所述5-10个环原子中的1-5个杂原子优选为n、o和s，在适当的情况下所述杂环被残基r§取代一次、两次或三次；r§：-oh、-sh、-c1-c4烷基、-o-c1-8烷基、-o-c6-14芳基、-s-c1-4烷基、-s-c6-14芳基、-so-c1-4烷基、-so-c6-14芳基、-so2-c1-4烷基、-so2-c6-14芳基、-so3h，-oso2c1-8烷基、-oso2c6-14芳基、-cooh、-cooc1-8烷基、-(co)c1-8烷基、-cooh、-conh2、-conhc1-6烷基、-con(c1-6烷基)2、-nh2、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、-nhc6-14芳基、-nh-杂芳基、-n(c6-14芳基)2、-n(c1-6烷基)(c6-14芳基)、-c1-6烷基、-c2-12烯基、卤素、-ch2ch2oh、-ch2ch2sh、-ch2ch2sch3、-氨磺酰基、烷基氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、-磺基、膦酰基、-cn、-no2和/或-scn。如本文所用，除非另外指出，否则适用以下定义。短语“任选取代的”与短语“取代或未取代的”或术语“(未)取代的”互换使用。除非另有说明，否则任选取代的基团可以是在该基团的每个可取代位置上的取代基，并且每个取代基彼此独立。术语“c1-c4烷基或烯基”表示直链和支链以及饱和和不饱和官能脂肪族基团。尤其，其是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基或丁烯基。“5或6元烷基或烯基环”是指环戊基、环己基、环戊烯基或环己烯基。烷基或烯基环可以在适当情况下被一个或多个卤素取代基取代或被c1-c4烷基或烯基取代，包括其单或多卤代衍生物。“芳基”是指芳香族的5-6元单环碳环或杂环系统，或8-10元双环碳环或杂环系统，包括具有1-5个杂原子(n、o或s)，优选1、2或3个杂原子的杂芳族系统。芳基环可以在适当情况下被一个或多个卤素取代基取代或被c1-c4烷基或烯基取代，包括其单或多卤代衍生物。优选的芳基是碳环，例如苯基、苄基、甲苯基、二甲苯基或萘基。优选的“杂芳族环”或“杂芳基”的实例是吡嗪基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻嗪基、苯硫基、嘧啶基、异恶唑基、异噻唑基、恶唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、恶二唑基(oxadiazolyl)、氮苯基(pyridyl)、苯并咪唑基、苯并噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基或苯并噻唑基。“各自含有2-4个，优选2或3个氮原子和任选一个硫原子或氧原子的5元单环芳香族杂环或8-10元双环芳香族杂环”包括例如咪唑基、吡唑基、三唑基、吡唑并[1,5-]吡啶基、吡唑并嘧啶基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤或吲哚基环。“卤素”是指氟、氯、溴或碘。“单或多卤代的烷基或烯基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基或烯基，例如ch2f、chf2或cf3。“具有5-14个环原子的单环或双环、饱和或单不饱和或多不饱和或芳族杂环，所述5-14个环原子中有1-5个杂原子，优选为n、o和s，在适当情况下所述杂环被残基r§取代一次、两次或三次”优选包括以下基团：甲基哌嗪基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、氮苯基、异恶唑基、哌啶基、吡嗪基、吗啉基、吡咯基、三嗪基、四唑基、恶唑基、苯并[d][1,3]二恶唑基、吲哚基、咪唑基、咪唑基、呋喃基。单环或多环芳族杂环表示具有5至14个环原子，优选5至10个环原子的环系统(也称为“杂芳基(heteroaryl或hetaryl)”)，其中1个或更多个环原子是碳以外的元素，例如n、o或s本身或组合使用。优选的杂芳基含有5或6个环原子。杂芳基在适当时可以在一个或多个环系统上被取代。上面提到了合适的杂芳基的例子。在本发明的意义上，在残基的定义中除非另有说明，否则所有残基均被认为可彼此结合。其所有可能的子组均应视为已公开。本发明还涉及通式(1)的化合物的生理相容性盐。生理相容性盐通常通过以下方式获得：使通式(1)的碱性化合物与无机或有机盐或酸反应，并通过与无机碱或有机碱中和。无机酸优选盐酸、硫酸、硝酸或氢溴酸，有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、丙二酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、海藻酸、苯甲酸、2-烷氧基苯甲酸和酰氧基苯甲酸、3-烷氧基苯甲酸和酰氧基苯甲酸和4-烷氧基苯甲酸和酰氧基苯甲酸、抗坏血酸、c1-c3烷基磺酸、苯磺酸、烟酸、异烟酸和氨基酸。无机碱例如氨、氢氧化钠和氢氧化钾溶液，有机碱如烷基胺、吡啶、喹啉、异喹啉、哌嗪及其衍生物以及甲基吡啶、喹哪啶或嘧啶。此外，通式(1)化合物的生理相容性盐可以通过以下方式获得：将具有叔氨基作为取代基的物质与烷基化剂例如烷基卤化物或芳烷基卤化物以众所周知的方式转化为相应的季铵盐。本发明还涉及化合物的溶剂化物，包括药学上可接受的盐、酸、碱和酯，以及它们的活性代谢物，以及在适当时根据通式(1)的互变异构体，包括前药制剂。这里的前药制剂包含所有通过简单转化形成的物质，所述简单转化包括酶促、代谢或任何其他方式的水解、氧化或还原。合适的前药包含通式(1)通过例如酶切连接子(例如氨基甲酸酯(carbamate)基团、磷酸基团、n-糖苷基团或二硫键基团)与改善溶解性的物质(例如四甘醇、糖类、甲酸或葡萄糖醛酸等)结合形成的物质。这种根据本发明的化合物的前药可应用于患者，并且该前药可被转化为通式(1)的物质，以获得所需的药理作用。术语“药学上可接受的”表示该物质或组合物在化学和/或毒理学上与包含其他成分的制剂相容，和/或与其治疗的哺乳动物相容。本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上文所定义的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，药物组合物包括式(1)的化合物以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。本发明还提供式(1)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗中的用途。根据本发明的化合物可以以不同的方式施用，例如通过外用给药、口服给药、肠胃外给药、皮肤给药、皮下给药、静脉内给药、肌肉内给药、直肠给药或通过吸入给药。优选口服给药或静脉内给药。在由医生确定的时间内，将所述化合物给予需要治疗疾病的患者，所述疾病属于根据本发明的化合物的适应症范围。该化合物可施用于人类和其他哺乳动物。根据本发明的化合物的剂量根据病人的具体参数，例如年龄、体重、性别、疾病的严重程度等由医师确定。该剂量优选为0.001mg/kg至1000mg/kg体重，优选0.001至500mg/kg体重，最优选0.001至100mg/kg体重。对应于给药的种类，适当地配制药物，例如，以常规医术制备的溶液或混悬剂、简单片剂或糖衣丸，硬或软明胶胶囊、栓剂、胚珠、注射制剂的形式。根据本发明的化合物可以在适当的情况下例如根据要制备的制剂与其他活性物质和药物组合物中常见的赋形剂一起配制，所述药物组合物中常见的赋形剂为滑石粉、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、水性和非水性载体、动植物来源的脂肪体、石蜡衍生物、乙二醇(尤其是聚乙二醇)、各种增塑剂、分散剂或乳化剂、可药用的气体(例如空气、氧气、二氧化碳等)、防腐剂。为了生产液体制剂，可以使用添加剂和/或溶剂，例如氯化钠溶液、dsmo、乙醇、丙酮、山梨糖醇、甘油、橄榄油、杏仁油、丙二醇或乙二醇。例如，dmso是有机溶剂，属于亚砜类。其可与水和各种有机溶剂以各种比例混溶。dmso的特点是具有药物作用(消炎和镇痛作用)。因为已经认识到本发明的几种化合物具有低溶解度并且是(高度)疏水的，所以增溶剂是有用的。增溶剂是非离子表面活性物质(表面活性剂)。根据本发明，优选的增溶剂选自peg-水合蓖麻油(系列)、d-生育酚聚乙二醇1000-琥珀酸酯(tpgs)、聚山梨酸酯20聚山梨酸酯80(80)、聚氧乙烯化的12-羟基硬脂酸(15；)、山梨醇单油酸酯泊洛沙姆407(407)、泊洛沙姆188(188)、peg300辛酸/癸酸甘油酯peg400辛酸/癸酸甘油酯peg300油酸甘油酯peg300亚油酸甘油酯月桂酰基聚氧甘油酯正癸酸酯与1,2,3-丙烷三醇辛酸酯peg330、400或1750的单脂肪酸酯或二脂肪酸酯。peg水合蓖麻油的商业产品为例如已知基于peg7、peg25、peg35、peg40、peg50和peg60：crodurettm25(croda)、crodurettm40(croda)、crodurettm50(croda)、crodurettm60(croda)、40(basf)、60(basf)、410(basf)、kolliphorel或cremophorel(basf)、40(basf)、455(basf)和emarolh40(cisme，意大利)。根据本发明，peg35水合蓖麻油(el)是特别合适的。当使用用于输注或注射的溶液时，它们优选是水溶液或悬浮液，可以在使用前例如由冻干制剂与载体一起来制备它们，所述冻干制剂含有活性物质本身，所述载体如甘露醇、乳糖、葡萄糖、白蛋白等。将刚制作的溶液灭菌，并在适当情况下与赋形剂混合，例如防腐剂、稳定剂、乳化剂、增溶剂、缓冲剂和/或含有用于调节渗透压的盐。灭菌可通过使用具有小孔径的过滤器进行无菌过滤而获得，根据该孔径，可适当地冻干组合物。也可以添加少量抗生素以确保维持无菌状态。此外，吸入组合物，如优选制备成气雾剂、喷雾剂或微粉的形式。为此目的，将本发明的化合物溶解或悬浮在药物常规溶剂中，并通过一定体积的超压将其细分并吸入。在待吸入的固体物质中相应地进行该过程，该固体物质也通过超压进行细分并吸入。这里还包括其他通过超压工作的施用物。本发明还涉及药物制剂，其包含治疗有效量的活性成分(本发明的式(1)的化合物)以及有机或无机固体或液体、药学上适合的载体，所述载体适合于预期的给药方式，并且与活性成分相互作用不存在不利之处。式(1)的化合物被认为是新颖的，并作为本发明的另一方面提供。本申请实施例中的测定已经证明本发明的化合物作为trka抑制剂的能力。某些作为trka抑制剂的化合物特别可用于治疗多种类型的疼痛，包括炎性疼痛，神经性疼痛以及与癌症、手术和骨折相关的疼痛。在一个实施方案中，式(1)的化合物可用于治疗疼痛，包括哺乳动物的慢性和急性疼痛。根据国际疼痛研究协会的定义，急性疼痛是由疾病、炎症或组织损伤引起的。这种类型的疼痛通常在例如外伤或手术后突然发作，并可能伴有焦虑或压力。病因通常可诊断和治疗的，并且疼痛仅限于一定的时间段和严重程度。在极少数情况下，它可能会变成慢性病。国际疼痛研究协会定义的慢性疼痛被广泛认为代表疾病本身。环境和心理因素会使情况变得更糟。慢性疼痛比急性疼痛持续的时间更长，并且对大多数医学治疗，通常超过3个月或更长时间的治疗具有抵抗力。它可能并且经常确实给患者带来严重问题。式(1)的化合物也可用于治疗或预防哺乳动物的癌症。待治疗或预防的癌症类型的例子是胰腺肿瘤、前列腺肿瘤、肺肿瘤、肾肿瘤、膀胱肿瘤、肝肿瘤、淋巴瘤、白血病(例如髓样白血病)、食道肿瘤、卵巢肿瘤、口腔肿瘤、甲状腺肿瘤、宫颈肿瘤、头颈肿瘤、乳腺肿瘤、成神经细胞瘤、胃肿瘤、结肠肿瘤、脑肿瘤(例如成胶质细胞瘤或髓母细胞瘤)和皮肤肿瘤(例如黑素瘤)。式(1)的化合物也可用于治疗哺乳动物的炎症。因此，本发明还涉及一种治疗或预防哺乳动物中疼痛的方法，包括向所述哺乳动物施用有效治疗或预防所述疼痛的量的一种或多种式(1)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，疼痛是慢性疼痛。在一个实施方案中，疼痛是急性疼痛。在一个实施方案中，疼痛是炎性疼痛。在一个实施方案中，疼痛是神经性疼痛。在一个实施方案中，疼痛是与癌症有关的疼痛。在一个实施例中，疼痛是与手术有关的疼痛。在一个实施方案中，疼痛是与骨折有关的疼痛。在一个实施方案中，该方法包括治疗哺乳动物中所述疼痛的方法。在一个实施方案中，该方法包括预防哺乳动物中所述疼痛的方法。本发明进一步涉及一种治疗或预防哺乳动物中炎症的方法，包括向所述哺乳动物施用有效治疗或预防所述炎症的量的一种或多种式(1)化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法包括治疗哺乳动物中所述炎症的方法。在一个实施方案中，该方法包括预防哺乳动物中所述炎症的方法。本发明进一步涉及一种治疗或预防哺乳动物癌症的方法，包括向所述哺乳动物施用有效治疗或预防所述癌症的量的一种或多种式(1)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法包括一种治疗哺乳动物中所述癌症的方法。在一个实施方案中，该方法包括预防哺乳动物中所述癌症的方法。式(1)的化合物可以作为单独疗法单独给药，或者可以与一种或多种通过相同或不同作用机理起作用的其他物质和/或治疗一起给药。实例包括抗炎化合物、类固醇(例如地塞米松、可的松和氟替卡松)、镇痛药例如nsaid(例如阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛和酮洛芬)和阿片类药物(例如吗啡)和化疗剂。根据本领域技术人员已知的标准药学实践，可以通过相同或不同的给药途径，将这些试剂与一种或多种式(1)的化合物作为相同或单独的剂型的一部分以相同或不同的给药方案给药。在医学肿瘤学领域，通常的做法是使用不同形式的治疗的组合来治疗每位癌症患者。在医学肿瘤学中，除本发明的组合物外，此类联合治疗的其他部分还可以是例如手术、放射疗法、化学疗法、信号转导抑制剂和/或单克隆抗体。因此，式(1)的化合物可与一种或多种试剂组合施用，所述试剂选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢产物、反义dna或rna，插入抗生素(intercalatingantibiotics)、生长因子抑制剂、信号转导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素a受体调节剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应修饰剂、抗激素、血管生成抑制剂、细胞抑制剂、抗雄激素、靶向抗体、hmg-coa还原酶抑制剂和异戊二烯蛋白转移酶抑制剂。根据本领域技术人员已知的标准药学实践，可以通过相同或不同的给药途径，将这些试剂与一种或多种式(1)的化合物作为相同或单独的剂型的一部分以相同或不同的给药方案给药。如本文所用，术语“治疗(treat或treatment)”是指治疗、预防、减轻或预防措施。有益或理想的临床结果包括但不限于症状缓和、疾病程度减轻、疾病状态稳定(即不恶化)、疾病进展延迟或减慢、疾病状态改善或减轻，以及无论是可检测的还是不可检测的缓解(无论是部分还是全部)。“治疗”还可能意味着与未接受治疗的预期生存期相比，生存期延长。需要治疗的那些包括已经患有该疾病或病症的那些，以及那些易于患该疾病或病症的那些或将要预防该疾病或病症的那些。在一个实施方案中，本文所用的术语“治疗(treat或treatment)”是指全部或部分减轻与本文所述的病症或病状相关的症状(例如多种类型的疼痛，包括炎性疼痛、神经性疼痛，以及与癌症、手术和骨折有关的疼痛)，或者减缓或停止这些症状的进一步发展或恶化。在一个实施方案中，本文所用的术语“预防”是指全部或部分预防本文所描述的疾病或病症(例如多种类型的疼痛，包括炎性疼痛、神经性疼痛，以及与癌症、手术和骨折有关的疼痛)或其症状的发作、复发或扩散。术语“有效量”和“治疗有效量”是指化合物的量，当将该量的化合物施用于需要这种治疗的哺乳动物时，其足以(i)治疗或预防特定的疾病、病症或失调，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病症或失调的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述特定疾病、病症或失调的一种或多种症状的发作。对应于该量的式(1)化合物的量将根据多种因素而变化，所述因素例如特定的化合物、疾病状况及其严重性、需要治疗的哺乳动物的体征(例如体重)，但是，却可以由本领域技术人员常规地确定。如本文所用，术语“哺乳动物”是指具有或处于本文所述疾病的风险的温血动物，包括但不限于豚鼠、狗、猫、马、牛、大鼠、小鼠、仓鼠和灵长类动物，包括人类。式(1)的优选化合物是：(其中c＝如以上对式(1)所定义；优选：c＝甲基吡啶嗪基)(其中c＝如以上对式(1)所定义；优选：c＝甲基吡啶嗪基)本发明的特别优选的化合物是：特别优选的是α1(n-[5-(3-氟苯基)-1h-吡唑-3-基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(苯硫基)嘧啶-4-胺。这意味着根据上述式(1)，取代基a为(3-氟苯基)-1h-吡唑-3-基，b为苯基，c为甲基哌嗪基。为了完整起见，以上根据式(1)化合物给出的所有一般定义当然也适用于每种单独的优选化合物。因此，如果提及式(1)的化合物，则也包含上述各优选化合物。临床试验中的化合物为启动新药设计工作提供了丰富的资源，因为例如，许多化合物抑制一种以上的分子靶标，并可能通过迄今未知或被忽略的机制产生治疗作用。遵循这个想法，发明人开发了进入临床试验的所有激酶和相应的抑制剂，并就选择性决定特征(选择性化合物合理设计的关键要素)分析了各自的蛋白质结合位点。基于这些分析，选择靶标对化合物原肌球蛋白受体激酶a(trka)和陶扎色替(tozasertib)作为设计改良的trka抑制剂的起点。陶扎色替(发明者：vertexpharma)正在进行极光激酶a(aura)的临床试验，但也能抑制trka，trka是经验证的治疗癌症和疼痛的药物靶标。但是，陶扎色替对trka的选择性不是很高，并且其使用会伴有数种严重的副作用，例如中性粒细胞减少、腹泻、粘膜炎。与这些副作用一致，对aura的抑制具有常见的不良反应，例如中性粒细胞减少和血液学毒性(falchook,g.s.,bastida,c.c.&kurzrock,r.极光激酶抑制剂在肿瘤学临床试验中：目前的进展状态(aurorakinaseinhibitorsinoncologyclinicaltrials:currentstateoftheprogress).semin.oncol.42，832-848(2015))。因此，发明人决定将最初针对作为癌症靶标的aura开发的陶扎色替的选择性转向疼痛靶标trka。改良的trka抑制剂的设计本身是通过联合采用专有的从头设计平台和多目标选择方案来实现的，该方案考虑了也由专有的计算机软件预测的选择性和活性方面。首先，通过一种称为“选择性网格”的新方法，识别(在上面也提到了)trka结构中的选择性决定特征，其中将几种trka，auroraa和b结构的基于原子的相互作用能网格被融合为一个含量丰富表现的靶标特异性的亚口袋(sub-pocket)。该步骤突出了化合物优化的三个感兴趣的区域：在卡口残基(gatekeeperresidue)附近和在dfg-基序的asp残基与富含甘氨酸的环(g环)的phe残基之间分别发现两个有利于trka选择性的疏水性亚口袋，并且一个不利于trka选择性的口袋被鉴定为与陶扎色替的环丙基部分重叠。鉴定出的选择性决定区随后指导化合物库的设计，其中使用市售可得的药物样片段和逆合成规则列举了式1中的两个功能基团a和b。随后使用多目标化合物选择方案对生成的库进行优先级排序，所述多目标化合物选择方案筛选选择性和高活性化合物。筛选过程的关键方面包括：i)根据得分等级以自动方式获得化合物的最终选择(即，除了可综合性标准外，无需任何人工选择)，以及ii)除aura外，高度保守的大靶激酶类别还被认为是主要的脱靶对象。详细地，多目标化合物选择方案包括以下步骤。首先，通过对接计算生成化合物的结合动作。化合物由于对接得分低、方向错误或缺少关键相互作用而被移除。下一步，滤出选择性分布不利的化合物。这是通过基于机器学习的活动预测模型(merget,b.,turk,s.,eid,s.,rippmann,f.&fulle,s.激酶抑制剂的预测分析：虚拟实验(profilingpredictionofkinaseinhibitors:towardthevirtualassay).j.med.chem.60,474–485(2017))来完成的，活动预测模型用来i)去除混杂的化合物(即，预计对≥20种激酶具有500nm的ic50活性)和ii)预期对auroraa、b或c激酶具有高活性(ic50<10nm)。通过基于结构的程序补充了选择性过滤，所述基于结构的程序使用trka-aurora“选择性网格”进行对接解决方案计价。最后，使用两种互补的机器学习(ml)技术将其余化合物优先化为高活性化合物。i)所有化合物均采用“mmp/ml”方法进行了评估，该方法在基于片段的匹配分子对(mmp)上进行了训练，并量化了化合物活性差异(turk,s.,merget,b.,rippmann,f.&fulle,s.将匹配的分子对与机器学习耦合以进行虚拟化合物优化(couplingmatchedmolecularpairswithmachinelearningforvirtualcompoundoptimization)，doi:10.1021/acs.jcim.7b00298)。ii)此外，还通过混合qm/ml流水线评估了与phe卡口(gatekeeper)相互作用的化合物。该流水线接受了高级量子力学(qm)计算的培训，以量化配体-卡口相互作用，并将整个结合口袋考虑在内，在第二步中通过碎片分子轨道计算最佳匹配。根据得分等级以自动方式获得化合物的最终选择(即，除了可综合性标准外，无需任何人工选择)。总的来说，与起始化合物陶扎色替相比，所采用的流水线产生了trka抑制剂的新的化合物系列，其在整个蛋白激酶组(kinome)中具有更高的选择性。最优选的化合物a1对trka具有高活性(pkd＝8.6)，具有纳摩尔的细胞效能(26nm)，并且在蛋白激酶组中具有高选择性(选择性得分＝0.08@100nm，并且活性截断值<35％ctrl)(表1-4)。这是通过去除陶扎色替的环丙基羧酰胺尾巴并修饰氨基-5-甲基吡唑来实现的(最佳匹配：a1和a4)。在5元或6元烷基环或烯基环或芳基环上的取代(例如通过a1中存在的氟取代)似乎是实现trka对aura选择性的重要步骤。迄今为止尚未将陶扎色替的类似物用于疼痛治疗。修饰部分b(即n-(4-氨基噻吩)环丙基羧酰胺)也导致了两个匹配(b7和b8)，但与a1相比，其蛋白激酶组选择性较低。在小鼠中对特别优选的化合物a1进行药代动力学评估。该制剂含有在dmso中的化合物a1以及系列的增溶剂(例如)和nacl。在这方面，参考实施例6以及图2和图3。在实验中已经清楚地表明，尽管存在一定的期望即化合物a1可能有毒，但是没有动物显示出任何毒性迹象。因此，得出结论，至少化合物a1可能是即将进行的临床试验的合适候选者。参考以下附图进一步描述本发明：图1：陶扎色替类似物的一般合成路线在以下实施例中进一步描述本发明，这些实施例不构成对本发明的限制。实施例：实施例1：制备具有改进的trka活性的陶扎色替和陶扎色替类似物的方法图1显示了制备陶扎色替(a-d)和陶扎色替类似物(b：a，e-g；a：a，h-j)的一般合成路线。试剂和条件：(a)3-氯过氧苯甲酸，dcm，室温，3h；(b)n-(4-巯苯基)环丙烷甲酰胺，tea，ch3cn，80℃，3-10h；(c)5-甲基-1h-吡唑-3-胺，dipea，dmf，95℃，16h；(d)(1-甲基哌嗪或吗啉)胺，dmf，dipea，90℃，6-12h；(e)相应的硫醇，tea，ch3cn，80℃，3-10h；(f)5-甲基-1h-吡唑-3-胺，dipea，二恶烷，95℃，3-6h，(g)(1-甲基哌嗪或吗啉)胺，dmf，dipea，90℃，6-12h；(h)苯硫酚，tea，thf，50℃；(i)相应的胺，dipea，二恶烷，95℃，3-6h；(j)(1-甲基哌嗪或吗啉)胺，dmf，dipea，90℃，6-12h。已通过使用标准分析方法(lc/ms和nmr)确认了化合物的结构和批次纯度(≥90％)。分析数据(nmr和lc/ms)陶扎色替：n-[4-({4-[(5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基}硫烷基)苯基]环丙基甲酰胺1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.8(4h,ch2),1.8(1h,c(＝o)ch),2.0(3h,arch3),2.2(3h,nch3),2.3(4h,n(ch2)ch2),3.3(4h,arn(ch2)ch2),5.4(1h,arnhar),6.0(1h,arh),7.4(2h,arh),7.7(2h,arh),9.2(1h,arh),10.4(1h,arnhco),11.7(1h,arh).lcms纯度100％。参考2：n-(5-甲基-1h-吡唑-3-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(苯硫基)-嘧啶-4-胺1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.0(3h,arch3),2.2(3h,nch3),2.3(4h,n(ch2)ch2),3.3(4h,arn(ch2)ch2),5.5(1h,arnhar),6.1(1h,arh),7.5(3h,arh),7.6(2h,arh),9.2(1h,arh),11.7(1h,arh).lcms纯度100％。a1：n-[5-(3-氟苯基)-1h-吡唑-3-基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(苯硫基)嘧啶-4-胺1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.2(3h,nch3),2.3(4h,n(ch2)ch2),3.4(4h,arn(ch2)ch2),6.2(2h,arnhar,arh),7.2(1h,arh),7.4(6h,arh),7.6(2h,arh),9.5(1h,arh),9.3(1h,arh),12.7(1h,arh).lcms纯度100％。a3：6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(苯硫基)-n-{吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.2(3h,nch3),2.3(4h,n(ch2)ch2),3.4(4h,arn(ch2)ch2),5.8(1h,arh),6.1(1h,arnhar),6.6(1h,arh),7.1(1h,arh),7.5(2h,arh),7.6(3h,arh),8.4(1h,arh),9.8(1h,arh).lcms纯度100％。lcms纯度98.5％。a4：n-(5-环戊基-1h-吡唑-3-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(苯硫基)嘧啶-4-胺1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.4(2h,环戊基-h),1.6(4h,环戊基-h),1.9(2h,环戊基-h),2.2(3h,nch3),2.3(4h,n(ch2)ch2),2.9(1h,2h,环戊基-h),5.6(1h,arnhar),6.3(1h,arh),7.4(3h,arh),7.6(2h,arh),9.3(1h,arh),11.9(1h,arh).lcms纯度100％。a8：n-(5-叔丁基-1h-吡唑-3-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(苯硫基)嘧啶-4-胺1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.2(9h,ch3),2.2(3h,nch3),2.3(4h,n(ch2)ch2),5.7(1h,arnhar),6.5(1h,arh),7.5(5h,arh),9.2(1h,arh),11.9(1h,arh).lcms纯度100％。b1：2-[(2,5-二甲基苯基)硫烷基]-n-(5-甲基-1h-吡唑-3-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.0(3h,arch3),2.2(6h,nch3,arch3),2.4(3h,arch3),2.6(4h,n(ch2)ch2),3.4(4h,arn(ch2)ch2),5.4(1h,arnhar),6.0(1h,arh),7.2(2h,arh),7.4(1h,arh),9.2(1h,arh),11.7(1h,arh).lcms纯度95.8％。b2：2-{[(2,5-二甲基苯基)甲基]硫烷基}-n-(5-甲基-1h-吡唑-3-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.1(3h,arch3),2.2(6h,2xarch3),2.3(3h,nch3),2.4(4h,n(ch2)ch2),3.5(4h,arn(ch2)ch2),4.3(2h,ch2),5.9(1h,arnhar),6.4(1h,arh),7.0(1h,arh),7.1(1h,arh),7.2(1h,arh),9.2(1h,arh),11.9(1h,arh).lcms纯度91.8％。b3：2-{[(3,4-二甲基苯基)甲基]硫烷基}-n-(5-甲基-1h-吡唑-3-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.2(12h,3xarch3,nch3),2.4(4h,n(ch2)ch2),3.5(4h,arn(ch2)ch2),4.3(2h,ch2),5.9(1h,arnhar),6.5(1h,arh),7.0(1h,arh),7.1(1h,arh),7.2(1h,arh),9.2(1h,arh),11.9(1h,arh).lcms纯度98.1％。b4：n-(5-甲基-1h-吡唑-3-基)-2-[(3-甲基苯基)硫烷基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.0(3h,arch3),2.2(3h,nch3),2.3(7h,arch3,n(ch2)ch2),3.3(4h,arn(ch2)ch2),5.5(1h,arnhar),6.1(1h,arh),7.3(5h,arh),9.2(1h,arh),11.7(1h,arh).lcms纯度91.1％。b5：n-(5-甲基-1h-吡唑-3-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]硫烷基}嘧啶-4-胺1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.0(3h,arch3),2.1(3h,nch3),2.3(4h,n(ch2)ch2),3.3(4h,arn(ch2)ch2),5.5(1h,arnhar),6.2(1h,arh),7.7(1h,arh),7.8(2h,arh),7.9(1h,arh),9.3(1h,arh),11.8(1h,arh).lcms纯度95.8％。b6：n-(5-甲基-1h-吡唑-3-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[(萘-1-基甲基)硫烷基]嘧啶-4-胺1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.1(3h,arch3),2.2(3h,nch3),2.3(4h,n(ch2)ch2),3.5(4h,arn(ch2)ch2),4.8(2h,ch2),5.9(1h,arnhar),6.5(1h,arh),7.3(1h,arh),7.6(2h,arh),7.7(1h,arh),7.8(1h,arh),8.0(1h,arh),8.2(1h,arh),9.3(1h,arh),11.9(1h,arh).lcms纯度100％。b7：2-{[(4-氟苯基)甲基]硫烷基}-n-(5-甲基-1h-吡唑-3-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.2(6h,arch3,nch3),2.3(4h,n(ch2)ch2),3.5(4h,arn(ch2)ch2),4.3(2h,ch2),5.9(1h,arnhar),6.5(1h,arh),7.1(2h,arh),7.4(2h,arh),9.2(1h,arh),11.9(1h,arh).lcms纯度95.6％。b8：n-(5-甲基-1h-吡唑-3-基)-2-{[(4-甲基苯基)甲基]硫烷基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.1(9h,2xarch3,nch3),2.3(4h,n(ch2)ch2),3.4(4h,arn(ch2)ch2),4.3(2h,ch2),5.8(1h,arnhar),6.4(1h,arh),7.1(2h,arh),7.2(2h,arh),9.2(1h,arh),11.9(1h,arh).lcms纯度92.8％。b9：2-[(2，4-二甲基苯基)硫烷基]-n-(5-甲基-1h-吡唑-3-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.0(3h,arch3),2.2(3h,nch3),2.3(10h,n(ch2)ch2&arch3),3.3(4h,arn(ch2)ch2),5.4(1h,arnhar),6.0(1h,arh),7.1(1h,arh),7.2(1h,arh),7.4(1h,arh),9.2(1h,arh),11.7(1h,arh).lcms纯度95.4％。实施例2：初步筛选使用来自美国加利福尼亚州弗里蒙特的discover公司的kinomescan技术(https://www.discoverx.com/services/drug-discovery-development-services/kinase-profiling/kinomescan)进行初步筛选，针对trka(10和100nm)和aura(100nm和1μm)对化合物进行初步测试。结果以对照的％表示(％ctrl.＝(测试化合物信号-阳性对照信号)/(dmso信号-阳性对照信号)。kinomescan是一种活性位点定向竞争结合测定法，其可定量测量化合物与固定的活性位点定向配体竞争的能力。表1：生物测定的初步筛选结果。1化合物“参考2”：不含环丙基羧酰胺尾巴的陶扎色替与陶扎色替相比，参考2对aura具有改进的选择性(即δδpkd＝1；表2)，表明除化合物a部分的修饰外，还有助于去除环丙基羧酰胺尾巴。实施例3：kd测量kd测量是通过discoverx公司(美国加利福尼亚州弗里蒙特)的kdelect产品服务完成的，该产品服务也采用kinomescan技术。在此，由重复的11点剂量反应曲线计算抑制剂结合常数(kd值)。表2：热门匹配的实验kd/pkd值。实施例4：选择性分析对浓度为100nm的97种激酶进行了选择性分析(discoverx的scanedge分析组也使用kinomescan技术，其中kit(d816v)和kit(v559d，t670i)分别被trkb和trkc替换)。使用相同的组，另外在1μm的浓度下分析出最佳化合物(a1)。所使用的分析组由以下激酶组成：abl1(t315i)-磷酸化、abl1-非磷酸化、abl1-磷酸化、acvr1b、adck3、akt1、akt2、alk、aurka、aurkb、axl、bmpr2、braf、braf(v600e)、btk、cdk11、cdk2，、cdk3、cdk7、cdk9、chek1、csf1r、csnk1d、csnk1g2、dcamkl1、dyrk1b、egfr、egfr9l858r)、epha2、erbb2、erbb4、erk1、fak、fgfr2、fgfr3、flk3、flk3、ikk-α、ikk-β、insr、jak2(jh1域催化)、jak3(jh1域催化)、jnk1、jnk2、jnk3、kit、lkb1、map3k4、mapkapk2、mark3、mek1、mek2、met、mknk1、mknk2、mlk1、p38-α、p38-β、pak1、pak2、pak4、pctk1、pdgfra、pdgfrb、pdpk1、pik3c2b、pik3ca、pik3cg、pim1、pim2、pim3、pkac-α、plk1、plk3、plk4、prkce、raf、ret、riok2、rock2、rsk2(kin.dom.1-n端)、snark、src、srpk3、tgfbr1、tie2、trka、trkb、trkc、tssk1b、tyk2(jh1域催化)、ulk2、vegfr2、yank3、zap70。表3：@100nm筛选浓度下的实验分析数据。激酶组：n＝92个非突变激酶；活性截止值：<35％ctrl@100nm选择性得分＝抑制的激酶数/测试的激酶数对于a1筛查浓度为1μm时的实验分析数据：选择性得分＝0.207实施例5：细胞测定使用技术(美国加利福尼亚州弗里蒙特的discoverx公司；https://www.discoverx.com/technologies-platforms/enzyme-fragment-complementation-technology/cell-based-efc-assays/protein-protein-interactions/kinases-cell-based-(rtk-ctk))在功能测定中另外测定了两种化合物a1和a7。在该测定中，全长人trka受体(即，包括配体结合和激酶结构域)表示为与称为prolinktm(pk)的小肽表位的c末端(细胞内)融合。此外，含有sh2结构域的蛋白质(即shc1)与较大的酶受体(ea)片段共表达。通过添加激动剂配体(β-ngf)激活trka受体，会导致激酶的自身磷酸化以及随后的结合shc1-ea蛋白。该结合产生活性b-半乳糖苷酶，其通过添加化学发光底物来检测。使用ec80浓度(即0.03μg/ml)的β-ngf测试化合物的拮抗作用。将数据标准化为分别在ec80激动剂配体(β-ngf)和载体(dmso，终浓度1％％)下观察到的最大和最小响应。表4：基于细胞的测定中的化合物活性。id细胞测定[rc50]a126nmb723nm实施例6：在小鼠中静脉内施用后化合物a1的药代动力学评估化合物a1对trka具有很高的活性，最重要的是从设计角度出发，它对选定的脱靶aura的选择性提高了10,000倍。抗trka的纳摩尔级的细胞效能强调了化合物a1作为先进的匹配化合物用于治疗急性和慢性疼痛或与异常trka活性相关的其他疾病例如炎症和癌症的潜力。根据实施例1，化合物a1是由enamine有限公司根据合同合成的。在本研究中，使用了baker(德国)、basf(德国)的聚氧乙烯蓖麻油(cremophorel)(聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯35蓖麻油)和0.9％的b.braun(德国)的生理盐水。制备了两种类型的制剂：具有高剂量化合物a1(9mm)的制剂和具有低剂量化合物a1(1.8mm)的制剂；参考表5和表6。首先，通过在室温下将18.46mg化合物a1(分子量461.56g/mol)溶解在400μl的dmso中来制备100mm的化合物a1在dmso中的储备溶液。使用9％的a1-dmso储备溶液、10％的聚氧乙烯蓖麻油和81％的生理盐水制备具有高剂量a1的制剂。低剂量a1的制剂包含1.8％的a1-dmso储备溶液、5％的聚氧乙烯蓖麻油和93.2％的生理盐水；参考图2。以一系列稀释度检查两种制剂，以确保静脉内注射后化合物a1不会沉淀。表5：用于小鼠静脉内注射的测试溶液的制备根据欧盟指令86/609/eec进行了有关保护用于科学目的的动物的实验。用5mg/kg(低剂量)和25mg/kg(高剂量)化合物a1或载体(不含化合物a1的制剂)治疗成年c57bl/6雌性小鼠(6-8周龄，体重20g)或用1毫升注射器(29-g，terumo)通过静脉内(i.v.)注射生理盐水1小时；参考表6。注射后，将小鼠放回其家笼中，并在1小时后，用异氟烷麻醉小鼠。使用1ml注射器(20-g针，b.braun)收集最终的血液样本。立即将血液转移到1.3ml肝素涂层试管(sarstedt)中。通过以1500g离心15分钟收集血浆。将上清液置于干冰上的1.5ml管中，并保存在-20℃下。小鼠血浆样品中化合物a1的定量通过液相色谱串联质谱法(lc-ms-ms)进行。表6：静脉内注射后小鼠中化合物a1的药代动力学评估n.d.＝不可检测(低于检测限)结果：lc-ms-ms分析确认了分别以340nm和863nm的5mg/kg(低剂量)和25mg/kg(高剂量)处理1小时的小鼠血浆中化合物a1的平均浓度。令人惊讶的是，没有动物显示出任何明显的毒性迹象(表6)。当前第1页1 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技术特征：1.式(1)的化合物、其可药用盐和溶剂化物，
其中，
a：5元单环芳族杂环或8-10元双环芳族杂环，每个环含有2-4个氮原子和任选地一个硫或氧原子，所述环任选地被(a)一个或多个c1-c4烷基或烯基取代，或被(b)5-或6-元烷基环或烯基环或芳基环取代，所述5-或6-元烷基环或烯基环或芳基环任选被一个或多个卤素或c1-c4烷基或烯基取代，所述c1-c4烷基或烯基包括单卤代c1-c4烷基或烯基或多卤代c1-c4烷基或烯基；
b：亚甲基-芳基环或芳基环，所述亚甲基-芳基环或芳基环任选地被一个或多个卤素或c1-c4烷基或烯基取代，所述c1-c4烷基或烯基包括单卤代c1-c4烷基或烯基或多卤代c1-c4烷基或烯基；
c：具有5-10个环原子的单环或双环、饱和或单不饱和或多不饱和或芳族杂环，所述5-10个环原子中的1-5个杂原子优选为n、o和s，在适当的情况下所述杂环被残基r§取代一次、两次或三次；
r§：-oh、-sh、-c1-c4烷基、-o-c1-8烷基、-o-c6-14芳基、-s-c1-4烷基、-s-c6-14芳基、-so-c1-4烷基、-so-c6-14芳基、-so2-c1-4烷基、-so2-c6-14芳基、-so3h，-oso2c1-8烷基、-oso2c6-14芳基、-cooh、-cooc1-8烷基、-(co)c1-8烷基、-cooh、-conh2、-conhc1-6烷基、-con(c1-6烷基)2、-nh2、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、-nhc6-14芳基、-nh-杂芳基、-n(c6-14芳基)2、-n(c1-6烷基)(c6-14芳基)、-c1-6烷基、-c2-12烯基、卤素、-ch2ch2oh、-ch2ch2sh、-ch2ch2sch3、-氨磺酰基、烷基氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、-磺基、膦酰基、-cn、-no2和/或-scn。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中c是如权利要求1所定义的残基，并且a和b如下：
。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中c是甲基哌嗪基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其具有以下结构：
5.根据权利要求4所述的化合物，其为n-[5-(3-氟苯基)-1h-吡唑-3-基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(苯硫基)嘧啶-4-胺)
6.一种药物组合物，其包含(a)权利要求1-5中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐和(b)药学上可接受的赋形剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其为外用、口服、肠胃外、皮肤、皮下、静脉内和/或肌内施用形式。
8.权利要求1-5中任一项所述的化合物和/或其药用盐在治疗哺乳动物的疼痛的方法中的用途。
9.根据权利要求8所述用途的化合物，其中所述疼痛是炎性疼痛，神经性疼痛和与癌症、手术和骨折相关的疼痛。
10.根据权利要求8或9所述用途的化合物，其中所述疼痛包括慢性疼痛和/或急性疼痛。
11.权利要求1-5中任一项所述的化合物和/或其药用盐在治疗哺乳动物癌症的方法中的用途。
12.权利要求11所述用途的化合物，其中所述癌症选自胰腺肿瘤、前列腺肿瘤、肺肿瘤、肾肿瘤、膀胱肿瘤、肝肿瘤、淋巴瘤、白血病、食道肿瘤、卵巢肿瘤、口腔肿瘤、甲状腺肿瘤、宫颈肿瘤、头颈肿瘤、乳腺肿瘤、成神经细胞瘤、胃肿瘤、结肠肿瘤、脑肿瘤和皮肤肿瘤。
技术总结本发明涉及式(1)的新型TrkA抑制剂，其能够用于治疗或预防急性和慢性疼痛，也能够用于治疗或预防除疼痛治疗之外的TrkA的其他异常活性，例如炎症和癌症。
技术研发人员：艾德·萨姆;西蒙·富勒;本杰明·默格特;萨摩·图尔克
受保护的技术使用者：艾克斯生物医药股份有限公司
技术研发日：2018.11.22
技术公布日：2020.06.05
