本发明涉及嘧啶化合物，其适用作jak激酶抑制剂。本发明还涉及包含这类化合物的医药组合物、这类化合物的结晶形式、使用这类化合物治疗发炎性和自体免疫疾病的方法以及适用于制备这类化合物的方法和中间物。
背景技术：
：对jak酶的家族的抑制可以抑制许多重要的促炎性细胞因子的信号传导。因此，jak抑制剂可能适用于治疗异位性皮肤炎和其它发炎性皮肤病、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)以及其它肺部发炎性疾病、溃疡性结肠炎和其它胃肠道炎症，以及眼部发炎性疾病。异位性皮炎(ad)是仅在美国就影响估计一千四百万人的常见慢性发炎性皮肤病。据估计，ad影响发达国家中10到20％儿童和1到3％成年人(包(bao)等人,jak-stat,2013,2,e24137)且发病率逐渐提高。已发现依赖于jak-stat路径的促炎性细胞因子(具体来说，il-4、il-5、il-10、il-12、il-13、ifnγ和tslp)的升高与ad相关联(包等人,粱(leung)等人,临床研究杂志(thejournalofclinicalinvestigation),2004,113,651-657)。此外，已证实il-31(另一种通过jak配对进行信号传导的细胞因子)的上调在与ad的慢性状态相关联的搔痒病中发挥作用(索科利(sonkoly)等人,变态反应和临床免疫学杂志(journalofallergyandclinicalimmunology),2006,117,411-417)。归因于jak/stat路径对免疫系统的调节作用，全身性暴露于jak抑制剂可能具有不利的全身性免疫抑制作用。因此，需要提供新型jak抑制剂，其在作用位点起作用，但无显著全身性作用。具体来说，对于发炎性皮肤病，诸如异位性皮肤炎的治疗，将需要提供新型jak抑制剂，其可以局部给予且在皮肤中实现治疗学上相关暴露，所述暴露可以快速清除以最小化全身性暴露。技术实现要素：在一个方面中，本发明提供一种化合物，其具有作为jak激酶抑制剂的活性。因此，本发明提供一种式(i)化合物：或其医药学上可接受的盐。本发明还提供化合物(i)的结晶形式。本发明还提供一种医药组合物，其包含化合物(i)和医药学上可接受的载剂。本发明还提供治疗哺乳动物中的皮肤的发炎性和自体免疫疾病，具体来说，异位性皮肤炎和斑秃的方法，所述方法包含向哺乳动物给予化合物(i)或其医药学上可接受的盐。本发明还提供本文中所描述的合成方法和中间物，其适用于制备化合物(i)。本发明还提供如本文中所描述的化合物(i)，其用于治疗发炎性疾病或病症。附图说明通过参考随附图式说明本发明的各种方面。图1展示化合物(i)的结晶形式i(下文中称为形式i)的粉末x射线衍射(pxrd)图案。图2展示结晶形式i的差示扫描热测量定(dsc)热分析图。图3展示结晶形式i的热解重量分析(tga)图。图4展示结晶形式i的动态吸湿等温线。图5展示化合物(i)的结晶形式ii(下文中称为形式ii)的粉末x射线衍射(pxrd)图案。图6展示结晶形式ii的差示扫描热测量定(dsc)热分析图。图7展示结晶形式ii的热解重量分析(tga)图。图8展示结晶形式ii的动态吸湿等温线。具体实施方式在其它方面中，本发明提供式(i)的jak激酶抑制剂、其医药学上可接受的盐和用于制备其的中间物。如chemdraw软件(马萨诸塞州剑桥的珀金埃尔默公司(perkinelmer,inc.,cambridge,ma))中所实施，本文中根据iupac公约命名化学结构。举例来说，化合物(i)：称为(2-(((1r,3s,5s)-9-(乙磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)-5-氟-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)甲醇。(1r,3s,5s)标记描述相对于9-氮杂双环-[3.3.1]壬烷基团，嘧啶基氨基的外定向。此外，化合物(i)以及本文中所揭示的其它化合物的吡唑基部分以互变异构形式存在。应理解，尽管具体结构以具体形式展示或命名，但本发明还包括其互变异构体。本发明的化合物含有一或多个对掌性中心且因此，这类化合物(和其中间物)可以外消旋混合物、纯立体异构体(即，对映异构体或非对映异构体)、立体异构体增浓的混合物等的形式存在。除非另外指示，否则本文中展示或命名的在对掌性中心不具有确定立体化学的对掌性化合物意图包括在未确定的立构中心的任何或所有可能的立体异构体变化形式。除非另外指示，否则具体立体异构体的描述或命名意指所指示的立构中心具有指定的立体化学，同时应理解为还可以存在少量其它立体异构体，限制条件为所描绘或所命名的化合物的效用不因存在另一种立体异构体而消除。化合物(i)可以游离形式或各种盐形式存在，诸如单质子化盐形式、二质子化盐形式、三质子化盐形式或其混合物。除非另有指示，否则所有这类形式包括于本发明的范畴内。本发明还包括本发明的化合物，包括化合物(i)的经同位素标记的版本，其中一个原子已由具有相同原子数，但与在自然界中通常发现的原子质量不同的原子质量的原子置换或增浓。可以并入式(i)化合物中的同位素的实例包括(但不限于)2h、3h、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、35s和18f。尤其关注富含氚或碳14的式(i)化合物，所述化合物可以用于例如组织分布研究中。还尤其关注尤其在代谢位点富含氘的式(i)化合物，所述化合物预期具有较高代谢稳定性。此外，尤其关注富含诸如11c、18f、15o和13n的正电子发射同位素的式(i)化合物，所述化合物可以用于例如正电子发射断层摄影法(pet)研究。定义除非另有指示，否则当描述本发明(包括其各种方面和实施例)时，以下术语具有以下含义。术语“烷基”意指单价饱和烃基，其可以是直链或分支链或其组合。除非另外定义，否则这类烷基通常含有1到10个碳原子。代表性烷基包括例如甲基(me)、乙基(et)、正丙基(n-pr)或(npr)、异丙基(i-pr)或(ipr)、正丁基(n-bu)或(nbu)、仲丁基、异丁基、叔丁基(t-bu)或(tbu)、正戊基、正己基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丁基、2,2-二甲基戊基、2-丙基戊基等。当具体数目的碳原子意图用于具体术语时，碳原子数目在术语前展示。举例来说，术语“c1-3烷基”意指具有1到3个碳原子的烷基，其中碳原子呈任何化学上可接受的组态，包括直链或分支链组态。术语“烷氧基”意指单价基团-o-烷基，其中烷基如上文所定义。代表性烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。术语“环烷基”意指单价饱和碳环基，其可以是单环或多环。除非另外定义，否则这类环烷基通常含有3到10个碳原子。代表性环烷基包括例如环丙基(cpr)、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。术语“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环(heterocycle)”、“杂环的(heterocyclic)”或“杂环(heterocyclicring)”意指总共具有3到10个环原子的单价饱和或部分不饱和环状非芳族基团，其中环含有2到9个碳环原子和1到4个选自氮、氧和硫的环杂原子。杂环基可以是单环或多环(即，稠合或桥连)的。代表性杂环基包括例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啶基、吗啉基、硫吗啉基、吲哚啉-3-基、2-咪唑啉基、四氢哌喃基、1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基、奎宁环基、7-氮杂降莰烷基、降托烷基等，其中连接点在任何可用的碳或氮环原子处。在杂环基的连接点显而易见的情况下，这类基团可以替代地称为无价(non-valent)物质，即吡咯烷、哌啶、哌嗪、咪唑、四氢哌喃等。术语“治疗有效量”意指当给予需要治疗的患者时足以实现治疗的量。如本文中所使用的术语“治疗”意指对诸如哺乳动物(具体来说，人类)的患者的疾病、病症或医学病状(诸如胃肠发炎性疾病)的治疗，其包括以下中的一或多种：(a)预防疾病、病症或医学病状出现，即预防疾病或医学病状复发，或预防性治疗预先易患疾病或医学病状的患者；(b)改善疾病、病症或医学病状，即消除患者的疾病、病症或医学病状或引起其消退，包括抵消其它治疗剂的作用；(c)抑制疾病、病症或医学病状，即减缓或阻止患者的疾病、病症或医学病状的发展；或(d)缓解患者的疾病、病症或医学病状的症状。术语“医药学上可接受的盐”意指可接受用于向患者或哺乳动物(诸如人类)给予的盐(例如，对于既定剂量疗法具有可接受的哺乳动物安全性的盐)。代表性医药学上可接受的盐包括以下的盐：乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、乙二磺酸、反丁烯二酸、龙胆酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、顺丁烯二酸、苹果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、粘液酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸、烟碱酸、硝酸、乳清酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸和羟萘甲酸等。术语“其盐”意指当酸的氢由阳离子(诸如金属阳离子或有机阳离子等)置换时所形成的化合物。举例来说，阳离子可以是式(i)化合物的质子化形式，即其中一或多个氨基由酸质子化的形式。通常，所述盐是医药学上可接受的盐，但这对于不意图用于向患者给予的中间化合物的盐来说并非必要的。术语“氨基保护基”意指适用于防止在氨基氮处的不合需要的反应的保护基。代表性氨基保护基包括(但不限于)甲酰基；酰基，例如烷酰基，诸如乙酰基和三氟乙酰基；烷氧羰基，诸如叔丁氧基羰基(boc)；芳基甲氧羰基，诸如苯甲氧羰基(cbz)和9-茀基甲氧基羰基(fmoc)；芳基甲基，诸如苯甲基(bn)、三苯甲基(tr)和1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；硅烷基，诸如三甲基硅烷基(tms)、三异丙基硅烷基(tips)、叔丁基二甲基硅烷基(tbs或tbdms)、[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基(sem)；等。许多保护基和其引入和去除描述于格林(t.w.greene)和伍兹(p.g.m.wuts),有机合成中的保护基(protectinggroupsinorganicsynthesis),第三版,威利出版社(wiley),纽约(newyork)中。一般合成程序化合物(i)和其中间物可以使用市售或常规制备的起始物质和试剂，根据以下一般方法和程序制备。除非另有指示，否则以下方案中使用的取代基和变量(例如，r和x)具有与本文中其它地方所定义相同的含义。此外，除非另有指示，否则可以使用具有酸性或碱性原子或官能团的化合物或其可以盐形式产生(在一些情况下，在具体反应中使用盐将需要在进行反应之前使用常规程序将盐转化成非盐形式，例如游离碱)。尽管可以在以下程序中展示或描述本发明的具体实施例，但所属领域的技术人员将认识到，本发明的其它实施例或方面还可以使用这类程序或通过使用所属领域的技术人员已知的其它方法、试剂和起始物质来制备。具体来说，应了解，可以通过多种方法途径制备化合物(i)，其中以不同顺序并入反应物以提供用于产生最终产物的不同中间物和途径。制备化合物(i)的一般方法说明于方案1和2中。方案1起始物质2-1可以通过在酸存在下与醇反应而转化成酯(v)，其中r是烷基。在一些实施例中，r是c1-12烷基。在一些实施例中，醇是乙醇。可以将化合物(v)转化成二-卤基化合物(iv)。在一些实施例中，(iv)是二-氯类似物。在一些实施例中，试剂是pocl3。化合物(iv)可以通过在碱存在下与2-4反应而转化成(iii)。可以通过使(iii)与1-9在碱存在下反应来形成化合物(ii)。最终，可以在还原剂存在下使(ii)还原成(i)。在一些实施例中，还原剂是氢化锂或氢化钠源。在一些实施例中，还原剂是lialh4、nabh4或libh4。在一些实施例中，r是乙基。任选地，可以形成(i)的医药学上可接受的盐。对于这种一般方法，在一些实施例中，r是c1-12烷基。在一些实施例中，r是c1-6烷基。在一些实施例中，r是c1-3烷基。在一些实施例中，r是乙基。在一些实施例中，x是f、cl或br。在一些实施例中，x是cl。在一些实施例中，r是乙基且x是cl。方案2或者，可以使化合物(iii)与化合物(vi)在碱(诸如dipea)存在下反应，其中pg是氨基保护基，得到化合物(vii)。可以用还原剂使化合物(vii)还原成相应的醇(viii)。在一些实施例中，还原剂是氢化锂或氢化钠源。在一些实施例中，还原剂是lialh4、nabh4或libh4。可以脱除化合物(viii)的保护基，得到化合物(ix)。当pg是boc时，去保护可以在强酸(诸如tfa或hcl)存在下进行。最终，可以使化合物(ix)与乙磺酰基源(诸如乙磺酰氯)反应。对于这种一般方法，在一些实施例中，pg是叔丁氧基羰基(boc)。在一些实施例中，r是c1-12烷基。在一些实施例中，r是c1-6烷基。在一些实施例中，r是c1-3烷基。在一些实施例中，r是乙基。在一些实施例中，x是f、cl或br。在一些实施例中，x是cl。在一些实施例中，r是乙基且x是cl。结晶形式i在另一方面中，本发明提供化合物(i)的结晶形式(形式i)在一个方面中，结晶形式由包含11.19±0.20、11.73±0.20、18.80±0.20和19.29±0.20的2θ值处的衍射峰的粉末x射线衍射表征。在另一方面中，结晶形式由具有6.75±0.20的2θ值处的另一衍射峰进一步表征。在另一方面中，结晶形式由具有选自5.91±0.20、6.28±0.20、8.08±0.20、16.68±0.20、17.62±0.20、20.53±0.20和22.16±0.20的2θ值处的两个或更多个其它衍射峰进一步表征。如粉末x射线衍射的领域中众所周知，与相对峰高度相比，pxrd图案的峰位置对实验细节(诸如样品制备和仪器几何结构的细节)相对更不敏感。因此，在一个方面中，结晶形式i由其中峰位置与图1所展示的图案的峰位置基本上一致的粉末x射线衍射图案表征。在另一方面中，结晶形式i由其暴露于高温时的状态表征。如图2中说明，在10℃/分钟的加热速率下记录的差示扫描热测量定(dsc)迹线呈现吸热流中的峰，鉴别为熔融过渡，其展示在250.9℃±2℃的温度下的吸热流中的最大值。在另一方面中，形式i由与图2中所展示基本上一致的差示扫描热测量定迹线表征。图3的热解重量分析(tga)迹线呈现在n2吹扫下，在22℃与125℃之间的约0.70％的重量减轻。化合物在约250℃的起始温度下分解。如制备过程2中所描述，可以通过使化合物(i)在加热时溶解于乙醇中来制备形式i。接着，使所得溶液冷却到约25℃。可以通过过滤来分离形式i。在另一方面中，本发明提供用于制备结晶形式i的方法，所述方法包含：(a)使化合物(i)溶解于稀释剂(诸如乙醇)中且任选地进行加热以形成反应混合物；(b)在任选地进行的搅拌下使溶液冷却到约25℃；和(c)从反应混合物分离结晶形式i，例如通过过滤。结晶形式ii在另一方面中，本发明提供化合物(i)的结晶形式(形式ii)：其是游离碱无水结晶形式。在一个方面中，结晶形式由包含11.4±0.2、16.2±0.2、16.6±0.2、17.7±0.2和21.9±0.2的2θ值处的衍射峰的粉末x射线衍射表征。在另一方面中，结晶形式由具有8.9±0.2、9.5±0.2和10.2±0.2的2θ值处的其它衍射峰进一步表征。在另一方面中，结晶形式由具有选自14.4±0.2、19.0±0.2、19.2±0.2、19.8±0.2、20.1±0.2、20.4±0.2、20.6±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2、25.9±0.2、30.1±0.2、30.5±0.2、30.9±0.2、32.6±0.2和33.8±0.2的2θ值处的两个或更多个其它衍射峰进一步表征。如粉末x射线衍射的领域中众所周知，与相对峰高度相比，pxrd图案的峰位置对实验细节(诸如样品制备和仪器几何结构的细节)相对更不敏感。因此，在一个方面中，结晶形式ii由其中峰位置与图5中展示的图案的峰位置基本上一致的粉末x射线衍射图案表征。在另一方面中，结晶形式i由其暴露于高温时的状态表征。如图6中说明，在10℃/分钟的加热速率下记录的差示扫描热测量定(dsc)迹线呈现吸热流中的峰，鉴别为熔融过渡，其展示在238.1℃±2℃的温度下的吸热流中的最大值。在另一方面中，形式ii由与图6中所展示基本上一致的差示扫描热测量定迹线表征。在222℃之后，图7的热解重量分析(tga)迹线呈现与分解相关联的重量减轻。形式ii的代表性dms迹线展示于图8中。在5与90％rh之间的总吸湿度为约0.02％。形式ii为非吸湿性的。如制备过程20中所描述，可以通过使化合物2-6悬浮于冷却到5℃的etoh和thf的混合物中来制备形式ii。可以向这一悬浮液中添加libh4。在添加之后，可以使温度升高到10℃且可以搅拌反应混合物2小时。反应物可以用溶解于水中的氯化铵的混合物淬灭。在加热到45℃之后，可以缓慢添加水以产生晶体。所得浆料可以在45℃下保持数小时，接着在15℃下搅拌且过滤。结晶形式ii可以用etoh和水冲洗且接着干燥，得到中间物级形式ii。可以使这一中间物级物质在加热下溶解于dmso中，接着缓慢添加n-proh同时保持内部温度为约86℃。在约92℃下搅拌混合物约4小时。接着，使所得混合物缓慢冷却到约20℃且在约20℃下搅拌数小时。接着，可以通过过滤来分离形式ii。结晶形式ii可以用nproh和乙醇洗涤，接着过滤。在另一方面中，本发明提供纯化中间物级结晶形式ii的方法，所述方法包含：(a)使中间物级形式ii溶解于稀释剂(诸如dmso)中且对混合物进行加热；(b)缓慢添加n-proh；(c)在约90℃下加热混合物；(d)使溶液冷却到约20℃；和(e)从反应混合物分离结晶形式ii，例如通过过滤。医药组合物化合物(i)和其医药学上可接受的盐通常以医药组合物或配制物形式使用。化合物(i)可以呈结晶形式，诸如形式i或形式ii。可以通过任何可接受的投药途径向患者给予这类医药组合物，包括(但不限于)口服、局部(包括经皮)、经直肠、经鼻、吸入和非经肠投药模式。因此，在本发明的一个组合物方面中，本发明涉及一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂或赋形剂和化合物(i)或其医药学上可接受的盐。在另一组合物方面中，本发明涉及一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂或赋形剂和化合物(i)或其医药学上可接受的盐的结晶形式，例如形式i或形式ii。任选地，这些医药组合物可以视需要含有其它治疗剂和/或配制剂。当讨论组合物和其用途时，“本发明的化合物”在本文中还可以称为“活性剂”。本发明的医药组合物通常含有治疗有效量的化合物(i)或其医药学上可接受的盐。然而，所属领域的技术人员将认识到，医药组合物可以含有超过治疗有效量，即主体组合物，或小于治疗有效量，即经设计以用于多重投药从而实现治疗有效量的个别单位剂量。通常，这类医药组合物将含有约0.1到约95重量％的活性剂；包括约5到约70重量％的活性剂。任何常规载剂或赋形剂都可以用于本发明的医药组合物中。具体载剂或赋形剂或载剂或赋形剂的组合的选择将取决于正用于治疗具体患者的投药模式或医学病状或疾病病况的类型。在这一方面，制备适用于具体投药模式的医药组合物良好地在医药学领域的技术人员的范畴内。此外，本发明的医药组合物中所使用的载剂或赋形剂是可商购的。作为进一步说明，常规配制技术描述于雷明顿：药学的科学与实践(remington:thescienceandpracticeofpharmacy),第20版,利平科特威廉斯和怀特出版社(lippincottwilliams&white),马里兰州巴尔的摩(baltimore,maryland)(2000)；和安塞尔(h.c.ansel)等人,医药剂型和药物递送系统(pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems),第7版,利平科特威廉斯和怀特出版社,马里兰州巴尔的摩(1999)中。可以充当医药学上可接受的载剂的材料的代表性实例包括(但不限于)以下：糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素，诸如微晶纤维素和其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄蓍；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；多元醇，诸如丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原质水；等张生理食盐水；林格氏溶液(ringer'ssolution)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和医药组合物中使用的其它无毒性兼容物质。通常通过将活性剂与医药学上可接受的载剂和一或多种任选地选用的成分充分且紧密地混合或掺合来制备医药组合物。接着，可以使用常规程序和设备将所得经均匀掺合的混合物成形为片剂、胶囊、丸剂等或装载到其中。本发明的医药组合物可以单位剂型形式封装。术语“单位剂型”是指适用于给予患者的物理离散单元，即，每个单元含有预定量的经计算以产生所需治疗作用的活性剂(单独或与一或多个其它单元组合)。举例来说，这类单位剂型可以是胶囊、片剂、丸剂等，或适用于非经肠投药的单位封装。在一个实施例中，本发明的医药组合物适用于口服投药。适用于口服投药的医药组合物可以呈胶囊、片剂、丸剂、口含片、扁囊剂、糖衣药丸、散剂、颗粒形式；或呈于水性或非水性液体中的溶液或悬浮液形式；或呈水包油或油包水液体乳液形式；或呈酏剂或糖浆形式；和其类似形式；各自含有预定量的本发明的化合物或其医药学上可接受的盐作为活性成分。当意图以固体剂型形式(即，以胶囊、片剂、丸剂等形式)用于口服投药时，本发明的医药组合物将通常包含活性剂或其医药学上可接受的盐和一或多种医药学上可接受的载剂。任选地，这类固体剂型可以包含：填充剂或延长剂，诸如淀粉、微晶纤维素、乳糖、磷酸二钙、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，诸如甘油；崩解剂，诸如交联羧甲基纤维素钠、琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和/或碳酸钠；溶液阻滞剂，诸如石蜡；吸收促进剂，诸如四级铵化合物；湿润剂，诸如十六醇和/或丙三醇单硬脂酸酯；吸附剂，诸如高岭土和/或膨润土；润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和/或其混合物；着色剂；和缓冲剂。释放剂、湿润剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于本发明的医药组合物中。医药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基大茴香醚、丁基化羟基甲苯、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。用于片剂、胶囊、丸剂等的包衣剂包括用于肠溶包衣的包衣剂，诸如邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯共聚物、偏苯三甲酸乙酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、丁二酸乙酸羟丙基甲基纤维素等。本发明的医药组合物还可以使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素；或其它聚合物基质、脂质体和/或微粒配制，以提供活性剂的缓慢或控制释放。此外，本发明的医药组合物可以任选地含有乳浊剂且可经配制使得其在胃肠道的某一部分中仅或优先释放(任选地以延迟方式)活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性剂还可以呈(若适宜)具有以上所描述的赋形剂中的一或多种的微囊封形式。作为说明，适用于口服投药的液体剂型包括医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。液体剂型通常包含活性剂和惰性稀释剂(诸如水)或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、油酸、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，和其混合物。或者，某些液体配制物可以例如通过喷雾干燥而转化成粉末，所述粉末用于通过常规程序制备固体剂型。除活性成分或其医药学上可接受的盐以外，悬浮液还可以含有悬浮剂，诸如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄蓍和其混合物。也可以非经肠(例如，通过静脉内、皮下、肌肉内或腹膜内注射)给予化合物(i)或其医药学上可接受的盐。对于非经肠投药，活性剂或其医药学上可接受的盐通常与适用于非经肠投药的媒剂掺合，作为实例，所述媒剂包括无菌水溶液、生理食盐水、低分子量醇(诸如丙二醇、聚乙二醇)、植物油、明胶、脂肪酸酯(诸如油酸乙酯)等。非经肠配制物还可以含有一或多种抗氧化剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂或分散剂。可以通过使用无菌可注射介质、灭菌剂、过滤、照射或加热来使这些配制物无菌。或者，本发明的医药组合物经配制以用于通过吸入来投药。适用于通过吸入来投药的医药组合物将通常呈气溶胶或粉末形式。通常使用众所周知的递送装置给予这类组合物，诸如定量给药吸入器、干粉吸入器、喷雾器或类似递送装置。当使用加压容器通过吸入来给予时，本发明的医药组合物将通常包含活性成分或其医药学上可接受的盐和合适的推进剂，诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。此外，医药组合物可以呈胶囊或滤筒(例如由明胶制得)形式，其包含本发明的化合物或其医药学上可接受的盐和适用于粉末吸入器的粉末。合适的粉末基质包括例如乳糖或淀粉。局部配制物为了治疗皮肤病状，本发明的化合物或其医药学上可接受的盐优选经配制以用于向皮肤局部投药。局部组合物包含流体或半固体媒剂，其可以包括(但不限于)聚合物、增稠剂、缓冲剂、中和剂、螯合剂、防腐剂、表面活性剂或乳化剂、抗氧化剂、蜡或油、润肤剂、防晒剂和溶剂或混合溶剂系统。可以将适用于本发明的局部组合物制成广泛多种产品类型。这些类型包括(但不限于)洗剂、乳膏、凝胶、粘着剂、喷雾剂、软膏、浆料、发泡体、慕斯和清洁剂。这些产品类型可以包含若干类型的载剂系统，包括(但不限于)粒子、纳米粒子和脂质体。如果需要，那么可以添加崩解剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或褐藻酸或其盐，诸如褐藻酸钠。用于配制和投药的技术可以见于雷明顿：药学的科学与实践,第19版(宾夕法尼亚州伊斯顿：麦克出版公司(easton,pa.:mackpublishingco.,)1995)中。可以选择配制物以最大化对体内所需目标位点的递送。洗剂，其是施用于皮肤或毛发表面而无摩擦的制剂，通常是液体或半液体制剂，其中分散有细粉状固体、蜡质或液体。洗剂将通常含有悬浮剂以产生更好的分散液以及化合物，其适用于定位活性剂且保持活性剂与皮肤或毛发接触，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其类似物。含有本发明的用于递送的活性剂或其医药学上可接受的盐的乳膏是粘性液体或半固体乳液(水包油或油包水)。乳膏基质可以是可水洗的，且含有油相、乳化剂和水相。油相通常包含矿脂或脂肪醇，诸如十六醇或十八醇；水相通常(但未必)在体积上超过油相，且通常含有保湿剂。乳膏配制物中的乳化剂，如雷明顿：药学的科学与实践中所说明，通常是非离子性、阴离子性、阳离子性或两性表面活性剂。乳膏配制物的组分可以包括：油性基质，诸如矿脂、矿物油、植物油和动物油；和三酸甘油酯；乳膏基质，诸如羊毛蜡醇、硬脂酸和鲸蜡硬脂醇；凝胶基质，诸如聚乙烯醇；溶剂，诸如丙二醇和聚乙二醇；乳化剂，诸如聚山梨醇酯；硬脂酸酯，诸如硬脂酸甘油酯、辛基羟基硬脂酸酯、硬脂酸聚乙二醇酯、peg硬脂酰基醚、棕榈异丙酸酯和脱水山梨糖醇单硬脂酸酯；稳定剂，诸如多糖和亚硫酸钠；润肤剂(即，保湿剂)，诸如中链三酸甘油酯、十四烷酸异丙酯和二甲聚硅氧烷；硬化剂，诸如十六醇和十八醇；抗微生物剂，诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇、山梨酸、重氮利定脲和丁基化羟基大茴香醚；渗透增强剂，诸如n-甲基吡咯烷酮、丙二醇、单月桂酸聚乙二醇酯等；和螯合剂，诸如乙二胺四乙酸二钠。凝胶配制物还可以与本发明结合使用。如局部药物配制物领域中的工作人员将了解，凝胶是半固体。单相凝胶含有在整个载剂液体(其通常是水性)中基本上均匀分布的有机大分子，但还可以是溶剂或溶剂掺合物。软膏，其是半固体制剂，通常是基于矿脂或其它石油衍生物。如所属领域的一般技术人员将了解，所使用的具体软膏基质是可以提供关于既定配制物所选择的活性剂的最佳递送的基质，且优选还提供其它所需特征，例如润滑性或其类似性质。与其它载剂或媒剂相同，软膏基质应是惰性、稳定、无刺激性和不敏感的。如雷明顿：药学的科学与实践,第19版(宾夕法尼亚州伊斯顿：麦克出版公司,1995),第1399-1404页中所说明，软膏碱基可以按四个等级分组：油性基质；可乳化基质；乳液基质；和水溶性基质。油性软膏基质包括例如植物油、从动物获得的脂肪和从石油获得的半固体烃。可乳化软膏基质，也称为吸收性软膏基质，含有极少水或不含水，且包括例如羟基硬脂硫酸酯、无水羊毛脂和亲水性矿脂。乳液软膏基质是油包水(w/o)乳液或水包油(o/w)乳液，且包括例如十六醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。水溶性软膏基质可以由具有不同分子量的聚乙二醇制备；又，关于其它信息，可以参考雷明顿：药学的科学与实践,见上文。用于软膏配制物的合适的油性材料包括矿脂(石油膏)、蜂蜡、可可脂、牛油树脂和十六醇。软膏可以任选地额外包括渗透增强剂(如果需要)。适用的本发明的配制物还涵盖喷雾剂。喷雾剂通常提供呈水性和/或醇溶液形式的活性剂，其可以喷到皮肤或毛发上以用于递送。这类喷雾剂包括经配制以在递送之后，在投药位点处提供一定浓度的活性剂溶液的喷雾剂，例如喷雾溶液可以主要由乙醇或其中可溶解药物或活性剂的其它类似挥发性液体构成。在递送到皮肤或毛发之后，载剂蒸发，在投药位点留下经浓缩的活性剂。局部医药组合物还可以包含合适的固体或凝胶相载剂。这类载剂的实例包括(但不限于)碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物，诸如聚乙二醇。局部医药组合物还可以包含合适的乳化剂，其是指增强或促进混合和悬浮水包油或油包水的试剂。本文中使用的乳化剂可以由单一乳化剂组成，或可以是非离子性、阴离子性、阳离子性或两性表面活性剂或两种或更多种这类表面活性剂的掺合物；本文中优选使用非离子性或阴离子性乳化剂。这类表面活性剂描述于由mc出版公司麦卡琴分部(mccutcheondivision,mcpublishingcompany),美国新泽西州(07452)格伦罗克的罗克路175号(rockroad,glenrock,nj.07452,usa)出版的“麦卡琴洗涤剂和乳化剂(mccutcheon'sdetergentandemulsifiers)”,北美版(northamericanedition),1980年刊中。可以使用高分子量醇，诸如十六醇十八醇、十六醇、十八醇、乳化蜡、单硬脂酸甘油酯。其它实例是二硬脂酸乙二醇酯、三硬酯酸脱水山梨糖醇酯、单硬脂酸丙二醇酯、单油酸脱水山梨糖醇酯、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯(span60)、单月桂酸二乙二醇酯、单棕榈酸脱水山梨糖醇酯、蔗糖二油酸酯、蔗糖硬脂酸酯(crodestaf-160)、聚氧乙烯十二烷醚(brij30)、聚氧乙烯(2)十八烷酰醚(brij72)、聚氧乙烯(21)十八烷酰醚(brij721)、聚氧乙烯单硬脂酸酯(myrj45)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(tween60)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(tween80)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯(tween20)和油酸钠。还可以在外用乳液中使用胆固醇和胆固醇衍生物。合适的非离子性乳化剂的实例由保罗林德勒(paull.lindner),“乳液和乳化(emulsionsandemulsion)”,肯尼斯利桑(kennethlissant)编,由纽约州纽约德克尔出版社(dekker,newyork,n.y.)出版,1974描述。可以使用的非离子性乳化剂的实例包括(但不限于)brij产品，诸如brij2(聚氧乙烯(2)十八烷酰醚)、brijs20(聚氧乙烯(20)十八烷酰醚)、brij72(聚氧乙烯(2)十八烷酰醚，其hlb是4.9)、brij721(聚氧乙烯(21)十八烷酰醚，其hlb是15.5)、brij30(聚氧乙烯十二烷基醚，其hlb是9.7)、polawax(乳化蜡，其hlb是8.0)、span60(单硬脂酸脱水山梨糖醇酯，其hlb是4.7)、crodestaf-160(蔗糖硬脂酸酯，其hlb是14.5)。局部医药组合物还可以包含合适的润肤剂。润肤剂是用于预防或缓解干燥，以及用于保护皮肤或毛发的物质。适用的润肤剂包括(但不限于)十六醇、十四酸异丙酯、十八醇等。已知广泛多种合适的润肤剂且可以用于本文中。参见例如萨加因(sagarin),化妆品、科学和技术(cosmetics,scienceandtechnology),第2版,第1卷,第32-43页(1972)，和1990年4月24日颁布的颁予德科勒(deckner)等人的美国专利案第4,919,934号，其都以全文引用的方式并入本文中。局部医药组合物还可以包含合适的抗氧化剂，已知可以抑制氧化的物质。适合根据本发明使用的抗氧化剂包括(但不限于)丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基大茴香醚、2,4,5-三羟苯丁酮、4-羟基甲基-2,6-二-叔丁基苯酚、异抗坏血酸、愈创木树脂、没食子酸丙酯、硫二丙酸、硫代二丙酸二月桂酯、叔丁基对苯二酚和生育酚(诸如维生素e)等，包括这些化合物的医药学上可接受的盐和酯。优选地，抗氧化剂是丁基化羟基甲苯、丁基化羟基大茴香醚、没食子酸丙酯、抗坏血酸、其医药学上可接受的盐或酯，或其混合物。最佳地，抗氧化剂是丁基化羟基甲苯。局部医药组合物还可以包含合适的防腐剂。防腐剂是添加到医药配制物中以充当抗微生物剂的化合物。在所属领域中已知在非经肠配制物中有效和可接受的防腐剂包括苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)、苯乙铵(benzethonium)、氯己定(chlorohexidine)、苯酚、间甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、邻甲酚、对甲酚、氯甲酚、硝酸苯汞、硫柳汞、苯甲酸和其各种混合物。参见例如沃豪斯(wallhausser,k.-h.),生物标准发展(develop.biol.standard),24:9-28(1974)(卡拉格巴塞尔(s.krager,basel))。局部医药组合物还可以包含合适的螯合剂以与不跨越脂质双层的金属阳离子形成络合物。合适的螯合剂的实例包括乙二胺四乙酸(edta)、乙二醇-双(β-氨基乙基醚)-n,n,n',n'-四乙酸(egta)和8-氨基-2-[(2-氨基-5-甲基苯氧基)甲基]-6-甲氧基喹啉-n,n,n',n'-四乙酸，四钾盐(quin-2)。优选螯合剂是edta和柠檬酸。局部医药组合物还可以包含合适的中和剂，其用于调节配制物的ph值使其处于医药学上可接受的范围内。中和剂的实例包括(但不限于)三乙醇胺、缓血酸胺、氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乙酸。局部医药组合物还可以包含合适的增粘剂。这些组分是能够通过试剂与聚合物的相互相用来提高含有聚合物的溶液的粘度的可扩散化合物。可以使用carbopolultrez10作为增粘剂。液体形式，诸如适用于局部投药的洗剂，可以包括合适的水性或非水性媒剂以及缓冲剂、悬浮剂和施配剂、增稠剂、渗透增强剂等。固体形式，诸如乳膏或浆料或其类似物，可以包括例如以下成分中的任一种：作为基底的水、油、醇或油脂以及表面活性剂、聚合物(诸如聚乙二醇)、增稠剂、固体等。液体或固体配制物可以包括增强型递送技术，诸如脂质体、微粒体、微海绵等。此外，可以使用持续释放系统来递送化合物，诸如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透基质。已形成各种持续释放型物质且是所属领域的技术人员众所周知的。当经配制以用于局部施用时，化合物(i)或其医药学上可接受的盐可以0.1到50重量％存在。在一些实施例中，化合物(i)或其医药学上可接受的盐以0.1到25重量％存在。在一些实施例中，化合物(i)或其医药学上可接受的盐以0.1到10重量％存在。在一些实施例中，化合物(i)或其医药学上可接受的盐以0.25到5重量％存在。在一些实施例中，化合物(i)或其医药学上可接受的盐以0.25到2重量％存在。在一些实施例中，化合物(i)或其医药学上可接受的盐以0.25到1重量％存在。在一些实施例中，化合物(i)或其医药学上可接受的盐以0.05到0.5重量％存在。在一些实施例中，化合物(i)或其医药学上可接受的盐以约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.25、3.5、3.75、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10重量％存在。在一些实施例中，包含化合物(i)或其医药学上可接受的盐的医药组合物进一步包含一或多种其它治疗剂。在一些实施例中，所述一或多种其它治疗剂适用于治疗自体免疫性皮肤病。在一些实施例中，所述一或多种其它治疗剂适用于治疗发炎性皮肤病。在一些实施例中，所述一或多种其它治疗剂适用于治疗异位性皮炎。在一些实施例中，所述一或多种其它治疗剂适用于治疗斑秃。可与化合物(i)一起并入医药组合物中的化合物的具体类别或具体化合物例示于以下段落中。以下非限制性实例说明本发明的代表性医药组合物。片剂口服固体剂型化合物(i)或其医药学上可接受的盐与微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲纤维素钠以4:5:1:1的比率干式掺合且压缩成片剂，以提供例如每片剂5mg、20mg或40mg活性剂的单位剂量。胶囊口服固体剂型化合物(i)或其医药学上可接受的盐与微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠以4:5:1:1的比率通过湿式造粒组合且装载到明胶或羟丙基甲基纤维素胶囊中，以提供例如每胶囊5mg、20mg或40mg活性剂的单位剂量。液体配制物通过向水和抗坏血酸的混合物中添加本发明的化合物或其医药学上可接受的盐来形成包含化合物(i)或其医药学上可接受的盐(0.1％)、水(98.9％)和抗坏血酸(1.0％)的液体配制物。包覆肠溶包衣的口服剂型使化合物(i)或其医药学上可接受的盐溶解于含有聚乙烯吡咯烷酮的水性溶液中且以1:5w/w活性剂:珠粒的比率喷雾涂布到微晶 纤维素或糖珠粒上，且接着以增加约5％重量的方式涂覆肠溶包衣，其包含丙烯酸共聚物(例如可以商标名和获得的丙烯酸共聚物的组合)或丁二酸乙酸羟丙基甲基纤维素。将包覆肠溶包衣的珠粒装载到明胶或羟丙基甲基纤维素胶囊中，以提供例如每胶囊30mg活性剂的单位剂量。包覆肠溶包衣的口服剂型将包含和的组合或丁二酸乙酸羟丙基甲基纤维素的肠溶包衣施用于上文所描述的片剂口服剂型或胶囊口服剂型。用于局部投药的软膏配制物将化合物(i)或其医药学上可接受的盐与矿脂、c8-c10三酸甘油酯、辛基羟基硬脂酸酯和n-甲基吡咯烷酮以某一比率组合，以提供含有0.05重量％到5重量％的活性剂的组合物。用于局部投药的软膏配制物将化合物(i)或其医药学上可接受的盐与矿脂、c8-c10三酸甘油酯、辛基羟基硬脂酸酯、苯甲醇和n-甲基吡咯烷酮以某一比率组合，以提供含有0.05重量％到5重量％的活性剂的组合物。用于局部投药的软膏配制物将化合物(i)或其医药学上可接受的盐与白矿脂、丙二醇、单甘油酯和二甘油酯、石蜡、丁基化羟基甲苯和乙二胺四乙酸钙二钠以某一比率组合，以提供含有0.05重量％到5重量％的活性剂的组合物。用于局部投药的软膏配制物将化合物(i)或其医药学上可接受的盐与矿物油、石蜡、碳酸亚丙酯、白矿脂和白蜡组合，以提供含有0.05重量％到5重量％的活性剂的组合物。用于局部投药的乳膏配制物将矿物油与化合物(i)或其医药学上可接受的盐、丙二醇、棕榈酸异丙酯、聚山梨醇酯60、十六醇、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、聚乙二醇40硬脂酸酯、山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯组合以形成油相，其通过剪切掺合与纯化水组合，以提供含有0.05重量％到5重量％的活性剂的组合物。用于局部投药的乳膏配制物包含化合物(i)或其医药学上可接受的盐、苯甲醇、十六醇、无水柠檬酸、单甘油酯和二甘油酯、油醇、丙二醇、十六基十八基硫酸钠、氢氧化钠、十八醇、三酸甘油酯和水的乳膏配制物含有0.05重量％到5重量％的活性剂。用于局部投药的乳膏配制物包含化合物(i)或其医药学上可接受的盐、鲸蜡硬脂醇、十四酸异丙酯、丙二醇、聚西托醇1000(cetomacrogol1000)、二甲聚硅氧烷360(dimethicone360)、柠檬酸、柠檬酸钠和纯化水以及作为防腐剂的咪唑啶基脲、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的乳膏配制物含有0.05重量％到5重量％的活性剂。用于局部投药的乳膏配制物包含化合物(i)或其医药学上可接受的盐、硬脂酸、鲸蜡硬脂醇、棕榈酸异丙酯、辛基羟基硬脂酸酯、布里杰s2(peg2stearylether)、brijs20(peg20stearylether)、n-甲基吡咯烷、peg和水的乳膏配制物含有0.05重量％到5重量％的活性剂。用于局部投药的乳膏配制物包含化合物(i)或其医药学上可接受的盐、硬脂酸、鲸蜡硬脂醇、棕榈酸异丙酯、辛基羟基硬脂酸酯、brijs2(peg2stearylether)、brijs20(peg20stearylether)、n-甲基吡咯烷、peg400和水的乳膏配制物含有0.05重量％到5重量％的活性剂。效用已证实化合物(i)是jak酶家族的强效抑制剂：jak1、jak2、jak3和tyk2。对jak酶家族的抑制可以抑制许多重要促炎性细胞因子的信号传导。因此，预期化合物(i)适用于治疗发炎性疾病，诸如胃肠道发炎性疾病、发炎性和瘙痒性皮肤病、发炎性眼部疾病和发炎性呼吸道疾病。发炎性皮肤病异位性皮炎与依赖于jak-stat路径的促炎性细胞因子，尤其il-4、il-5、il-10、il-13和ifnγ的提高相关。因为化合物(i)对所有四种jak酶呈现强效抑制，因此预期其可以强效抑制异位性皮肤炎和其它发炎性皮肤病的促炎性细胞因子特征。本文中还证实，在分析法4中，对于抑制tslp诱导的tarc，化合物(i)呈现pic50值是7.8。在分析法2中所描述的细胞分析中，对于抑制il-13诱导的stat6磷酸化，化合物(i)呈现pic50值是8.5。在分析法13中，对于抑制正常人类表皮角质细胞中il-13诱导的stat6磷酸化，化合物(i)还呈现pic50值是8.3。此外，在小型猪中，分析法6中的化合物(i)的模型乳膏和软膏配制物显示表皮层和真皮层中的显著化合物暴露而无可检测的血浆暴露。在使用人类新近切除的皮肤的体外药效学分析法中，证实化合物(i)可以抑制cxcl10和ccl2基因表达。证实化合物(i)在人类皮肤分析法中呈现良好渗透性。在分析法9中的体内模型中，化合物(i)还抑制il-31诱导的pstat3产生的产量达80％。最终，在分析法10中的小鼠中，化合物(i)在tpa诱导的刺激性接触性皮炎模型中呈现剂量依赖性作用。还证实化合物(i)在分析法11中描述的细胞分析中，对于抑制il-2诱导的stat5磷酸化，呈现pic50值是8.4；在分析法12中，对于抑制人类cd3 t细胞中il-12诱导的stat4磷酸化，呈现pic50值是7.2；在分析法14中，对于抑制正常人类表皮角质细胞中il-22诱导的stat3磷酸化，呈现pic50值是8.4。最终，在<1μm的浓度下观察到化合物(i)使介白素-22(il-22)抑制的丝聚蛋白(filaggrin)表达恢复。il-12、il-22和il-23是与牛皮癣相关的细胞因子(巴利沃格(baliwag)等人,细胞因子(cytokine),2015,73(2),342-3502015)。这些细胞因子通过jak2和tyk2酶进行信号传导(石崎(ishizaki)等人,免疫学杂志(j.immunol.),2011,187,181-189)。靶向这些细胞因子的抗体疗法已显示针对牛皮癣的临床效用(谢德勒(schadler)等人,疾病学月刊(disease-a-month),2018,1-40)。预期可以阻断这些细胞因子的局部jak抑制剂将在这种疾病中有效。因为这些细胞因子通过tyk2和jak2进行信号传导，因此预期化合物(i)在这种疾病中具有活性。预期在不存在显著全身性含量下，jak抑制剂的持续经皮含量将在皮肤中产生有效局部消炎和止痒活性，而无全身驱动的不良作用。预期这类化合物在多种皮肤发炎性或瘙痒性病状中有益，所述病状包括(但不限于)异位性皮炎、白斑病、皮肤t细胞淋巴瘤和亚型(塞扎莱综合症(sezarysyndrome)、蕈样霉菌病(mycosisfungoides)、佩吉特样网状细胞增多症(pagetoidreticulosis)、肉芽肿性皮肤松弛、淋巴瘤样丘疹病、慢性苔癣样糠疹、急性苔藓痘疮样糠疹、cd30 皮肤t细胞淋巴瘤、继发性皮肤cd30 大细胞淋巴瘤、非蕈样霉菌病型cd30皮肤大型t细胞淋巴瘤、多形性t细胞淋巴瘤、伦纳特淋巴瘤(lennertlymphoma)、皮下t细胞淋巴瘤、血管中心性淋巴瘤、母细胞性nk细胞淋巴瘤)、结节性痒疹、扁平苔癣、接触性皮炎、汗疱、湿疹、钱币状皮炎、脂溢性皮炎、停滞性皮炎、原发性局部皮肤淀粉样变性、大疱性类天疱疮、移植物抗宿主疾病的皮肤表达、类天疱疮、盘状狼疮、环状肉芽肿、慢性单纯性苔癣、搔痒病、外阴/阴囊/肛周搔痒病、硬化性苔癣、带状疱疹后遗神经痛、毛发扁平苔癣、牛皮癣和脱发性毛囊炎。具体来说，以下疾病由通过jak活化进行信号传导的某些细胞因子的升高表征：异位性皮炎(包等人,jak-stat,2013,2,e24137)；斑秃(辛(xing)等人,自然医学(natmed.)2014,20,1043-1049)，包括亚型，诸如单眼斑秃、多眼斑秃、匐行性脱发、全身斑秃、全面斑秃和斑秃脱发；白斑病(克雷格洛(craiglow)等人,皮肤病学会杂志(jamadermatol.)2015,151,1110-1112)；皮肤t细胞淋巴瘤(奈特洛克(netchiporouk)等人,细胞周期(cellcycle.)2014；13,3331-3335)；结节性痒疹(索科利(sonkoly)等人,变态反应与临床免疫学杂志(jallergyclinimmunol.)2006,117,411-417)；扁平苔癣(威尔兹-库柏克(welz-kubiak)等人,免疫学研究杂志(jimmunolres.)2015,id:854747)；原发性局部皮肤淀粉样变性(田中(tanaka)等人,英国皮肤病学杂志(brjdermatol.)2009,161,1217-1224)；大疱性类天疱疮(费利西尼(feliciani)等人,国际免疫病理与药理学杂志(intjimmunopatholpharmacol.)1999,12,55-61)；和移植物抗宿主疾病的皮肤表达(okiyama等人,皮肤病研究杂志(jinvestdermatol.)2014,134,992-1000)。因此，化合物(i)可能能够缓解这些细胞因子所引发的相关皮肤炎症或搔痒病。具体来说，预期化合物(i)或其医药学上可接受的盐适用于治疗异位性皮炎和其它发炎性皮肤病。如表13中所说明，已证实化合物(i)在人类微粒体中具有高清除率。因此，其具有快速清除的优点，从而最小化全身性暴露和降低副作用风险。如表13中所说明，化合物(i)还具有高渗透性，其对于皮肤适应症是有利的，因为其似乎与在皮肤中的优选渗透相关。因此，在一些实施例中，本发明提供用于治疗哺乳动物中的发炎性或自体免疫性皮肤病的方法，其包含向哺乳动物的皮肤施用包含化合物(i)或其医药学上可接受的盐和医药学载剂的医药组合物。在一些实施例中，本发明提供用于治疗哺乳动物(例如人类)中的发炎性或自体免疫性皮肤病的方法，其包含向哺乳动物给予化合物(i)或其医药学上可接受的盐。在一些实施例中，发炎性皮肤病是异位性皮炎。在一些实施例中，异位性皮炎是轻度到中度。在一些实施例中，异位性皮炎是中度到重度。在一些实施例中，自体免疫性皮肤病是斑秃。化合物(i)或其医药学上可接受的盐还可以与一或多种适用于治疗发炎性皮肤病的化合物组合使用。在一些实施例中，所述一或多种化合物是类固醇、皮质类固醇、抗生素、组胺h1受体拮抗剂、钙调神经磷酸酶抑制剂、il-13拮抗剂、pde4抑制剂、g蛋白偶合受体-44拮抗剂、il-4拮抗剂、5-ht1a受体拮抗剂、5-ht2b受体拮抗剂、α2肾上腺素受体促效剂、类大麻酚cb1受体拮抗剂、ccr3趋化因子、拮抗剂、胶原蛋白酶抑制剂、胞浆磷脂酶a2抑制剂、伊红趋素(eotaxin)配体抑制剂、gata3转录因子抑制剂、组胺h4受体拮抗剂、il-10拮抗剂、il-12拮抗剂、il-17拮抗剂、il-2拮抗剂、il-23拮抗剂、il-4受体调节剂、il-15拮抗剂、il-6拮抗剂、il-8拮抗剂、il-9拮抗剂、il-5拮抗剂、免疫球蛋白e拮抗剂、免疫球蛋白e调节剂、干扰素γ受体拮抗剂、干扰素γ配体、介白素33配体抑制剂、介白素-31受体拮抗剂、白三烯拮抗剂、肝x受体促效剂、肝x受体β促效剂、核因子κb抑制剂、ox-40受体拮抗剂、pgd2拮抗剂、磷脂酶a2抑制剂、sh2结构域肌醇磷酸酶1刺激剂、胸腺基质淋巴蛋白配体抑制剂、tlr调节剂、tnfα配体调节剂、tlr9基因刺激剂、细胞毒性t淋巴球蛋白质-4刺激剂、类鸦片受体κ促效剂、半乳糖凝集素-3抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶-1抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶-2抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶-3抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶-6抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、糖皮质激素促效剂、syk酪胺酸激酶抑制剂、trka受体拮抗剂、整合素α-4/β-1拮抗剂、类介白素1受体拮抗剂、介白素-1转化酶抑制剂、介白素-31受体拮抗剂、kcna电压闸控钾信道-3抑制剂、pde4b基因抑制剂、激肽释放酶2抑制剂、神经鞘氨醇-1-磷酸受体-1促效剂、视网膜色素上皮蛋白质刺激剂、t细胞表面糖蛋白cd28抑制剂、tgfβ拮抗剂或香草精类vr1拮抗剂。在一些实施例中，化合物(i)或其医药学上可接受的盐与以下组合给予：倍他米松(betamethasone)、夫西地酸(fucidicacid)、gr-md-02、度匹鲁单抗(dupilumab)、乙酸洛斯普特(rosiptoracetate)、as-101、环孢菌素、imd-0354、塞库金单抗(secukinumab)、阿克姆(actimmune)、雷布瑞奇单抗(lebrikizumab)、cmp-001、美泊利单抗(mepolizumab)、皮特尼布(pegcantratinib)、特泽派单抗(tezepelumab)、mm-36、克里博罗(crisaborole)、alx-101、柏替木单抗(bertilimumab)、fb-825、ax-1602、bnz-1、阿巴西普(abatacept)、他克莫司(tacrolimus)、anb-020、jte-052、zpl-389、优特克单抗(ustekinumab)、gbr-830、gsk-3772847、asn-002、雷米斯特(remetinostat)、阿普司特(apremilast)、替马兰特(timapiprant)、mor-106、阿斯特普(asivatrep)、尼立珠单抗(nemolizumab)、非维兰特(fevipiprant)、多西环素(doxycycline)、mdpk-67b、地氯雷他定(desloratadine)、塔罗金单抗(tralokinumab)、菲索芬那定(fexofenadine)、吡美莫司(pimecrolimus)、贝他斯汀(bepotastine)、纳呋拉啡(nalfurafine)、vtp-38543、q-301、利盖利珠单抗(ligelizumab)、rvt-201、dmt-210、kpi-150、akp-11、e-6005、amg-0101、avx-001、pg-102、zpl-521、medi-9314、am-1030、wol-071007、mt-0814、戊酸倍他米松(betamethasonevalerate)、sb-011、依匹斯汀(epinastine)、他克莫司(tacrolimus)、曲尼司特(tranilast)或维洛米德(viromed)或其任何组合。在一些实施例中，化合物(i)或其医药学上可接受的盐与类固醇、抗生素和保湿剂组合给予(拉克哈尼(lakhani)等人,儿童皮肤病学(pediatricdermatology),2017,34,3,322-325)。在一些实施例中，所述一或多种化合物是革兰氏阳性抗生素(grampositiveantibiotic)，诸如莫匹罗星(mupirocin)或梭链孢酸(fusidicacid)。化合物(i)或其医药学上可接受的盐还可以与革兰氏阳性抗生素(诸如莫匹罗星和梭链孢酸)组合用于治疗发炎性皮肤病。因此，在一个方面中，本发明提供用于治疗哺乳动物中的发炎性皮肤病的方法，所述方法包含向哺乳动物的皮肤施用本发明的化合物或其医药学上可接受的盐和革兰氏阳性抗生素。在另一方面中，本发明提供一种医药组合物，其包含本发明的化合物或其医药学上可接受的盐、革兰氏阳性抗生素和医药学上可接受的载剂。因此，在另一方面中，本发明提供一种用于治疗皮肤发炎性病症的治疗组合，所述组合包含化合物(i)或其医药学上可接受的盐和一或多种适用于治疗皮肤发炎性病症的其它治疗剂。当包括时，第二药剂以治疗有效量存在，即以任何在与化合物(i)或其医药学上可接受的盐共同给予时可以产生治疗学上的有利作用的量存在。因此，还提供一种医药组合物，其包含化合物(i)或其医药学上的盐和一或多种适用于治疗皮肤发炎性病症的其它治疗剂。此外，在方法方面中，本发明提供用于治疗皮肤发炎性病症的方法，所述方法包含向哺乳动物给予化合物(i)或其医药学上可接受的盐,一或多种适用于治疗皮肤发炎性病症的其它治疗剂。胃肠道发炎性疾病归因于对jak酶的家族的抑制，预期化合物(i)适用于多种胃肠道发炎性适应症，其包括(但不限于)溃疡性结肠炎(直肠乙状结肠炎、全结肠炎、溃疡性直肠炎和左侧结肠炎)、克罗恩氏病(crohn'sdisease)、胶原性结肠炎、淋巴球性结肠炎、白塞氏病(behcet'sdisease)、乳糜泻、免疫检查点抑制剂诱导的结肠炎、回肠炎、嗜酸性食道炎、移植物抗宿主疾病相关结肠炎和感染性结肠炎。以下疾病由某些促炎性细胞因子含量升高来表征：溃疡性结肠炎(雷蒙德(reimund)等人,临床免疫学杂志(jclinimmunology),1996,16,144-150)、克罗恩氏病(沃德特(woywodt)等人,欧洲胃肠病学肝病杂志(eurjgastroenterologyhepatology),1999,11,267-276)、胶原性结肠炎(库玛沃特(kumawat)等人,分子免疫学(molimmunology),2013,55,355-364)、淋巴球性结肠炎(库玛沃特等人,2013)、嗜酸性食道炎(温布兰德-格切伯格(weinbrand-goichberg)等人,免疫研究(immunolres),2013,56,249-260)、移植物抗宿主疾病相关结肠炎(科希尔(coghill)等人,血液学(blood),2001,117,3268-3276)、感染性结肠炎(斯托玛克(stallmach)等人,国际结直肠疾病杂志(intjcolorectaldis),2004,19,308-315)、白塞氏病(周(zhou)等人,自体免疫学(autoimmunrev),2012,11,699-704)、乳糜泻(迪利托(denitto)等人,世界胃肠病学杂志(worldjgastroenterol),2009,15,4609-4614)、免疫检查点抑制剂诱导的结肠炎(例如ctla-4抑制剂诱导的结肠炎(雅诺(yano)等人,翻译医学杂志(jtranslationmed),2014,12,191)、pd-1或pd-l1抑制剂诱导的结肠炎)和回肠炎(山本(yamamoto)等人,消化和肝病(digliverdis),2008,40,253-259)。因为许多促炎性细胞因子通过jak活化进行信号传导，因此本申请案中所描述的化合物可能能够缓解炎症且提供症状减轻。因此，在一些实施例中，本发明提供用于治疗哺乳动物(例如人类)中的胃肠道发炎性疾病的方法，其包含向哺乳动物给予医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和化合物(i)或其医药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供用于治疗哺乳动物(例如人类)中的胃肠道发炎性疾病的方法，其包含向哺乳动物给予化合物(i)或其医药学上可接受的盐。本发明还提供用于治疗哺乳动物中的溃疡性结肠炎的方法，所述方法包含向哺乳动物给予本发明的化合物或其医药学上可接受的盐或一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和本发明的化合物或其医药学上可接受的盐。当用于治疗溃疡性结肠炎时，本发明的化合物将通常以单一日剂量或每日多剂量经口给予，但可以使用其它投药形式。每次给药所给予的活性剂的量或每日给予的总量将通常由医师根据相关情形决定，所述情形包括所治疗的病状、所选择的投药途径、实际给予的化合物和其相对活性、个别患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度和其类似因素。对于平均70kg人类，预期用于治疗溃疡性结肠炎和其它肠胃道发炎病症的适合剂量在约1到约400毫克/天的活性剂范围内，包括约5到约300毫克/天和约20到约70毫克/天的活性剂。化合物(i)或其医药学上可接受的盐还可与一或多种药剂组合使用，所述一或多种药剂通过相同机制或通过不同机制起作用以实现肠胃道发炎病症的治疗。适用于组合疗法的药剂类别包括(但不限于)氨基水杨酸盐、类固醇、全身性免疫抑制剂、抗tnfα抗体、抗vla-4抗体、抗整合素α4β7抗体、抗细菌剂和抗腹泻药品。可以与化合物(i)组合使用的氨基水杨酸盐包括(但不限于)美塞拉明(mesalamine)、奥色拉嗪(osalazine)和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)。类固醇的实例包括(但不限于)泼尼松(prednisone)、泼尼龙(prednisolone)、氢化可的松(hydrocortisone)、布地奈德(budesonide)、倍氯米松(beclomethasone)和氟替卡松(fluticasone)。适用于治疗发炎性病症的全身性免疫抑止剂包括(但不限于)环孢灵(cyclosporine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、甲胺喋呤、6-巯基嘌呤和他克莫司(tacrolimus)。此外，在组合疗法中可以使用抗tnfα抗体，包括(但不限于)英利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、戈利木单抗(golimumab)和赛妥珠单抗(certolizumab)。通过其它机制起作用的适用化合物包括抗vla-4抗体，诸如那他珠单抗(natalizumab)；抗整合素α4β7抗体，诸如维多珠单抗(vedolizumab)；抗细菌剂，诸如利福昔明(rifaximin)和抗腹泻药品，诸如洛哌丁胺(loperamide)(莫扎法瑞(mozaffari)等人生物疗法的专家观点(expertopin.biol.ther.)2014,14,583-600；丹尼斯(danese),消化道(gut),2012,61,918-932；拉姆(lam)等人,免疫疗法(immunotherapy),2014,6,963-971)。因此，在另一方面中，本发明提供用于治疗肠胃道发炎病症的治疗组合，所述组合包含本发明的化合物或其医药学上可接受的盐和一或多种适用于治疗肠胃道发炎病症的其它治疗剂。举例来说，本发明提供一种组合，其包含本发明的化合物或其医药学上可接受的盐和一或多种选自以下的药剂：氨基水杨酸盐、类固醇、全身性免疫抑制剂、抗tnfα抗体、抗vla-4抗体、抗整合素α4β7抗体、抗细菌剂和止泻药。第二药剂(当包括时)以治疗有效量存在，即，以在与本发明的化合物或其医药学上可接受的盐共同给予时产生治疗学上的有利作用的任何量存在。因此，还提供一种医药组合物，其包含化合物(i)或其医药学上可接受的盐和一或多种适用于治疗肠胃道发炎病症的其它治疗剂。此外，在方法方面中，本发明提供一种用于治疗肠胃道发炎病症的方法，所述方法包含向哺乳动物给予化合物(i)或其医药学上可接受的盐和一或多种适用于治疗肠胃道发炎病症的其它治疗剂。呼吸道疾病通过jak-stat路径进行传导信号的细胞因子，尤其il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-9、il-11、il-13、il-23、il-31、il-27、胸腺基质淋巴生成素(tslp)、干扰素-γ(ifnγ)和粒细胞-巨噬细胞群落刺激因子(gm-csf)与哮喘炎症和其它发炎性呼吸道疾病相关。如上文所描述，已证实化合物(i)是jak激酶的强效抑制剂且在细胞分析法中显示对il-13促炎性细胞因子的强效抑制。已在哮喘的临床前模型中稳定表明jak抑制剂的消炎活性(玛拉维亚(malaviya)等人,国际免疫药理学(intimmunopharmacol),2010,10,829,-836；松永(matsunaga)等人,生物化学与生物物理研究通讯(biochemandbiophysrescommun),2011,404,261-267；库德切赫(kudlacz)等人,欧洲药学杂志(eurjpharmacol),2008,582,154-161)。因此，化合物(i)或其医药学上可接受的盐可以适用于治疗发炎性呼吸道病症，诸如哮喘。肺部的炎症和纤维化是除哮喘以外的其它呼吸道疾病的特征，诸如慢性阻塞性肺病(copd)、囊肿性纤维化(cf)、肺炎、间质性肺病(包括特发性肺纤维化)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、支气管炎、肺气肿和阻塞性细支气管炎。因此，化合物(i)或其医药学上可接受的盐可以适用于治疗慢性阻塞性肺病、囊肿性纤维化、肺炎、间质性肺病(包括特发性肺纤维化)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、支气管炎、肺气肿、阻塞性细支气管炎、慢性肺同种异体移植功能障碍(clad)、肺移植排斥反应和类肉瘤病。因此，在一个方面中，本发明提供一种用于治疗哺乳动物(例如人类)中的呼吸道疾病的方法，其包含向哺乳动物给予化合物(i)或其医药学上可接受的盐。在一个方面中，呼吸道疾病是哮喘、慢性阻塞性肺病、囊肿性纤维化、肺炎、慢性阻塞性肺病(copd)、囊肿性纤维化(cf)、肺炎、间质性肺病(包括特发性肺纤维化)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、支气管炎、肺气肿、阻塞性细支气管炎、过敏性鼻炎或类肉瘤病。在另一方面中，呼吸道疾病是哮喘或慢性阻塞性肺病。在另一方面中，呼吸道疾病是肺部感染、蠕虫感染、肺动脉高血压、类肉瘤病、肺淋巴管平滑肌增生症、支气管扩张或浸润性肺病。在另一方面中，呼吸道疾病是药物诱发的肺炎、真菌诱发的肺炎、过敏性支气管肺曲菌病、过敏性肺炎、嗜伊红血球肉芽肿伴多血管炎、特发性急性嗜伊红血球肺炎、特发性慢性嗜伊红血球肺炎、嗜伊红白血球增多综合症、吕弗勒综合症(syndrome)、阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎或免疫检查点抑制剂诱发的肺炎。本发明还提供用于治疗呼吸道疾病的方法，所述方法包含向哺乳动物给予医药组合物，其包含化合物(i)或其医药学上可接受的盐和医药学上可接受的载剂。化合物(i)或其医药学上可接受的盐还可以与一或多种适用于呼吸道疾病的化合物组合使用。眼部疾病许多眼部疾病与依赖于jak-stat路径的促炎性细胞因子升高相关。因此，化合物(i)或其医药学上可接受的盐可以适用于治疗多种眼部疾病，包括(但不限于)葡萄膜炎、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、干眼病、年龄相关性黄斑变性和异位性角膜结膜炎。具体来说，以下疾病由通过jak-stat路径进行信号传导的某些促炎性细胞因子升高表征：葡萄膜炎(京桥(horai)和佳思比(caspi),干扰素与细胞因子研究杂志(jinterferoncytokineres),2011,31,733-744)、糖尿病性视网膜病变(阿布克沃(abcouwer),临床细胞免疫学杂志(jclincellimmunol),2013,增刊1,1-12)、糖尿病性黄斑水肿(佐恩(sohn)等人,美国眼科学杂志(americanjournalofopthamology),2011,152,686-694)、干眼病(史蒂文森(stevenson)等人,眼科学文献(archophthalmol),2012,130,90-100)、视网膜静脉栓塞(舒楚科(shchuko)等人,印度眼科学杂志(indianjournalofophthalmology),2015,63(12),905-911)和年龄相关性黄斑变性(科尼贝恩(knickelbein)等人,国际临床眼科学(intophthalmolclin),2015,55(3),63-78)。因此，化合物(i)或其医药学上可接受的盐可能能够缓解相关眼部炎症和逆转疾病进程或提供症状减轻。因此，在一个方面中，本发明提供用于治疗哺乳动物中的眼部疾病的方法，其包含向哺乳动物的眼部给予化合物(i)或其医药学上可接受的盐或包含化合物(i)或其医药学上可接受的盐和医药学载剂的医药组合物。在一个方面中，眼部疾病是葡萄膜炎、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、干眼病、年龄相关性黄斑变性或异位性角膜结膜炎。在一个方面中，所述方法包含通过玻璃体内注射来给予化合物(i)或其医药学上可接受的盐。化合物(i)或其医药学上可接受的盐还可以与一或多种适用于眼部疾病的化合物组合使用。其它疾病化合物(i)或其医药学上可接受的盐还可以适用于治疗其它疾病，诸如其它发炎性疾病、自体免疫疾病或癌症。化合物(i)或其医药学上可接受的盐可以适用于治疗口腔、口腔粘膜炎和复发性口疮性口炎。化合物(i)或其医药学上可接受的盐可以适用于治疗以下中的一或多种：关节炎、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、移植排斥反应、干眼症、牛皮癣性关节炎、糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病、运动神经元疾病、骨髓发育不良综合症、疼痛、肌肉减少症、恶病质、败血性休克、全身性红斑性狼疮症、白血病、慢性淋巴细胞性白血病，慢性骨髓细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、急性骨髓性白血病、僵直性脊椎炎、骨髓纤维化、b细胞淋巴瘤、肝细胞癌、霍奇金氏病(hodgkinsdisease)、乳癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌、卵巢透明细胞癌、卵巢肿瘤、胰脏肿瘤、真性红血球增多症、休格连综合症(sjoegrenssyndrome)、软组织肉瘤、肉瘤、脾肿大、t细胞淋巴瘤和重度地中海贫血。因此，本发明提供用于治疗哺乳动物中的这些疾病的方法，其包含向哺乳动物给予化合物(i)或其医药学上可接受的盐或包含化合物(i)或其医药学上可接受的盐和医药学载剂的医药组合物。在前述段落中，当用于组合疗法中时，药剂可以在单一医药组合物中配制，如上文所揭示，或药剂可以在通过相同或不同投药途径同时或在不同时间给予的单独的组合物中提供。当分开给予时，药剂的给予在时间上足够接近以便提供所需治疗作用。这类组合物可以分开地封装或可以作为试剂盒封装在一起。试剂盒中的两种或更多种治疗剂可以通过相同投药途径或通过不同投药途径给予。实例提供以下合成和生物学实例以说明本发明，且不以任何方式解释为限制本发明的范畴。除非另有指示，否则在以下实例中，以下缩写具有以下含义。未在下文中定义的缩写具有其一般可接受的含义。acn＝乙腈bn＝苯甲基boc＝叔丁氧基羰基d＝天dipea＝n,n-二异丙基乙胺dmf＝n,n-二甲基甲酰胺dmso＝二甲亚砜etoac＝乙酸乙酯etoh＝乙醇h＝小时hatu＝六氟磷酸n,n,n',n'-四甲基-o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)ipa＝异丙醇meoh＝甲醇min＝分钟nmp＝n-甲基吡咯烷酮rt＝室温tea＝三乙胺thf＝四氢呋喃tfa＝三氟乙酸试剂和溶剂是购自商业供货商(奥德里奇(aldrich)、福卢卡(fluka)、西格玛(sigma)等)且未经进一步纯化即使用。通过薄层色谱(tlc)、分析型高效液相色谱(分析型hplc)和/或质谱分析来监测反应混合物的进展。如在各反应中具体描述来处理反应混合物；通常通过萃取和其它纯化方法(诸如温度依赖性和溶剂依赖性结晶和沉淀)来纯化反应混合物。此外，通过管柱色谱或通过制备型hplc，典型地使用c18或bds管柱填充物和常规溶离剂来常规纯化反应混合物。下文描述典型的制备型hplc条件。通过质谱和1h-nmr光谱测定法常规地进行反应产物的表征。对于nmr分析，使样品溶解于氘化溶剂(诸如cd3od、cdcl3或d6-dmso)中，且在标准观察条件下用variangemini2000仪器(400mhz)获得1h-nmr谱图。通过电喷雾电离法(esms)，用耦接到自动纯化系统的appliedbiosystems(加利福尼亚福斯特城(fostercity,ca))型号api150ex仪器或waters(马萨诸塞州马尔福德(milford,ma))3100仪器来进行化合物的质谱鉴定。除非另有指示，否则使用以下条件进行制备型hplc纯化。管柱：c18，5μm21.2×150mm或c18，5μm21×250mm或c14，5μm21×150mm管柱温度：室温流动速率：20.0ml/min移动相：a＝水 0.05％tfab＝acn 0.05％tfa，注射体积：(100-1500μl)检测波长：214nm使粗化合物以约50mg/ml溶解于1:1水:乙酸中。使用2.1×50mmc18管柱进行4分钟分析规模的测试操作，接着使用100μl注射液，使用基于分析规模的测试操作的b滞留％，进行15或20分钟制备型规模操作。确切梯度依赖于样品。用21×250mmc18管柱和/或21×150mmc14管柱检验具有紧密操作杂质的样品以进行最佳分离。通过质谱分析来鉴定含有所需产物的溶离份。分析型hplc条件方法a管柱：lunac18(2)，150×4.60mm，3μm管柱温度：37℃流动速率：1.0ml/min注射体积：5μl样品制备溶解于1:1acn:水中移动相：a＝水:acn:tfa(98:2:0.05)b＝水:acn:tfa(2:98:0.05)检测波长250nm梯度：总共32分钟(时间(分钟)/％b)：0/2、10/20、24/90、29/90、30/2、32/2方法b管柱：lunac18(2)，150×4.60mm，3μm管柱温度：37℃流动速率：1.0ml/min注射体积：10μl样品制备：溶解于1:1acn:水中移动相：a＝水:acn:tfa(98:2:0.05)b＝水:acn:tfa(10:90:0.05)检测波长：254nm梯度：总共35分钟(时间(分钟)/％b)：0/2、20/25、23/90、26/90、27/2、35/2方法c管柱：poroshell120sb-aq，150mm×4.6mm，2.7微米零件号683975-914管柱温度：35℃流动速率：1.0ml/min注射体积：5μl样品制备：溶解于50:mpb:50mpa中移动相：a＝乙腈:水:三氟乙酸(1:99:0.20)b＝乙腈:水:三氟乙酸(90:10:0.20)梯度：时间，分钟％a％b0.098.02.016.040.060.022.00.0100.025.00.0100.025.198.02.030.098.02.0制备过程1:((1r,3s,5s)-9-(乙磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯步骤1：平行进行五个反应。在10℃下，向化合物1-1(2.00kg，13.7mol，1.00当量)于二噁烷(5.00l)和水(20.0l)中的溶液中逐滴添加戊二醛(2.06kg，20.5mol，1.5当量)和苯基甲胺(1.54kg，14.4mol，1.05当量)。在添加之后，在20℃下搅拌反应混合物16小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，产物rf＝0.40)和lcms指示反应完成。在20℃下，用浓hcl(12n)将反应混合物的ph值调节到2。在添加之后，将反应混合物加热到60℃且搅拌1小时。在冷却到10℃之后，向混合物中添加乙酸乙酯(10.0l)。接着，在10℃下，通过添加氢氧化钠水溶液(12n)将混合物的ph值调节到10。搅拌混合物10分钟。分离有机层。用乙酸乙酯(3.00l)萃取水层。合并的有机层用盐水(4.00l)洗涤，经硫酸钠干燥且过滤。合并五个平行反应的有机层且浓缩。通过管柱色谱纯化残余物(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝30:1-2:1)，得到化合物1-2(10.0kg，51.5％产率，97％纯度)。(m/z):[m h] c15h19no计算值230.15，实验值230.0。1hnmr:400mhzdmso-d6δ7.24-7.41(m,5h),3.88(s,2h),3.20-3.21(m,2h),2.73-2.79(m,2h),2.07(d,j＝16.4hz,2h),1.75-1.84(m,2h),1.45-1.50(m,3h),1.24-1.36(m,1h)。步骤2：平行进行三个反应。在20℃下，向化合物1-2(3.00kg，13.1mol，1.0当量)于乙酸乙酯(24.0l)和水(9.00l)中的溶液中添加ch3cook(2.05kg，20.9mol，1.6当量)和nh2oh-hcl(1.82kg，26.2mol，2.0当量)。将悬浮液加热到45℃且搅拌16小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝2:1，产物rf＝0.30)和lcms指示反应完成。用饱和碳酸氢钠溶液将悬浮液的ph值调节到8，接着用水(15.0l)和乙酸乙酯(10.0l)稀释。分离有机层。用乙酸乙酯(10.0l×3)萃取水层。合并三个反应的有机层，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。粗产物用正庚烷(12.0l)稀释且搅拌12小时。通过过滤收集固体，得到化合物1-3(8.00kg，83.4％产率)。(m/z):[m h] c15h20n2o的计算值245.16，实验值245.1。1hnmr:400mhzdmso-d610.16(s,1h),7.22-7.38(m,5h),3.83(s,2h),2.97(brs,2h),2.87(d,j＝16.0hz,1h),2.60-2.62(m,1h),2.20-2.25(m,1h),2.09-2.13(m,1h),1.72-1.85(m,3h),1.39-1.49(m,3h)。步骤4：平行进行四十五个反应。在110℃下，经3小时向化合物1-3(160g，655mmol，1.0当量)于n-proh(3.20l)中的溶液中逐份添加na(181g，7.86mol，12当量)。在110℃下搅拌混合物2小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝2:1，smrf＝0.40)指示反应完成。使混合物冷却到70℃，倒在冰水(4.00l)上。用乙酸乙酯(1.00l×2)萃取水层。四十五个反应的合并的有机层用盐水(20.0l)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。残余物用正己烷(12.0l)稀释，搅拌12小时。过滤悬浮液，得到滤液。浓缩滤液，得到呈黄色油状的化合物1-4(6.00kg，88.4％产率)。1hnmr400mhzdmso-d6:δ7.18-7.35(m,5h),3.76(s,2h),3.26-3.35(m,1h),2.76(s,2h),1.86-1.90(m,2h),1.67-1.73(m,2h),1.54-1.59(m,5h),1.41-1.45(m,3h)。步骤5：平行进行两个反应。在0℃下，向化合物1-4(2.10kg，9.12mol，1.1当量)于二噁烷(12.6l)和水(1.26l)中的溶液中逐滴添加et3n(1.01kg，10.0mol，1.1当量)和(boc)2o(2.19kg，10.0mol，1.1当量)，保持温度低于20℃。将混合物加热到40℃且搅拌10小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝2:1，产物rf＝0.40)证实反应完成。使混合物冷却到10℃，过滤，得到滤饼。浓缩滤液。用正己烷(3.00l)洗涤滤饼，得到呈白色固体状的化合物1-5(4.00kg，66.4％产率)。1hnmr:400mhzdmso-d6:δ7.28-7.33(m,4h),7.19-7.22(m,1h),6.64(d,j＝8.0hz,1h),4.10-4.17(m,1h),3.77(s,2h),2.77(s,2h),1.88-1.90(m,2h),1.72-1.75(m,3h),1.57-1.61(m,3h),1.43-1.48(m,2h),1.38(s,9h)。步骤6：平行进行四个反应。在0℃下，在n2下，向化合物1-5(1.50kg，4.54mol，1.0当量)于dmf(13.5l)中的悬浮液中逐份添加nah(272g，6.81mol，60％纯度，1.5当量)。使悬浮液自然升温到25℃且搅拌30分钟。在其冷却到0℃之后，向悬浮液中逐滴添加mei(773g，5.45mol，1.2当量)。使反应混合物自然升温到25℃且搅拌12小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，产物rf＝0.50)和lcms证实反应完成。将混合物倒入冰水(30.0l)中，用乙酸乙酯(9.00l，3.00l)萃取。四个反应的合并的有机层用冰水(20.0l)、盐水(10.0l)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状的化合物1-6(6.00kg，粗物质)。粗产物用于下一步骤中。1hnmr:400mhzdmso-d6δ7.21-7.37(m,5h),4.87(brs,1h),3.80(s,2h),2.86(s,2h),2.68(s,3h),1.64-1.99(m,6h),1.40-1.49(m,13h)。(m/z):[m h] c21h32n2o2的计算值344.25，实验值345.2。步骤7：平行进行三十九个反应。向化合物1-6(150g，435mmol，1.0当量)于ipa(500ml)和thf(500ml)中的溶液中添加pd(oh)2/c(70g，40％纯度)。使悬浮液在真空中脱气且用h2吹扫若干次。在25℃下，在h2(50psi)下搅拌混合物16小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，smrf＝0.50)和lcms指示反应完成。合并三十九个反应。过滤混合物，得到滤液。用ipa/thf(1:1，25.0l)洗涤滤饼。浓缩经合并的滤液，得到呈浅黄色油状的化合物1-7(3.85kg，粗物质)。粗产物直接用于下一步骤中。(m/z):[m h] c14h26n2o2的计算值255.20，实验值255.1。1hnmr:400mhzdmso-d6δ4.88(brs,1h),3.08(s,2h),2.60(s,3h),1.73-1.76(m,5h),1.51-1.61(m,5h),1.39(s,9h)。步骤8：平行进行四个反应。在0℃下，在n2下，向化合物1-7(750g，2.95mol，1.0当量)于2-甲基四氢呋喃(3.00l)中的溶液中逐滴添加吡啶(466g，5.90mol，2.0当量)和乙磺酰氯(398g，3.10mol，1.05当量)。使混合物升温到25℃且搅拌3小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝2:1，产物rf＝0.50)指示反应完成。合并四份反应物。用冰水(10.0l)淬灭混合物。分离有机层，用0.5nhcl(3.00l×2)洗涤。合并的水层用乙酸乙酯(3.00l)萃取，有机层再用0.5nhcl(500ml)洗涤。合并的有机层用盐水(5.00l)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状的化合物1-8(2.20kg，粗物质)。粗产物用于下一步骤中。1hnmr:400mhzdmso-d6δ4.94(brs,1h),3.98(s,2h),3.10(q,j＝7.2hz,2h),2.58(s,3h),1.83-1.91(m,5h),1.56-1.71(m,5h),1.40(s,9h),1.19(t,j＝7.2hz,3h)。步骤9：平行进行四个反应。在25℃下，向化合物1-8(550g，1.59mol，1.0当量)于etoac(2.75l)中的溶液中逐滴添加hcl/etoac(4m，3.0当量)。在25℃下搅拌混合物12小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝2:1，smrf＝0.50)证实反应完成。合并四份反应物。过滤混合物以得到滤饼，得到呈黄色固体状的化合物1-9(1.25kg，粗物质，hcl)。1hnmr:400mhzdmso-d6δ9.04(s,1h),4.02(s,2h),3.88-3.94(m,1h),3.09(q,j＝7.2hz,2h),2.09-2.14(m,2h),1.61-1.84(m,8h),1.19(t,j＝7.2hz,3h)。制备过程2：(2-(((1r,3s,5s)-9-(乙磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)-5-氟-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)甲醇(i)步骤1：在90℃下搅拌化合物2-1(1.00kg，5.74mol，1.0当量)于乙醇(15.0l)中的溶液和饱和hcl(1.40kg，38.4mol)60小时。hplc证实检测到一个主峰。过滤反应混合物。收集滤饼，得到呈白色固体状的化合物2-2(1.00kg，81.8％产率，98.8％纯度)。1hnmr:400mhzdmso-d6δ11.82(brs,1h),10.82(brs,1h),4.31(q,j＝7.2hz,2h),1.27(t,j＝6.8hz,3h)。步骤2：平行进行五个反应。向化合物2-2(560g，2.77mol，1.0当量)于pocl3(1.68l)中的溶液中添加n,n-二乙基苯胺(289g，1.94mol，0.7当量)。在140℃下搅拌混合物12小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝10:1，产物rf＝0.50)指示化合物2-2完全耗尽。合并五份反应物。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。用乙酸乙酯(25.0l)稀释残余物。将溶液倒入碎冰(25.0l)中。用乙酸乙酯(25.0l)萃取水相。合并的有机层用饱和碳酸钠溶液(10.0l×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝1:0-50:1)纯化残余物，得到呈棕色液体状的化合物2-3(2.00kg)。1hnmr:400mhzcdcl3δ4.51(q,j＝7.2hz,2h),1.44(t,j＝7.2hz,3h)。步骤3：平行进行四个反应。使化合物2-3(480g，2.01mol，1.0当量)、化合物2-4(224g，2.31mol，1.15当量)、dipea(519g，4.02mol，2.0当量)于乙醇(2.60l)中的混合物脱气且用n2吹扫3次，且接着在25℃下，在n2氛围下搅拌混合物4小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)指示化合物2-3完全耗尽。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝1:1，产物rf＝0.40)指示形成一个新的斑点。合并四份反应物。过滤反应混合物且收集滤饼。在减压下浓缩滤液，得到残余物。残余物用水(38.0l)湿磨且过滤。滤饼(300g)用乙醇(600ml)湿磨且过滤。合并两个滤饼，得到呈黄色固体状的化合物2-5(1.50kg，62.2％产率)。1hnmr:400mhzdmso-d6δ12.31(s,1h),10.76(s,1h),6.38(s,1h),4.35(q,j＝7.2hz,2h),2.27(s,3h),1.30(t,j＝7.2hz,3h)。步骤4：平行进行四个反应。在130℃下搅拌化合物2-5(254g，848mmol，1.0当量)、化合物1-9(300g，1.06mol，hcl，1.25当量)和dipea(548g，4.24mol，5.0当量)于dmso(600ml)中的溶液16小时。tlc(乙酸乙酯:石油醚＝2:1，rf＝0.30)和lcms展示剩余约9％的起始物质。使混合物冷却到25℃。合并四份反应物，倒入冰水(12.0l)中。形成黄色沉淀物。通过过滤收集固体，得到呈黄色固体状的化合物2-6(1.50kg，约76％纯度)。(m/z):[m h] c22h32fn7o4s的计算值510.22，实验值510.2。将化合物2-6(440g，656mmol，约76％纯度)于乙醇(1.10l)中的悬浮液加热到95℃直到固体溶解。使溶液冷却到25℃且搅拌12小时。hplc展示纯度为约96.9％。合并三份反应物。过滤悬浮液以得到滤饼，得到呈浅黄色固体状的化合物2-6(约570克，96.9％纯度)。产物直接用于下一步骤中。1hnmr:400mhzdmso-d6δ12.12(s,1h),9.73(s,1h),6.35(s,1h),5.59(brs,1h),4.32(m,2h),4.02(s,2h),3.13(q,j＝7.2hz,2h),2.83(s,3h),2.20(s,3h),1.94(s,3h),1.64-1.73(m,5h),1.76-1.87(m,5h),1.29(t,j＝7.2hz,3h),1.21(t,j＝7.2hz,3h)。步骤5：平行进行五个反应。在0℃下，向化合物2-6(130g，255mmol，1.0当量)于四氢呋喃(3.25l)和乙醇(3.25l)中的溶液中逐份添加nabh4(77.2g，2.04mol，8.0当量)和cacl2(113g，1.02mol，4.0当量)。使混合物升温到10℃且搅拌2小时。tlc(乙酸乙酯:石油醚＝3:1，产物rf＝0.20)证实反应完成。合并五份反应物。混合物用饱和碳酸钠溶液(6.00l)淬灭，用乙酸乙酯(15.0l)稀释且搅拌0.5小时。过滤悬浮液，得到滤液。分离有机层且用乙酸乙酯(5.00l×2)萃取水层。合并的有机层用盐水(5.00l)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色固体状的(i)(500g，粗物质)。纯化：平行进行五个反应。将i(100g，210mmol)于乙醇(3.00l)中的悬浮液加热到95℃直到固体溶解。使溶液冷却到25℃且搅拌12小时，形成大量沉淀物。hplc证实100％纯度。合并五份反应物。通过过滤收集固体，得到总共330g呈浅黄色固体状的化合物i(99.3％纯度)(结晶形式i)(m/z):[m h] c20h30fn7o3s的计算值468.21，实验值468.3。1hnmr:400mhzdmso-d6δ12.02(s,1h),9.29(s,1h),6.34(s,1h),5.61(brs,1h),5.02(t,j＝6.8hz,1h),4.33(d,j＝4.0hz,2h),4.02(s,2h),3.12(q,j＝7.2hz,2h),2.84(s,3h),2.19(s,3h),1.82-2.01(m,3h),1.63-1.74(m,5h),1.21(t,j＝7.2hz,3h)。制备过程3：5-氟-2,6-二羟基吡啶-4-甲酸乙酯用dbu(18.7g，123mmol)处理5-氟-2,6-二羟基吡啶-4-甲酸(20.4g，120mmol)于dmf(200ml)中的溶液且在25℃下搅拌0.5小时。接着，添加eti(19.2g，123mmol)且将所得溶液加热到60℃保持3小时。向混合物中添加h2o(1000ml)且通过过滤收集所得沉淀物，用h2o(200ml)洗涤且干燥，得到5-氟-2,6-二羟基吡啶-4-甲酸乙酯(19g，80％产率)。制备过程4：2,6-二氯-5-氟嘧啶-4-甲酸乙酯将5-氟-2,6-二羟基吡啶-4-甲酸乙酯(5g，24.8mmol)、phnet2(2.58g，17.3mmol)、pocl3(130g，855.9mmol)的混合物加热到100℃保持4小时。接着，使反应混合物冷却到室温且倒入冰水(500ml)中。水层用etoac(1000ml)萃取且有机层用饱和nahco3(200ml)、盐水(200ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过管柱色谱(80g管柱；0-50％etoac/己烷)纯化残余物，得到呈黄色油状的2,6-二氯-5-氟嘧啶-4-甲酸乙酯(3.8g，65％)。制备过程5：2-氯-5-氟-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯在室温下搅拌2,6-二氯-5-氟嘧啶-4-甲酸乙酯(3.8g，16mmol)、5-甲基-1h-吡唑-3-胺(1.86g，19mmol)和dipea(4g，32mmol)于etoh(100ml)中的混合物2小时。在真空中浓缩反应混合物。接着，添加水(500ml)且过滤反应混合物，且滤饼用100mlh2o洗涤且在真空中干燥，得到2-氯-5-氟-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯(3.8g，80％产率)。制备过程6：(1r,3s,5s)-3-((4-(乙氧羰基)-5-氟-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯将2-氯-5-氟-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯(1.7g，5.684mmol)、(1r,3s,5s)-3-(甲基氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(2.17g，8.527mmol)和dipea(1.47g，11.368mmol)于dmso(50ml)中的混合物加热到110℃保持18小时。将反应混合物倒入水(200ml)中且过滤反应混合物，且滤饼用200mlh2o洗涤且在真空中干燥，得到粗(1r,3s,5s)-3-((4-(乙氧羰基)-5-氟-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(3.5g，粗物质)。(m/z):[m h] c25h37fn7o4的计算值518.29，实验值518.2。制备过程7：(1r,3s,5s)-3-((5-氟-4-(羟基甲基)-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯在25℃下，将(1r,3s,5s)-3-((4-(乙氧羰基)-5-氟-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(3.5g，7mmol)、nabh4(2.1g，56mmol)和cacl2(3.1g，28mmol)于etoh(50ml)和thf(50ml)的混合物中的混合物搅拌过夜。用na2co3(水溶液)(80ml)和h2o(80ml)淬灭反应混合物，用etoac(100ml×3)萃取水层且合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥且在真空中浓缩。通过制备型hplc纯化残余物，得到(1r,3s,5s)-3-((5-氟-4-(羟基甲基)-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(1.4g，44％)。(m/z):[m h] c23h35fn7o3的计算值476.28，实验值476.3。制备过程8：(2-(((1r,3s,5s)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)-5-氟-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)甲醇在25℃下搅拌(1r,3s,5s)-3-((5-氟-4-(羟基甲基)-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(1.4g，2.95mmol)于hcl/二噁烷(50ml)中的溶液4小时。过滤反应混合物且滤饼用100mletoac洗涤且在真空中干燥，得到(2-(((1r,3s,5s)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)-5-氟-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)甲醇(1.4g，100％)。(m/z):[m h] c18h27fn7o的计算值376.23，实验值376.2。制备过程9：(2-(((1r,3s,5s)-9-(乙磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)-5-氟-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)甲醇使(2-((1r,3s,5s)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基(甲基)氨基)-5-氟-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)甲醇(95mg，0.253mmol)溶解于吡啶(4.0ml)中且用乙磺酰氯(0.024ml，0.253mmol)处理。搅拌反应混合物2小时且接着在真空中浓缩。使粗残余物溶解于3ml乙酸/水的1:1混合物中，过滤以去除颗粒且使用具有0.05％tfa的acn/水的2-50％梯度，通过制备型hplc(agilentdynamax250×21.4mm10μm，15ml/min，2-50％acn 0.05％tfa/acn)纯化。合并纯溶离份且冻干，得到标题化合物的三氟乙酸盐(12.92mg，8.8％产率，99.9％纯度)。(m/z):[m h] c20h31fn7o3s的计算值468.22，实验值468。制备过程10：2-氯-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯在25℃下搅拌5-甲基-1h-吡唑-3-胺(5.6g，58mmol)、2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(12.0g，58mmol)和dipea(15.0g，116mmol)于dmso(120ml)中的混合物12小时。添加h2o(500ml)且通过过滤收集沉淀的固体，得到呈黄色固体状的标题中间物(15g，97％)。(m/z):[m h] c10h11cln5o2的计算值268.05，实验值268.1。制备过程11：(1r,3s,5s)-3-((4-(甲氧羰基)-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯在120℃下搅拌2-氯-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(12.0g，45mmol)、(1r,3s,5s)-3-(甲基氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(13.7g，54mmol)和dipea(12.0g，90mmol)于nmp(120ml)中的混合物16小时。将反应物倒入h2o(2000ml)中，通过过滤收集沉淀的固体，得到呈白色固体状的标题中间物(15g，68％)。(m/z):[m h] c24h36n7o4的计算值486.28，实验值486.3。制备过程12：(1r,3s,5s)-3-((4-胺甲酰基-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯在100ml密封试管中，向(1r,3s,5s)-3-((4-(甲氧羰基)-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(3批，2g，4.12mmol)中添加nh3/meoh(3份等分试样，60ml)，在25℃下搅拌反应混合物12小时。在真空中浓缩反应混合物，得到标题中间物(3.7g，64％)。(m/z):[m h] c23h35n8o3的计算值471.28，实验值471.3。制备过程13：2-(((1r,3s,5s)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺向(1r,3s,5s)-3-((4-胺甲酰基-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(3.7g，7.9mmol)于二噁烷(185ml)中的混合物中添加hcl/二噁烷(37ml)。在25℃下搅拌反应物3小时。tlc证实不存在残余起始物质。去除溶剂且用乙酸乙酯/meoh(100:1)洗涤粗产物，得到呈盐酸盐形式的标题中间物(4.0g，95％)。(m/z):[m h] c18h27n8o的计算值371.23，实验值371.1。制备过程14：2-(((1r,3s,5s)-9-(乙磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(c-1)使2-((1r,3s,5s)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基(甲基)氨基)-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(40mg，0.108mmol)和dipea(0.057ml，0.324mmol)溶解于dmf(1.50ml)中且冷却到0℃。添加乙烷磺酰氯且使反应混合物升温到室温，且搅拌72小时。在真空中浓缩反应混合物且通过制备型逆相hplc(agilentdynamax250×21.4mm10μm，15ml/min，2-70％acn 0.1％tfa/acn)纯化粗产物，得到标题化合物的三氟乙酸盐(4.5mg，9.01％)。(m/z):[m h] c20h31n8o3s的计算值463.22，实验值463.2。制备过程15：2-氯-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯在25℃下搅拌5-甲基-1h-吡唑-3-胺(5.6g，58mmol)、2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(12.0g，58mmol)和dipea(15.0g，116mmol)于dmso(120ml)中的混合物12小时。添加h2o(500ml)且通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(15g，97％)。(m/z):[m h] c10h11cln5o2的计算值268.05，实验值268.1。制备过程16：(1r,3s,5s)-3-((4-(甲氧羰基)-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯在120℃下搅拌2-氯-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(8.3g，31.0mmol)、(1r,3s,5s)-3-(甲基氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(8.2g，34.1mmol)和dipea(10.8ml，62.0mmol)于dmso(85ml)中的混合物16小时。将混合物倒入2l水中，剧烈搅拌且接着过滤，得到标题化合物(11.1g，76％)。(m/z):[m h] c23h34n7o4的计算值472.27，实验值472.3。制备过程17：(1r,3s,5s)-3-((4-(羟基甲基)-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯在0℃下，向nabh4(8g，212mmol)于meoh(100ml)中的混合物中添加含(1r,3s,5s)-3-((4-(甲氧羰基)-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(10g，21.2mmol)的thf(100ml)。接着，将反应混合物加热到回流保持1小时。用水(500ml)淬灭反应物且用乙酸乙酯(3×200ml)萃取混合物。合并的有机层用盐水(1×100ml)洗涤，经无水na2so4干燥且在真空中浓缩。通过硅胶上急骤色谱(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化粗残余物，得到标题化合物(7g，68％)。(m/z):[m h] c22h34n7o3的计算值444.27，实验值444.3。制备过程18：(2-(((1r,3s,5s)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)甲醇在室温下搅拌(1r,3s,5s)-3-((4-(羟基甲基)-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(6.5g，14.7mmol)于hcl/二噁烷(100ml)中的混合物1小时。在真空中浓缩混合物，得到标题中间物的盐酸盐(4.8g，100％)。(m/z):[m h] c17h26n7o的计算值344.22，实验值344.1。制备过程19：3-((1r,3s,5s)-3-((4-(羟基甲基)-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙腈(c-2)使(2-(((1r,3s,5s)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)-6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)甲醇(50mg，0.146mmol)和dipea(0.076ml，0.437mmol)溶解于meoh(1.50ml)中。添加丙烯腈(0.014ml，0.218mmol)且在室温下搅拌反应混合物90分钟。接着，在真空中浓缩反应混合物且通过制备型逆相hplc(agilentdynamax250×21.4mm10μm，15ml/min，2-60％acn 0.1％tfa/acn)纯化粗残余物，得到标题化合物的三氟乙酸盐(14mg，19％)。(m/z):[m h] c20h29n8o的计算值397.25，实验值397.1。实例1：结晶形式i粉末x射线衍射用brukerd8-advancex射线衍射仪，使用cu-kα辐射在45kv的输出电压和40ma的电流下，获得图1的粉末x射线衍射图。以bragg-brentano几何模式操作仪器，其中设定入射、发散度和散射狭缝以使样品处的强度最大化。对于测量，将少量粉末(5-25mg)轻缓地按压于样品固持器上以形成光滑表面，且经历x射线暴露。从2°到35°2θ以2θ-2θ模式扫描样品，其中步长为0.02°且扫描速度为0.30°秒/步。通过brukerdiffracsuite测量软件控制数据采集且通过jade软件(7.5.1版)进行分析。用刚玉标准物在±0.02°2θ角内校准仪器。结晶形式i的所观察的pxrd2θ峰位置和d-间隔展示于表1中。表1：结晶形式i的pxrd数据实例2：形式i的分析使用具有thermalanalyst控制器的tainstruments型号q-100模块进行差示扫描热测量定(dsc)。收集数据且使用tainstrumentsthermalanalysis软件进行分析。将结晶形式的样品精确称重到带盖铝盘中。在5℃下的5分钟等温平衡期之后，使用10℃/分钟的线性匀变加热将样品从0℃加热到300℃。结晶形式i的代表性dsc热分析图展示于图2中。热分析图展示熔融吸热，其中在约248.5℃下开始且在约250.9℃下达到峰值。在约40℃和约190℃下观察到小型熔融前吸热事件。使用配备有高分辨率能力的tainstruments型号q-50模块进行热解重量分析(tga)测量。使用tainstrumentsthermalanalyst控制器收集数据且使用tainstrumentsuniversalanalysis软件进行分析。将称量的样品置于铂盘上且以10℃的加热速率自环境温度到300℃进行扫描。在使用期间，用氮气流吹扫其余部分和熔炉室。图3中展示本发明的结晶形式i的代表性tga迹线。tga概况展示在n2吹扫下，在22℃-125℃之间的约0.70％的重量减轻，和在约250℃的起始温度下的分解。使用vti常压微量天平sga-100系统(佛罗里达州(33016)海厄利亚的vti公司(vticorp.,hialeah,fl33016))进行动态吸湿(dms)测量。使用称量的样品且在开始分析时湿度是最低可能值(接近0％rh)。dms分析由以下组成：进行初始干燥步骤(约0％rh)120分钟，接着在5％rh/步骤的扫描速率下，在5％rh到90％rh的湿度范围内进行吸附和解吸附的两个循环。在25℃下以等温方式进行dms操作。形式i的代表性dms迹线展示于图4中。在5与90％rh之间的总吸湿度为1.96％。形式i的卡尔费雪(karlfisher)分析证实其含有1.6％w/w的水。制备过程20：制备形式ii使28g化合物2-6悬浮于70mletoh和154mlthf的混合物中，接着冷却到5℃。经1小时向这一悬浮液中添加82mllibh4(2.0m于thf中)。在添加之后，使温度升高到10℃且搅拌2小时，随后通过hplc分析未检测到起始物质。接着，用16.8g氯化铵溶解于77ml水中的混合物淬灭反应物。在加热到45℃之后，经3小时装填467ml水。在添加370ml这一水填料之后，观察到形成晶体。当水装填完成时，浆料在45℃下保持5小时，接着经3小时逐渐升到15℃。浆料在15℃下保持7.5小时之后，过滤产物且用140mletoh正向冲洗，接着使用水进行两次140ml正向冲洗。在45℃下，在真空中伴随氮气排放来干燥固体过夜，得到22.6g形式ii(87％产率，98.6％纯度)。将含先前步骤中获得的21g化合物(i)的中间物级形式ii的63mldmso加热到90℃。经40分钟添加420mln-proh，同时保持混合物的温度高于86℃。在最终第三次添加nproh期间观察到极细微的折射性晶体。在92℃下搅拌混合物4小时。经8小时使混合物冷却到20℃且在20℃下搅拌过夜。过滤产物且用52.5mlnproh洗涤，接着用52.5ml乙醇洗涤两次。在55℃下，在真空中伴随氮气排放来干燥固体，得到19.24g形式ii(92％产率，99.6％纯度)。实例3：结晶形式ii粉末x射线衍射在与形式i相同的条件下获得图5的粉末x射线衍射图。所观察的pxrd2θ峰位置和d-间隔展示于下表中。表：结晶形式ii的pxrd数据实例4：形式ii的分析在与形式i类似的条件下测试形式ii。本发明的结晶形式ii的代表性dsc热分析图展示于图6中。热分析图展示吸热流中的峰值，鉴别为熔融过渡，其展示在238.1℃±2℃的温度下吸热流中的最大值。图7中展示本发明的结晶形式ii的代表性tga迹线。tga概况展示与222℃之后的分解相关的重量减轻。dms分析由以下组成：进行初始干燥步骤(约0％rh)120分钟，接着在5％rh/步骤的扫描速率下，在5％rh到90％rh的湿度范围内进行吸附和解吸附的两个循环。在25℃下以等温方式进行dms操作。形式ii的代表性dms迹线展示于图8中。在5与90％rh之间的总吸湿度是约0.02％。实例5：形式ii的单晶x射线衍射用配备有oxfordcryosystemscobra冷却装置的rigakuoxforddiffractionsupernovadualsource,cuatzero,atlasccd衍射仪收集资料。使用cukα辐射收集数据。结构溶解且使用brukeraxsshelxtl程序组结晶软件优化。全部细节可见于cif中。除非另有说明，否则连接到碳的氢原子以几何形式置放且以安放各向同性置换参数优化。连接到杂原子的氢原子位于差异傅里叶图(differencefouriermap)中且用各向同性置换参数自由优化。表：来自形式ii的单晶x射线衍射分析的数据生物分析法分析法1：生物化学jak和tyk2激酶分析法将四种lanthascreenjak生物化学分析法的组(jak1、2、3和tyk2)装载于常用激酶反应缓冲液(50mmhepes，ph7.5，0.01％brij-35，10mmmgcl2，和1mmegta)中。从生命技术公司(lifetechnologies)获得重组型gst标记的jak酶和gfp标记的stat1肽底物。在白色384孔微量培养盘(康宁公司(corning))中，在环境温度下，使连续或分开稀释的化合物与四种jak酶中的每一种和底物一起预培育1小时。随后添加具有1％dmso的10μl总体积的atp以起始激酶反应。jak1、2、3和tyk2的最终酶浓度分别是4.2nm、0.1nm、1nm和0.25nm；所使用的相应kmatp浓度是25μm、3μm、1.6μm和10μm；而对于所有四种分析法，底物浓度是200nm。使激酶反应在环境温度下进行1小时，随后添加10μl的edta(10mm最终浓度)和tb-抗pstat1(ptyr701)抗体(生命技术公司，2nm最终浓度)于tr-fret稀释缓冲液(生命技术公司)中的制剂。将盘在环境温度下培育1小时，随后用envision读取器(珀金埃尔默(perkinelmer))进行读取。记录且使用发射比信号(520nm/495nm)，以基于dmso和背景对照来计算抑制百分比值。对于剂量反应分析，相较于化合物浓度绘制抑制百分比数据，且用prism软件(格拉夫派德软件公司(graphpadsoftware))由4参数稳固拟合模型测定ic50值。结果表示为pic50(ic50的负对数)，且随后使用cheng-prusoff等式转换成pki(解离常数ki的负对数)。表2：化合物(i)的pki值jak1(pki)jak2(pki)jak3(pki)tyk2(pki)化合物(i)10.210.29.19.9分析法2：细胞jak效能分析法：beas-2b细胞中il-13诱导的stat6磷酸化的抑制通过测量beas-2b人类肺上皮细胞(atcc)中介白素-13(il-13，安迪生物公司(r&dsystems))诱导的stat6磷酸化来进行jaki抑制的细胞效能分析法。使抗stat6抗体(细胞信号传导技术公司(cellsignalingtechnologies))结合到alphascreen受体珠粒(珀金埃尔默)，而使用ez-linksulfo-nhs-biotin(赛默飞世尔科技公司(thermoscientific))对抗pstat6(ptyr641)抗体(细胞信号传导技术公司)进行生物素标记。beas-2b细胞在5％co2含湿气培育箱中，在37℃下，在补充有10％fbs(海克公司(hyclone))、100u/ml的青霉素、100μg/ml的链霉素(生命技术公司)和2mmglutamax(生命技术公司)的50％dmem/50％f-12培养基(生命技术公司)中生长。在分析法的第1天，在具有25μl培养基的白色经聚-d-赖氨酸涂布的384孔培养盘(康宁公司)中，以7,500个细胞/孔的密度接种细胞，且在培育箱中使其粘附过夜。在分析法的第2天，去除培养基且用含有测试化合物的剂量反应的12μl分析缓冲液(汉克氏平衡盐溶液(hank'sbalancedsaltsolution)/hbss，25mmhepes，和1mg/ml的牛血清白蛋白/bsa)置换。化合物在dmso中连续稀释，且接着在培养基中再稀释1000倍，以使最终dmso浓度达到0.1％。在37℃下，使细胞与测试化合物一起培育1小时，且接着添加12μl预温热的il-13(80ng/ml于分析缓冲液中)以用于刺激。在37℃下培育30分钟后，去除分析缓冲液(含有化合物和il-13)，和10μl细胞溶解缓冲液(25mmhepes、0.1％sds、1％np-40、5mmmgcl2、1.3mmedta、1mmegta，且补充有completeultramini蛋白酶抑制剂和来自罗氏诊断公司(rochediagnostics)的phosstop)。在环境温度下振荡培养盘30分钟，随后添加检测试剂。首先添加生物素-抗pstat6和抗stat6结合的受体珠粒的混合物且在环境温度下培育2小时，随后添加抗生蛋白链菌素结合的供体珠粒(珀金埃尔默)。在培育最少2小时之后，用envision盘读取器读取分析盘。记录且利用alphascreen发光信号，以基于dmso和背景对照来计算抑制百分比值。对于剂量反应分析，相较于化合物浓度绘制抑制百分比数据，且用prism软件由4参数稳固拟合模型测定ic50值。结果还可表示为ic50值的负对数，pic50。在本分析法中，化合物(i)呈现pic50值是8.5。分析法3：细胞毒性分析法在beas-2b人类肺上皮细胞(atcc)中，在普通生长条件下，进行celltiter-glo发光细胞活力/细胞毒性分析法。细胞在5％co2含湿气培育箱中，在37℃下，在补充有10％fbs(海克公司)、100u/ml的青霉素、100μg/ml的链霉素(生命技术公司)和2mmglutamax(生命技术公司)的50％dmem/50％f-12培养基(生命技术公司)中生长。在分析法的第1天，在具有25μl培养基的白色384孔组织培养盘(康宁公司)中，以500个细胞/孔的密度接种细胞，且在培育箱中使其粘附过夜。在分析法的第2天，添加5μl含有测试化合物的剂量反应的培养基，且在37℃下培育48小时。随后添加30μlcelltiter-glo检测溶液(普洛麦格(promega))，在定轨振荡器上混合5分钟且再培育10分钟，接着用envision读取器进行读取。记录发光信号且计算dmso对照百分比值。对于剂量反应分析，相较于化合物浓度绘制dmso对照百分比数据，以通过连接各数据点的线导出剂量反应曲线。将各曲线超过15％抑制临限值的浓度定义为cc15。结果表示为cc15值的负对数，pcc15。我们预期，在本分析法中呈现更低pcc15值的测试化合物具有产生细胞毒性的更小的可能性。化合物(i)的pcc15是5.36。分析法4：人类pbmc中试管内tslp诱导的tarc分析法tslp与其受体的结合可以诱导构形变化，其活化jak1和jak2以磷酸化多种转录因子，包括stat3和stat5。在皮肤驻留免疫细胞中，这触发细胞内事件的级联，所述事件引起细胞增殖、抗凋亡、树突状细胞迁移以及产生th2细胞因子和趋化因子。在异位性皮炎的急性期期间，皮肤受到th2淋巴细胞侵袭。在初代外周血液单核细胞(pbmc)中，tslp通过活化骨髓树突状细胞以吸引和刺激t细胞来发挥促炎性作用。这一过程由胸腺和活化调节的趋化因子(tarc/ccl17)介导。已证实tarc是有前景的用于异位性皮炎的临床生物标记，其中高血清含量指示皮肤炎症的发病机制加快。在本分析法中，证实tslp刺激可以诱导从pbmc释放tarc，且这一反应在用化合物(i)治疗时以剂量依赖性方式衰退。将来自3个供体的pbmc(预先自全血分离且在-80℃下以等分试样形式冷冻)，涂布且使其在37℃下静置1小时。细胞用在33.3μm到0.95nm化合物(i)的范围内的3.7x稀释系列预处理1小时。接着，细胞用10ng/ml的tslp刺激或向其提供等效体积的普通培养基作为基本对照物。在48小时之后，收集细胞上清液，且使用humanccl17/tarcquantikineelisa试剂盒测量tarc。对于剂量反应分析，相较于化合物浓度绘制抑制百分比数据，且用graphpadprism软件由4参数稳固拟合模型测定ic50值。结果还可以表示为ic50值的负对数，pic50。在本分析法中，化合物(i)呈现pic50值是7.8。分析法5：大鼠药物动力学分析法本研究的目标是评估在对雄性史泊格多利大白鼠(spraguedawleyrats)进行单次口服(po，n＝3)或静脉内(iv，n＝2)投药之后，血浆中化合物(i)的药物动力学。向三只雄性史泊格多利大白鼠通过颈静脉导管给予单次静脉内剂量的化合物(i)(1.0mg/kg于5％dmso 20mm柠檬酸盐缓冲液(ph4)中)或通过经口管饲给予5mg/kg的单次口服剂量(5.0mg/kg于具有0.1％tween80的1％hpmc中)。在剂量投药之后第0.25、0.5、1、2、4、6和24小时，通过颈静脉导管将血液样品抽取到edta试管中且在离心(12,000rpm，4分钟，4℃)之前保持在冰上冷冻。将血浆的等分试样转移到集束管中且在进行生物分析之前冷冻(-80℃)储存。将血浆样品涡旋，随后将样品的50μl等分试样转移到96孔盘中且用含有内标的200μl乙腈萃取。在萃取之后，使样品在3700rpm(2809×g)下离心10分钟。将上清液转移到新的96孔盘中且接着在含0.2％甲酸的水中稀释(3倍稀释)。对于所有样品，10μl在0.80ml/min的流动速率下注射到watersxbridge(c1830×2.1mm)管柱上。移动相a由含0.2％甲酸的水组成且移动相b由含0.2％甲酸的乙腈组成。通过lc-ms-ms分析测定化合物(i)的血浆含量。使用phoenixwinnonlin(赛塔拉公司(certarainc.))测定标准pk参数。表3：药物动力学参数iv(1mg/kg)po(5mg/kg)t1/2(小时)1.34ndcmax(μg/ml)0.9070.077auc(0-t)(μg×hr/ml)0.2910.112cl(l/hr/kg)3.54ndvdss(l/kg)1.1ndf％nd7.7nd，未测定。分析法6：hanford小型猪皮肤中的皮肤药物动力学本研究的目标是测定在完整hanford小型猪皮肤的24小时暴露之后，化合物(i)的表皮、真皮和血浆药物动力学。如表4中所描述，将化合物(i)分别在乳膏或软膏中配制成0.5％(w/w)配制物a和配制物b。表4：化合物(i)的配制物在给药之前二十四小时，刮去10-15kghanford小型猪背部的毛发，暴露至少700cm2(体表的约10％)的区域。在时间零时，将化合物(i)以25μl/cm2的剂量施用于小型猪的背部。皮肤覆盖有粘着剂覆盖层以防止化合物流失到笼子或垫褥。在24小时暴露之后，轻轻地用肥皂和水洗涤背部以去除未吸收的药物且拍干。在这一洗涤之后，立即通过静脉穿刺从小型猪抽取血液。接着，通过胶带剥离来去除外部皮肤(角质层)。在表层暴露后，获取0.5cm穿孔活检。快速地分离表层和真皮，称重且快速冷冻。在小型猪中，在给药后第94小时和168小时(第7天)时采集类似样品。使用covaris超音波均质器使表层和真皮样品于1:10(w/v)水中均质化。样品于3倍体积的乙腈中萃取且通过lc-ms分析针对标准曲线进行定量。如由药物动力学参数(表5)证明，表皮和真皮层中呈现显著化合物暴露，而血浆暴露低于定量极限(0.001μg/ml)，表明极有限的化合物吸收到全身循环中。表5.所获得的化合物(i)的两种配制物的药物动力学参数分析法7：使用人类新近切除的皮肤的体外jak药效学(pd)分析法使用人类经分离的皮肤组织进行体外jak药效学(pd)分析法。在具有约0.5cm2的表面积的静态franz单元中进行使用新鲜人类皮肤(750μm厚度的皮节)的pd分析法。用温热(37℃)的角化培养基填充franz单元的接收室且在37℃下置放于培育箱中。向皮肤局部给予10μl(约18μl/cm2)化合物(i)或媒剂且保持不受干扰过夜(约24小时)。第二天，在不再施用测试化合物或媒剂的情况下，用由tnfα、ifnγ和il-12组成的th1分布不均匀的刺激混合物置换培养基。再保持皮肤不受干扰历时16小时，且接着收集和处理以用于以下生物标记的rna萃取和qpcr：cxcl10、ccl2。使用gapdh作为内标。在软膏配制物中，以0.5％强度配制化合物(i)。软膏媒剂的组成列举于表6中。使用总共三个皮肤供体(以一式四份/样品/处理形式测试)。处理效果计算为与媒剂组相比的刺激增加或降低百分比。表6.软膏媒剂的组成辛基羟基硬脂酸酯5％c8-c10三酸甘油酯5％凡士林(矿脂)79.5％n-甲基吡咯烷酮5％苯甲醇5％体外人类皮肤pd分析法结果数据概述于表7中。与th1/媒剂对照物组相比，化合物(i)抑制cxcl10基因表达(其编码干扰素-γ诱导的蛋白质10(ip-10))达90.1％。相对于ccl2基因，其编码单核球化学引诱剂蛋白质1(mcp-1)，化合物(i)抑制反应达61.3％。此外，在两种配制物情况下，在皮肤的表皮和真皮层中检测到高浓度化合物。表7.新近切除的人类皮肤上，在约40小时连续暴露之后，化合物(i)的0.5％软膏配制物的药效学作用以及表皮和真皮沈积数据呈现为平均值±标准偏差，n＝12(3个供体，4份样品/供体)。分析法8：人类皮肤渗透性分析法本实验的目标是评估在局部施用后，测试化合物通过人类皮肤的经皮吸收。模型使用安置于经特殊设计的扩散室(静态或流通式)中的经切除的人类皮肤，所述扩散室使皮肤能够保持在符合真实使用条件的温度和湿度下。将配制物施用于皮肤表面且通过监测药物在皮肤样品下方流动的受体溶液中的出现率来测量药物的渗透。这一试管内系统使得能够小心地控制局部施用中涉及的许多潜在变量，诸如给药体积、湿度、温度、药物稳定性和皮肤厚度。本实验使用流通式扩散单元系统(medflux-httm)，其利用经仔细设计的具有用于最佳沉降条件的小型空洞体积的流通路径，且已证实可以提供真皮下方的局部清除，从而通过自动收集和优化流体学产生更精确和详细的通量概况。研发这一系统以具体地最小化在试管内实验期间的给药区域，因此在体外人类皮肤的有限表面积内实现更多的剂量复制。将扩散单元置放于单元加热支撑物中且使用循环水浴加热，以保持皮肤表面温度为约32℃。使单元连接到多信道蠕动泵且保持在约10μl/min(600μl/hr)的流动速率下，以实现直接在皮肤下的接收器流体的连续流动。在连续取样超过24小时之后，通过lc-ms/ms分析样品的测试化合物含量。在施用测试软膏配制物(n＝5)之后，从20-28小时在接收器流体中检测测试化合物。所使用的软膏揭示于分析法7中。接收器流体是具有0.1％brij的pbs。表8.渗透通过1cm2人类皮肤的化合物(i)的通量如表8中所示，化合物(i)展示充足的渗透性。分析法9：小鼠中的体内il-31-pstat3jak目标接合分析法使用小鼠中il-31诱导的磷酸化信号转导与转录活化因子3(pstat3)产生的体内模型来评估小鼠皮肤上的局部目标接合。jak/stat(杰纳斯激酶(januskinase)/信号转导与转录活化因子)信号传导路径为免疫细胞之间的通信中的重要组件，且主要通过细胞因子受体活化。细胞因子il-31的结合可以引起jak1/jak2酪胺酸激酶的活化和磷酸化，其又引起stat3的磷酸化(pstat3)。接着，经活化的stat易位到细胞核且直接调节细胞因子敏感性基因的转录。在这些研究中，向balb/c小鼠给予化合物(i)的软膏配制物。向经刮毛的皮肤局部施用软膏媒剂(表9)或在软膏媒剂中配制的化合物(i)(25μl/cm2)，在30分钟之后，在两耳之间的背部皮肤的1×1cm2刮毛区域处于皮内注射(50μl/1×1cm2位点)il-31(1μg/ml)。在注射il-31之后一小时，收集皮肤活检。将组织样品急骤冷冻且通过elisa和化合物浓度针对pstat3进行分析。化合物(i)抑制pstat3产生达80％且化合物(i)的皮肤组织浓度是62μm。表9.软膏媒剂的组成辛基羟基硬脂酸酯5％c8-c10三酸甘油酯5％凡士林(矿脂)79.5％n-甲基吡咯烷酮5％苯甲醇5％分析法10：小鼠中体内tpa诱导的急性皮炎模型本分析法的目标是在研究皮肤发炎性病状(诸如异位性皮炎)的急性皮炎模型中评估化合物(i)的消炎作用(董(dong)等人,药理学与实验治疗学杂志(jpharmacolexpther),2013,344,436-446)。在小鼠中局部真皮施用佛波醇酯tpa(phorbolestertpa)可以引起由早期水肿和嗜中性白血球侵入(2-24小时)和晚期表皮细胞增殖(24-48小时)表征的发炎反应(格里菲思(griffiths)等人,试剂和作用(agentsandactions),1988,25,344-351)。在这一模型中，以20微升/耳向雌性balb/c小鼠局部给予媒剂或tpa(2.5μg)。对于溶液配制物，在tpa投药之前30分钟和之后15分钟局部施用媒剂(1:7dmso:丙酮)或测试化合物。对于软膏配制物，在tpa之前30分钟施用媒剂或化合物(i)(0.5％强度)。软膏媒剂的组成列举于表10中。炎症程度评估为在tpa施用之后6小时的耳部厚度变化。结果概述于表11和12中。当以溶液形式给药时，化合物(i)(3-1000微克/耳)以剂量依赖性方式抑制tpa诱导的耳部厚度增加。所测试的最高剂量抑制tpa反应达54.8％。当在0.5％强度下以软膏形式配制时，化合物(i)抑制tpa反应达34.9％。表10.软膏媒剂的组成辛基羟基硬脂酸酯5％c8-c10三酸甘油酯5％凡士林(矿脂)79.5％n-甲基吡咯烷酮5％苯甲醇5％表11.小鼠中局部化合物(i)溶液配制物对tpa诱导的耳部厚度增加的作用表12.小鼠中局部化合物(i)软膏配制物对tpa诱导的耳部厚度增加的作用分析法11：tall-1t细胞中il-2刺激的pstat5的抑制使用alphalisa在tall-1人类t细胞株(dsmz)中测量测试化合物抑制介白素-2(il-2)刺激的stat5磷酸化的效能。因为il-2通过jak1/3进行信号传导，本分析法提供jak1/3细胞效能的测量。通过alphalisasurefireultrapstat5(tyr694/699)试剂盒(珀金埃尔默)测量磷酸化stat5。来自tall-1细胞株的人类t细胞在37℃、5％co2含湿气培育箱中，在补充有15％热灭活胎牛血清(fbs，生命技术公司)、2mmglutamax(生命技术公司)、25mmhepes(生命技术公司)和1xpen/strep(生命技术公司)的rpmi(生命技术公司)中培养。化合物在dmso中连续稀释且以声学方式分配到空的孔中。分配(4微升/孔)分析培养基(补充有10％fbs(atcc)的不含酚红的dmem(生命技术公司))且在900rpm下振荡盘10分钟。细胞在分析培养基中以45,000个细胞/孔接种(4微升/孔)且在37℃，5％co2下培育1小时，接着经30分钟添加含il-2(安迪生物公司；最终浓度300ng/ml)的预先温热的分析培养基(4μl)。在细胞因子刺激之后，细胞用6μl含有1xphosstop和complete片剂(罗氏公司(roche))的3xalphalisalysisbuffer(珀金埃尔默)溶解。溶解物在室温(rt)下，在900rpm下振荡10分钟。通过pstat5alphalisa试剂盒(珀金埃尔默)测量磷酸化stat5。在滤除绿光的<100lux光下，将新近制备的受体珠粒混合物分配到溶解物(5μl)上。盘在900rpm下振荡2分钟，简单快速离心且在黑暗中，在室温下培育2小时。在滤除绿光的<100lux光下分配供体珠粒(5μl)。盘在900rpm下振荡2分钟，简单快速离心且在黑暗中，在室温下培育过夜。在滤除绿光的<100lux光下，使用envision盘读取器(珀金埃尔默)在689nm激发和570nm发射下测量发光。为了测定测试化合物响应于il-2的抑制效能，在人类t细胞株中测量结合于pstat5的珠粒的平均发射强度。由相较于化合物浓度的信号强度的抑制曲线的分析来测定ic50值。数据表示为pic50(负十进制对数ic50)值(平均值±标准偏差)。在本分析法中，化合物(i)呈现pic50值是8.4。分析法12：人类cd3 t细胞中il-12诱导的stat4磷酸化的抑制通过在人类cd3 t细胞中测量介白素-12(il-12，安迪生物公司)诱导的stat4磷酸化来进行这一关于jak抑制的细胞效能分析法。cd3抗体(贝顿狄金森(bd)生物科学公司(bectondickinson(bd)biosciences))与r-藻红素(r-pe)结合。pstat4抗体(ptyr641，贝顿狄金森生物科学公司)与alexafluor647结合。人类外周血液单核细胞在37℃下，在5％co2含湿气培育箱中，在补充有10％fbs(生命技术公司)、100u/ml的青霉素、100μg/ml的链霉素(生命技术公司)、2mmglutamax(生命技术公司)、盘结合抗cd3(5μg/ml，ucht1，bdbiosciences)和可溶性抗cd28(1μg/ml，cd28.2，贝顿狄金森生物科学公司)的rpmi培养基(生命技术公司)中培养3天。接着，使细胞再悬浮于补充有10％fbs(生命技术公司)、100u/ml的青霉素、100μg/ml的链霉素(生命技术公司)、2mmglutamax(生命技术公司)和10ng/ml的介白素-2(il-2，安迪生物公司)的rpmi培养基(生命技术公司)中3天。在分析当天，在分析缓冲液(补充有0.1％牛血清白蛋白(bsa，西格玛)、100u/ml的青霉素、100μg/ml的链霉素(生命技术公司)和2mmglutamax(生命技术公司)的rpmi)中洗涤细胞，且在分析缓冲液中再悬浮到1.25×106个细胞/毫升。细胞在聚丙烯、96深孔圆底盘(康宁公司)中以250,000个细胞/100微升/孔接种且培养1小时。去除培养基且用含有测试化合物的剂量反应的50μl分析缓冲液置换。在dmso中以10mm储备溶液形式制备化合物。在100％dmso中以1000倍最终分析法测试浓度进行连续稀释，以产生11种浓度的测试化合物。将这些化合物在分析培养基中稀释25倍且接着稀释20倍，以在0.2％dmso中产生超过最终分析法测试浓度2倍的原料。细胞与测试化合物一起在37℃下培育1小时，接着添加50μl含有il-12(20ng/ml，安迪生物公司)的预先温热的分析缓冲液。il-12的最终浓度是10ng/ml。在37℃下培育30分钟之后，细胞用100μl预先温热的cytofix缓冲液(贝顿狄金森生物科学公司)固定且在37℃下培育10分钟。接着，细胞在322×g下离心5分钟，丢弃上清液且用500μl染色缓冲液(含1％bsa的磷酸盐缓冲生理食盐水(pbs))洗涤细胞。接着，细胞在322×g下离心5分钟，丢弃上清液且细胞与500μl预先冷却的permiii缓冲液(贝顿狄金森生物科学公司)一起在冰上培育30分钟以渗透细胞。接着，细胞在322×g下离心5分钟，丢弃上清液，用1ml染色缓冲液洗涤，再次离心且使最终细胞小球再悬浮于100μl含有抗cd3r-pe(1:10稀释)和抗stat4alexafluor647(1:50稀释)的染色缓冲液中以将细胞表面和细胞内标记染色。细胞在黑暗中，在室温下培育45分钟。在抗体染色之后，细胞在322×g下离心5分钟，丢弃上清液且用500μl染色缓冲液洗涤细胞。再洗涤细胞一次，随后将孔内含物在200μl染色缓冲液中从深孔分析盘转移到聚丙烯u形底96孔盘中以用于流式细胞测量术分析。对于剂量反应分析，相较于化合物浓度绘制平均荧光强度值，且用prism软件由4参数稳固拟合模型测定ic50值。在本分析法中，化合物(i)呈现pic50值是7.2。分析法13：正常人类表皮角质细胞中il-13刺激的pstat6的抑制使用alphalisa在正常人类表皮角质细胞(atcc)中测量测试化合物抑制介白素-13(il-13)刺激的stat6磷酸化的效能。通过alphalisasurefireultrapstat6(tyr641)试剂盒(珀金埃尔默)测量磷酸化stat6。初代表皮角质细胞在37℃、5％co2含湿气培育箱中，在补充有角质细胞生长试剂盒(atcc)和1xpen/strep(生命技术公司)的真皮细胞基底培养基(atcc)中培养。在白色经聚-d-赖氨酸涂布的384孔盘(康宁公司)中，以20,000个细胞/孔接种细胞(50μl)且在37℃、5％co2下培育过夜。在分析法的第2天，去除培养基且用含有测试化合物的剂量反应的15μl培养基置换。化合物在dmso中连续稀释且接着在培养基中再稀释1000倍，以使最终dmso浓度达到0.1％。细胞与测试化合物一起在37℃下培育1小时且接着经30分钟添加含il-13(安迪生物公司；最终浓度50ng/ml)的预先温热的分析培养基(5μl)。在细胞因子刺激之后，细胞用5μl含有1xphosstop和complete片剂(罗氏公司)的5xalphalisalysisbuffer(珀金埃尔默)溶解。溶解物在室温(rt)下，在900rpm下振荡10分钟。通过pstat6alphalisa试剂盒(珀金埃尔默)测量磷酸化stat6。在滤除绿光的<100lux光下，将新近制备的受体珠粒混合物分配到溶解物(10μl)上。盘在900rpm下振荡2分钟，简单快速离心且在黑暗中，在室温下培育2小时。在滤除绿光的<100lux光下分配供体珠粒(10μl)。盘在900rpm下振荡2分钟，简单快速离心且在黑暗中，在室温下培育过夜。在滤除绿光的<100lux光下，使用envision盘读取器(珀金埃尔默)在689nm激发和570nm发射下测量发光。记录发光信号且用于基于dmso和对照物计算抑制百分比值。对于剂量反应分析，相较于化合物浓度绘制抑制百分比数据，且用prism软件由4参数稳固拟合模型测定ic50值。在本分析法中，化合物(i)的pic50是8.3。分析法14：正常人类表皮角质细胞中il-22刺激的pstat3的抑制使用alphalisa在正常人类表皮角质细胞(atcc)中测量测试化合物抑制介白素-22(il-22)刺激的stat3磷酸化的效能。通过alphalisasurefireultrapstat3(tyr705)试剂盒(珀金埃尔默)测量磷酸化stat3。初代表皮角质细胞在37℃、5％co2含湿气培育箱中，在补充有角质细胞生长试剂盒(atcc)和1xpen/strep(生命技术公司)的真皮细胞基底培养基(atcc)中培养。在白色经聚-d-赖氨酸涂布的384孔盘(康宁公司)中，以20,000个细胞/孔接种细胞(50μl)且在37℃、5％co2下培育过夜。在分析法的第2天，去除培养基且用含有测试化合物的剂量反应的15μl培养基置换。化合物在dmso中连续稀释且接着在培养基中再稀释1000倍，以使最终dmso浓度达到0.1％。细胞与测试化合物一起在37℃下培育1小时且接着经30分钟添加含il-22(安迪生物公司；最终浓度50ng/ml)的预先温热的分析培养基(5μl)。在细胞因子刺激之后，细胞用5μl含有1xphosstop和complete片剂(罗氏公司)的5xalphalisalysisbuffer(珀金埃尔默)溶解。溶解物在室温(rt)下，在900rpm下振荡10分钟。通过pstat3alphalisa试剂盒(珀金埃尔默)测量磷酸化stat3。在滤除绿光的<100lux光下，将新近制备的受体珠粒混合物分配到溶解物(10μl)上。盘在900rpm下振荡2分钟，简单快速离心且在黑暗中，在室温下培育2小时。在滤除绿光的<100lux光下分配供体珠粒(10μl)。盘在900rpm下振荡2分钟，简单快速离心且在黑暗中，在室温下培育过夜。在滤除绿光的<100lux光下，使用envision盘读取器(珀金埃尔默)在689nm激发和570nm发射下测量发光。记录发光信号且用于基于dmso和对照物计算抑制百分比值。对于剂量反应分析，相较于化合物浓度绘制抑制百分比数据，且用prism软件由4参数稳固拟合模型测定ic50值。在本分析法中，化合物(i)的pic50是8.4。分析法15：正常人类表皮角质细胞中il-22抑制的丝聚蛋白的恢复已知il-22可以抑制最后分化基因(诸如丝聚蛋白)的表达。使用实时pcr在正常人类表皮角质细胞(atcc)中测量测试化合物实现的介白素-22(il-22)抑制的丝聚蛋白表达的恢复程度。初代表皮角质细胞在37℃、5％co2含湿气培育箱中，在补充有角质细胞生长试剂盒(atcc)和1xpen/strep(生命技术公司)的真皮细胞基底培养基(atcc)中培养。细胞在生物涂布96孔板(康宁公司)中以5,000个细胞/孔接种(100μl)且在37℃、5％co2下培育3到4天直到100％汇合。接着，去除培养基且用150μl含有测试化合物的剂量反应的培养基置换。化合物在dmso中连续稀释且接着在培养基中再稀释1000倍，以使最终dmso浓度达到0.1％。在分析法的第1天，细胞与测试化合物一起在37℃下培育1小时且接着经4天添加含il-22(安迪生物公司；最终浓度50ng/ml)的预先温热的培养基(50μl)。在第3天更换一次具有测试化合物和il-22的培养基。在第5天，细胞用1xpbs(吉布科公司(gibco))洗涤且用来自geneexpressioncells-to-cttm试剂盒(生命技术公司)的含有0.5μl脱氧核糖核酸酶i的50μl溶解缓冲液溶解。在室温(rt)下培育5分钟之后，添加来自试剂盒的5μl停止溶液且接着在室温下培育2分钟。混合11.25μl溶解物、来自试剂盒的12.5μl2xrt缓冲液和1.25μl20xrt酶混合物。通过在37℃下培育混合物60分钟且接着在95℃下培育5分钟以产生cdna来进行逆转录反应。为了组装pcr混合物，各反应含有10μl2xgeneexpressiongeneexpressionmatermix、1μl2xfilaggringeneexpressionassay(生命技术公司)、1μl2xubcgeneexpressionassay(生命技术公司)、4μl无核酸酶水和4μlcdna。在50℃保持2分钟、95℃保持10分钟接着40个95℃保持15秒和60℃保持1分钟的循环的循环条件下，用steponeplustm(生命技术公司)进行pcr反应。在各循环之后捕捉荧光信号。使用比较性ct方法定量基因表达，其中不含il-22和测试化合物的细胞作为基线对照。最终，在<1μm的浓度下观察到化合物(i)使介白素-22(il-22)抑制的丝聚蛋白(filaggrin)表达恢复。分析法16：caco-2渗透分析法使用caco-2渗透分析法作为皮肤渗透性的指示。所述分析法测量溶液中的测试化合物渗透细胞单层(经设计以模拟人类小肠单层的紧密接合)的速率。从艾德米公司(admecell)(加利福尼亚州阿拉米达(alameda,ca))获得cacoready24孔传斯维尔盘(transwellplates)。由10mmdmso储备溶液以5μm的浓度一式两份地评估化合物(n＝2)。沿顶端到底外侧(a-b)方向，使用caco-2细胞单层和用于抑制p-gp运输蛋白的维拉帕米(verapamil)(25μm)评估所测试的化合物的被动渗透性。在37℃、5％co2培育箱中进行实验。caco-2培养基由标准经过滤的dmem、10％fcs、1％l-麸酰胺酸和1％penstrep组成。通过向a-b孔中添加750μl运输缓冲液来制备基底分析盘。通过从顶端孔去除caco-2培养基且用新鲜的运输培养基(200μl，重复总共3次洗涤)置换来制备cacoreadytm盘。接着，对于a-b孔，用经稀释的化合物置换空白培养基(200μl)。为了开始培育，从培育箱移出基底盘且在其顶部添加顶端部分。在时间零(t0)时从顶端和底部隔室收集样品(40μl)。在120分钟之后(t120)，再从顶端和底部隔室收集样品。稀释所有样品且准备用于通过lc-ms/ms进行生物分析。渗透系数(kp，表观平均a到b 维拉帕米)(cm/sec)计算为dq(通量)/(dt×面积×浓度)。在本分析法中，具有小于约5×10-6cm/sec的kp值的化合物视为具有低渗透性。具有超过约20×10-6cm/sec的kp值的化合物视为具有高渗透性。分析法17：人类肝微粒体分析法本分析法的目标是评估试管内人类肝子部分中测试化合物的代谢稳定性。自柏沃公司(bioreclamation-ivt)(马里兰州巴尔的摩(baltimore,md))获得的人类肝微粒体在冰上解冻且在0.1m磷酸钾缓冲液(ph7.4)中稀释，使得最终培育蛋白质浓度是0.1mg/ml。在nadph辅因子中稀释测试化合物(10mm)，使得最终培育浓度是0.1μm测试化合物和1mmnadph。在37℃温度下进行培育且在时间点第0、5、8、15、30和45分钟采集测试等分试样。使各等分试样分散于具有3％甲酸和1μm内标的水中。将所得样品注射到lc-ms/ms系统上以用于分析。对于每次培育，各t0等分试样中分析物的峰面积设定成100％且将来自后续时间点等分试样的峰面积转化成剩余母化合物相对于t0的百分比。将剩余母化合物的百分比转化成自然对数标度且相较于时间(分钟)进行标绘。针对母料消失概况的初始降低来进行线性回归分析且测定用于最佳拟合线的方程式。所得线的斜率以蛋白质浓度(每毫升蛋白质毫克数)或每毫升细胞数目标准化且如下计算肝微粒体的clint：clint(μl×min-1×mg-1)＝(斜率×1000)/[蛋白质(mg/ml)]clint值是0-8μl/min/mg表示低清除率(即<30％人类中的肝血流)。clint值是9-49μl/min/mg表示中度清除率(即，30-70％人类中的肝血流)且值>50μl/min/mg表示高肝清除率(即，>70％人类中的肝血流)。化合物(i)和比较化合物的表征表13：比较化合物的表征比较性化合物c-1和c-2由申请人在2017年4月、6月和8月进行的会议中的一些演示中揭示。化合物(i)的特征在于比c-1和c-2高得多的渗透性(cacoverap值)和人类肝微粒体清除率(hlmclint值)。较高清除率有利于促进快速全身性清除和防止可能与副作用相关联的全身性暴露。较高渗透性有利于皮肤适应症，因为其似乎提供在皮肤中更好的渗透。尽管已参考本发明的具体方面或实施例描述本发明，但所属领域的一般技术人员应了解，可进行各种变化或可代入等效物，而不偏离本发明的真实精神和范畴。此外，在由适用的专利状况和规定允许的程度上，本文中所引用的所有公开案、专利案和专利申请案以全文引用的方式并入本文中，所述引用的程度如同将各文献单独地以引用的方式并入本文中一般。当前第1页1 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技术特征：1.一种式(i)化合物，
或其医药学上可接受的盐。
2.一种式(i)化合物，
3.一种式(i)化合物的结晶形式，
其中所述结晶形式由包含11.4±0.2、16.2±0.2、16.6±0.2、17.7±0.2和21.9±0.2的2θ值处的衍射峰的粉末x射线衍射图案表征。
4.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述粉末x射线衍射图案由具有8.9±0.2、9.5±0.2和10.2±0.2的2θ值处的其它衍射峰进一步表征。
5.根据权利要求4所述的结晶形式，其中所述粉末x射线衍射图案由具有选自以下的2θ值处的两个或更多个其它衍射峰进一步表征：14.4±0.2、19.0±0.2、19.2±0.2、19.8±0.2、20.1±0.2、20.4±0.2、20.6±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2、25.9±0.2、30.1±0.2、30.5±0.2、30.9±0.2、32.6±0.2和33.8±0.2。
6.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式由其中峰位置与图5中所展示的图案的峰位置基本上一致的粉末x射线衍射图案表征。
7.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式由在10℃/分钟的加热速率下记录的差示扫描热量测定迹线表征，所述迹线展示在238.1℃±2℃下具有峰的吸热流的最大值。
8.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式由与图6中所展示基本上一致的差示扫描热量测定迹线表征。
9.一种医药组合物，其包含根据权利要求1或2中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受的载剂。
10.一种医药组合物，其包含根据权利要求3到8中任一权利要求所述的结晶形式和医药学上可接受的载剂。
11.根据权利要求9所述的医药组合物，其进一步包含一或多种其它治疗剂。
12.根据权利要求9所述的医药组合物，其中所述医药组合物是软膏或乳膏。
13.根据权利要求9所述的医药组合物，其中化合物(i)或其医药学上可接受的盐以0.1到10重量％存在。
14.根据权利要求9所述的医药组合物，其中化合物(i)或其医药学上可接受的盐以0.25到5重量％存在。
15.根据权利要求9所述的医药组合物，其中化合物(i)或其医药学上可接受的盐以0.05到0.5重量％存在。
16.根据权利要求1或2所述的化合物，其用于治疗哺乳动物中的发炎性或自体免疫性皮肤病。
17.根据权利要求16所述的化合物，其用于治疗哺乳动物中的发炎性皮肤病。
18.根据权利要求17所述的化合物，其用于治疗异位性皮炎。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述异位性皮炎为中度到重度异位性皮炎。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中所述异位性皮炎为轻度到中度异位性皮炎。
21.根据权利要求16所述的化合物，其用于治疗斑秃。
22.根据权利要求16所述的化合物，其用于治疗选自由以下组成的群组的发炎性或自体免疫性皮肤病：白斑病、结节性痒疹、扁平苔癣、接触性皮炎、移植物抗宿主疾病的皮肤表现、类天疱疮、盘状狼疮、硬化性苔癣、毛发扁平苔癣、牛皮癣和脱发性毛囊炎。
23.一种根据权利要求1或2所述的化合物的用途，其用于制造用以治疗哺乳动物中的发炎性或自体免疫性皮肤病的药剂。
24.根据权利要求23所述的用途，其用于制造用以治疗哺乳动物中的发炎性皮肤病的药剂。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述发炎性皮肤病是异位性皮炎。
26.根据权利要求25所述的用途，其中所述异位性皮炎是中度到重度异位性皮炎。
27.根据权利要求25所述的用途，其中所述异位性皮炎是轻度到中度异位性皮炎。
28.根据权利要求23所述的用途，其用于制造用以治疗哺乳动物中的自体免疫性皮肤病的药剂。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述自体免疫性皮肤病是斑秃。
30.根据权利要求23所述的用途，其中所述发炎性或自体免疫性皮肤病选自由以下组成的群组：白斑病、结节性痒疹、扁平苔癣、接触性皮炎、移植物抗宿主疾病的皮肤表现、类天疱疮、盘状狼疮、硬化性苔癣、毛发扁平苔癣、牛皮癣和脱发性毛囊炎。
31.一种治疗哺乳动物中的发炎性或自体免疫性皮肤病的方法，所述方法包含向所述哺乳动物给予根据权利要求1或2所述的化合物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述化合物是以包含所述化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合物形式给予所述哺乳动物的皮肤。
33.根据权利要求31所述的方法，其中所述发炎性或自体免疫性皮肤病是发炎性皮肤病。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述发炎性皮肤病是异位性皮炎。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述异位性皮炎是中度到重度异位性皮炎。
36.根据权利要求34所述的方法，其中所述异位性皮炎是轻度到中度异位性皮炎。
37.根据权利要求31所述的方法，其中所述发炎性或自体免疫性皮肤病是自体免疫性皮肤病。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述自体免疫性皮肤病是斑秃。
39.根据权利要求31所述的方法，其中所述发炎性或自体免疫性皮肤病选自由以下组成的群组：白斑病、结节性痒疹、扁平苔癣、接触性皮炎、移植物抗宿主疾病的皮肤表现、类天疱疮、盘状狼疮、硬化性苔癣、毛发扁平苔癣、牛皮癣和脱发性毛囊炎。
40.一种用于制备式(i)化合物或其医药学上可接受的盐的方法，
其包含：
(a)使式(ii)化合物：
其中r是c1-12烷基，与还原剂反应，和
(b)任选地形成医药学上可接受的盐
以提供式(i)化合物或其医药学上可接受的盐。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述还原剂选自由lialh4、nabh4和libh4组成的群组。
42.根据权利要求40所述的方法，其中r是乙基。
43.根据权利要求40所述的方法，其中所述式(ii)化合物通过使式(iii)化合物
其中x是卤素，与式1-9化合物偶合而获得
44.一种式(ii)化合物，
或其医药学上可接受的盐，
其中r是c1-12烷基。
45.根据权利要求44所述的化合物，其中r是乙基。
46.一种式(iii)化合物，
或其医药学上可接受的盐，
其中r是c1-12烷基且x是卤素。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中r是乙基且x是氯。
技术总结本发明提供一种式(I)化合物：或其医药学上可接受的盐，其是JAK激酶的抑制剂。本发明还提供包含这类化合物的医药组合物、结晶形式、使用这类化合物治疗发炎性皮肤病和其它疾病的方法以及适用于制备这类化合物的方法和中间物。
技术研发人员：J·科扎克;R·赫德森;G·E·L·勃兰特;R·M·麦金内尔;M·达布罗斯;J·恩泽雷姆
受保护的技术使用者：施万生物制药研发IP有限责任公司
技术研发日：2018.10.26
技术公布日：2020.06.05
