本文提供了治疗罹患具有高肿瘤突变负荷(tmb)状态的肿瘤例如sclc的个体的方法，包括向个体单独施用抗pd-1抗体(“单一疗法”)或与抗-ctla-4抗体组合的抗pd-1抗体。
背景技术：
：人类癌症带有许多遗传的和表观遗传学的改变，产生可被免疫系统识别的新抗原(sjoblom等人，science(2006)314(5797)：268-274)。由t和b淋巴细胞组成的适应性免疫系统具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精确的特异性以响应多种肿瘤抗原。此外，免疫系统表现出相当大的可塑性和记忆组分。成功地利用适应性免疫系统的所有这些属性将使免疫疗法在所有癌症治疗方式中具有独特性。直到最近，癌症免疫疗法已经将大量努力集中于通过过继转移活化的效应细胞、针对相关抗原的免疫或提供非特异性免疫刺激剂如细胞因子来增强抗肿瘤的免疫反应的方法。然而，在过去十年中，开发特异性免疫检查点途径抑制物的大量努力已经开始提供用于治疗癌症的新的免疫治疗方法，包括开发抗体例如纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab)(以前称lambrolizumab；usancouncilstatement，2013)，其特异结合程序性死亡-1(pd-1)受体并阻断抑制性pd-1/pd-1配体途径(topalian等人，2012a，b；topalian等人，2014；hamid等人，2013；hamid和carvajal，2013；mcdermott和atkins，2013)。pd-1是由活化的t和b细胞表达的关键免疫检查点受体并介导免疫抑制。pd-1是包括cd28、ctla-4、icos、pd-1和btla的cd28受体家族的成员。已经鉴定了用于pd-1的两种细胞表面糖蛋白配体，即程序性死亡配体-1(pd-l1)和程序性死亡配体-2(pd-l2)，其在抗原呈递细胞以及许多人类癌症中表达并且已显示在与pd-1结合后下调t细胞活化和细胞因子分泌。pd-1/pd-l1相互作用的抑制在临床前模型中介导有效的抗肿瘤活性(美国专利号8,008,449和7,943,743)，并且pd-1/pd-l1相互作用的抗体抑制剂用于治疗癌症的用途已进入临床试验(brahmer等人，2010；topalian等人，2012a；topalian等人，2014；hamid等人，2013；brahmer等人，2012；flies等人，2011；pardoll，2012；hamid和carvajal，2013年)。纳武单抗(以前称为5c4、bms-936558、mdx-1106或ono-4538)是完全的人igg4(s228p)pd-1免疫检查点抑制剂抗体，其选择性地阻止与pd-1配体(pd-l1和pd-l2)的相互作用，从而阻断抗肿瘤的t细胞功能的下调(美国专利号8,008,449；wang等人，2014)。纳武单抗在各种晚期实体瘤中表现出活性，包括肾细胞癌(肾腺癌或肾上腺瘤)，黑色素瘤和非小细胞肺癌(nsclc)(topalian等人，2012a；topalian等人，2014；drake等人，2013；wo2013/173223)。免疫系统和对免疫疗法的反应是复杂的。另外，抗癌剂的有效性能够根据独特的患者特征而变化。因此，需要靶向治疗策略，其识别更可能对特定抗癌剂起反应的患者，并因此改善被诊断为癌症的患者的临床结果。发明概述本文提供了一种用于治疗患有源自小细胞肺癌(sclc)的肿瘤的个体的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的特异性结合程序性死亡-1(pd-1)受体并抑制pd-1活性(“抗pd-1抗体”)的抗体或其抗原结合部分，其中该肿瘤的肿瘤突变负荷(tmb)状态为高tmb。本文还提供了一种治疗患有源自sclc的肿瘤的个体的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的抗pd-1抗体和特异性结合ctla-4(“抗ctla-4抗体”)的抗体或其抗原结合部分，其中该肿瘤的tmb状态为高tmb。在一些实施方案中，该方法进一步包括测量获自所述个体的生物样品的tmb状态。本文还提供了一种鉴定患有源自sclc的肿瘤并且适合采用抗pd-1抗体治疗的个体的方法，该方法包括测量个体的生物样品的tmb状态，其中tmb状态是高tmb。在一个实施方案中，该方法进一步包括向所述个体施用抗pd-1抗体。在一个实施方案中，该方法还包括向所述个体施用抗pd-1抗体和抗ctla-4抗体。本文还提供了一种鉴定患有源自sclc的肿瘤并且适合采用包含抗pd-1抗体和抗ctla-4抗体的组合疗法的个体的方法，该方法包括测量所述个体的生物样品的tmb状态，其中所述tmb状态是高tmb。在一个实施方案中，该方法还包括向个体施用抗pd-1抗体和抗ctla-4抗体。在一些实施方案中，通过对肿瘤中的核酸进行测序并鉴定所测序核酸中的基因组改变来确定tmb状态。在一些实施方案中，基因组改变包括一个或多个体细胞突变。在一些实施方案中，基因组改变包含一个或多个非同义突变。在一个具体实施方案中，基因组改变包括一个或多个错义突变。在其他具体实施方案中，基因组改变包括选自碱基对取代、碱基对插入、碱基对缺失、拷贝数改变(cna)、基因重排及其任何组合的一种或多种改变。在具体实施方案中，通过基因组测序、外显子组(exome)测序和/或基因组谱确定tmb状态。在一个实施方案中，基因组谱包含至少300个基因，至少305个基因，至少310个基因，至少315个基因，至少320个基因，至少325个基因，至少330个基因，至少335个基因，至少340个基因，至少345个基因，至少350个基因，至少355个基因，至少360个基因，至少365个基因，至少370个基因，至少375个基因，至少380个基因，至少385个基因，至少390个基因，至少395个基因，或至少400个基因。在一个具体实施方案中，基因组谱包含至少325个基因。在一个实施方案中，基因组谱包含选自下述的一种或多种基因：abl1、braf、chek1、fancc、gata3、jak2、mitf、pdcd1lg2、rbm10、stat4、abl2、brca1、chek2、fancd2、gata4、jak3、mlh1、pdgfra、ret、stk11、acvr1b、brca2、cic、fance、gata6、jun、mpl、pdgfrb、rictor、sufu、akt1、brd4、crebbp、fancf、gid4(c17或f39)、kat6a(myst3)、mre11a、pdk1、rnf43、syk、akt2、brip1、crkl、fancg、gli1、kdm5a、msh2、pik3c2b、ros1、taf1、akt3、btg1、crlf2、fancl、gna11、kdm5c、msh6、pik3ca、rptor、tbx3、alk、btk、csf1r、fas、gna13、kdm6a、mtor、pik3cb、runx1、terc、amer1(fam123b)、c11orf30(emsy)、ctcf、fat1、gnaq、kdr、mutyh、pik3cg、runx1t1、tert(仅启动子)、apc、card11、ctnna1、fbxw7、gnas、keap1、myc、pik3r1、sdha、tet2、ar、cbfb、ctnnb1、fgf10、gpr124、kel、mycl(mycl1)、pik3r2、sdhb、tgfbr2、araf、cbl、cul3、fgf14、grin2a、kit、mycn、plcg2、sdhc、tnfaip3、arfrp1、ccnd1、cyld、fgf19、grm3、klhl6、myd88、pms2、sdhd、tnfrsf14、arid1a、ccnd2、daxx、fgf23、gsk3b、kmt2a(mll)、nf1、pold1、setd2、top1、arid1b、ccnd3、ddr2、fgf3、h3f3a、kmt2c(mll3)、nf2、pole、sf3b1、top2a、arid2、ccne1、dicer1、fgf4、hgf、kmt2d(mll2)、nfe2l2、ppp2r1a、slit2、tp53、asxl1、cd274、dnmt3a、fgf6、hnf1a、kras、nfkbia、prdm1、smad2、tsc1、atm、cd79a、dot1l、fgfr1、hras、lmo1、nkx2-1、prex2、smad3、tsc2、atr、cd79b、egfr、fgfr2、hsd3b1、lrp1b、notch1、prkar1a、smad4、tshr、atrx、cdc73、ep300、fgfr3、hsp90aa1、lyn、notch2、prkci、smarca4、u2af1、aurka、cdh1、epha3、fgfr4、idh1、lztr1、notch3、prkdc、smarcb1、vegfa、aurkb、cdk12、epha5、fh、idh2、magi2、npm1、prss8、smo、vhl、axin1、cdk4、epha7、flcn、igf1r、map2k1、nras、ptch1、sncaip、wisp3、axl、cdk6、ephb1、flt1、igf2、map2k2、nsd1、pten、socs1、wt1、bap1、cdk8、erbb2、flt3、ikbke、map2k4、ntrk1、ptpn11、sox10、xpo1、bard1、cdkn1a、erbb3、flt4、ikzf1、map3k1、ntrk2、qki、sox2、zbtb2、bcl2、cdkn1b、erbb4、foxl2、il7r、mcl1、ntrk3、rac1、sox9、znf217、bcl2l1、cdkn2a、erg、foxp1、inhba、mdm2、nup93、rad50、spen、znf703、bcl2l2、cdkn2b、errfi1、frs2、inpp4b、mdm4、pak3、rad51、spop、bcl6、cdkn2c、esr1、fubp1、irf2、med12、palb2、raf1、spta1、bcor、cebpa、ezh2、gabra6、irf4、mef2b、park2、ranbp2、src、bcorl1、chd2、fam46c、gata1、irs2、men1、pax5、rara、stag2、blm、chd4、fanca、gata2、jak1、met、pbrm1、rb1、stat3及其任何组合。在一些实施方案中，所述方法还包括鉴定etv4、tmprss2、etv5、bcr、etv1、etv6和myb中的一种或多种中的基因组改变。在一些实施方案中，高tmb具有至少210、至少215、至少220、至少225、至少230、至少235、至少240、至少245、至少250、至少255、至少260、至少265、至少270、至少275、至少280、至少285、至少290、至少295、至少300、至少305、至少310、至少315、至少320、至少325、至少330、至少335、至少340、至少345、至少350、至少355、至少360、至少365、至少370、至少375、至少380、至少385、至少390、至少395、至少400、至少405、至少410、至少415、至少420、至少425、至少430、至少435、至少440、至少445、至少450、至少455、至少460、至少465、至少470、至少475、至少480、至少485、至少490、至少495或至少500的得分。在其他实施方案中，高tmb具有至少215、至少220、至少221、至少222、至少223、至少224、至少225、至少226、至少227、至少228、至少229、至少230、至少231、至少232、至少233、至少234、至少235、至少236、至少237、至少238、至少239、至少240、至少241、至少242、至少243、至少244、至少245、至少246、至少247、在至少248、至少249、或至少250的得分。在具体实施方案中，高tmb具有至少243的得分。在一些实施方案中，该方法还包括将个体的tmb状态与参考tmb值进行比较。在一个实施方案中，个体的tmb状态在参考tmb值的最高分位数内。在另一个实施方案中，个体的tmb状态在参考tmb值的最高三分位数内。在一些实施方案中，生物样品是肿瘤组织活检，例如福尔马林固定的、石蜡包埋的肿瘤组织或新鲜冷冻的肿瘤组织。在其他实施方案中，生物样品是液体活检。在一些实施方案中，生物样品包含血液、血清、血浆、exorna、循环肿瘤细胞、ctdna和cfdna中的一种或多种。在一些实施方案中，个体患有具有高的新抗原负荷的肿瘤。在其他实施方案中，个体具有增加的t细胞库。在一些实施方案中，sclc包括小细胞癌。在一些实施方案中，sclc包括合并的小细胞癌。在一些实施例中，sclc是复发性sclc。在一些实施方案中，个体接受至少一种、至少两种、至少三种、至少四种或至少五种先前的治疗路线来治疗肿瘤。在一些实施方案中，先前的疗法包括化学疗法。在一些实施方案中，化学疗法包括基于铂的疗法。在一些实施方案中，该基于铂的疗法包括选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂(phenanthriplatin)、吡铂(picoplatin)、沙铂及其任何组合的铂类抗肿瘤药。在一些实施方案中，该基于铂的疗法包括顺铂。在一些实施方案中，抗pd-1抗体与纳武单抗交叉竞争结合人pd-1。在其他实施方案中，抗pd-1抗体与纳武单抗结合相同的表位。在一些实施方案中，抗pd-1抗体是嵌合抗体、人源化抗体、人单克隆抗体或其抗原结合部分。在其他实施方案中，抗pd-1抗体包含人igg1同种型或人igg4同种型的重链恒定区。在具体实施方案中，抗pd-1抗体是纳武单抗或派姆单抗。在一些实施方案中，抗pd-1抗体以每2、3或4周一次0.1mg/kg至10.0mg/kg体重的剂量施用。在一个实施方案中，抗pd-1抗体以每3周一次5mg/kg或10mg/kg体重的剂量施用。在另一个实施方案中，抗pd-1抗体以每3周一次5mg/kg体重的剂量施用。在另一个实施方案中，抗pd-1抗体以每2周一次3mg/kg体重的剂量施用。在一些实施方案中，抗pd-1抗体以平台剂量(flatdose)施用。在一个实施方案中，抗pd-1抗体以至少约200mg，至少约220mg，至少约240mg，至少约260mg，至少约280mg，至少约300mg，至少约320mg，至少约340mg，至少约360mg，至少约380mg，至少约400mg，至少约420mg，至少约440mg，至少约460mg，至少约480mg，至少约500mg，或至少约550mg的平台剂量施用。在另一个实施方案中，抗pd-1抗体以约每1、2、3或4周一次的平台剂量施用。在一些实施方案中，抗ctla-4抗体是嵌合的、人源化或人单克隆抗体或其一部分。在一些实施方案中，抗ctla-4抗体包含人igg1同种型的重链恒定区。在一些实施方案中，抗ctla-4抗体是伊匹单抗(ipilimumab)。在一些实施方案中，抗ctla-4抗体是曲美母单抗(tremelimumab)。在一些实施方案中，抗ctla-4抗体与伊匹单抗交叉竞争以结合人ctla-4。在一些实施方案中，约每1、2、3或4周一次以在至少约0.1mg/kg至至少约10.0mg/kg体重的范围内的剂量施用抗ctla-4抗体。在一些实施方案中，抗ctla-4抗体以约1mg/kg或约3mg/kg体重的剂量施用。在一些实施方案中，以平台剂量施用抗ctla-4抗体。在一些实施方案中，抗ctla-4抗体大约每2周施用一次。在一些实施方案中，其中抗ctla-4抗体大约每3周施用一次。在一些实施方案中，约每3周一次以约3mg/kg体重的剂量施用抗pd-1抗体，并且约每3周一次以约1mg/kg体重的剂量施用抗ctla-4抗体。在一些实施方案中，约每3周一次以约1mg/kg体重的剂量施用抗pd-1抗体，并且约每3周一次以约3mg/kg体重的剂量施用抗ctla-4抗体。在一些实施方案中，(i)约每3周一次以约1mg/kg体重的剂量施用抗pd-1抗体，并且约每3周一次以约3mg/kg体重的剂量施用抗ctla-4抗体，共进行4个周期，然后(ii)约每两周一次以约3mg/kg体重的剂量施用抗pd-1抗体。在一些实施方案中，个体表现出在施用后至少约一个月，至少约2个月，至少约3个月，至少约4个月，至少约5个月，至少约6个月，至少约7个月，至少约8个月，至少约9个月，至少约10个月，至少约11个月，至少约一年，至少约18个月，至少约两年，至少约三年，至少约四年，或至少约五年的无进展生存期。在其他实施方案中，个体表现出在施用后至少约一个月，至少约2个月，至少约3个月，至少约4个月，至少约5个月，至少约6个月，至少约7个月，至少约8个月，至少约9个月，至少约10个月，至少约11个月，至少约一年，至少约十八个月，至少约两年，至少约三年，至少约四年，或至少约五年的总体生存期。在其他实施方案中，个体表现出至少约30％，约35％，约40％，约45％，约50％，约55％，约60％，约65％，约70％，约75％，约80％，约85％，约90％，约95％或约100％的客观反应率。根据以下详细描述和实施例，本公开的其他特征和优点将显而易见，所述实施例不应被解释为限制性的。所有引用的参考文献的内容，包括本申请中引用的科学论文、报纸报道、genbank登录号、专利和专利申请，都明确地并入本文作为参考。实施方案e1.治疗罹患源自小细胞肺癌(sclc)的肿瘤的个体的方法，包括向个体施用治疗有效量的抗体或其抗原结合部分，其特异性结合程序性死亡-1(pd-1)受体并抑制pd-1活性(“抗-pd-1抗体”)，其中肿瘤具有高tmb的肿瘤突变负荷(tmb)状态。e2.一种治疗患有源自sclc的肿瘤的个体的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的抗pd-1抗体及特异性结合ctla-4的抗体或其抗原结合部分(“抗ctla-4抗体”)，其中肿瘤的tmb状态为高tmb。e3.e1或e2的方法，还包括测量从个体获得的生物样品的tmb状态。e4.鉴定适合于抗pd-1抗体疗法的罹患源自sclc的肿瘤的个体的方法，包括测量个体的生物样品的tmb状态，其中tmb状态是高tmb。e5.一种鉴定患有源自sclc的肿瘤并且适合于包含抗pd-1抗体和抗ctla-4抗体的组合疗法的肿瘤的个体的方法，其包括测量个体的生物学样品的tmb状态，其中tmb状态为高tmb。e6.e4的方法，进一步包括向个体施用抗pd-1抗体。e7.e5的方法，进一步包括向个体施用抗pd-1抗体和抗ctla-4抗体。e8.e1-e7中任一项的方法，其中通过对肿瘤中的核酸进行测序并鉴定测序的核酸中的基因组改变来确定tmb状态。e9.e8的方法，其中基因组改变包括一个或多个体细胞突变。e10.e8或e9的方法，其中基因组改变包括一个或多个非同义突变。e11.e8-e10中任一项的方法，其中基因组改变包括一个或多个错义突变。e12.e8-e11中任一项的方法，其中基因组改变包括选自碱基对取代、碱基对插入、碱基对缺失、拷贝数改变(cna)、基因重排及其任何组合的一种或多种改变。e13.e1-e12中任一项的方法，其中所述高tmb具有至少210，至少215，至少220，至少225，至少230，至少235，在至少240，至少245，至少250，至少255，至少260，至少265，至少270，至少275，至少280，至少285，至少290，至少295，至少300，至少305，至少310，至少315，至少320，至少325，至少330，至少335，至少340，至少345，至少350，至少355，至少360，在至少365，至少370，至少375，至少380，至少385，至少390，至少395，至少400，至少405，至少410，至少415，至少420，至少425，至少430，至少435，至少440，至少445，至少450，至少455，至少460，至少465，至少470，至少475，至少480，至少485，至少490，至少495，或至少500的得分。e14.e1-e12中任一项的方法，其中高tmb具有至少215，至少220，至少221，至少222，至少223，至少224，至少225，至少226，至少227，至少228，至少229，至少230，至少231，至少232，至少233，至少234，至少235，至少236，至少237，至少238，至少239，至少240，至少241，至少242，至少243，至少244，至少245，至少246，至少247，至少248，至少249，或至少250的得分。e15.e1-e14中任一项的方法，其中高tmb具有至少243的得分。e16.e1-e15中任一项的方法，还包括将个体的tmb状态与参考tmb值进行比较。e17.e16的方法，其中个体的tmb状态在参考tmb值的最高分位数内。e18.e16的方法，其中个体的tmb状态在参考tmb值的最高三分位数内。e19.e1-e18中任一项的方法，其中生物样品是肿瘤组织活检。e20.e19的方法，其中肿瘤组织是福尔马林固定的、石蜡包埋的肿瘤组织或新鲜冷冻的肿瘤组织。e21.e1-e18中任一项的方法，其中生物样品是液体活检。e22.e1-e18中任一项的方法，其中生物样品包含血液、血清、血浆、exorna、循环肿瘤细胞、ctdna和cfdna中的一种或多种。e23.e1-e22中任一项的方法，其中通过基因组测序确定tmb状态。e24.e1-e22中任一项的方法，其中通过外显子组测序确定tmb状态。e25.e1-e22中任一项的方法，其中通过基因组谱分析确定tmb状态。e26.e25的方法，其中基因组谱包含至少300个基因，至少305个基因，至少310个基因，至少315个基因，至少320个基因，至少325个基因，至少330个基因，至少335个基因，至少340个基因，至少345个基因，至少350个基因，至少355个基因，至少360个基因，至少365个基因，至少370个基因，至少375个基因，至少380个基因，至少385个基因，至少390个基因，至少395个基因，或至少400个基因。e27.e25的方法，其中基因组谱包含至少325个基因。e28.e25-e27中任一项的方法，其中基因组谱包含选自下述的一种或多种基因：abl1、braf、chek1、fancc、gata3、jak2、mitf、pdcd1lg2、rbm10、stat4、abl2、brca1、chek2、fancd2、gata4、jak3、mlh1、pdgfra、ret、stk11、acvr1b、brca2、cic、fance、gata6、jun、mpl、pdgfrb、rictor、sufu、akt1、brd4、crebbp、fancf、gid4(c17或f39)、kat6a(myst3)、mre11a、pdk1、rnf43、syk、akt2、brip1、crkl、fancg、gli1、kdm5a、msh2、pik3c2b、ros1、taf1、akt3、btg1、crlf2、fancl、gna11、kdm5c、msh6、pik3ca、rptor、tbx3、alk、btk、csf1r、fas、gna13、kdm6a、mtor、pik3cb、runx1、terc、amer1(fam123b)、c11orf30(emsy)、ctcf、fat1、gnaq、kdr、mutyh、pik3cg、runx1t1、tert(仅启动子)、apc、card11、ctnna1、fbxw7、gnas、keap1、myc、pik3r1、sdha、tet2、ar、cbfb、ctnnb1、fgf10、gpr124、kel、mycl(mycl1)、pik3r2、sdhb、tgfbr2、araf、cbl、cul3、fgf14、grin2a、kit、mycn、plcg2、sdhc、tnfaip3、arfrp1、ccnd1、cyld、fgf19、grm3、klhl6、myd88、pms2、sdhd、tnfrsf14、arid1a、ccnd2、daxx、fgf23、gsk3b、kmt2a(mll)、nf1、pold1、setd2、top1、arid1b、ccnd3、ddr2、fgf3、h3f3a、kmt2c(mll3)、nf2、pole、sf3b1、top2a、arid2、ccne1、dicer1、fgf4、hgf、kmt2d(mll2)、nfe2l2、ppp2r1a、slit2、tp53、asxl1、cd274、dnmt3a、fgf6、hnf1a、kras、nfkbia、prdm1、smad2、tsc1、atm、cd79a、dot1l、fgfr1、hras、lmo1、nkx2-1、prex2、smad3、tsc2、atr、cd79b、egfr、fgfr2、hsd3b1、lrp1b、notch1、prkar1a、smad4、tshr、atrx、cdc73、ep300、fgfr3、hsp90aa1、lyn、notch2、prkci、smarca4、u2af1、aurka、cdh1、epha3、fgfr4、idh1、lztr1、notch3、prkdc、smarcb1、vegfa、aurkb、cdk12、epha5、fh、idh2、magi2、npm1、prss8、smo、vhl、axin1、cdk4、epha7、flcn、igf1r、map2k1、nras、ptch1、sncaip、wisp3、axl、cdk6、ephb1、flt1、igf2、map2k2、nsd1、pten、socs1、wt1、bap1、cdk8、erbb2、flt3、ikbke、map2k4、ntrk1、ptpn11、sox10、xpo1、bard1、cdkn1a、erbb3、flt4、ikzf1、map3k1、ntrk2、qki、sox2、zbtb2、bcl2、cdkn1b、erbb4、foxl2、il7r、mcl1、ntrk3、rac1、sox9、znf217、bcl2l1、cdkn2a、erg、foxp1、inhba、mdm2、nup93、rad50、spen、znf703、bcl2l2、cdkn2b、errfi1、frs2、inpp4b、mdm4、pak3、rad51、spop、bcl6、cdkn2c、esr1、fubp1、irf2、med12、palb2、raf1、spta1、bcor、cebpa、ezh2、gabra6、irf4、mef2b、park2、ranbp2、src、bcorl1、chd2、fam46c、gata1、irs2、men1、pax5、rara、stag2、blm、chd4、fanca、gata2、jak1、met、pbrm1、rb1、stat3及其任何组合。e29.e1-e28中任一项的方法，进一步包括鉴定etv4、tmprss2、etv5、bcr、etv1、etv6和myb中的一种或多种中的基因组改变。e30.e1-e29中任一项的方法，其中个体患有具有高的新抗原负荷的肿瘤。e31.e1-e30中任一项的方法，其中个体具有增加的t细胞库。e32.e1-e31中任一项的方法，其中sclc包括小细胞癌。e33.e1-e31中任一项的方法，其中sclc包括合并的小细胞癌。e34.e1-e33中任一项的方法，其中sclc是复发性sclc。e35.e1-e34中任一项的方法，其中所述个体接受了至少一个、至少两个、至少三个、至少四个或至少五个先前的治疗路线来治疗所述肿瘤。e36.e35的方法，其中所述先前的治疗路线包括化学疗法。e37.e36的方法，其中所述化学疗法包括基于铂的疗法。e38.e37的方法，其中所述基于铂的疗法包括选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、沙铂及其任何组合的基于铂的抗肿瘤药。e39.e37或e38方法，其中基于铂的疗法包括顺铂。e40.e1-e39中任一项的方法，其中抗pd-1抗体与纳武单抗交叉竞争结合人pd-1。e41.e1-e40中任一项的方法，其中抗pd-1抗体与纳武单抗结合相同的表位。e42.e1-e41中任一项的方法，其中抗pd-1抗体是嵌合抗体、人源化抗体、人单克隆抗体或其抗原结合部分。e43.e1-e42中任一项的方法，其中抗pd-1抗体包含人igg1同种型或人igg4同种型的重链恒定区。e44.e1-e43中任一项的方法，其中抗pd-1抗体是纳武单抗。e45.e1-e43中任一项的方法，其中抗pd-1抗体是派姆单抗。e46.e1-e45中任一项的方法，其中抗pd-1抗体以每2、3或4周一次0.1mg/kg至10.0mg/kg体重的剂量施用。e47.e1-e46中任一项的方法，其中抗pd-1抗体以每3周一次5mg/kg或10mg/kg体重的剂量施用。e48.e1-e47中任一项的方法，其中抗pd-1抗体以每3周一次5mg/kg体重的剂量施用。e49.e1-e46中任一项的方法，其中抗pd-1抗体以每2周一次3mg/kg体重的剂量施用。e50.e1-e45中任一项的方法，其中抗pd-1抗体以平台剂量施用。e51.e50的方法，其中抗pd-1抗体以至少约200mg，至少约220mg，至少约240mg，至少约260mg，至少约280mg，至少约300mg，至少约320mg，至少约340mg，至少约360mg，至少约380mg，至少约400mg，至少约420mg，至少约440mg，至少约460mg，至少约480mg，至少约500mg，或至少约550mg的平台剂量施用。e52.e50或e51的方法，其中抗pd-1抗体以约每1、2或3或4周一次的平台剂量施用。e53.e2、e3、e5和e6-e52中任一项所述的方法，其中抗-ctla-4抗体是嵌合抗体、人源化抗体或人单克隆抗体或其一部分。e54.e2、e3、e5和e6-e53中任一项所述的方法，其中抗ctla-4抗体包含人igg1同种型的重链恒定区。e55.e2、e3、e5和e6-e55中任一项所述的方法，其中抗ctla-4抗体是伊匹单抗。e56.e2、e3、e5和e6-e55中任一项所述的方法，其中抗ctla-4抗体是曲美母单抗。e57.e2、e3、e5和e6-e56中任一项所述的方法，其中抗ctla-4抗体与伊匹单抗交叉竞争以结合人ctla-4。e58.e2、e3、e5和e6-e57中任一项所述的方法，其中约每1、2、3或4周一次以在至少约0.1mg/kg至至少约10.0mg/kg体重的范围内的剂量施用抗ctla-4抗体。e59.e2、e3、e5和e6-e57中任一项所述的方法，其中抗ctla-4抗体以约1mg/kg或约3mg/kg体重的剂量施用。e60.e2、e3、e5和e6-e57中任一项所述的方法，其中以平台剂量施用抗ctla-4抗体。e61.e2、e3、e5和e6-e60中任一项所述的方法，其中抗ctla-4抗体大约每2周施用一次。e62.e2、e3、e5和e6-e60中任一项所述的方法，其中抗ctla-4抗体大约每3周施用一次。e63.e2、e3、e5和e6-e57中任一项所述的方法，其中约每3周一次以约3mg/kg体重的剂量施用抗pd-1抗体，并且约每3周一次以约1mg/kg体重的剂量施用抗ctla-4抗体。e64.e2、e3、e5和e6-e57中任一项所述的方法，其中约每3周一次以约1mg/kg体重的剂量施用抗pd-1抗体，并且约每3周一次以约3mg/kg体重的剂量施用抗ctla-4抗体。e65.e2、e3、e5和e6-e57中任一项所述的方法，其中(i)约每3周一次以约1mg/kg体重的剂量施用抗pd-1抗体，并且约每3周一次以约3mg/kg体重的剂量施用抗ctla-4抗体，共进行4个周期，然后(ii)约每两周一次以约3mg/kg体重的剂量施用抗pd-1抗体。e66.e1-e65中任一项的方法，其中个体表现出在施用后至少约一个月，至少约2个月，至少约3个月，至少约4个月，至少约5个月，至少约6个月，至少约7个月，至少约8个月，至少约9个月，至少约10个月，至少约11个月，至少约一年，至少约十八个月，至少约两年，至少约三年，至少约四年，或至少约五年的无进展生存期。e67.e1-e66中任一项的方法，其中个体表现出在施用后至少约一个月，至少约2个月，至少约3个月，至少约4个月，至少约5个月，至少约6个月，至少约7个月，至少约8个月，至少约9个月，至少约10个月，至少约11个月，至少约一年，至少约14个月，至少约16个月，至少约18个月，至少约20个月，至少约22个月，至少约两年，至少约三年，至少约四年，或至少约五年的总体生存期。e68.e1-e67中任一项的方法，其中个体表现出至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，约35％，约40％，约45％，约50％，约55％，约60％，约65％，约70％，约75％，约80％，约85％，约90％，约95％或约100％的客观反应率。e69.e25的方法，其中基因组谱包含cdxtm。e70.e1-e69中任一项的方法，其中所述肿瘤的tmb为每兆碱基所测序的基因组至少约10个突变。附图简述图1是使用抗pd-1抗体如纳武单抗单一疗法或包含抗pd-1抗体如纳武单抗和抗ctla-4抗体例如伊匹单抗的组合疗法治疗sclc的临床试验方案的示意图。该数据库已于2017年3月30日锁定。接受纳武单抗单一疗法(n＝245)或纳武单抗 伊匹单抗(n＝156)治疗的患者(itt，n＝401；基于先前数据库锁定的数据，仅选择1mg/kg纳武单抗 3mg/kg伊匹单抗和3mg/kg纳武单抗单一疗法的患者群用于sclc进一步发展)。dor＝反应持续时间；eq-5d＝euroqol-5尺寸；orr＝客观反应率；os＝总体生存期；pd-l1＝程序性死亡配体1；pfs＝无进展生存期期。a平均随访23.3个月；b平均随访28.6个月；c平均随访10.8个月；d平均随访11.2个月。图2是说明用于探索性tmb分析的方法和样品流的示意图。a用于种系测序图3a-3d是用抗pd-1抗体(例如纳武单抗)单一疗法(图3a和3b)或包含抗pd-1抗体(例如纳武单抗)和抗-ctla-4抗体(例如伊匹单抗)的联合疗法(图3c和3d)治疗的个体的无进展生存期(pfs；图3a和3c)和总体生存期(os；图3b和3d)的图示。itt患者和tmb可评估患者的pfs和os如所示的有重叠(图3a-3d)。图4a-4c是本文所述的sclc临床试验(图4a)、汇总的sclc研究个体(图4b)和来自针对治疗非小细胞肺癌的先前临床试验的汇总个体(图4c)的tmb分布的图解表示。图5是显示对于用抗pd-1抗体(例如纳武单抗)或抗pd-1抗体(例如纳武单抗)和抗-ctla-4抗体(例如伊匹单抗)治疗的所有tmb可评估个体和对于通过tmb状态(低、中或高)分层的相同个体的总反应率(orr)的柱形图。图6a-6b是用抗pd-1抗体(例如纳武单抗)单一疗法(图6a)或包含抗pd-1抗体(例如纳武单抗)和抗-ctla-4抗体(例如伊匹单抗)的联合疗法(图6b)治疗的个体的tmb分布的图示，其中个体通过最佳总体反应分层。cr＝完全反应；pr＝部分反应；sd＝稳定的疾病；pd＝进行性疾病；ne＝未评估。图7a-7b显示如所示通过tmb状态(低、中或高)分层的用抗pd-1抗体(例如纳武单抗)单一疗法(图7a)或包含抗pd-1抗体(例如纳武单抗)和抗-ctla-4抗体(例如伊匹单抗)的联合疗法(图7b)治疗的个体的无进展生存期(pfs)。每个样本人群标记一年的pfs。图8a-8b示出了如所示通过tmb状态(低、中或高)分层的用抗pd-1抗体(例如纳武单抗)单一疗法(图8a)或包含抗pd-1抗体(例如纳武单抗)和抗-ctla-4抗体(例如伊匹单抗)的联合疗法(图8b)治疗的个体的总体生存期(os)。每个样本人群标记一年的os。本发明的详细说明本文涉及治疗具有高tmb状态的肿瘤的小细胞肺癌患者的方法，包括向患者施用抗-pd-1抗体的单一疗法或包含抗-pd-1抗体和抗-ctla-4抗体的组合疗法。本文还涉及鉴定适合于用抗-pd-1抗体单一疗法或包含抗-pd-1抗体和抗-ctla-4抗体的组合疗法治疗的小细胞肺癌患者的方法，包括测量患者的生物样品的tmb状态。术语为了更容易理解本文，首先定义某些术语。如在本申请中所使用的，除非在此另外明确提供，否则以下术语中的每一个应具有下面阐述的含义。其他定义在整个申请中阐述。“施用”是指使用本领域技术人员已知的任何各种方法和递送系统将包含治疗剂的组合物物理引入个体。抗pd-1抗体优选的施用途径包括静脉内，肌肉内，皮下，腹膜内，脊内或其他肠胃外施用途径，例如通过注射或输注。本文所用的短语“肠胃外施用”是指除肠内和局部施用以外的施用方式，通常通过注射施用，包括但不限于静脉内，肌肉内，动脉内，鞘内，淋巴管内，病灶内，囊内，眶内，心内，皮内，腹膜内，经气管，皮下，表皮下，关节内，包膜下，蛛网膜下，脊内，硬膜外和胸骨内注射和输注，以及体内电穿孔。tki通常通过非肠胃外途径，优选口服施用。其他非肠胃外途径包括局部，表皮或粘膜施用途径，例如鼻内，阴道，直肠，舌下或局部施用。还可以例如一次、多次和/或一个或多个延长的时段进行施用。如本文所用的“不良事件”(ae)是与使用医学治疗相关的任何不利且通常无意或不期望的征兆(包括异常实验室发现)、症状或疾病。例如，不良事件可以反应于治疗与免疫系统的激活或免疫系统细胞(例如，t细胞)的扩增相关。医学治疗可以具有一个或多个相关的ae，并且每个ae可以具有相同或不同的严重程度。提及能够“改变不良事件”的方法是指降低与使用不同治疗方案相关的一种或多种ae的发生率和/或严重性的治疗方案。“抗体”(ab)应包括但不限于糖蛋白免疫球蛋白，其特异性结合抗原并包含通过二硫键相互连接的至少两条重(h)链和两条轻(l)链，或抗原其结合部分。每个h链包含重链可变区(本文缩写为vh)和重链恒定区。重链恒定区包含三个恒定结构域，ch1，ch2和ch3。每条轻链包含轻链可变区(本文中缩写为vl)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个恒定结构域cl。vh和vl区可以进一步细分为高变区，称为互补决定区(cdr)，散布有更保守的区域，称为框架区(fr)。每个vh和vl包含三个cdr和四个fr，按照以下顺序从氨基末端到羧基末端排列：fr1，cdr1，fr2，cdr2，fr3，cdr3和fr4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，包括免疫系统的各种细胞(例如效应细胞)和经典补体系统的第一组分(c1q)。免疫球蛋白可以衍生自任何通常已知的同种型，包括但不限于iga，分泌型iga，igg和igm。igg亚类也是本领域技术人员熟知的，包括但不限于人igg1，igg2，igg3和igg4。“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体类别或亚类(例如，igm或igg1)。举例来说，术语“抗体”包括例如天然存在的和非天然存在的抗体；单克隆和多克隆抗体；嵌合和人源化抗体；人或非人抗体；全合成抗体；和单链抗体。非人抗体可以通过重组方法人源化以降低其在人体内的免疫原性。在没有明确说明的情况下，除非上下文另有说明，否则术语“抗体”还包括任何上述免疫球蛋白的抗原结合片段或抗原结合部分，并且包括单价和二价片段或部分，和单链抗体。“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如，与pd-1特异性结合的分离的抗体基本上不含与pd-1以外的抗原特异性结合的抗体)。然而，与pd-1特异性结合的分离的抗体可能与其他抗原(例如来自不同物种的pd-1分子)具有交叉反应性。此外，分离的抗体可以基本上不含其他细胞物质和/或化学物质。术语“单克隆抗体”(mab)是指单一分子组成的抗体分子的非天然存在的制剂，即其一级序列基本相同，且表现出对特定表位的单一结合特异性和亲和力的抗体分子。单克隆抗体是分离的抗体的实例。单克隆抗体可以通过杂交瘤，重组，转基因或本领域技术人员已知的其他技术产生。“人抗体”(humab)是指具有可变区的抗体，其中构架区和cdr区均源自人种系免疫球蛋白序列。此外，如果抗体含有恒定区，则恒定区也衍生自人种系免疫球蛋白序列。本公开内容的人抗体可包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，如本文所用，术语“人抗体”不旨在包括其中衍生自另一种哺乳动物物种(例如小鼠)的种系的cdr序列已经移植到人框架序列上的抗体。术语“人抗体”和“完全人抗体”同义使用。“人源化抗体”是指其中非人抗体的cdr以外的一些、大多数或所有氨基酸被衍生自人免疫球蛋白的相应氨基酸取代的抗体。在人源化形式的抗体的一个实施方案中，cdr之外的一些、大多数或所有氨基酸已被来自人免疫球蛋白的氨基酸替换，而一个或多个cdr内的一些、大多数或所有氨基酸未改变。氨基酸的少量添加、缺失、插入、取代或修饰是允许的，只要它们不消除抗体结合特定抗原的能力即可。“人源化抗体”保留了与原始抗体相似的抗原特异性。“嵌合抗体”是指其中可变区衍生自一个物种并且恒定区衍生自另一物种的抗体，例如其中可变区衍生自小鼠抗体和恒定区衍生自人抗体的抗体。“抗-抗原抗体”是指与抗原特异性结合的抗体。例如，抗pd-1抗体特异性结合pd-1。抗体的“抗原结合部分”(也称为“抗原结合片段”)是指抗体的一个或多个片段，其保留与和整个抗体结合的抗原进行特异性结合的能力。“癌症”是指广泛的各种疾病，其特征在于体内异常细胞的不受控制的生长。不受调节的细胞分裂和生长分裂和生长导致恶性肿瘤的形成，其侵入邻近组织并且还可以通过淋巴系统或血流转移到身体的远端部分。术语“免疫疗法”是指通过包括诱导、增强、抑制或以其他方式改变免疫反应的方法治疗罹患疾病或有感染或罹患复发风险的个体。个体的“治疗”或“疗法”是指对个体进行或施用活性剂的任何类型的干预或过程，目的是逆转、减轻、改善、抑制、减缓或预防症状、并发症或病症的发作、进展、发展、严重程度或复发或与疾病相关的生化指标。“程序性死亡-1”(pd-1)是指属于cd28家族的免疫抑制性受体。pd-1主要在体内先前活化的t细胞上表达，并与两种配体pd-l1和pd-l2结合。如本文所用的术语“pd-1”包括人pd-1(hpd-1)，hpd-1的变体、同种型和物种同源物，以及具有至少一个与hpd-1的共同表位的类似物。完整的hpd-1序列可以以genbank登录号u64863找到。“程序性死亡配体-1”(pd-l1)是pd-1的两种细胞表面糖蛋白配体之一(另一种是pd-l2)，其在结合pd-1时下调t细胞活化和细胞因子分泌。如本文所用的术语“pd-l1”包括人pd-l1(hpd-l1)，hpd-l1的变体、同种型和物种同源物，以及具有至少一个与hpd-l1的共同表位的类似物。完整的hpd-l1序列可以在genbank登录号q9nzq7找到。“个体”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括但不限于脊椎动物，例如非人灵长类动物，绵羊，狗和啮齿动物，例如小鼠，大鼠和豚鼠。在优选的实施方案中，个体是人。术语“个体”和“患者”在本文中可互换使用。关于本文的方法和剂量，术语“平台剂量(flatdose)”的使用是指给予患者的剂量，而不考虑患者的体重或体表面积(bsa)。因此，平台剂量不以mg/kg剂量提供，而是以活性剂(例如抗pd-1抗体)的绝对量提供。例如，60kg的人和100kg的人将接受相同剂量的抗体(例如，240mg的抗pd-1抗体)。在一些实施方案中，抗pd-1抗体以本文所述的方法以约240mg的平台剂量每两周一次施用。在一些实施方案中，以本文所述的方法以约480mg的平台剂量每四周一次施用抗pd-1抗体。在其他实施方案中，抗pd-1抗体以本文所述的方法每三周一次以约200mg的平台剂量施用。关于本文的方法，使用术语“固定剂量”是指在单一组合物中的两种或更多种不同抗体(例如，抗pd-1抗体和抗-ctla-4抗体)以彼此特定的(固定的)比例存在于组合物中。在一些实施方案中，固定剂量基于抗体的重量(例如mg)。在一些实施方案中，固定剂量基于抗体的浓度(例如mg/ml)。在一些实施方案中，该比例为至少约1：1，约1：2，约1：3，约1：4，约1：5，约1：6，约1：7，约1：8，约1：9，约1:10，约1:15，约1:20，约1:30，约1:40，约1:50，约1:60，约1:70，约1:80，约1:90，约1：100，约1：120，约1：140，约1：160，约1：180，约1：200，约200：1，约180：1，约160：1，约140：1，约120：1，约100：1，约90：1，约80：1，约70：1，约60：1，约50：1，约40：1，约30：1，约20：1，约15：1，约10：1，约9：1，约8：1，约7：1，约6：1，约5：1，约4：1，约3：1，或约2：1的mg第一抗体(例如，抗pd-1抗体)比mg第二抗体(例如，抗-ctla-4抗体)。例如，抗pd-1抗体和抗ctla-4抗体的3：1比例可意味着小瓶可以含有约240mg的抗pd-1抗体和80mg的抗ctla-4抗体或约3mg/ml的抗pd-1抗体和1mg/ml的抗-ctla-4抗体。如本文所提及的术语“基于体重的剂量”是指基于患者的体重计算给予患者的剂量。例如，当体重为60kg的患者需要3mg/kg的抗pd-1抗体时，可以计算并使用适当量的抗pd-1抗体(即180mg)进行施用。药物或治疗剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是任何量的药物，当单独使用或与另一种治疗剂组合使用时，保护个体免于疾病的发作或促进以疾病症状严重程度的降低，疾病无症状期的频率和持续时间的增加为证据的疾病消退，或预防由疾病引起的损伤或残疾。可以使用本领域技术人员已知的各种方法评估治疗剂促进疾病消退的能力，例如在临床试验期间的人类个体中，在预测人类功效的动物模型系统中，或通过测定在体外测定中的试剂的活性。举例来说，“抗癌剂”促进个体中的癌症消退。在优选的实施方案中，治疗有效量的药物促进癌症消退至消除癌症的点。“促进癌症消退”意味着单独或与抗肿瘤剂组合施用有效量的药物导致肿瘤生长或大小减少，肿瘤坏死，至少一种疾病症状的严重性降低，疾病无症状期的频率和持续时间的增加，或预防由疾病引起的损伤或残疾。此外，关于治疗的术语“有效”和“有效性”包括药理学有效性和生理安全性。药理学有效性是指药物促进患者癌症消退的能力。生理安全性是指由施用药物引起的细胞，器官和/或生物体水平的毒性水平或其他不利的生理作用(不良作用)。作为治疗肿瘤的实例，治疗有效量的抗癌剂优选相对于未治疗的个体，抑制细胞生长或肿瘤生长至少约20％，更优选至少约40％，甚至更优选至少约60％，仍然更优选至少约80％。在本公开的其他优选实施方案中，可观察到肿瘤消退并持续至少约20天，更优选至少约40天，或甚至更优选至少约60天的时间。尽管有这些治疗效果的最终测量，免疫治疗药物的评估还必须考虑免疫相关的反应模式。“免疫反应”如本领域所理解的，并且通常是指脊椎动物内针对外来因子或异常例如癌细胞的生物反应，其反应保护生物体免受这些因子引起的这些因子和疾病。免疫反应由免疫系统的一种或多种细胞(例如，t淋巴细胞，b淋巴细胞，自然杀伤(nk)细胞，巨噬细胞，嗜酸性粒细胞，肥大细胞，树突细胞或嗜中性粒细胞)和由任何这些细胞或肝脏产生可溶性大分子(包括抗体、细胞因子和补体)的作用介导，导致选择性靶向、结合、损害、破坏和/或消除脊椎动物体内的入侵病原体，病原体感染的细胞或组织，癌症或其他异常细胞，或者在自身免疫或病理性炎症的情况下，是正常人细胞或组织。免疫反应包括例如激活或抑制t细胞，例如效应t细胞，th细胞，cd4 细胞，cd8 t细胞或treg细胞，或激活或抑制免疫系统的任何其他细胞，例如nk细胞。“免疫相关反应模式”是指在用免疫治疗剂治疗的癌症患者中经常观察到的临床反应模式，所述免疫治疗剂通过诱导癌症特异性免疫反应或通过修饰天然免疫过程产生抗肿瘤作用。该反应模式的特征在于在肿瘤负荷的初始增加或新病变的出现之后的有益治疗效果，其在传统化学治疗剂的评估中将被分类为疾病进展并且将与药物衰竭同义。因此，对免疫治疗剂的适当评估可能需要长期监测这些活性剂对目标疾病的影响。“免疫调制剂(immunomodulator)”或“免疫调节剂(immunoregulator)”是指活性剂，例如靶向信号传导途径的组分的活性剂，其可参与调制、调节或修饰免疫反应。“调制”、“调节”或“修饰”免疫反应是指免疫系统细胞或这种细胞(例如效应t细胞，例如th1细胞)活性的任何改变。这种调制包括免疫系统的刺激或抑制，其可以通过各种细胞类型的数量的增加或减少，这些细胞的活性的增加或减少，或免疫系统内可能发生的任何其他变化来表现。已经鉴定了抑制性和刺激性免疫调制剂，其中一些可以在肿瘤微环境中具有增强的功能。在一些实施方案中，免疫调制剂靶向t细胞表面上的分子。“免疫调制靶标”或“免疫调节靶标”是一种分子，例如细胞表面分子，其通过物质，活性剂，部分，化合物或分子的结合而被靶向结合并且其活性被改变。免疫调节靶标包括例如细胞表面上的受体(“免疫调节受体”)和受体配体(“免疫调节配体”)。“免疫疗法”是指通过包括诱导、增强、抑制或以其他方式修饰免疫系统或免疫反应的方法治疗罹患疾病或处于感染或患有疾病复发风险的个体。在一些实施方案中，免疫疗法包括向个体施用抗体。在其他实施方案中，免疫疗法包括向个体施用小分子。在其他实施方案中，免疫疗法包括施用细胞因子或其类似物、变体或片段。“免疫刺激疗法”或“免疫刺激性疗法”是指导致个体中的免疫反应增加(诱导或增强)以治疗例如癌症的疗法。“增强内源性免疫反应”意指增加个体中现有免疫反应的有效性或效力。例如，通过克服抑制内源宿主免疫反应的机制或通过刺激增强内源宿主免疫反应的机制，可以实现有效性和效力的这种增加。药物的治疗有效量包括“预防有效量”，其是当单独或与抗瘤剂组合施用于有发展癌症风险(例如，具有恶变前病症的个体)或患有癌症复发的个体时抑制癌症的发展或复发的任何量的药物。在优选的实施方案中，预防有效量完全防止癌症的发展或复发。“抑制”癌症的发展或复发意味着减少癌症发展或复发的可能性，或完全阻止癌症的发展或复发。如本文所用的术语“肿瘤突变负荷”(tmb)是指肿瘤基因组中的体细胞突变的数量和/或肿瘤基因组的每个区域的体细胞突变的数量。在确定tmb时排除种系(遗传)变体，因为免疫系统将这些变体识别为自身的可能性更高。肿瘤突变负荷(tmb)也可与“肿瘤突变负担”，“肿瘤突变性负荷”或“肿瘤突变性负担”互换使用。tmb是肿瘤基因组的遗传分析，因此可以通过应用本领域技术人员熟知的测序方法来测量。可以将肿瘤dna与来自患者匹配的正常组织的dna进行比较，以消除种系突变或多态性。在一些实施方案中，通过使用高通量序列技术(例如，下一代测序(ngs)或基于ngs的方法)对肿瘤dna进行测序来确定tmb。在一些实施方案中，基于ngs的方法选自癌基因组(cancergenepanel)的全基因组测序(wgs)，全外显子组测序(wes)或综合基因组分析(cgp)，例如cdxtm和msk-impact临床测试。在一些实施方案中，如本文所用，tmb是指经测序的dna的每兆碱基(mb)的体细胞突变的数目。在一个实施方案中，使用非同义突变的总数来测量tmb，例如，错义突变(即，改变蛋白质中的特定氨基酸)和/或无义(导致过早终止并因此截短蛋白质序列)，由用种系样品使匹配的肿瘤标准化以排除任何遗传的种系遗传改变来鉴定。在另一个实施方案中，使用肿瘤中错义突变的总数来测量tmb。为了测量tmb，需要足够量的样品。在一个实施方案中，组织样品(例如，最少10个载玻片)用于评估。在一些实施方案中，tmb表示为每兆碱基的nsm(nsm/mb)。1兆碱基代表100万碱基。tmb状态可以是数值或相对值，例如高，中或低；在参考集的最高分位数或最高三分位数内。如本文所用的术语“高tmb”是指肿瘤基因组中的许多体细胞突变，其高于处于正常或平均的多个体细胞突变。在一些实施方案中，tmb具有至少210，至少215，至少220，至少225，至少230，至少235，至少240，至少245，至少250，至少255，至少260，至少265，至少270，至少275，至少280，至少285，至少290，至少295，至少300，至少305，至少310，至少315，至少320，至少325，至少330，至少335，至少340，至少345，至少350，至少355，至少360，至少365，至少370，至少375，至少380，至少385，至少390，至少395，至少400，至少405，至少410，至少415，至少420，至少425，至少430，至少435，至少440，至少445，至少450，至少455，至少460，至少465，至少470，至少475，至少480，至少485，至少490，至少495，或至少500的得分；在其他实施方案中，高tmb具有至少至少221，至少222，至少223，至少224，至少225，至少226，至少227，至少228，至少229，至少229，至少230，至少231，至少232，至少233，至少234，至少235，至少236，至少237，至少238，至少239，至少240，至少241，至少242，至少243，至少244，至少245，至少246，至少247，至少248，至少249，或至少250的得分；并且，在具体实施方案中，高tmb具有至少243的得分。在其他实施方案中，“高tmb”是指在参考tmb值的最高分位数内的tmb。例如，具有可评估的tmb数据的所有个体根据tmb的分位数分布进行分组，即，个体从最高到最低数量的遗传改变排序并且被分成限定数量的组。在一个实施例中，具有可评估的tmb数据的所有个体按等级排序并分成三等分，并且“高tmb”在参考tmb值的前三分位内。在一个特定的实施方案中，三分位数边界是0<100个遗传改变；100至243个遗传改变；和>243个遗传改变。应当理解，一旦等级排序，具有可评估的tmb数据的个体可以被分成任意数量的组，例如四分位数，五分位数等。在一些实施方案中，“高tmb”指的是至少约20个突变/肿瘤，至少约25个突变/肿瘤，至少约30个突变/肿瘤，至少约35个突变/肿瘤，至少约40个突变/肿瘤，至少约45个突变/肿瘤，至少约50个突变/肿瘤，至少约55个突变/肿瘤，至少约60个突变/肿瘤，至少约65个突变/肿瘤，至少约70个突变/肿瘤，至少约75个突变/肿瘤，至少约80个突变/肿瘤，至少约85个突变/肿瘤，至少约90个突变/肿瘤，至少约95个突变/肿瘤，或至少约100个突变/肿瘤的tmb。在一些实施方案中，“高tmb”是指至少约105个突变/肿瘤，至少约110个突变/肿瘤，至少约115个突变/肿瘤，至少约120个突变/肿瘤，至少约125个突变/肿瘤，至少约130个突变/肿瘤，至少约135个突变/肿瘤，至少约140个突变/肿瘤，至少约145个突变/肿瘤，至少约150个突变/肿瘤，至少约175个突变/肿瘤，或至少约200个突变/肿瘤的tmb。在一些实施方案中，具有高tmb的肿瘤具有至少约100个突变/肿瘤。“高tmb”还可以称为测序的每兆碱基基因组突变数，例如通过突变测定法测量的，例如，foundationonecdxtm测定法。在一个实施方案中，高tmb是指通过foundationonecdxtm测定法测量，每兆碱基的基因组至少约9，至少约10，至少约11，至少12，至少约13，至少约14，至少约15，至少约16，至少约17，至少约18，至少约19，或至少约20个突变。在一个具体实施方案中，“高tmb”是指通过foundationonecdxtm测定法测序的每兆碱基基因组至少10个突变。如本文所用，术语“中等tmb”是指肿瘤基因组中的许多体细胞突变，其在处于正常或平均的许多体细胞突变处或附近，并且术语“低tmb”指的是在肿瘤基因组中的体细胞突变低于许多处于正常或平均的体细胞突变。在具体实施方案中，“高tmb”具有至少243的得分，“中等tmb”具有在100和242之间的得分，并且“低tmb”具有小于100的得分(或在0和100之间)。“中等或低tmb”是指如通过foundationonecdxtm测定法测量，每兆碱测序的基因组少于9个突变。本文提到的术语“参考tmb值”可以是表9中所示的tmb值。在一些实施方案中，tmb状态可与吸烟状态相关。特别地，当前或以前吸烟的个体通常比从不吸烟的个体具有更多的遗传改变，例如错义突变。具有高tmb的肿瘤也可具有高的新抗原负荷。如本文所用，术语“新抗原”是指新形成的抗原，其先前未被免疫系统识别。新抗原可以是被免疫系统识别为外来(或非自身)的蛋白质或肽。在具有体细胞突变的肿瘤基因组中转录基因导致突变的mrna，当翻译时，其产生突变的蛋白质，然后将其加工并转运至er腔并结合mhci类复合物，促进新抗原的t细胞识别。新抗原识别可以促进t细胞活化，克隆扩增和分化为效应细胞和记忆t细胞。新抗原负荷可与tmb相关。在一些实施方案中，tmb被评估为用于测量肿瘤新抗原负荷的替代物。在确定患者是否可能从特定的抗癌剂或治疗或疗法类型(例如，免疫肿瘤剂，例如，抗pd-1抗体或其抗原结合部分或抗pd-l1抗体或其抗原结合部分)中受益时，肿瘤的tmb状态可单独或与其他因素组合用作因子。在一个实施方案中，高tmb状态(或高tmb)表明免疫肿瘤学受益的可能性增强，因此可用于鉴定更可能受益于抗pd-1抗体或其抗原结合部分疗法的患者。类似地，具有高肿瘤新抗原负荷和高tmb的肿瘤(例如源自sclc)比具有低新抗原负荷和低tmb的肿瘤更可能具有免疫原性。此外，高新抗原/高tmb的肿瘤(例如源自sclc)更可能被免疫系统识别为非自身，从而引发免疫介导的抗肿瘤反应。在一个实施方案中，高tmb状态和高的新抗原负荷表明免疫肿瘤学，例如免疫疗法受益的可能性增加。如本文所用，术语“治疗益处”是指总体生存期、无进展生存期、部分反应、完全反应和总反应率中的一种或多种的改善，还可包括肿瘤生长或大小的减少，疾病症状的严重程度降低，疾病无症状期的频率和持续时间增加，或预防由疾病痛苦引起的损伤或残疾。其他因素，例如环境因素，可以与tmb状态相关联。例如，nsclc患者的吸烟状况与tmb分布相关，与未吸烟的患者相比，现有吸烟者和前吸烟者的tmb中位数更高。参见peters等人，aacr，2017年4月1日至5日，华盛顿特区。在nsclc肿瘤中驱动突变的存在与年龄更小，女性和非吸烟状态相关。参见singal等人，asco，2017年6月1日至5日；chicago,il。观察到将驱动突变(例如egfr，alk或kras)的存在与较低tmb相关联的趋势(p＝0.06)。davis等人，aacr，2017年4月1日至5日，washington,d.c.。如本文所用的术语“体细胞突变”是指在受孕后发生的dna的获得性改变。体细胞突变可以发生在除生殖细胞(精子和卵子)之外的任何身体细胞中，因此不会传递给儿童。这些改变可以但不总是导致癌症或其他疾病。术语“种系突变”是指身体的生殖细胞(卵子或精子)中的基因变化，所述改变并入后代体内每个细胞的dna中。种系突变从父母传给后代。也称为“遗传性突变”。在tmb的分析中，种系突变被认为是“基线”，并且从肿瘤活检中发现的突变的数量中减去以确定肿瘤内(例如衍生自sclc的肿瘤内)的tmb。由于在体内的每个细胞中都发现了种系突变，因此它们的存在可以通过侵入性较小的样本集合来确定而不是肿瘤活检，例如血液或唾液。种系突变可增加患某些癌症的风险，并可在化疗反应中发挥作用。当提及tmb状态时，术语“测量(动词)”或“测量的”或“测量(名词))”意指确定个体的生物样品中可测量的体细胞突变量。应当理解，可以通过对样品中的核酸(例如cdna，mrna，exorna，ctdna和cfdna)进行测序来进行测量。对个体的样品和/或参考样品进行测量，并且例如可以从头检测或对应于先前的测定。测量可以例如使用pcr方法，qpcr方法，sanger测序方法，基因组谱分析方法(包括综合基因组合)，外显子组测序方法，基因组测序方法和/或本文公开的任何其他方法进行，如对于本领域技术人员而言已知的。在一些实施方案中，测量鉴定测序核酸中的基因组改变。基因组(或基因)分析方法可以涉及预定基因集的组合，例如150-500个基因，并且在一些情况下，在基因组合中评估的基因组改变与评估的总体细胞突变相关。如本文所用的术语“基因组改变”是指肿瘤基因组的核苷酸序列中的改变(或突变)，该改变不存在于种系核苷酸序列中，并且在一些实施方案中是非同义的突变，包括但不限于碱基对取代、碱基对插入、碱基对缺失、拷贝数改变(cna)、基因重排及其任何组合。在一个具体实施方案中，在生物样品中测量的基因组改变是错义突变。如本文所用，术语“全基因组测序”或“wgs”是指对整个基因组测序的方法。如本文所用，术语“全外显子组测序”或“wes”是指对基因组的所有蛋白质编码区(外显子)进行测序的方法。如本文所用，“癌症基因组合”，“遗传性癌症组合”，“综合癌症组合”或“多基因癌组合”是指对靶向癌症基因的亚集进行测序的方法。在一些实施方案中，cgp包括测序至少约15，至少约20，至少约25，至少约30，至少约35，至少约40，至少约45，或至少约50个靶向癌症基因。术语“基因组谱分析测定”，“综合基因组分析测定”或“cgp”是指分析基因组合并选择内含子用于体外诊断的测定。cgp是ngs和靶向生物信息学分析的组合，用于筛选已知临床相关癌症基因的突变。该方法可用于捕获通过测试“热点”(例如，brca1/brca2突变或微卫星标记)而遗漏的突变。在一个实施方案中，该组合中的基因是癌症相关基因。在另一个实施方案中，基因组谱分析测定法是测定法。术语“协调(harmonization)”是指为确定两种或更多种测量和/或诊断测试之间的可比性而进行的研究。协调研究提供了一种系统的方法来解决诊断测试如何相互比较的问题，以及它们在用于确定患者肿瘤的生物标志物状态时的可互换性。通常，至少一个充分表征的测量和/或诊断测试用作与其他测量和/或诊断测试进行比较的标准。协调评估通常用于协调研究。如本文所用，术语“一致性”是指两次测量和/或诊断测试之间的一致程度。可以使用定性和定量方法建立一致性。评估一致性的定量方法根据测量类型而不同。特定测量可以表示为1)分类/二分变量或2)连续变量。“分类/二分变量”(例如，高于或低于tmb截止值)可以使用百分比协议，例如总百分比协议(opa)，正百分比协议(ppa)或负百分比协议(npa)来评估一致性。“连续变量”(例如，wes的tmb)使用spearman的秩相关或pearson相关系数(r)，其取值-1≤r≤ 1，以评估一系列值的一致性(注意r＝ 1或-1表示每个变量完全相关)。术语“分析一致性”是指两种测定或诊断测试为支持临床应用的性能一致程度(例如，生物标志物的鉴定，基因组改变类型和基因组标记，以及测试再现性的评估)。术语“临床一致性”是指两种测定或诊断测试如何与临床结果相关的一致程度。术语“微卫星不稳定性”或“msi”是指在某些细胞(例如肿瘤细胞)的dna中发生的变化，其中微卫星(短的，重复的dna序列)的重复数不同于遗传时dna中重复的次数。msi可以是高微卫星不稳定性(msi-h)或低微卫星不稳定性(msi-l)。微卫星是1-6个碱基的短串联dna重复序列。这些容易发生dna复制错误，这些错误由错配修复(mmr)来修复。因此，微卫星是基因组不稳定性，尤其是不匹配修复缺陷(dmmr)的良好指标。msi通常通过筛选5个微卫星标记物(bat-25，bat-26，nr21，nr24和nr27)来诊断。msi-h表示在被分析的5个微卫星标记中存在至少2个不稳定标记(或者如果使用更大的组，则≥30％的标记)。msi-l表示1个msi标记物的不稳定性(或更大组中10％-30％的标记物)。mss意味着不存在不稳定的微卫星标记。如本文所用的术语“生物样品”是指从个体分离的生物材料。生物样品可以含有适于测定tmb的任何生物材料，例如，通过测序肿瘤中的核酸(或循环肿瘤细胞)并鉴定测序核酸中的基因组改变。生物样品可以是任何合适的生物组织或流体，例如肿瘤组织、血液、血浆和血清。在一个实施方案中，样品是肿瘤组织活检，例如福尔马林固定的、石蜡包埋的(ffpe)肿瘤组织或新鲜冷冻的肿瘤组织等。在另一个实施方案中，生物样品是液体活检，在一些实施方案中，其包含血液、血清、血浆、循环肿瘤细胞、exorna、ctdna和cfdna中的一种或多种。术语“约每周一次”，“约每两周一次”，或本文所用的任何其他类似的给药间隔术语是指近似数字。“约每周一次”可以包括每七天±一天，即每六天到每八天一次。“约每两周一次”可以包括每十四天±三天，即每十一天到每十七天一次。例如，类似的近似适用于约每三周一次，约每四周一次，约每五周一次，约每六周一次，和约每十二周一次。在一些实施方案中，每六周一次或约每十二周一次的给药间隔分别意味着第一剂可以在第一周的任何一天施用，然后下一剂可以在第六周或第十二周的任何一天施用。在其他实施方案中，约每六周一次或约每十二周一次的施用给药意味着第一剂在第一周的特定日(例如，星期一)施用，然后分别在第六周或第十二周同一天(即周一)施用下一剂。替代方案的使用(例如，“或”)应理解为意指替代方案中的一个、两个或其任何组合。如本文所用，不定冠词“一种”或“一个”应理解为是指任何提出或列举的组分的“一个或多个”。术语“约”或“基本上由......组成”是指在本领域普通技术人员确定的特定值或组合物的可接受误差范围内的值或组成，其将部分取决于如何测量或确定数值或组成，即测量系统的局限性。例如，“约”或“基本上由......组成”可以表示每个本领域实践中1个或多于1个标准偏差之内。或者，“约”或“基本上由......组成”可以表示高达10％的范围。此外，特别是关于生物系统或过程，该术语可以表示高达一个数量级或高达5倍的值。当在本申请和权利要求中提供特定值或组合物时，除非另有说明，否则应当假定“约”或“基本上包括”的含义在该特定值或组成的可接受的误差范围内。如本文所述，任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应理解为包括所述范围内的任何整数的值，并且在适当时，除非另有说明，否则包括其分数(例如整数的十分之一和百分之一)。表1中提供了缩写列表。表1：缩写列表在以下小节中更详细地描述了本发明的各个方面。本发明的方法本文的某些方面针对一种鉴定患有源自sclc的肿瘤并且适合用抗pd-1抗体或其抗原结合部分(“抗pd-1抗体”)或抗pd-l1抗体或其抗原结合部分(“抗pd-l1抗体”)治疗的个体的方法，包括测量个体的生物样品的肿瘤突变负荷(tmb)状态。本文的其他方面涉及鉴定患有源自sclc的肿瘤并且适合用抗pd-1抗体和抗ctla-4抗体治疗的个体的方法，其包括测量个体的生物样品的肿瘤突变负荷(tmb)状态。随着肿瘤的生长，它累积不存在于种系dna中的体细胞突变。肿瘤突变负荷(tmb)是指肿瘤基因组中的体细胞突变的数量和/或肿瘤基因组的每个区域的体细胞突变的数量(在考虑种系变体dna之后)。体细胞突变的获得以及因此更高的tmb可以受不同机制的影响，例如外源诱变剂暴露(例如吸烟或uv光暴露)和dna错配修复突变(例如结肠直肠癌和食道癌中的msi)。在实体瘤中，约95％的突变是单碱基取代。(vogelstein等人，science(2013)339：1546-1558。)“非同义突变”在本文中是指改变蛋白质的氨基酸序列的核苷酸突变。错义突变和无义突变可以是非同义突变。本文的“错义突变”是指非同义的点突变，其中单个核苷酸变化导致编码不同氨基酸的密码子。本文的“无义突变”是指非同义的点突变，其中密码子变为过早终止密码子，导致所得蛋白质的截短。在一个实施方案中，体细胞突变可以在rna和/或蛋白质水平表达，产生新抗原(也称为新表位)。新抗原可以影响免疫介导的抗肿瘤反应。例如，新抗原识别可以促进t细胞活化、克隆扩增和分化为效应细胞和记忆t细胞。随着肿瘤的发展，早期克隆突变(或“主干突变(trunkmutation)”)可以由大多数或所有肿瘤细胞携带，而晚期突变(或“分支突变”)可以仅在肿瘤细胞或区域的子集中发生。(yap等人，scitranlmed(2012)4：1-5；jamai-hanjani等人，(2015)clincancerres21：1258-1266。)结果，来自克隆“主干”突变的新抗原在肿瘤基因组中比“分支”突变更广泛，因此，可导致大量t细胞对克隆新抗原具有反应性。(mcgranahan等人，(2016)351：1463-1469。)通常，具有高tmb的肿瘤也可具有高的新抗原负荷，这可导致高肿瘤免疫原性和增加的t细胞反应性和抗肿瘤反应。因此，具有高tmb的癌症可以很好地反应免疫疗法的治疗，例如抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体。测序技术的进步允许评估肿瘤的基因组突变景观。可以使用本领域技术人员已知的任何测序方法对来自肿瘤基因组(例如，从患有肿瘤的个体的生物样品中获得)的核酸进行测序。在一个实施方案中，pcr或qpcr方法，sanger测序方法或下一代测序(“ngs”)方法(例如基因组分析、外显子组测序或基因组测序)可用于测量tmb。在一些实施方案中，使用基因组分析测量tmb状态。基因组分析涉及分析来自肿瘤样品的核酸，包括编码区和非编码区，并且可以使用具有整合的优化核酸选择、读取比对和突变调用的方法进行。在一些实施方案中，基因分析提供基于下一代测序(ngs)的肿瘤分析，其可以在逐个癌症、逐个基因和/或逐个位点的基础上进行优化。基因组分析可以整合使用多个单独调整的比对方法或算法以优化测序方法中的性能，特别是在依赖于大量不同基因中的大量不同遗传事件的大规模平行测序的方法中。基因组分析提供了对个体癌症基因组的综合分析，具有临床等级质量，并且遗传分析的输出可以用相关的科学和医学知识进行背景化，以提高癌症治疗的质量和效率。基因组谱分析涉及一组预定义的基因组，其包含少至五个基因或多达1000个基因，约25个基因至约750个基因，约100个基因至约800个基因，约150个基因至约500个基因，约200个基因至约400个基因，约250个基因至约350个基因。在一个实施方案中，基因组谱包含至少300个基因，至少305个基因，至少310个基因，至少315个基因，至少320个基因，至少325个基因，至少330个基因，至少335个基因，至少340个基因，至少345个基因，至少350个基因，至少355个基因，至少360个基因，至少365个基因，至少370个基因，至少375个基因，至少380个基因，至少385个基因，至少390个基因，至少395个基因，或至少400个基因。在另一个实施方案中，基因组谱包含至少325个基因。在一个特定的实施方案中，基因组谱包含至少315个癌症相关基因和28个基因中的内含子或406个基因的完整dna编码序列、31个有重排的基因的内含子和265个基因的rna序列(cdna)(heme)。在另一个实施方案中，基因组谱包含26个基因和1000个相关突变(实体瘤)。在另一个实施方案中，基因组谱包含76个基因(guardant360)。在另一个实施方案中，基因组谱包含73个基因(guardant360)。在另一个实施方案中，基因组谱包含354个基因和用于重排的28个基因中的内含子(cdxtm)。在一些实施方案中，基因组谱是f1cdx。在另一个实施方案中，基因组谱包含468个基因(msk-impacttm)。随着更多基因被鉴定为与肿瘤学相关，可以将一个或多个基因添加到基因组谱中。测定测定法是针对实体瘤的综合基因组分析测定，包括但不限于肺癌、结肠癌和乳腺癌、黑素瘤和卵巢癌的实体瘤。测定使用杂交捕获、新一代测序测试来鉴定基因组改变(碱基取代、插入和缺失，拷贝数改变和重排)和选择基因组特征(例如，tmb和微卫星不稳定性)。该测定涵盖322个独特基因，包括315个癌症相关基因的整个编码区，以及来自28个基因的选定内含子。表2和3中提供了测定基因的完整列表。参见foundationone：technicalspecifications，foundationmedicine，inc.，可从foundationmedicine.com获得，上次访问是在2018年3月16日，其通过引用整体并入本文。表2：在测定中测定完整编码序列的基因列表。表3：其中所选内含子在测定中测定的基因列表alkbrca1etv1fgfr1msh2ntrk1rarabcl2brca2etv4fgfr2mybntrk2retbcrbrd4etv5fgfr3mycpdgfraros1brafegfretv6kitnotch2raf1tmprss2实体瘤检测在一个实施方案中，使用实体瘤测定法测量tmb。实体瘤测定是一种基于exorna和cfdna的检测方法，其检测癌症通路中可工作的突变。实体瘤测定是一种基于血浆的测定，不需要组织样品。实体瘤检测包括26个基因和1000个突变。实体瘤测定所涵盖的特定基因在表4中示出。参见基于血浆的实体瘤突变组液体活检，exosomediagnostics公司，可从exosomedx.com获得，上次访问于2018年3月16日。表4：实体瘤测定所涵盖的基因。液体测定在一个实施方案中，使用液体测定法测量tmb。液体测定是基于cfdna的检测，可检测循环中的肿瘤dna(ctdna)。该测定法是基于血浆的测定法，不需要实体组织样品。液体测定法涵盖70个基因。表5a-5c显示了液体测定法涵盖的特定基因。参见liquid，技术规范，foundationmedicne，网址为asset.ctfassets.net/vhribv12lmne/3spyacbgdqaemsoqmykuog/d0eb51659e08d733bf39971e85ed940d/f1l_technicalinformation_mkt-0061-04.pdf，上次访问日期为2018年10月6日。表5a：液体测定法涵盖的基因：完整编码序列。表5b:液体测定法涵盖的基因：选择外显子。表5c:液体测定法涵盖的基因：选择重排。alkegfrfgfr2fgfr3pdgfraretros1guardant360测定在一些实施方案中，使用guardant360测定法测定tmb状态。guardant360测定法测量至少73个基因(表6)、23个插入缺失(indel)(表7)、18个cnv(表8))和6个融合基因(表9)中的突变。见guardanthealth.com，最后访问时间是2018年3月16日。在一些实施方案中，使用guardantomnitm测定法确定tmb状态。guardantomnitm检测是一种综合的基因组分析工具，包含500个基因的组。表6：guardant360测定基因。表7：guardant360测定插入缺失apcbrca1cdkn2agata3mlh1pdgfrasmad4tsc1arid1abrca2egfrkitmtorptenstk11vhlatmcdh1erbb2metnf1rb1tp53表8：guardant360测定扩增(cnv)arccnd2cdk6fgfr1kraspdgfrabrafccne1egfrfgfr2metpik3caccnd1cdk4erbb2kitmycraf1表9：guardant360测定融合alkfgfr3retfgfr2ntrk1ros1trusight测定在一些实施方案中，使用trusighttumor170测定法(illumina)测定tmb。trusighttumor170测定是下一代测序测定，涵盖与常见实体瘤相关的170个基因，同时分析dna和rna。trusighttumor170测定评估融合、剪接变体、插入/缺失、单核苷酸变体(snv)和扩增。trusighttumor170测定基因列表在表10-12中示出。表10：trusighttumor170测定基因(扩增)。akt2cdk4fgf1fgf7lamp1pdgfrbalkcdk6fgf10fgf8mdm2pik3caarchek1fgf14fgf9mdm4pik3cbatmchek2fgf19fgfr1metptenbrafegfrfgf2fgfr2mycraf1brca1erbb2fgf23fgfr3mycl1retbrca2erbb3fgf3fgfr4mycnrictorccnd1ercc1fgf4jak2nrasrps6kb1ccnd3ercc2fgf5kitnrg1tfrcccne1esr1fgf6kraspdgfra表11：trusighttumor170测定基因(融合)。表12：trusighttumor170测定基因(小变体)。f1cdx分析cdxtm(“f1cdx”)是基于体外诊断装置的下一代测序，用于使用从福尔马林固定的石蜡包埋(ffpe)肿瘤组织样本中分离的dna，检测324个基因中的取代、插入和缺失改变(插入缺失)和拷贝数改变(cna)以及选择基因重排，以及基因组特征标签，包括微卫星不稳定性(msi)和肿瘤突变负荷(tmb)。f1cdx被美国食品和药物管理局(fda)批准用于几种肿瘤适应证，包括nsclc，黑素瘤，乳腺癌，结肠直肠癌和卵巢癌。f1cdx测定采用来自常规ffpe活检或手术切除样本的单一dna提取方法，其中50-1000ng将进行全基因组鸟枪库(shotgunlibrary)构建和309个癌症相关基因的所有编码外显子、一个启动子区域、一个非编码(ncrna)和来自34个通常重排基因的选定内含子区域(其中21个也包括编码外显子)的基于杂交的捕获。表13a和13b提供了f1cdx中包含的基因的完整列表。总之，该测定检测总共324个基因的改变。使用hiseq4000平台，对杂交捕获选择的文库进行测序，以获得高度均匀的深度(目标＞500x中位数覆盖率，覆盖率＞100x时＞99％的外显子)。然后使用设计用于检测所有类别的基因组改变的定制分析管道处理序列数据，所述基因组改变包括碱基取代，插入缺失，拷贝数改变(扩增和纯合基因缺失)和选择的基因组重排(例如，基因融合)。另外，报道了包括微卫星不稳定性(msi)和肿瘤突变负荷(tmb)的基因组特征标签。表13a：用于检测取代、插入和缺失(插入缺失)和拷贝数改变(cna)的cdxtm中包含的具有完整编码外显子区域的基因。表13b：具有用于检测基因重排的选定的内含子区域的基因，一个基因具有3'utr，一个基因具有启动子区域和一个ncrna基因。f1cdx测定鉴定基因和/或内含子序列中的各种改变，包括取代、插入/缺失和cna。之前已确定f1cdx测定与外部验证的ngs测定和(f1ldt)测定一致。参见foundationmedicine.com上的cdxtm：technicalinformation，foundationmedicine，inc.，上次访问于2018年3月16日，其通过引用整体并入本文。msk-impacttm在一些实施方案中，使用msk-impacttm测定评估tmb状态。msk-impacttm测定使用新一代测序来分析468个基因的突变状态。捕获靶基因并在illuminahiseqtm仪器上测序。msk-impacttm测定法被美国fda批准用于检测实体恶性肿瘤中的体细胞突变和微卫星不稳定性。通过msk-impacttm测定分析的468个基因的完整列表在表14中示出。参见msk-impact(integratedmutationprofilingofactionablecancertargets)的automaticclassiiidesignation的评估：美国食品和药物管理局的决定总结，2017年11月15日，可在accessdata.fda.gov获取。表14：通过msk-impacttm测定分析的基因。neotypetm检测在一些实施方案中，使用neotyopetm测定法测定tmb。在一些实施方案中，使用neotypetm发现谱(neotypetmdiscoveryprofile)确定tmb。在一些实施方案中，使用neotypetm实体瘤谱(neotypetmsolidtumorprofile)确定tmb。neogenomics测定测量每兆碱基测序dna的非同义dna编码序列变化的数量。oncominetm肿瘤突变负荷测定在一些实施方案中，使用thermofisheroncominetm肿瘤突变测定法测定tmb。在一些实施方案中，使用thermofisheriontorrenttmoncominetm肿瘤突变测定法测定tmb。iontorrenttmoncominetm肿瘤突变测定是一种靶向ngs检测，其定量体细胞突变以确定肿瘤突变负荷。该测定包括1.7mb的dna。novogenetmnovopmtm测定在一些实施方案中，使用novogenetmnovopmtm测定法测定tmb。在一些实施方案中，使用novogenetmnovopmtm癌症小组测定法测定tmb。novogenetmnovopmtm癌症小组测定是一个综合的ngs癌症小组，其分析548个基因的完整编码区和21个基因的内含子，代表约1.5mb的dna，并且与根据国家综合癌症网络(nccn)指南和医学文献的实体瘤的诊断和/或治疗相关。该测定检测snv，indel，融合和拷贝数变异(cnv)基因组异常。其他tmb测定在一些实施方案中，使用lifesciences提供的tmb测定法测定tmb。在一些实施方案中，使用aceimmunoid测定法测定tmb。在一些实施方案中，使用cancerxometm-r测定法测定tmb。在另一个具体实施方案中，基因组分析检测所有突变类型，即单核苷酸变体，插入/缺失(插入缺失)，拷贝数变异和重排，例如易位，表达和表观遗传标记。综合基因组通常含有基于待分析的肿瘤类型选择的预定基因。因此，可以基于个体具有的肿瘤类型来选择用于测量tmb状态的基因组谱。在一个实施方案中，基因组谱可包括一组实体瘤特异的基因。在另一个实施方案中，基因组谱可包括一组血液恶性肿瘤和肉瘤特异的基因。在一个实施方案中，基因组谱包含选自下述的一种或多种基因：abl1，braf，chek1，fancc，gata3，jak2，mitf，pdcd1lg2，rbm10，stat4，abl2，brca1，chek2，fancd2，gata4，jak3，mlh1，pdgfra，ret，stk11，acvr1b，brca2，cic，fance，gata6，jun，mpl，pdgfrb，rictor，sufu，akt1，brd4，crebbp，fancf，gid4(c17或f39)，kat6a(myst3)，mre11a，pdk1，rnf43，syk，akt2，brip1，crkl，fancg，gli1，kdm5a，msh2，pik3c2b，ros1，taf1，akt3，btg1，crlf2，fancl，gna11，kdm5c，msh6，pik3ca，rptor，tbx3，alk，btk，csf1r，fas，gna13，kdm6a，mtor，pik3cb，runx1，terc，amer1(fam123b)，c11orf30(emsy)，ctcf，fat1，gnaq，kdr，mutyh，pik3cg，runx1t1，tert(仅启动子)，apc，card11，ctnna1，fbxw7，gnas，keap1，myc，pik3r1，sdha，tet2，ar，cbfb，ctnnb1，fgf10，gpr124，kel，mycl(mycl1)，pik3r2，sdhb，tgfbr2，araf，cbl，cul3，fgf14，grin2a，kit，mycn，plcg2，sdhc，tnfaip3，arfrp1，ccnd1，cyld，fgf19，grm3，klhl6，myd88，pms2，sdhd，tnfrsf14，arid1a，ccnd2，daxx，fgf23，gsk3b，kmt2a(mll)，nf1，pold1，setd2，top1，arid1b，ccnd3，ddr2，fgf3，h3f3a，kmt2c(mll3)，nf2，pole，sf3b1，top2a，arid2，ccne1，dicer1，fgf4，hgf，kmt2d(mll2)，nfe2l2，ppp2r1a，slit2，tp53，asxl1，cd274，dnmt3a，fgf6，hnf1a，kras，nfkbia，prdm1，smad2，tsc1，atm，cd79a，dot1l，fgfr1，hras，lmo1，nkx2-1，prex2，smad3，tsc2，atr，cd79b，egfr，fgfr2，hsd3b1，lrp1b，notch1，prkar1a，smad4，tshr，atrx，cdc73，ep300，fgfr3，hsp90aa1，lyn，notch2，prkci，smarca4，u2af1，aurka，cdh1，epha3，fgfr4，idh1，lztr1，notch3，prkdc，smarcb1，vegfa，aurkb，cdk12，epha5，fh，idh2，magi2，npm1，prss8，smo，vhl，axin1，cdk4，epha7，flcn，igf1r，map2k1，nras，ptch1，sncaip，wisp3，axl，cdk6，ephb1，flt1，igf2，map2k2，nsd1，pten，socs1，wt1，bap1，cdk8，erbb2，flt3，ikbke，map2k4，ntrk1，ptpn11，sox10，xpo1，bard1，cdkn1a，erbb3，flt4，ikzf1，map3k1，ntrk2，qki，sox2，zbtb2，bcl2，cdkn1b，erbb4，foxl2，il7r，mcl1，ntrk3，rac1，sox9，znf217，bcl2l1，cdkn2a，erg，foxp1，inhba，mdm2，nup93，rad50，spen，znf703，bcl2l2，cdkn2b，errfi1，frs2，inpp4b，mdm4，pak3，rad51，spop，bcl6，cdkn2c，esr1，fubp1，irf2，med12，palb2，raf1，spta1，bcor，cebpa，ezh2，gabra6，irf4，mef2b，park2，ranbp2，src，bcorl1，chd2，fam46c，gata1，irs2，men1，pax5，rara，stag2，blm，chd4，fanca，gata2，jak1，met，pbrm1，rb1，stat3及其任何组合。在其他实施方案中，tmb分析还包括鉴定etv4、tmprss2、etv5、bcr、etv1、etv6和myb中的一种或多种中的基因组改变。在另一个实施方案中，基因组谱包含选自下述的一种或多种基因：abl1，12b，abl2，actb，acvr1，acvr1b，ago2，akt1，akt2，akt3，alk，alox，alox12b，amer1，amer1(fam123b或wtx)，amer1(fam123b)，ankrd11，apc，aph1a，ar，araf，arfrp1，arhgap26(graf)，arid1a，arid1b，arid2，arid5b，arv7，asmtl，asxl1，asxl2，atm，atr，atrx，aurka，aurkb，axin1，axin2，axl，b2m，babam1，bap1，bard1，bbc3，bcl10，bcl11b，bcl2，bcl2l1，bcl2l11，bcl2l2，bcl6，bcl7a，bcor，bcorl1，birc3，blm，bmpr1a，braf，brca1，brca2，brd4，brip1，brip1(bach1)，brsk1，btg1，btg2，btk，btla，c11orf30(emsy)，c11orf30，c11orf30(emsy)，cad，calr，card11，carm1，casp8，cbfb，cbl，ccnd1，ccnd2，ccnd3，ccne1，cct6b，cd22，cd274，cd274(pd-l1)，cd276，cd36，cd58，cd70，cd79a，cd79b，cdc42，cdc73，cdh1，cdk12，cdk4，cdk6，cdk8，cdkn1a，cdkn1b，cdkn2a，cdkn2ap14arf，cdkn2ap16ink4a，cdkn2b，cdkn2c，cebpa，cenpa，chd2，chd4，chek1，chek2，cic，ciita，cks1b，cps1，crebbp，crkl，crlf2，csde1，csf1r，csf3r，ctcf，ctla-4，ctnnb1，ctnna1，ctnnb1，cul3，cul4a，cux1，cxcr4，cyld，cyp17a1，cysltr2，daxx，dcun1d1，ddr1，ddr2，ddx3x，dh2，dicer1，dis3，dnajb1，dnm2，dnmt1，dnmt3a，dnmt3b，dot1l，drosha，dtx1，dusp2，dusp4，dusp9，e2f3，ebf1，ect2l，eed，egfl7，egfr，eif1ax，eif4a2，eif4e，elf3，elp2，eml4，eml4-alk，ep300，epas1，epcam，epha3，epha5，epha7，ephb1，ephb4，erbb2，erbb3，erbb4，ercc1，ercc2，ercc3，ercc4，ercc5，erf，erg，errfi1，errfl1，esr1，ets1，etv1，etv4，etv5，etv6，ewsr1，exosc6，ezh1，ezh2，faf1，fam175a，fam46c，fam58a，fanca，fancc，fancd2，fance，fancf，fancg，fanci，fancl，fas，fas(tnfrsf6)，fat1，fbxo11，fbxo31，fbxw7，fgf1，fgf10，fgf12，fgf14，fgf19，fgf2，fgf23，fgf3，fgf4，fgf5，fgf6，fgf7，fgf8，fgf9，fgfr1，fgfr2，fgfr3，fgfr4，fh，fhit，flcn，fli1，flt1，flt3，flt4，flywch1，foxa1，foxl2，foxo1，foxo3，foxp1，frs2，fubp1，fyn，gabra6，gadd45b，gata1，gata2，gata3，gata4，gata6，gen1，gid4(c17orf39)，gid4(c17或f39)，gli1，gll1，gna11，gna12，gna13，gnaq，gnas，gpr124，gps2，grem1，grin2a，grm3，gsk3b，gtse1，h3f3a，h3f3b，h3f3c，hdac1，hdac4，hdac7，hedgehog，her-2/neu；erbb2，hgf，hist1h1c，hist1h1d，hist1h1e，hist1h2ac，hist1h2ag，hist1h2al，hist1h2am，hist1h2bc，hist1h2bd，hist1h2bj，hist1h2bk，hist1h2bo，hist1h3a，hist1h3b，hist1h3c，hist1h3d，hist1h3e，hist1h3f，hist1h3g，hist1h3h，hist1h3i，hist1h3j，hist2h3c，hist2h3d，hist3h3，hla-a，hla-b，hnf1a，hoxb13，hras，hsd3b1，hsp90aa1，ick，icoslg，id3，idh1，idh2，ifngr1，igf1，igf1r，igf2，ikbke，ikzf1，ikzf2，ikzf3，il10，il7r，inha，inhba，inpp4a，inpp4b，inpp5d(ship)，inppl1，insr，irf1，irf2，irf4，irf8，irs1，irs2，jak1，jak2，jak3，jarid2，jun，k14，kat6a(myst3)，kat6a(myst3)，kdm2b，kdm4c，kdm5a，kdm5c，kdm6a，kdr，keap1，kel，kif5b，kit，klf4，klhl6，kmt2a，kmt2a(mll)，kmt2b，kmt2c，kmt2c(mll3)，kmt2d，kmt2d(mll2)，knstrn，kras，lamp1，lats1，lats2，lef1，lmo1，lrp1b，lrrk2，ltk，lyn，lztr1，maf，mafb，maged1，magi2，malt1，map2k1，map2k1(mek1)，map2k2，map2k2(mek2)，map2k4，map3，map3k1，map3k13，map3k14，map3k6，map3k7，mapk1，mapk3，mapkap1，max，mcl1，mdc1，mdm2，mdm4，med12，mef2b，mef2c，mek1，men1，mertk，met，mga，mib1，mitf，mki67，mknk1，mlh1，mllt3，mpl，mre11a，mre11a，msh2，msh3，msh6，msi1，msi2，mst1，mst1r，mtap，mtor，mutyh，myc，mycl，mycl(mycl1)，mycl(mycl1)，mycl1，mycn，myd88，myo18a，myod1，nbn，ncoa3，ncor1，ncor2，ncstn，negr1，nf1，nf2，nfe2l2，nfkbia，nkx2-1，nkx3-1，nod1，notch1，notch2，notch3，notch4，npm1，nras，nrg1，nsd1，nt5c2，nthl1，ntrk1，ntrk2，ntrk3，nuf2，nup93，nup98，p2ry8，pag1，pak1，pak3，pak7，palb2，park2，parp1，parp2，parp3，pask，pax3，pax5，pax7，pbrm1，pc，pcbp1，pclo，pdcd1，pdcd1(pd-1)，pdcd11，pdcd1lg2，pdcd1lg2(pd-l2)，pdgfra，pdgfrb，pdk1，pdpk1，pgr，phf6，phox2b，pik3c2b，pik3c2g，pik3c3，pik3ca，pik3cb，pik3cd，pik3cg，pik3r1，pik3r2，pik3r3，pim1，plcg2，plk2，pmaip1，pms1，pms2，pnrc1，pold1，pole，pot1，pparg，ppm1d，ppp2，ppp2r1a，ppp2r2a，ppp4r2，ppp6c，prdm1，prdm14，prex2，prkar1a，prkci，prkd1，prkdc，prss8，ptch1，pten，ptp4a1，ptpn11，ptpn2，ptpn6(shp-1)，ptprd，ptpro，ptprs，ptprt，qki，r1a，rab35，rac1，rac2，rad21，rad50，rad51，rad51b，rad51c，rad51d，rad52，rad54l，raf1，ranbp2，rara，rasa1，rasgef1a，rb1，rbm10，recql，recql4，rel，reln，ret，rfwd2，rheb，rhoa，rictor，rit1，rnf43，ros1，rps6ka4，rps6kb1，rps6kb2，rptor，rragc，rras，rras2，rtel1，runx1，runx1t1，rxra，rybp，s1pr2，sdha，sdhaf2，sdhb，sdhc，sdhd，serp2，sesn1，sesn2，sesn3，setbp1，setd2，setd8，sf3b1，sgk1，sh2b3，sh2d1a，shoc2，shq1，slit2，slx4，smad2，smad3，smad4，smarca1，smarca4，smarcb1，smarcd1，smc1a，smc3，smo，smyd3，sncaip，socs1，socs2，socs3，sos1，sox10，sox17，sox2，sox9，spen，spop，spred1，spta1，src，srsf2，stag2，stat3，stat4，stat5a，stat5b，stat6，stk11，stk19，stk40，sufu，suz12，syk，taf1，tap1，tap2，tbl1xr1，tbx3，tceb1，tcf3，tcf3(e2a)，tcf7l2，tcl1a(tcl1)，tek，terc，tert，tert启动子，tet1，tet2，tfrc，tgfbr1，tgfbr2，tiparp，tll2，tmem127，tmem30a，tmprss2，tmsb4xp8(tmsl3)，tnfaip3，tnfrsf11a，tnfrsf14，tnfrsf17，top1，top2a，tp53，tp53bp1，tp63，traf2，traf3，traf5，traf7，tsc1，tsc2，tshr，tusc3，tyk2，tyro3，u2af1，u2af2，upf1，vegfa，vhl，vtcn1，wdr90，whsc1，whsc1(mmset或nsd2)，whsc1l1，wisp3，wt1，wwtr1，xbp1，xiap，xpo1，xrcc2，yap1，yes1，yy1ap1，zbtb2，zfhx3，zmym3，znf217，znf24(zscan3)，znf703，zrsr2及其任何组合。在另一个实施方案中，基因组分析测定包含至少约20，至少约30，至少约40，至少约50，至少约60，至少约70，至少约80，至少约90，至少约100，至少约110，至少约120，至少约130，至少约140，至少约150，至少约160，至少约170，至少约180，至少约190，至少约200，至少约210，至少约220，至少约230，至少约240，至少约250，至少约260，至少约270，至少约280，至少约290，或至少约300个选自下述的基因：abl1，12b，abl2，actb，acvr1，acvr1b，ago2，akt1，akt2，akt3，alk，alox，alox12b，amer1，amer1(fam123b或wtx)，amer1(fam123b)，ankrd11，apc，aph1a，ar，araf，arfrp1，arhgap26(graf)，arid1a，arid1b，arid2，arid5b，arv7，asmtl，asxl1，asxl2，atm，atr，atrx，aurka，aurkb，axin1，axin2，axl，b2m，babam1，bap1，bard1，bbc3，bcl10，bcl11b，bcl2，bcl2l1，bcl2l11，bcl2l2，bcl6，bcl7a，bcor，bcorl1，birc3，blm，bmpr1a，braf，brca1，brca2，brd4，brip1，brip1(bach1)，brsk1，btg1，btg2，btk，btla，c11orf30(emsy)，c11orf30，c11orf30(emsy)，cad，calr，card11，carm1，casp8，cbfb，cbl，ccnd1，ccnd2，ccnd3，ccne1，cct6b，cd22，cd274，cd274(pd-l1)，cd276，cd36，cd58，cd70，cd79a，cd79b，cdc42，cdc73，cdh1，cdk12，cdk4，cdk6，cdk8，cdkn1a，cdkn1b，cdkn2a，cdkn2ap14arf，cdkn2ap16ink4a，cdkn2b，cdkn2c，cebpa，cenpa，chd2，chd4，chek1，chek2，cic，ciita，cks1b，cps1，crebbp，crkl，crlf2，csde1，csf1r，csf3r，ctcf，ctla-4，ctnnb1，ctnna1，ctnnb1，cul3，cul4a，cux1，cxcr4，cyld，cyp17a1，cysltr2，daxx，dcun1d1，ddr1，ddr2，ddx3x，dh2，dicer1，dis3，dnajb1，dnm2，dnmt1，dnmt3a，dnmt3b，dot1l，drosha，dtx1，dusp2，dusp4，dusp9，e2f3，ebf1，ect2l，eed，egfl7，egfr，eif1ax，eif4a2，eif4e，elf3，elp2，eml4，eml4-alk，ep300，epas1，epcam，epha3，epha5，epha7，ephb1，ephb4，erbb2，erbb3，erbb4，ercc1，ercc2，ercc3，ercc4，ercc5，erf，erg，errfi1，errfl1，esr1，ets1，etv1，etv4，etv5，etv6，ewsr1，exosc6，ezh1，ezh2，faf1，fam175a，fam46c，fam58a，fanca，fancc，fancd2，fance，fancf，fancg，fanci，fancl，fas，fas(tnfrsf6)，fat1，fbxo11，fbxo31，fbxw7，fgf1，fgf10，fgf12，fgf14，fgf19，fgf2，fgf23，fgf3，fgf4，fgf5，fgf6，fgf7，fgf8，fgf9，fgfr1，fgfr2，fgfr3，fgfr4，fh，fhit，flcn，fli1，flt1，flt3，flt4，flywch1，foxa1，foxl2，foxo1，foxo3，foxp1，frs2，fubp1，fyn，gabra6，gadd45b，gata1，gata2，gata3，gata4，gata6，gen1，gid4(c17orf39)，gid4(c17或f39)，gli1，gll1，gna11，gna12，gna13，gnaq，gnas，gpr124，gps2，grem1，grin2a，grm3，gsk3b，gtse1，h3f3a，h3f3b，h3f3c，hdac1，hdac4，hdac7，hedgehog，her-2/neu；erbb2，hgf，hist1h1c，hist1h1d，hist1h1e，hist1h2ac，hist1h2ag，hist1h2al，hist1h2am，hist1h2bc，hist1h2bd，hist1h2bj，hist1h2bk，hist1h2bo，hist1h3a，hist1h3b，hist1h3c，hist1h3d，hist1h3e，hist1h3f，hist1h3g，hist1h3h，hist1h3i，hist1h3j，hist2h3c，hist2h3d，hist3h3，hla-a，hla-b，hnf1a，hoxb13，hras，hsd3b1，hsp90aa1，ick，icoslg，id3，idh1，idh2，ifngr1，igf1，igf1r，igf2，ikbke，ikzf1，ikzf2，ikzf3，il10，il7r，inha，inhba，inpp4a，inpp4b，inpp5d(ship)，inppl1，insr，irf1，irf2，irf4，irf8，irs1，irs2，jak1，jak2，jak3，jarid2，jun，k14，kat6a(myst3)，kat6a(myst3)，kdm2b，kdm4c，kdm5a，kdm5c，kdm6a，kdr，keap1，kel，kif5b，kit，klf4，klhl6，kmt2a，kmt2a(mll)，kmt2b，kmt2c，kmt2c(mll3)，kmt2d，kmt2d(mll2)，knstrn，kras，lamp1，lats1，lats2，lef1，lmo1，lrp1b，lrrk2，ltk，lyn，lztr1，maf，mafb，maged1，magi2，malt1，map2k1，map2k1(mek1)，map2k2，map2k2(mek2)，map2k4，map3，map3k1，map3k13，map3k14，map3k6，map3k7，mapk1，mapk3，mapkap1，max，mcl1，mdc1，mdm2，mdm4，med12，mef2b，mef2c，mek1，men1，mertk，met，mga，mib1，mitf，mki67，mknk1，mlh1，mllt3，mpl，mre11a，mre11a，msh2，msh3，msh6，msi1，msi2，mst1，mst1r，mtap，mtor，mutyh，myc，mycl，mycl(mycl1)，mycl(mycl1)，mycl1，mycn，myd88，myo18a，myod1，nbn，ncoa3，ncor1，ncor2，ncstn，negr1，nf1，nf2，nfe2l2，nfkbia，nkx2-1，nkx3-1，nod1，notch1，notch2，notch3，notch4，npm1，nras，nrg1，nsd1，nt5c2，nthl1，ntrk1，ntrk2，ntrk3，nuf2，nup93，nup98，p2ry8，pag1，pak1，pak3，pak7，palb2，park2，parp1，parp2，parp3，pask，pax3，pax5，pax7，pbrm1，pc，pcbp1，pclo，pdcd1，pdcd1(pd-1)，pdcd11，pdcd1lg2，pdcd1lg2(pd-l2)，pdgfra，pdgfrb，pdk1，pdpk1，pgr，phf6，phox2b，pik3c2b，pik3c2g，pik3c3，pik3ca，pik3cb，pik3cd，pik3cg，pik3r1，pik3r2，pik3r3，pim1，plcg2，plk2，pmaip1，pms1，pms2，pnrc1，pold1，pole，pot1，pparg，ppm1d，ppp2，ppp2r1a，ppp2r2a，ppp4r2，ppp6c，prdm1，prdm14，prex2，prkar1a，prkci，prkd1，prkdc，prss8，ptch1，pten，ptp4a1，ptpn11，ptpn2，ptpn6(shp-1)，ptprd，ptpro，ptprs，ptprt，qki，r1a，rab35，rac1，rac2，rad21，rad50，rad51，rad51b，rad51c，rad51d，rad52，rad54l，raf1，ranbp2，rara，rasa1，rasgef1a，rb1，rbm10，recql，recql4，rel，reln，ret，rfwd2，rheb，rhoa，rictor，rit1，rnf43，ros1，rps6ka4，rps6kb1，rps6kb2，rptor，rragc，rras，rras2，rtel1，runx1，runx1t1，rxra，rybp，s1pr2，sdha，sdhaf2，sdhb，sdhc，sdhd，serp2，sesn1，sesn2，sesn3，setbp1，setd2，setd8，sf3b1，sgk1，sh2b3，sh2d1a，shoc2，shq1，slit2，slx4，smad2，smad3，smad4，smarca1，smarca4，smarcb1，smarcd1，smc1a，smc3，smo，smyd3，sncaip，socs1，socs2，socs3，sos1，sox10，sox17，sox2，sox9，spen，spop，spred1，spta1，src，srsf2，stag2，stat3，stat4，stat5a，stat5b，stat6，stk11，stk19，stk40，sufu，suz12，syk，taf1，tap1，tap2，tbl1xr1，tbx3，tceb1，tcf3，tcf3(e2a)，tcf7l2，tcl1a(tcl1)，tek，terc，tert，tert启动子，tet1，tet2，tfrc，tgfbr1，tgfbr2，tiparp，tll2，tmem127，tmem30a，tmprss2，tmsb4xp8(tmsl3)，tnfaip3，tnfrsf11a，tnfrsf14，tnfrsf17，top1，top2a，tp53，tp53bp1，tp63，traf2，traf3，traf5，traf7，tsc1，tsc2，tshr，tusc3，tyk2，tyro3，u2af1，u2af2，upf1，vegfa，vhl，vtcn1，wdr90，whsc1，whsc1(mmset或nsd2)，whsc1l1，wisp3，wt1，wwtr1，xbp1，xiap，xpo1，xrcc2，yap1，yes1，yy1ap1，zbtb2，zfhx3，zmym3，znf217，znf24(zscan3)，znf703，zrsr2及其任何组合。在另一个实施方案中，基因组谱包含选自表2到14中列出的基因中的一种或多种基因。在一个实施方案中，基于基因组分析的tmb状态与基于全外显子组或全基因组测序的tmb状态高度相关。证据表明，使用基因组分析测定法，例如f1cdx测定法，与全外显子组和/或全基因组测序测定法一致。这些数据支持使用基因组分析测定作为测量tmb状态的更有效方法，而不会丧失tmb状态的预后质量。可以使用组织活检样品或者循环肿瘤dna(ctdna)、cfdna(无细胞dna)和/或液体活检样品来测量tmb。ctdna可用于根据使用可用方法(例如grail公司)的全外显子组或全基因组测序或基因组分析来测量tmb状态。基于tmb状态的测量和高tmb的识别，将罹患源自sclc的肿瘤的个体鉴定为适合于用抗pd-1抗体单一疗法或抗pd-l1抗体/抗-ctla-4组合疗法的治疗。在一些实施方案中，通过全外显子组测序或全基因组测序测量，将tmb评分计算为肿瘤中非同义的错义突变的总数。在一个实施方案中，高tmb具有至少210，至少215，至少220，至少225，至少230，至少235，至少240，至少245，至少250，至少255，至少260，至少265，至少270，至少275，至少280，至少285，至少290，至少295，至少300，至少305，至少310，至少315，至少320，至少325，至少330，至少335，至少340，至少345，至少350，至少355，至少360，至少365，至少370，至少375，至少380，至少385，至少390，至少395，至少400，至少405，至少410，至少415，至少420，至少425，至少430，至少435，至少440，在至少445，至少450，至少455，至少460，至少465，至少470，至少475，至少480，至少485，至少490，至少495，或至少500的得分。在另一个实施方案中，高tmb具有至少215，至少220，至少221，至少222，至少223，至少224，至少225，至少226，至少227，至少228，至少229，至少230，至少231，至少232，至少233，至少234，至少235，至少236，至少237，至少238，至少239，至少240，至少241，至少242，至少243，至少244，至少245，至少246，至少247，至少248，至少249或至少250的得分。在一个特定实施方案中，高tmb具有至少243的得分。在其他实施方案中，高tmb具有至少244的得分。在一些实施方案中，高tmb具有至少245的得分。在其他实施方案中，高tmb具有至少246的得分。在其他实施方案中，高tmb具有至少247的得分。在其他实施方案中，高tmb具有至少248的得分。在其他实施方案中，高tmb具有至少249的得分。在其他实施方案中，高tmb具有至少250的得分。在其他实施方案中，高tmb具有200到300之间或更高的任何整数的得分。在其他实施方案中，高tmb具有210到290之间或更高的任何整数的得分。在其他实施方案中，高tmb具有220到280之间或更高的任何整数的得分。在其他实施方案中，高tmb具有230到270之间或更高的任何整数的得分。在其他实施方案中，高tmb具有235到265之间或更高的任何整数的得分。或者，高tmb可以是相对值而不是绝对值。在一些实施方案中，将个体的tmb状态与参考tmb值进行比较。在一个实施方案中，个体的tmb状态在参考tmb值的最高分位数内。在另一个实施方案中，个体的tmb状态在参考tmb值的最高三分位数内。在一些实施方案中，tmb状态表示为每个样品、每个细胞、每个外显子组或每个dna长度(例如，mb)的突变数。在一些实施方案中，如果肿瘤具有至少约50个突变/肿瘤，至少约55个突变/肿瘤，至少约60个突变/肿瘤，至少约65个突变/肿瘤，至少约70个突变/肿瘤，至少约75个突变/肿瘤，至少约80个突变/肿瘤，至少约85个突变/肿瘤，至少约90个突变/肿瘤，至少约95个突变/肿瘤，至少约100个突变/肿瘤，至少约105个突变/肿瘤，至少约110个突变/肿瘤，至少约115个突变/肿瘤，或至少约120个突变/肿瘤，则肿瘤具有高tmb状态。在一些实施方案中，如果肿瘤具有至少约125个突变/肿瘤，至少约150个突变/肿瘤，至少约175个突变/肿瘤，至少约200个突变/肿瘤，至少约225个突变/肿瘤，至少约250个突变/肿瘤，至少约275个突变/肿瘤，至少约300个突变/肿瘤，至少约350个突变/肿瘤，至少约400个突变/肿瘤，或至少约500个突变/肿瘤，则肿瘤具有高tmb状态。在一个特定的实施方案中，如果肿瘤具有至少约100个突变/肿瘤，则肿瘤具有高tmb状态。在一些实施方案中，如果肿瘤每兆碱基基因具有至少约5个突变，例如，根据tmb测定法进行基因组测序，例如根据cdxtm测定法进行基因组测序，(突变/mb)，至少约6个突变/mb，至少约7个突变/mb，至少约8个突变/mb，至少约9个突变/mb，至少约10个突变/mb，至少约11个突变/mb，至少约12个突变/mb，至少约13个突变/mb，至少约14个突变/mb，至少约15个突变/mb，至少约20个突变/mb，至少约25个突变/mb，至少约30个突变/mb，至少约35个突变/mb，至少约40个突变/mb，至少约45个突变/mb，至少约50个突变/mb，至少约75个突变/mb，或至少约100个突变/mb，则肿瘤具有高tmb状态。在一些实施方案中，如果肿瘤具有至少约5个突变/mb，则肿瘤具有高tmb状态。在一些实施方案中，如果肿瘤具有至少约10个突变/mb，则肿瘤具有高tmb状态。在一些实施方案中，如果肿瘤具有至少约11个突变/mb，则肿瘤具有高tmb状态。在一些实施方案中，如果肿瘤具有至少约12个突变/mb，则肿瘤具有高tmb状态。在一些实施方案中，如果肿瘤具有至少约13个突变/mb，则肿瘤具有高tmb状态。在一些实施方案中，如果肿瘤具有至少约14个突变/mb，则肿瘤具有高tmb状态。在一些实施方案中，如果肿瘤具有至少约15个突变/mb，则肿瘤具有高tmb状态。因为突变的数量根据肿瘤类型和其他方式而变化(参见q4和q5)，所以与“tmb高”和“tmb低”相关的值可以在肿瘤类型中不同。pd-l1状态tmb状态可以单独使用或与其他因素组合使用，作为预测肿瘤对治疗的反应的手段，特别是用免疫肿瘤学活性剂如抗pd-1抗体或抗-ctla-4抗体治疗。在一些实施方案中，仅使用肿瘤的tmb状态来鉴定更可能对抗pd-1抗体单一疗法或抗pd-1抗体/抗-ctla-4抗体组合疗法起反应的患有肿瘤的患者。在其他实施方案中，pd-l1状态和tmb状态用于鉴定患有更可能对抗pd-1抗体单一疗法或抗pd-1抗体/抗-ctla-4抗体组合疗法起反应的肿瘤的患者。可在施用任何组合物或利用本文公开的任何方法之前测量个体中肿瘤的pd-l1状态。pd-l1表达可以通过本领域已知的任何方法确定。为了评估pd-l1表达，在一个实施方案中，可以从需要疗法的患者获得测试组织样品。在另一个实施方案中，可以在不获得测试组织样品的情况下实现pd-l1表达的评估。在一些实施方案中，选择合适的患者包括(i)任选地提供从患有组织癌症的患者获得的测试组织样品，该测试组织样品包含肿瘤细胞和/或肿瘤浸润性炎性细胞；(ii)基于评估细胞表面上表达pd-l1的测试组织样品中细胞的比例比预定的阈值水平高，评估在细胞表面上表达pd-l1的测试组织样品中细胞的比例。然而，在包括测量测试组织样品中pd-l1表达的任何方法中，应当理解，包括提供从患者获得的测试组织样品的步骤是任选步骤。还应当理解，在一些实施方案中，通过测定pd-l1表达的变换方法进行“测量”或“评估”步骤以鉴定或确定在细胞表面上表达pd-l1的测试组织样品中的细胞的数量或比例，例如通过进行逆转录酶-聚合酶链反应(rt-pcr)测定或ihc测定。在某些其他实施方案中，不涉及转化步骤，并且通过例如回顾来自实验室的测试结果的报告来评估pd-l1表达。在一些实施方案中，直至并且包括评估pd-l1表达的方法的步骤提供了中间结果，其可以提供给医生或其他医疗保健提供者以用于选择抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体疗法的合适候选者。在一些实施方案中，提供中间结果的步骤由医疗从业者或在医疗从业者指导下行事的人员执行。在其他实施方案中，这些步骤由独立实验室或由诸如实验室技术人员的独立人员执行。在任何本发明方法的某些实施方案中，通过进行测定以确定pd-l1rna的存在来评估表达pd-l1的细胞的比例。在进一步的实施方案中，通过rt-pcr、原位杂交或rna酶保护测定pd-l1rna的存在。在其他实施方案中，通过进行测定以确定pd-l1多肽的存在来评估表达pd-l1的细胞的比例。在进一步的实施方案中，通过免疫组织化学(ihc)、酶联免疫吸附测定(elisa)、体内成像或流式细胞术确定pd-l1多肽的存在。在一些实施方案中，通过ihc测定pd-l1表达。在所有这些方法的其他实施方案中，使用例如ihc或体内成像测定pd-l1的细胞表面表达。成像技术已经在癌症研究和治疗中提供了重要的工具。分子成像系统的最新发展，包括正电子发射断层扫描(pet)，单光子发射计算机断层扫描(spect)，荧光反射成像(fri)，荧光介导断层扫描(fmt)，生物发光成像(bli)，激光扫描共聚焦显微镜(lscm)和多光子显微镜(mpm)，可能预示着这些技术在癌症研究中的更多应用。这些分子成像系统中的一些允许临床医生不仅可以看到肿瘤在体内的位置，还可看到影响肿瘤行为和/或对治疗药物的反应性的特定分子的表达和活性、细胞和生物过程(condeelis和weissleder，"invivoimagingincancer,"，coldspringharb.perspect.biol.2(12)：a003848(2010))。抗体特异性与pet的灵敏度和分辨率相结合，使immunpet成像特别适用于监测和分析组织样本中抗原的表达(mccabe和wu，"positiveprogressinimmunopet—notjustacoincidence,"cancerbiother.radiopharm.25(3):253-61(2010)；olafsen等人，"immunopetimagingofb-celllymphomausing124i-anti-cd20scfvdimers(diabodies),"proteineng.des.sel.23(4):243-9(2010))。在任何本发明方法的某些实施方案中，通过免疫pet成像测定pd-l1表达。在任何本发明方法的某些实施方案中，通过进行测定以确定测试组织样品中细胞表面上pd-l1多肽的存在来评估表达pd-l1的测试组织样品中细胞的比例。在一些实施方案中，测试组织样品是ffpe组织样品。在其他实施方案中，通过ihc测定确定pd-l1多肽的存在。在进一步的实施方案中，使用自动化过程进行ihc测定。在一些实施方案中，使用抗pd-l1单克隆抗体以结合pd-l1多肽进行ihc测定。在一些实施方案中，抗pd-l1单克隆抗体选自28-8、28-1、28-12、29-8、5h1及其任何组合。参见wo/2013/173223，其通过引用整体并入本文。在本发明方法的一个实施方案中，使用自动化ihc方法测定ffpe组织样品中细胞表面上pd-l1的表达。通过使测试样品和阴性对照样品(例如，正常组织)与特异性结合人pd-l1的单克隆抗体接触，可以在测试组织样品中测量人pd-l1抗原的存在，条件是允许在抗体或其部分与人pd-l1之间形成复合物。在一些实施方案中，测试和对照组织样品是ffpe样品。然后检测复合物的形成，其中测试样品和阴性对照样品之间复合物形成的差异表明样品中存在人pd-l1抗原。使用各种方法来量化pd-l1表达。在具体实施方案中，自动化ihc方法包括：(a)在自动染色机中对封固的组织切片进行脱蜡和再水化；(b)使用decloaking室和ph6缓冲液(加热至110℃10分钟)回收抗原；(c)在自动染色机上设置试剂；(d)运行自动染色机以包括以下步骤：中和组织样本中内源性过氧化物酶；阻断载玻片上的非特异性蛋白质结合位点；用第一抗体孵育载玻片；用后第一(postprimary)阻断剂孵育；用novolinkpolymer孵育；加入色原体底物并显影；和用苏木精复染。为了评估肿瘤组织样品中的pd-l1表达，病理学家在显微镜下检查每个视野中的膜pd-l1 肿瘤细胞的数量，并经脑力评估阳性细胞的百分比，然后将其平均化得到最终百分比。不同的染色强度定义为0/阴性，1 /弱，2 /中等和3 /强。通常，百分比值首先分配给0和3 段，且然后考虑中间1 和2 强度。对于高度异质的组织，将样本分成区域，且每个区域分别评分，然后组合成百分比值单一组。从每个区域确定不同染色强度的阴性和阳性细胞的百分比，并给每个区域赋予中值。对于每种染色强度类别：阴性、1 、2 和3 ，给予组织最终百分比值。所有染色强度的总和需要为100％。在一个实施方案中，需要pd-l1阳性的细胞的阈值数量是至少约100，至少约125，至少约150，至少约175或至少约200个细胞。在一些实施方案中，需要pd-l1阳性的细胞的阈值数量是至少约100个细胞。还在肿瘤浸润性炎性细胞，例如巨噬细胞和淋巴细胞中评估染色。在大多数情况下，巨噬细胞用作内部阳性对照，因为在大部分巨噬细胞中观察到染色。虽然不需要以3 强度染色，但应考虑不存在巨噬细胞染色以排除任何技术故障。评估巨噬细胞和淋巴细胞的质膜染色，且对所有样品仅记录为对每种细胞类别为阳性或阴性。染色还根据肿瘤外部/内部的免疫细胞指定来表征。“内部”是指在没有物理插入在肿瘤细胞之中的情况下，免疫细胞在肿瘤组织内和/或在肿瘤区域的边界上。“外部”是指与肿瘤没有物理关联，免疫细胞在与结缔组织或任何相关的相邻组织相关的外周中发现。在这些评分方法的某些实施方案中，由独立操作的两位病理学家对样品进行评分，随后合并评分。在某些其他实施方案中，使用合适的软件对阳性和阴性细胞的鉴定进行评分。histoscore用作ihc数据的更定量的量度。histoscore计算如下：histoscore＝[(％肿瘤x1(低强度)) (％肿瘤x2(中等强度)) (％肿瘤x3(高强度)]为了确定histoscore，病理学家评估样本内每个强度类别中染色细胞的百分比。因为大多数生物标志物的表达是异质的，histoscore是整体表达的更真实的表示。最终的histoscore范围是0(无表达)至300(最大表达)。在测试组织样品ihc中量化pd-l1表达的替代方法是确定调整的炎症评分(ais)得分，其定义为炎症密度乘以肿瘤浸润性炎性细胞的pd-l1表达百分比(taube等人，"colocalizationofinflammatoryresponsewithb7-h1expressioninhumanmelanocyticlesionssupportsanadaptiveresistancemechanismofimmuneescape,"sci.transl.med.4(127):127ra37(2012))。在一个实施方案中，肿瘤的pd-l1表达水平为至少约1％，至少约2％，至少约3％，至少约4％，至少约5％，至少约6％，至少约7％，至少约8％，至少约9％，至少约10％，至少约11％，至少约12％，至少约13％，至少约14％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％或约100％。在另一个实施方案中，肿瘤的pd-l1状态为至少约1％。在其他实施方案中，个体的pd-l1状态为至少约5％。在某个实施方案中，肿瘤的pd-l1状态为至少约10％。在一个实施方案中，肿瘤的pd-l1状态为至少约25％。在一个具体实施方案中，肿瘤的pd-l1状态为至少约50％。如本文所用的“pd-l1阳性”可与“pd-l1表达至少约1％”互换使用。在一个实施方案中，pd-l1阳性肿瘤因此可具有通过自动化ihc测量的至少约1％，至少约2％，至少约5％，至少约10％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％或约100％的表达pd-l1的肿瘤细胞。在一些实施方案中，“pd-l1阳性”是指存在至少100个在细胞表面上表达pd-l1的细胞。在一个实施方案中，具有高tmb的pd-l1阳性的肿瘤对于抗pd-1抗体疗法的反应的可能性大于仅具有高tmb、仅具有pd-l1阳性表达、或二者均无的肿瘤。在一个实施方案中，肿瘤具有至少约1％，约5％，约10％，约15％，约20％，约25％，约30％，约35％，约40％，约45％，或约50％的pd-l1表达。在一个特定的实施方案中，具有≥50％pd-l1表达和高tmb状态的肿瘤比仅具有高tmb、仅≥50％pd-l1表达、或两者都没有的肿瘤更有可能对抗pd-1抗体的疗法有反应。在一些实施方案中，在本文中适合于免疫疗法(例如抗pd-1抗体治疗)的个体中的肿瘤不表达pd-l1(小于1％，小于2％，小于3％，小于4％或小于5％的膜pd-l1)。在一些实施方案中，本文的方法与pd-l1表达无关。msi状态tmb状态可以单独使用或与其他因素例如msi状态组合使用，作为预测肿瘤对治疗的反应的手段，特别是对用免疫肿瘤学活性剂如抗pd-1抗体和/或抗ctla-4抗体的治疗。在一个实施方案中，msi状态是tmb状态的一部分。在其他实施方案中，msi状态与tmb状态分开测量。微卫星不稳定性是由dna错配修复(mmr)受损导致的遗传超突变性的状况。msi的存在代表了mmr不能正常工作的表型证据。在大多数情况下，msi肿瘤不稳定的遗传基础是五种人类mmr基因：msh2、mlh1、msh6、pms2和pms1中的任何一种的遗传种系改变。在一些实施方案中，接受肿瘤(例如，结肠肿瘤)治疗的个体具有高度微卫星不稳定性(msi-h)并且在基因msh2、mlh1、msh6、pms2或pms1中具有至少一个突变。在其他实施方案中，在对照组内接受肿瘤治疗的个体没有微卫星不稳定性(mss或msi稳定)并且在基因msh2、mlh1、msh6、pms2和pms1中没有突变。在一个实施方案中，适于免疫疗法的个体具有高tmb状态和msi-h肿瘤。如本文所用，msi-h肿瘤是指具有大于至少约30％的不稳定msi生物标志物的肿瘤。在一些实施方案中，肿瘤源自结肠直肠癌。在一些实施方案中，当在至少两种，至少三种，至少四种或至少五种mmr基因中检测到种系改变时，肿瘤是具有msi-h的结肠直肠癌。在其他实施方案中，当在五种或更多种mmr基因的至少30％中检测到种系改变时，肿瘤是具有msi-h的结肠直肠癌。在一些实施方案中，通过聚合酶链反应测量mmr基因中的种系交替。在其他实施方案中，当在肿瘤中未检测到由dnammr基因编码的至少一种蛋白质时，肿瘤是具有msi-h的结肠直肠癌。在一些实施方案中，通过免疫组织化学检测由dnammr基因编码的至少一种蛋白质。本发明的治疗方法本文的某些方面涉及一种用于治疗患有源自sclc的具有高肿瘤突变负荷(tmb)状态的肿瘤的个体的方法，所述方法包括向个体施用抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体。本文的其他方面涉及治疗患有源自sclc的肿瘤的个体的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的抗pd-1抗体(或抗pd-l1抗体)以及与ctla-4特异性结合的抗体或其抗原结合部分(“抗ctla-4抗体”)，其中所述肿瘤的tmb状态为高tmb。该方法可以进一步包括测量获自个体的生物样品的tmb状态。另外，本文涵盖例如基于高tmb的测量，将抗pd-1或抗pd-l1抗体向鉴定为适合于这种疗法的个体施用。在一个实施方案中，抗pd-1抗体与纳武单抗交叉竞争以结合人pd-1。在另一个实施方案中，其抗pd-1抗体结合与纳武单抗相同的表位。在一个特定的实施方案中，抗pd-1抗体是纳武单抗。在另一个特定的实施方案中，抗pd-1抗体是派姆单抗。另外的抗pd-1抗体在本文其他地方描述。在其他实施方案中，可用于本公开内容的方法的抗pd-l1抗体在本文其他地方描述。在一些实施方案中，抗pd-1抗体(或抗pd-l1抗体)和/或抗ctla-4抗体是嵌合抗体、人源化抗体、人单克隆抗体或其抗原结合部分。在其他实施方案中，抗pd-1抗体(或抗pd-l1抗体)和抗ctla-4抗体包含人igg1同种型或人igg4同种型的重链恒定区。在一些实施方案中，其抗pd-1抗体每2、3或4周一次以0.1mg/kg至10.0mg/kg体重的剂量施用。在其他实施方案中，每3周一次以5mg/kg或10mg/kg体重的剂量施用抗pd-1抗体。在一个实施方案中，每3周一次以5mg/kg体重的剂量施用抗pd-1抗体。在另一个实施方案中，每2周一次以3mg/kg体重的剂量施用抗pd-1抗体。在其他实施方案中，每3周一次以2mg/kg体重的剂量施用抗pd-1抗体。在一些实施方案中，抗pd-1抗体(或抗pd-l1抗体)和/或抗ctla-4抗体以平台剂量施用。在一个实施方案中，抗pd-1抗体和/或抗ctla-4抗体以至少约200mg，至少约220mg，至少约240mg，至少约260mg，至少约280mg，至少约300mg，至少约320mg，至少约340mg，至少约360mg，至少约380mg，至少约400mg，至少约420mg，至少约440mg，至少约460mg，至少约480mg，至少约500mg或至少约550mg的平台剂量施用。在另一个实施方案中，抗pd-1抗体和/或抗ctla-4抗体以平台剂量约每1、2、3或4周一次施用。在一些实施方案中，每三周一次以1mg/kg的剂量施用抗pd-1抗体，并且每三周一次以3mg/kg的剂量施用抗ctla-4抗体。在其他实施方案中，将1mg/kg剂量的抗pd-1抗体和3mg/kg剂量的抗ctla-4抗体分别施用一份剂量，分别二份剂量，分别三份剂量，分别四份剂量，分别五份剂量，分别六份剂量，分别七份剂量，分别八份剂量，分别九份剂量，或分别十份剂量。在其它实施方案中，抗pd-1抗体和抗ctla-4抗体的组合疗法之后是抗pd-1抗体的单一疗法，例如以每两周一次施用3mg/kg剂量。在一些实施方案中，抗pd-1抗体以亚治疗剂量施用。在某些其他实施方案中，以亚治疗剂量施用抗ctla-4抗体。在其它实施方案中，抗pd-1抗体和抗ctla-4抗体均以亚治疗剂量施用。本文提供了一种治疗患有源自sclc的肿瘤的个体的方法，该方法包括向个体施用抗pd-1抗体。本文进一步提供了一种治疗患有源自sclc的肿瘤的个体的方法，该方法包括向个体施用以下组合：(a)抗pd-1抗体；和(b)抗ctla-4抗体。在一些实施方案中，所述个体是人类患者。在一些实施方案中，所述个体是未接受过化学疗法的患者(例如，先前未接受过任何化疗的患者)。在其他实施方案中，所述个体已经接受另一种癌症治疗(例如，化学疗法)，但是对该另一种癌症治疗具有抗性或难治性。在一个特定实施方案中，sclc是复发性sclc。在一些实施方案中，该个体接受至少一种、至少两种、至少三种、至少四种或至少五种先前的治疗路线来治疗肿瘤。在一个实施方案中，所述个体接受了一种先前的治疗路线来治疗肿瘤。在另一个实施方案中，所述个体接受了两种先前的治疗路线来治疗肿瘤。在另一个实施方案中，所述个体接受了三种先前的治疗路线来治疗肿瘤。在另一个实施方案中，所述个体接受了四种先前的治疗路线来治疗肿瘤。在另一个实施方案中，所述个体接受了五种先前的治疗路线来治疗肿瘤。在另一个实施方案中，所述个体接受了多于五种先前的治疗路线来治疗肿瘤。在一些实施方案中，先前的治疗路线包括化学疗法。在一些实施方案中，所述化学疗法包括基于铂的疗法。在一些实施方案中，基于铂的疗法包括选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、沙铂及其任何组合的基于铂的抗肿瘤药。在一个特定的实施方案中，基于铂的疗法包含顺铂(例如顺铂与依托泊苷组合)。在一些实施方案中，所述个体已经接受了先前的放射疗法。在其他实施方案中，先前的疗法包括抗体疗法。在某些特定实施方案中，所述个体具有表达egfr或kras基因的突变形式的癌细胞。在一些实施方案中，所述个体具有pd-l1阳性的癌细胞。在一些实施方案中，所述个体具有pd-l1阴性的癌细胞。在一些实施方案中，所述个体从未吸烟。在一些实施方案中，所述个体先前吸烟。在一个实施方案中，所述个体当前吸烟。在一些实施方案中，sclc包括小细胞癌。在一些实施方案中，sclc包括合并的小细胞癌。某些癌症类型具有更高的突变频率，并且因此具有高tmb。(alexandrov等人，nature(2013)500：415-421。)具有高tmb的癌症的非限制性实例包括黑素瘤、肺癌、膀胱癌和胃肠癌。在一些实施方案中，肿瘤是肺癌。在一个实施方案中，肺癌是小细胞肺癌(sclc)。在一个实施方案中，nsclc具有鳞状组织学。在另一个实施方案中，nsclc具有非鳞状组织学。在其他实施方案中，肿瘤选自肾细胞癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胃肠癌、食道癌、膀胱癌、肺癌和黑素瘤。应当理解，本文公开的方法包括实体瘤和血液癌症。本文公开的治疗方法可以为罹患肿瘤的个体提供改善的临床反应和/或临床益处，特别是患有具有高tmb的肿瘤的个体。高tmb可能与新抗原负荷(即，新抗原的数量)和t细胞反应性有关，因此与免疫介导的抗肿瘤反应有关。因此，高tmb是可以单独使用或与其他因素组合使用的因素，以鉴定更可能受益于用抗pd-1抗体和/或pd-l1抗体治疗的肿瘤(和患有此类肿瘤的患者)，例如，与目前的护理疗法标准相比。在一个实施方案中，个体在施用后表现出至少约一个月，至少约2个月，至少约3个月，至少约4个月，至少约5个月，至少约6个月，至少约7个月，至少约8个月，至少约9个月，至少约10个月，至少约11个月，至少约一年，至少约18个月，至少约两年，至少约三年，至少约四年，或至少约五年的无进展生存期。在另一个实施方案中，个体在施用后表现出至少约一个月，至少约2个月，至少约3个月，至少约4个月，至少约5个月，至少约6个月，至少约7个月，至少约8个月，至少约9个月，至少约10个月，至少约11个月，至少约一年，至少约十八个月，至少约两年，至少约三年，至少约四年，或至少约五年的总体生存期。在另一个实施方案中，个体表现出至少约30％，约35％，约40％，约45％，约50％，约55％，约60％，约65％，约70％，约75％，约80％，约85％，约90％，约95％或约100％的客观反应率。抗pd-1治疗本文内容的某些方面涉及治疗罹患具有高肿瘤突变负荷(tmb)状态的源自sclc的肿瘤的个体的方法，包括向个体施用免疫疗法，其中免疫疗法包括单独的抗pd-1抗体(或抗pd-l1抗体)或抗pd-1抗体和抗-ctla-4抗体。在一个实施方案中，抗pd-1抗体与纳武单抗交叉竞争结合人pd-1。在另一个实施方案中，抗pd-1抗体与纳武单抗结合相同的表位。在其他实施方案中，可用于本发明方法的抗pd-1抗体在本文其他地方描述。在其他实施方案中，可以使用抗pd-l1抗体代替抗pd-1抗体。抗pd-l1抗体的非限制性实例在本文其他地方公开。在一些实施方案中，抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体是嵌合抗体、人源化抗体、人抗体或其抗原结合部分。在其他实施方案中，抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体包含人igg1同种型或人igg4同种型的重链恒定区。可用于本发明的抗pd-1抗体本领域已知的抗pd-1抗体可用于目前描述的组合物和方法中。在美国专利号8,008,449中公开了以高亲和力特异性结合pd-1的各种人单克隆抗体。美国专利号8,008,449中公开的抗pd-1人抗体已经证明具有以下一种或多种特征：(a)如使用biacore生物传感器系统通过表面等离子共振确定的，与人pd-1结合，kd为1×10-7m或更低；(b)基本上不与人cd28，ctla-4或icos结合；(c)在混合淋巴细胞反应(mlr)测定中增加t细胞增殖；(d)在mlr测定中增加干扰素-γ的产生；(e)增加mlr测定中的il-2分泌；(f)与人pd-1和食蟹猴pd-1结合；(g)抑制pd-l1和/或pd-l2与pd-1的结合；(h)刺激抗原特异性记忆反应；(i)刺激抗体反应；(j)抑制体内肿瘤细胞的生长。可用于本发明的抗pd-1抗体包括与人pd-1特异性结合并且表现出至少一种、在一些实施方案中至少五种前述特征的单克隆抗体。其他抗pd-1单克隆抗体已描述于例如美国专利号6,808,710,7,488,802、8,168,757和8,354,509、美国专利号2016/0272708、和pct公开号wo2012/145493、wo2008/156712、wo2015/112900、wo2012/145493、wo2015/112800、wo2014/206107、wo2015/35606、wo2015/085847、wo2014/179664、wo2017/020291、wo2017/020858、wo2016/197367、wo2017/024515、wo2017/025051、wo2017/123557、wo2016/106159、wo2014/194302、wo2017/040790、wo2017/133540、wo2017/132827、wo2017/024465、wo2017/025016、wo2017/106061、wo2017/19846、wo2017/024465、wo2017/025016、wo2017/132825和wo2017/133540，其各自通过引用整体并入。在一些实施方案中，抗pd-1抗体选自纳武单抗(也称为5c4，bms-936558，mdx-1106和ono-4538)，派姆单抗(merck；也称为lambrolizumab和mk-3475；参见wo2008/156712)，pdr001(novartis；也称为spartalizumab，参见wo2015/112900)，medi-0680(astrazeneca；也称为amp-514；参见wo2012/145493)，cemiplimab(regeneron；也称为regn-2810；参见wo2015/112800),js001(taizhoujunshipharma；参见si-yangliu等人,j.hematol.oncol.10:136(2017)),bgb-a317("tislelizumab"；beigene；参见wo2015/35606和us2015/0079109),incshr1210(jiangsuhengruimedicine；也称为shr-1210；参见wo2015/085847；si-yangliu等人,j.hematol.oncol.10:136(2017)),tsr-042(tesarobiopharmaceutical；也已知为anb011；参见wo2014/179664),gls-010(wuxi/harbingloriapharmaceuticals；也称为wbp3055；参见si-yangliu等人,j.hematol.oncol.10:136(2017)),am-0001(armo),sti-1110(sorrentotherapeutics；参见wo2014/194302),agen2034(agenus；参见wo2017/040790),mga012(macrogenics,参见wo2017/19846),和ibi308(innovent；参见wo2017/024465、wo2017/025016、wo2017/132825和wo2017/133540)，和bcd-100(biocad)。在一个实施方案中，抗pd-1抗体是纳武单抗。纳武单抗是一种完全人igg4(s228p)pd-1免疫检查点抑制剂抗体，可选择性地阻止与pd-1配体(pd-l1和pd-l2)的相互作用，从而阻断抗肿瘤t细胞功能的下调(美国专利号8,008,449；wang等人，2014cancerimmunolres.2(9)：846-56)。在另一个实施方案中，抗pd-1抗体是派姆单抗。派姆单抗是针对人细胞表面受体pd-1(程序性死亡-1或程序性细胞死亡-1)的人源化单克隆igg4(s228p)抗体。派姆单抗描述于例如美国专利号8,354,509和8,900,587中。可用于所公开的组合物和方法的抗pd-1抗体还包括与人pd-1特异性结合并与本文公开的任何抗pd-1抗体交叉竞争结合人pd-1的分离的抗体，例如纳武单抗(参见，例如美国专利号8,008,449和8,779,105；wo2013/173223)。在一些实施方案中，抗pd-1抗体与本文所述的任何抗pd-1抗体(例如纳武单抗)结合相同的表位。抗体交叉竞争结合抗原的能力表明这些单克隆抗体与抗原的相同表位区域结合并在空间上阻碍其他交叉竞争抗体与该特定表位区域的结合。由于它们与pd-1的相同表位区域的结合，预期这些交叉竞争抗体具有与参照抗体(例如纳武单抗)非常相似的功能特性。基于它们在标准pd-1结合测定中与纳武单抗交叉竞争的能力，例如biacore分析、elisa测定或流式细胞术，可以容易地鉴定交叉竞争抗体(参见例如wo2013/173223)。在一些实施方案中，交叉竞争与人pd-1结合或与人pd-1抗体纳武单抗的相同表位区域结合的抗体是单克隆抗体。对于施用于人个体，这些交叉竞争抗体是嵌合抗体、工程化抗体或人源化或人抗体。可通过本领域熟知的方法制备和分离此类嵌合、工程化、人源化或人单克隆抗体。可用于本文的组合物和方法的抗pd-1抗体还包括上述抗体的抗原结合部分。已经充分证明抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段进行。适用于所公开的组合物和方法的抗pd-1抗体是以高特异性和亲和力结合pd-1的抗体，阻断pd-l1和/或pd-l2的结合，并抑制pd-1信号传导途径的免疫抑制作用。在本文公开的任何组合物或方法中，抗pd-1“抗体”包括结合pd-1受体的抗原结合部分或片段，并且在抑制配体结合和上调免疫系统方面表现出与完整抗体相似的功能特性。在一些实施方案中，抗pd-1抗体或其抗原结合部分与纳武单抗交叉竞争结合人pd-1。在一些实施方案中，抗pd-1抗体以0.1mg/kg至20.0mg/kg体重的剂量每2、3、4、5、6、7或8周施用一次，例如每2、3或4周一次0.1mg/kg至10.0mg/kg体重。在其他实施方案中，抗pd-1抗体以约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg或10mg/kg体重的剂量每2周施用一次。在其他实施方案中，抗pd-1抗体以约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg或10mg/kg体重的剂量每3周施用一次。在一个实施方案中，抗pd-1抗体以约5mg/kg体重的剂量约每3周施用一次。在另一个实施方案中，抗pd-1抗体，例如纳武单抗，以约3mg/kg体重的剂量约每2周施用一次。在其他实施方案中，抗pd-1抗体，例如派姆单抗，以约2mg/kg体重的剂量约每3周施用一次。可用于本公开的抗pd-1抗体可以以平台剂量施用。在一些实施方案中，抗pd-1抗体以从约100至约1000mg，从约100mg至约900mg，从约100mg至约800mg，从约100mg至约700mg，从约100mg至约600mg，从约100mg至约500mg，从约200mg至约1000mg，从约200mg至约900mg，从约200mg至约800mg，从约200mg至约700mg，从约200mg至约600mg，从约200mg至约500mg，从约200mg至约480mg，或从约240mg至约480mg的平台剂量施用。在一个实施方案中，抗pd-1抗体以至少约200mg，至少约220mg，至少约240mg，至少约260mg，至少约280mg，至少约300mg，至少约320mg，至少约340mg，至少约360mg，至少约380mg，至少约400mg，至少约420mg，至少约440mg，至少约460mg，至少约480mg，至少约500mg，至少约520mg，至少约540mg，至少约550mg，至少约560mg，至少约580mg，至少约600mg，至少约620mg，至少约640mg，至少约660mg，至少约680mg，至少约700mg，或至少约720mg的平台剂量以约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10周的给药间隔施用。在另一个实施方案中，抗pd-1抗体以约200mg至约800mg，约200mg至约700mg，约200mg至约600mg，约200mg至约500mg的平台剂量，以约1、2、3或4周的给药间隔施用。在一些实施方案中，抗pd-1抗体以约200mg的平台剂量约每3周施用一次。在其他实施方案中，抗pd-1抗体以约200mg的平台剂量约每2周施用一次。在其他实施方案中，抗pd-1抗体以约240mg的平台剂量约每2周施用一次。在一些实施方案中，抗pd-1抗体以约480mg的平台剂量约每4周施用一次。可用于本发明的抗pd-l1抗体因为抗pd-1和抗pd-l1靶向相同的信号传导途径，并且在临床试验中已显示在多种癌症(包括肾细胞癌)中表现出相似水平的功效(参见brahmer等人(2012)nengljmed366:2455-65；topalian等人(2012a)nengljmed366:2443-54；wo2013/173223)，在本文公开的任何治疗方法中抗pd-l1抗体可以替代抗pd-1抗体。因此，本文的某些方面涉及用于治疗患有具有高tmb状态的肿瘤例如sclc的个体的方法，其包括向个体单独施用抗pd-l1抗体(“单一疗法”)或将抗pd-l1抗体与抗ctla-4抗体组合施用。本领域已知的抗pd-l1抗体可用于本公开的组合物和方法中。可用于本公开的组合物和方法的抗pd-l1抗体的实例包括美国专利号9,580,507中公开的抗体。已经证明美国专利号9,580,507中公开的抗pd-l1人单克隆抗体显示出一种或多种以下特征：(a)如通过使用biacore生物传感器系统的表面等离子体共振测定，以1×10-7m或更小的kd结合人pd-l1；(b)在混合淋巴细胞反应(mlr)测定中增加t细胞增殖；(c)在mlr测定中增加干扰素-γ的产生；(d)在mlr测定中增加il-2分泌；(e)刺激抗体反应；(f)逆转t调节细胞对t细胞效应细胞和/或树突细胞的作用。可用于本公开的抗pd-l1抗体包括与人pd-l1特异性结合并且表现出至少一种、在一些实施方案中至少五种前述特征的单克隆抗体。在一些实施方案中，抗pd-l1抗体选自bms-936559(也称为12a4，mdx-1105；参见，例如美国专利号7,943,743和wo2013/173223)，阿特珠单抗(atezolizumab)(roche；也称为mpdl3280a，rg7446；参见us8,217,149；也参见，herbst等人(2013)jclinoncol31(suppl)：3000)，度伐单抗(durvalumab)(astrazeneca；也称为imfinzitm，medi-4736；参见wo2011/066389)，阿维鲁单抗(avelumab)(pfizer；也称为msb-0010718c；参见wo2013/079174)，sti-1014(sorrento；参见wo2013/181634)，cx-072(cytomx；参见wo2016/149201)，kn035(3dmed/alphamab；参见zhang等人，celldiscov.7：3(2017年3月)，ly3300054(elilillyco.；参见例如wo2017/034916)和ck-301(checkpointtherapeutics；参见gorelik等人，aacr：abstract4606(2016年4月))。在一些实施方案中，pd-l1抗体是阿特珠单抗阿特珠单抗是一种完全人源化的igg1单克隆抗pd-l1抗体。在一些实施方案中，pd-l1抗体是度伐单抗(imfinzitm)。度伐单抗是一种人类igg1κ单克隆抗pd-l1抗体。在一些实施方案中，pd-l1抗体是阿维鲁单抗阿维鲁单抗是人igg1λ单克隆抗pd-l1抗体。可用于所公开的组合物和方法的抗pd-l1抗体还包括与人pd-l1特异性结合并与本文公开的任何抗pd-l1抗体例如阿特珠单抗、度伐单抗和/或阿维鲁单抗交叉竞争与人pd-l1结合的分离的抗体。在一些实施方案中，抗pd-l1抗体与本文所述的任何抗pd-l1抗体例如阿特珠单抗、度伐单抗和/或阿维鲁单抗结合相同的表位。抗体交叉竞争结合抗原的能力表明这些抗体结合抗原的相同表位区域并且在空间上阻碍其他交叉竞争抗体与该特定表位区域的结合。由于它们与pd-l1的相同表位区域的结合，预期这些交叉竞争抗体具有与参照抗体(例如，阿特珠单抗和/或阿维鲁单抗)非常相似的功能特性。基于它们在标准pd-l1结合测定例如biacore分析，elisa测定或流式细胞术中与阿特珠单抗和/或阿维鲁单抗交叉竞争的能力，可以容易地鉴定交叉竞争抗体(参见例如wo2013/173223)。在一些实施方案中，与阿特珠单抗、度伐单抗和/或阿维鲁单抗交叉竞争结合人pd-l1，或与其结合人pd-l1抗体的的相同表位的抗体是单克隆抗体。对于施用于人个体，这些交叉竞争抗体是嵌合抗体、工程化抗体或人源化或人抗体。可通过本领域熟知的方法制备和分离此类嵌合、工程化、人源化或人单克隆抗体。可用于本文的组合物和方法的抗pd-l1抗体还包括上述抗体的抗原结合部分。已经充分证明抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段进行。适用于所公开的组合物和方法的抗pd-l1抗体是以高特异性和亲和力结合pd-l1、阻断pd-1的结合，并抑制pd-1信号通路的免疫抑制作用的抗体。在本文公开的任何组合物或方法中，抗pd-l1“抗体”包括结合pd-l1的抗原结合部分或片段，并且在抑制受体结合和上调节免疫系统时表现出与完整抗体相似的功能特性。在一些实施方案中，抗pd-l1抗体或其抗原结合部分与阿特珠单抗、度伐单抗和/或阿维鲁单抗交叉竞争结合人pd-l1。可用于本公开的pd-l1抗体可以是任何特异性结合pd-l1的抗pd-l1抗体，例如与度伐单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗交叉竞争结合人pd-1的抗体，例如与度伐单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗结合相同表位的抗体。在一个具体实施方案中，抗pd-l1抗体是度伐单抗。在其他实施方案中，抗pd-l1抗体是阿维鲁单抗。在一些实施方案中，抗pd-l1抗体是阿特珠单抗。在一些实施方案中，抗pd-l1抗体以约0.1mg/kg体重至约20mg/kg体重，约2mg/kg，约3mg/kg，约4mg/kg，约5mg/kg，约6mg/kg，约7mg/kg，约8mg/kg，约9mg/kg，约10mg/kg，约11mg/kg，约12mg/kg，约13mg/kg，约14mg/kg，约15mg/kg，约16mg/kg，约17mg/kg，约18mg/kg，约19mg/kg，或约20mg/kg的剂量，大约每2，3，4，5，6，7或8周施用一次。在一些实施方案中，抗pd-l1抗体以约15mg/kg体重的剂量以约每3周施用一次。在其他实施方案中，抗pd-l1抗体以约10mg/kg体重的剂量以约每2周施用一次。在其他实施方案中，可用于本文的抗pd-1抗体是平台剂量。在一些实施方案中，抗pd-1抗体以从约200mg至约1600mg，约200mg至约1500mg，约200mg至约1400mg，约200mg至约1300mg，约200mg至约1200mg，约200mg至约1100mg，约200mg至约1000mg，约200mg至约900mg，约200mg至约800mg，约200mg至约700mg，约200mg至约600mg，约700mg至约1300mg，约800mg至约1200mg，约700mg至约900mg，或约1100mg至约1300mg的平台剂量施用。在一些实施方案中，抗pd-1抗体以240mg，至少约300mg，至少约320mg，至少约400mg，至少约480mg，至少约500mg，至少约560mg，至少约600mg，至少约640mg，至少约700mg，至少720mg，至少约800mg，至少约880mg，至少约900mg，至少960mg，至少约1000mg，至少约1040mg，至少约1100mg，至少约1120mg，至少约1200mg，至少约1280mg，至少约1300mg，至少约1360mg，或至少约1400mg的平台剂量以约1、2、3或4周的给药间隔施用。在一些实施方案中，抗pd-l1抗体以约1000mg的平台剂量施用。在一些实施方案中，抗pd-l1抗体以约1100mg的平台剂量施用。在一些实施方案中，抗pd-l1抗体以约1200mg的平台剂量施用。在一些实施方案中，抗pd-l1抗体以约1300mg的平台剂量施用。在一些实施方案中，抗pd-l1抗体以约1400mg的平台剂量施用。在一些实施方案中，抗pd-l1抗体以约1500mg的平台剂量施用。在一些实施方案中，抗pd-l1抗体以约1200mg的平台剂量以约每3周一次施用。在其他实施方案中，抗pd-l1抗体以约800mg的平台剂量以约每2周一次施用。抗ctla-4抗体本领域已知的抗-ctla-4抗体可用于本发明的组合物和方法中。本发明的抗-ctla-4抗体与人ctla-4结合，从而破坏ctla-4与人b7受体的相互作用。因为ctla-4与b7的相互作用转导了导致携带ctla-4受体的t细胞失活的信号，所以该相互作用的破坏有效地诱导、增强或延长了这种t细胞的活化，从而诱导、增强或延长了免疫反应。在美国专利号6,984,720中公开了以高亲和力特异性结合ctla-4的人单克隆抗体。其他抗ctla-4单克隆抗体已描述于例如美国专利号5,977,318，6,051,227，6,682,736和7,034,121以及国际公开号wo2012/122444，wo2007/113648，wo2016/196237和wo2000/037504中，其各自通过引用整体并入本文。已经证明美国专利号6,984,720中公开的抗-ctla-4人单克隆抗体显示出一种或多种以下特征：(a)特异性结合人ctla-4，其结合亲和力由平衡缔合常数(ka)反映，该平衡缔合常数(ka)为至少约107m-1，或约109m-1，或约1010m-1至1011m-1或更高，如通过biacore分析测定，；(b)动力学缔合常数(ka)，至少约103、约104或约105m-1s-1；(c)动力学解离常数(kd)，至少约103、约104或约105m-1s-1；(d)抑制ctla-4与b7-1(cd80)和b7-2(cd86)的结合。可用于本发明的抗ctla-4抗体包括与人ctla-4特异性结合并表现出至少一种、至少两种或至少三种前述特征的单克隆抗体。在一些实施方案中，ctla-4抗体选自伊匹单抗(也称为mdx-010,10d1；参见美国专利号6,984,720)，mk-1308(merck)，agen-1884(agenus公司；参见wo2016/196237)和曲美母单抗(astrazeneca；也称为替西木单抗(ticilimumab)，cp-675,206；参见wo2000/037504和ribas，updatecancerther.2(3)：133-39(2007))。在特定的实施方案中，抗-ctla-4抗体是伊匹单抗。在具体实施方案中，ctla-4抗体是伊匹单抗，用于本文公开的组合物和方法。伊匹单抗是一种完全人igg1单克隆抗体，可阻断ctla-4与其b7配体的结合，从而刺激t细胞活化并改善晚期黑色素瘤患者的总体生存期(os)。在具体实施方案中，ctla-4抗体是曲美母单抗。在具体实施方案中，ctla-4抗体是mk-1308。在具体实施方案中，ctla-4抗体是agen-1884。可用于所公开的组合物和方法的抗ctla-4抗体还包括与人ctla-4特异性结合并与本文公开的任何抗ctla-4抗体例如伊匹单抗和/或曲美母单抗交叉竞争与人ctla-4结合的分离的抗体。在一些实施方案中，抗ctla-4抗体与本文所述的任何抗ctla-4抗体例如伊匹单抗和/或曲美母单抗结合相同的表位。抗体交叉竞争结合抗原的能力表明这些抗体结合抗原的相同表位区域并且在空间上阻碍其他交叉竞争抗体与该特定表位区域的结合。由于它们与ctla-4的相同表位区域的结合，预期这些交叉竞争抗体具有与参照抗体(例如伊匹单抗和/或曲美母单抗)非常相似的功能特性。基于它们在标准ctla-4结合测定例如biacore分析、elisa测定或流式细胞术中与伊匹单抗和/或曲美母单抗交叉竞争的能力，可以容易地鉴定交叉竞争抗体(参见例如wo2013/173223)。在一些实施方案中，与伊匹单抗和/或曲美母单抗交叉竞争结合人ctla-4，或与其结合人ctla-4抗体的的相同表位的抗体是单克隆抗体。对于施用于人个体，这些交叉竞争抗体是嵌合抗体、工程化抗体或人源化或人抗体。可通过本领域熟知的方法制备和分离此类嵌合、工程化、人源化或人单克隆抗体。可用于本文公开的组合物和方法的抗ctla-4抗体还包括上述抗体的抗原结合部分。已经充分证明抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段进行。适用于所公开的方法和组合物的抗ctla-4抗体是以高特异性和亲和力结合ctla-4、阻断ctla-4的活性，并破坏ctla-4与人b7受体的相互作用的抗体。在本文公开的任何组合物或方法中，抗ctla-4“抗体”包括结合ctla-4的抗原结合部分或片段，并且在抑制ctla-4与人b7受体的相互用和上调节免疫系统时表现出与完整抗体相似的功能特性。在一些实施方案中，抗ctla-4抗体或其抗原结合部分与伊匹单抗和/或曲美母单抗交叉竞争结合人ctla-4。在一些实施方案中，抗-ctla-4抗体或其抗原结合部分以每2、3、4、5、6、7或8周一次以0.1mg/kg至10.0mg/kg体重的剂量施用。在一些实施方案中，抗-ctla-4抗体或其抗原结合部分以每3、4、5或6周一次以1mg/kg或3mg/kg体重的剂量施用。在一个实施方案中，抗-ctla-4抗体或其抗原结合部分以每2周一次3mg/kg体重的剂量施用。在另一个实施方案中，抗pd-1抗体或其抗原结合部分以每6周一次1mg/kg体重的剂量施用。在一些实施方案中，抗ctla-4抗体或其抗原结合部分以平台剂量施用。在一些实施方案中，抗ctla-4抗体是以从约10至约1000mg、从约10mg至约900mg、从约10mg至约800mg、从约10mg至约700mg、从约10mg至约600mg、从约10mg至约500mg、从约100mg至约1000mg、从约100mg至约900mg、从约100mg至约800mg、从约100mg至约700mg、从约100mg至约100mg、从约100mg至约500mg、从约100mg至约480mg或从约240mg至约480mg的平台剂量施用。在一项实施方案中，抗ctla-4抗体或其抗原结合部分是以至少约60mg、至少约80mg、至少约100mg、至少约120mg、至少约140mg、至少约160mg、至少约180mg、至少约200mg、至少约220mg、至少约240mg、至少约260mg、至少约280mg、至少约300mg、至少约320mg、至少约340mg、至少约360mg、至少约380mg、至少约400mg、至少约420mg、至少约440mg、至少约460mg、至少约480mg、至少约500mg、至少约520mg至少约540mg、至少约550mg、至少约560mg、至少约580mg、至少约600mg、至少约620mg、至少约640mg、至少约660mg、至少约680mg、至少约700mg或至少约720mg的平台剂量施用。在另一项实施方案中，抗ctla-4抗体或其抗原结合部分是以每1、2、3、4、5、6、7或8周一次的平台剂量施用。细胞因子在一些实施方案中，该方法包括施用包含(a)抗pd-1抗体和细胞因子或(b)抗pd-1抗体、抗ctla-4抗体和细胞因子的组合疗法。细胞因子可以是本领域已知的任何细胞因子或其变体。在一些实施方案中，细胞因子选自白细胞介素2(il-2)、il-1β、il-6、tnf-α、rantes、单核细胞趋化蛋白(mcp-1)、单核细胞炎性蛋白(mip-1α和mip-1β)、il-8、淋巴细胞趋化因子、趋化因子cx3(fractalkine)、il-1、il-4、il-10、il-11、il-13、lif、干扰素-α、tgf-β及其任何组合。在一些实施方案中，所述细胞因子是cd122激动剂。在一些实施方案中，所述细胞因子包含il-2或其变体。在一些实施方案中，相对于野生型细胞因子的氨基酸序列而言，所述细胞因子包含一个或多个氨基酸取代、缺失或插入。在一些实施方案中，相对于野生型细胞因子的氨基酸序列而言，所述细胞因子包含具有至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或至少10个氨基酸取代的氨基酸序列。在一些实施方案中，修饰细胞因子，例如以增加活性和/或半衰期。在一些实施方案中，通过异源部分与细胞因子的融合来修饰细胞因子。异源部分可以是任何结构，包括多肽、聚合物、小分子、核苷酸，或其片段或类似物。在某些实施方案中，异源部分包含多肽。在一些实施方案中，异源部分包含白蛋白或其片段、白蛋白结合多肽(abp)、xten、fc、pas、人绒毛膜促性腺激素β亚基的c端肽(ctp)或其任何组合。在某些实施方案中，通过细胞因子与聚合物的融合来修饰细胞因子。在一些实施方案中，聚合物包括聚乙二醇(peg)、聚丙二醇(ppg)、羟乙基淀粉(hes)或其任何组合。如本文所用，“peg”或“聚乙二醇”是指涵盖任何水溶性聚环氧乙烷。除非另有说明，否则“peg聚合物”或聚乙二醇是其中基本上所有(优选全部)单体亚基为环氧乙烷亚基的聚乙二醇，但是，该聚合物可包含不同的封端部分或官能团，例如用于缀合。用于本文的peg聚合物将包含以下两个结构之一：“-(ch2ch20)n-n”或“-(ch2ch20)n-1ch2ch2-”，具体取决于末端氧是否被代替(例如在合成转化期间)。如上所述，对于peg聚合物，变量(n)的范围为从约3至4000，并且整个peg的端基和结构可以变化。在一些实施方案中，本文的方法包括向具有高tmb状态的个体施用(a)抗pd-1抗体和cd122激动剂，或(b)抗pd-1抗体、抗ctla-4抗体和cd122激动剂。在一些实施方案中，免疫疗法包括施用(1)抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、抗ctla-4抗体或其任何组合，和(2)cd122激动剂。在一些实施方案中，cd122激动剂包含il-2或其变体。在一些实施方案中，cd122激动剂包含相对于野生型il-2具有至少1个氨基酸取代的il-2变体。在一些实施方案中，cd122激动剂包含与peg融合的il-2。在一些实施方案中，cd122激动剂包含相对于野生型il-2具有至少1个氨基酸取代的il-2变体，其中所述il-2变体与peg融合。其它免疫疗法在本文的一些方面，本文公开的方法进一步包括施用另外的抗癌疗法。在一些实施方案中，另外的抗癌疗法包括免疫疗法。在一些实施方案中，该另外的抗癌疗法包括施用特异性结合lag3、tigit、tim3、nkg2a、ox40、icos、mica、cd137、kir、tgfβ、il-10、il-8、b7-h4、fas配体、cxcr4、间皮素、cd27、gitr或其任何组合的抗体或其抗原结合部分。抗lag-3抗体本公开内容的某些方面涉及治疗罹患具有高tmb状态的肿瘤的个体的方法，包括向个体施用免疫疗法，其中免疫疗法包含抗lag-3抗体或其抗原结合部分。该方法可以进一步包括测量从个体获得的生物样品的tmb状态。另外，本公开内容考虑将抗lag-3抗体或其抗原结合部分施用于被鉴定为适合于这种疗法的个体，例如，基于高tmb的测量。本公开内容的抗lag-3抗体与人lag-3结合。结合lag-3的抗体已在国际公开号wo/2015/042246和美国公开号2014/0093511和2011/0150892中公开。可用于本公开的示例性lag-3抗体是25f7(描述于美国公开号2011/0150892中)。可用于本公开的另外的示例性lag-3抗体是bms-986016。在一个实施方案中，可用于组合物的抗lag-3抗体与25f7或bms-986016交叉竞争。在另一个实施方案中，可用于组合物的抗lag-3抗体与25f7或bms-986016结合相同的表位。在其他实施方案中，抗lag-3抗体包含25f7或bms-986016的6个cdr。抗cd137抗体本公开内容的某些方面涉及治疗罹患具有高tmb状态的肿瘤的个体的方法，包括向个体施用免疫疗法，其中免疫疗法包括抗cd137抗体或其抗原结合部分。该方法可以进一步包括测量从个体获得的生物样品的tmb状态。另外，本公开内容考虑将抗cd137抗体或其抗原结合部分施用于被鉴定为适合于这种疗法的个体，例如，基于高tmb的测量。抗cd137抗体特异性结合并激活表达cd137的免疫细胞，刺激针对肿瘤细胞的免疫反应，特别是细胞毒性t细胞应答。结合cd137的抗体已在美国公开号2005/0095244和美国专利号7,288,638，6,887,673，7,214,493，6,303,121，6,569,997，6,905,685，6,355,476,，6,362,325，6,974,863和6,210,669中公开。在一些实施方案中，抗cd137抗体是urelumab(bms-663513)，描述于美国专利号7,288,638(20h4.9-igg4[10c7或bms-663513])中。在一些实施方案中，抗cd137抗体是bms-663031(20h4.9-igg1)，描述于美国专利号7,288,638中。在一些实施方案中，抗cd137抗体是4e9或bms-554271，描述于美国专利号6,887,673中。在一些实施方案中，抗cd137抗体是美国专利号7,214,493；6,303,121；6,569,997；6,905,685；或6,355,476中公开的抗体。在一些实施方案中，抗cd137抗体是1d8或bms-469492；3h3或bms-469497；或3e1，描述于美国专利号6,362,325中。在一些实施方案中，抗cd137抗体是在授权的美国专利号6,974,863中公开的抗体(例如53a2)。在一些实施方案中，抗cd137抗体是在授权的美国专利号6,210,669中公开的抗体(例如1d8、3b8或3e1)。在一些实施方案中，抗体是pfizer的pf-05082566(pf-2566)。在其他实施方案中，可用于本公开的抗cd137抗体与本文公开的抗cd137抗体交叉竞争。在一些实施方案中，抗cd137抗体与本文公开的抗cd137抗体结合相同的表位。在其他实施方案中，可用于本发明的抗cd137抗体包含本文公开的抗cd137抗体的六个cdr。抗kir抗体本公开内容的某些方面涉及治疗罹患具有高tmb状态的肿瘤的个体的方法，包括向个体施用免疫疗法，其中免疫疗法包括抗kir抗体或其抗原结合部分。该方法可以进一步包括测量从个体获得的生物样品的tmb状态。另外，本公开内容考虑将抗kir抗体或其抗原结合部分施用给被鉴定为适合于这种疗法的个体，例如，基于高tmb的测量。与kir特异性结合的抗体阻断nk细胞上的杀伤细胞免疫球蛋白样受体(kir)与其配体之间的相互作用。阻断这些受体有利于nk细胞的活化，并可能促进后者对肿瘤细胞的破坏。抗kir抗体的实例已在国际公开号wo/2014/055648，wo2005/003168，wo2005/009465，wo2006/072625，wo2006/072626，wo2007/042573，wo2008/084106，wo2010/065939，wo2012/071411和wo/2012/160448中公开。可用于本公开内容的一种抗kir抗体是lirilumab(也称为bms-986015，iph2102，或1-7f9的s241p变体)，首先在国际公开号wo2008/084106中描述。可用于本公开的另外的抗kir抗体是1-7f9(也称为iph2101)，描述于国际公开号wo2006/003179。在一个实施方案中，用于本发明组合物的抗kir抗体与lirilumab或i-7f9交叉竞争结合kir。在另一个实施方案中，抗kir抗体与lirilumab或i-7f9结合相同的表位。在其他实施方案中，抗kir抗体包含lirilumab或i-7f9的六个cdr。抗gitr抗体本公开内容的某些方面涉及治疗罹患具有高tmb状态的肿瘤的个体的方法，包括向个体施用免疫疗法，其中免疫疗法包括抗gitr抗体或其抗原结合部分。该方法可以进一步包括测量从个体获得的生物样品的tmb状态。另外，本发明考虑将抗gitr抗体或其抗原结合部分施用给被鉴定为适合于这种疗法的个体，例如，基于高tmb的测量。抗gitr抗体可以是任何抗gitr抗体，其特异性结合人gitr靶标并激活糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(gitr)。gitr是tnf受体超家族的成员，其在多种类型的免疫细胞表面上表达，包括调节性t细胞，效应t细胞，b细胞，自然杀伤(nk)细胞和活化的树突细胞(“抗gitr激动剂抗体”)。具体地，gitr活化增加效应t细胞的增殖和功能，以及消除由活化的t调节细胞诱导的抑制。此外，gitr刺激通过增加其他免疫细胞如nk细胞，抗原呈递细胞和b细胞的活性来促进抗肿瘤免疫。抗-gitr抗体的实例已在国际公开号wo/2015/031667，wo2015/184,099，wo2015/026,684，wo11/028683和wo/2006/105021，美国专利号7,812,135和8,388,967以及美国公开号2009/0136494、2014/0220002、2013/0183321和2014/0348841中公开。在一个实施方案中，可用于本公开的抗gitr抗体是trx518(描述于例如schaer等人，curropinimmunol.(2012)四月；24(2)：217-224，和wo/2006/105021)。在另一个实施方案中，抗gitr抗体选自mk4166，mk1248和wo11/028683和us8,709,424中描述的抗体，并且包含例如包含seqidno：104的vh链和包含seqidno：105的vl链(其中seqidnos来自wo11/028683或us8,709,424)。在一些实施方案中，抗gitr抗体是wo2015/031667中公开的抗gitr抗体，例如，包含vhcdr1-3(其分别包含wo2015/031667的seqidno：31，71和63)和vlcdr1-3(包含wo2015/031667的seqidno：5、14和30)的抗体。在一些实施方案中，抗gitr抗体是wo2015/184099中公开的抗gitr抗体，例如抗体hum231#1或hum231#2，或其cdr，或其衍生物(例如，pab1967、pab1975或pab1979)。在一些实施方案中，抗gitr抗体是在jp2008278814，wo09/009116，wo2013/039954，us20140072566，us20140072565，us20140065152或wo2015/026684中公开的抗gitr抗体，或者是inbrx-110(inhibrx)，lkz-145(novartis)，或medi-1873(medimmune)。在一些实施方案中，抗gitr抗体是pct/us2015/033991中描述的抗gitr抗体(例如，包含28f3、18e10或19d3的可变区的抗体)。例如，抗gitr抗体可以是包含下述vh和vl链或其cdr的抗体：vh:qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfssygmhwvrqapgkglewvaviwyegsnkyyadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycarggsmvrgdyyygmdvwgqgttvtvs(seqidno:1),和vl:aiqltqspsslsasvgdrvtitcrasqgissalawyqqkpgkapklliydasslesgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqfnsypytfgqgtkleik(seqidno:2)；或vh:qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfssygfhwvrqapgkglewvaviwyagsnkfyadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycarggqldyyyyyvmdvwgqgttvtvss(seqidno:3),和vl:diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqgisswlawyqqkpekapksliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqynsypytfgqgtkleik(seqidno:4)；或vh:vqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfssygmhwvrqapgkglewvaviwyagsnkyyadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycarggriavafyysmdvwgqgttvtvss(seqidno:5),和vl:diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqgisswlawyqqkpekapksliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqynsypytfgqgtkleik(seqidno:6)。在一些实施方案中，包含一对上述vh和vl轻链或其cdr的抗体包含igg1同种型的重链恒定区，其为野生型或突变的(例如以至于无效)。在一个实施方案中，抗gitr抗体包含以下重链和轻链氨基酸序列：重链:qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfssygmhwvrqapgkglewvaviwyegsnkyyadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycarggsmvrgdyyygmdvwgqgttvtvssastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssnfgtqtytcnvdhkpsntkvdktverkccvecppcpappvagpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstfrvvsvltvvhqdwlngkeykckvsnkglpapiektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppmldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg(seqidno:7),和轻链:aiqltqspsslsasvgdrvtitcrasqgissalawyqqkpgkapklliydasslesgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqfnsypytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seqidno:8),或重链:qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfssygmhwvrqapgkglewvaviwyegsnkyyadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycarggsmvrgdyyygmdvwgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtcppcpapeaegapsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpssiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg(seqidno:9),和轻链:aiqltqspsslsasvgdrvtitcrasqgissalawyqqkpgkapklliydasslesgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqfnsypytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seqidno:10)。在一些实施方案中，抗gitr抗体与本文所述的抗gitr抗体例如trx518、mk4166或包含本文所述的vh结构域和vl结构域氨基酸序列的抗体交叉竞争。在一些实施方案中，抗gitr抗体与本文所述的抗gitr抗体例如trx518、mk4166或包含本文所述的vh结构域和vl结构域氨基酸序列的抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗gitr抗体包含trx518、mk4166的6个cdr或包含本文所述的vh结构域和vl结构域氨基酸序列的抗体的6个cdr。其他抗体在一些实施方案中，免疫疗法包含抗tgfβ抗体。在一些实施方案中，抗tgfβ抗体是国际公开号wo/2009/073533中公开的抗tgfβ抗体。在一些实施方案中，免疫疗法包含抗il-10抗体。在一些实施方案中，抗il-10抗体是是国际公开号wo/2009/073533中公开的抗il-10抗体。在一些其他实施方案中，免疫疗法包含抗b7-h4抗体。在一些实施方案中，抗b7-h4抗体是是国际公开号wo/2009/073533中公开的抗b7-h4抗体。在一些实施方案中，免疫疗法包含抗fas配体抗体。在一些实施方案中，抗fas配体抗体是是国际公开号wo/2009/073533中公开的抗fas配体抗体。在一些实施方案中，免疫疗法包含抗cxcr4抗体。在一些实施方案中，抗cxcr4抗体是美国公开号2014/0322208中公开的抗cxcr4抗体(例如，ulocuplumab(bms-936564))。在一些实施方案中，免疫疗法包含抗间皮素抗体。在一些实施方案中，抗间皮素抗体是美国专利号8,399,623中公开的抗间皮素抗体。在一些实施方案中，免疫疗法包含抗her2抗体。在一些实施方案中，抗her2抗体是赫赛汀(美国专利号5,821,337)，曲妥珠单抗(trastuzumab)或曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumabemtansine)(kadcyla，例如wo/2001/000244)。在实施方案中，免疫疗法包含抗cd27抗体。在实施方案中，抗cd-27抗体是varlilumab(也称为“cdx-1127”和“1f5”)，其是人igg1抗体，其是人cd27的激动剂，例如美国专利号9,169,325中所公开的。在一些实施方案中，免疫疗法包含抗cd73抗体。在一些实施方案中，抗cd73抗体是cd73.4.igg2c219s.igg1.1f。在一些实施方案中，免疫疗法包含抗mica抗体。如本文所用，抗mica抗体是特异性结合mhci类多肽相关序列a的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，除mica外，抗mica抗体还结合micb。在一些实施方案中，抗mica抗体抑制膜结合的mica的裂解和可溶性mica的释放。在一些实施方案中，抗mica抗体是美国公开号2014/004112a1、美国公开号2016/046716a1、或美国公开号2017/022275a1中公开的抗mica抗体。在一些实施方案中，免疫疗法包含抗tim3抗体。如本文所用，抗tim3抗体是特异性结合t细胞免疫球蛋白和含有粘蛋白结构域-3(tim3)的抗体或其抗原结合片段，也称为甲型肝炎病毒细胞受体2(havcr2)。在一些实施方案中，抗tim3抗体能够刺激免疫反应，例如抗原特异性t细胞应答。在一些实施方案中，抗tim3抗体结合可溶性或膜结合的人或食蟹猴tim3。在一些实施方案中，抗tim3抗体是国际公开号wo/2018/013818中公开的抗tim3抗体，其通过引用整体并入本文。sclc的护理标准疗法在一些实施方案中，所述个体先前已经用一种或多种sclc的护理标准疗法治疗。在一些实施方案中，所述个体对于一种或多种sclc的护理标准疗法而言是难治的。在一些实施方案中，所述个体在一种或多种sclc的护理标准疗法治疗后已经显示出进行性疾病。在一些实施方案中，在一种或多种sclc的护理标准疗法之后，个体已经显示出稳定的疾病。在一些实施方案中，个体对一种或多种sclc的护理标准疗法而言不难治。在一些实施方案中，个体在sclc的一种或多种护理标准疗法后已经复发。对于不同类型的癌症的护理标准疗法是本领域技术人员众所周知的。例如，美国21个主要癌症中心组成的国家综合癌症网络(nccn)出版了nccnclinicalpracticeguidelinesinoncology(nccn)，其中提供了有关多种癌症的护理标准疗法的详细的最新信息。(参见nccn(2014)，网址：http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp，最新访问日期为2016年6月2日)。手术、放射疗法(rt)和化学疗法是通常用于治疗sclc患者的三种方式。最常用的初始化疗方案是依托泊苷(或)加上顺铂称为ep。对于患有广泛期小细胞肺癌的人，仅使用ep方案的化学疗法是标准治疗方法。但是，可以使用的另一种方案是卡铂加上伊立替康尽管sclc对包括化学疗法和/或放射疗法在内的初始治疗高度敏感，但大多数患者最终由于sclc的复发而死亡。因此，由于一线治疗后缺乏有效的治疗方法，sclc复发的患者尤其具有需要满足的需求。药物组合物和剂量本发明的治疗剂可以由组合物构成，例如含有抗体和/或细胞因子和药学上可接受的载体的药物组合物。如本文所用，“药学上可接受的载体”包括生理上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。在一项实施方案中，用于含有抗体的组合物的载体适合于静脉内、肌肉内、皮下、肠胃外、脊柱或表皮施用(例如，通过注射或输注)，而含有抗体和/或细胞因子的组合物的载体合适于非肠胃外施用，例如口服施用。在一些实施方案中，皮下注射是基于halozymetherapeutics的药物递送技术(参见美国专利号7,767,429，其通过引用整体并入本文)。使用抗体与重组人透明质酸酶(rhuph20)的共同制剂，其消除了由于细胞外基质可以皮下递送的生物剂和药物的体积的传统限制(参见美国专利号7,767,429)。本公开的药物组合物可以包含一种或多种药学上可接受的盐，抗氧化剂，水性和非水性载体，和/或佐剂，例如防腐剂，润湿剂，乳化剂和分散剂。因此，在一些实施方案中，用于本公开的药物组合物可以进一步包含重组人透明质酸酶，例如rhuph20。调整剂量方案以提供最佳的所需反应，例如最大治疗反应和/或最小副作用。在一些实施方案中，抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体和/或抗ctla-4抗体以基于体重的剂量施用。对于施用抗pd-1抗体作为单一疗法或与另一种抗癌剂(例如与抗-ctla-4抗体)组合，剂量可以为约0.01至约20mg/kg，约0.1至约10mg/kg，约0.1至约5mg/kg，约0.01至约5mg/kg，约1至约5mg/kg，约2至约5mg/kg，约1至约3mg/kg，约7.5至约12.5mg/kg，或约0.1至约30mg/kg个体的体重。例如，剂量可以是约0.1，约0.3，约1，约2，约3，约5或约10mg/kg体重，更优选0.3，1，2，3或5mg/kg体重。在一些实施方案中，抗pd-1抗体的剂量为3mg/kg体重。通常根据抗体的典型药代动力学特性，设计给药方案以实现导致持续的受体占用(ro)的暴露。示例性治疗方案需要大约每周一次、大约每2周一次、大约每3周一次、大约每4周一次、大约每月一次、大约每3-6个月或更长时间一次施用。在某些实施方案中，约每2周一次将抗pd-1抗体例如纳武单抗施用于个体。在其他实施方案中，抗体大约每3周施用一次。剂量和时间表可以在治疗过程中改变。例如，抗pd-1单一疗法的给药方案可包括施用抗体：(i)约6周的周期，每2周一次；(ii)约每4周一次，大约持续6个剂量，然后大约每3个月一次；(iii)约每3周一次；(iv)约3mg/kg至约10mg/kg一次，然后每约2-3周一次约1mg/kg。考虑到igg4抗体的半衰期通常为2-3周。在一个实施方案中，本发明的抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体的剂量方案包含通过静脉内施用约0.3-1mg/kg体重，约5mg/kg体重，1-5mg/kg体重，或约1-约3mg/kg体重，每隔约14-21天给予抗体直到约6周或约12周周期，直至完全反应或证实进行性疾病。在一些实施方案中，以每2周3mg/kg的剂量施用抗pd-1抗体单一疗法，直到进行性疾病或不可接受的毒性。在一些实施方案中，抗体治疗或本文公开的任何组合治疗持续至少约1个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约9个月、至少约1年、至少约18个月、至少约24个月、至少约3年、至少约5年或至少约10年。当与其他癌症药物组合使用时(例如与抗ctla-4抗体组合使用)，与单一疗法剂量相比，抗pd-1抗体的剂量可以降低。纳武单抗的剂量低于通常的3mg/kg，但不少于0.001mg/kg，是亚治疗剂量。在本文的方法中使用的抗pd-1抗体的亚治疗剂量高于0.001mg/kg且低于3mg/kg。在一些实施方案中，亚治疗剂量是约0.001mg/kg至约1mg/kg、约0.01mg/kg至约1mg/kg、约0.1mg/kg至约1mg/kg或约0.001mg/kg至约0.1mg/kg体重。在一些实施方案中，亚治疗剂量是至少约0.001mg/kg、至少约0.005mg/kg、至少约0.01mg/kg、至少约0.05mg/kg、至少约0.1mg/kg、至少约0.5mg/kg或至少约1.0mg/kg体重。来自接受纳武单抗剂量为0.3mg/kg至10mg/kg剂量的15位个体的受体占用率数据表明，在此剂量范围内，pd-1占用率似乎与剂量无关。在所有剂量下，平均占用率为85％(范围为70％至97％)，平均平台占用率为72％(范围为59％至81％)。在一些实施方案中，0.3mg/kg的剂量可以允许足够的暴露以导致最大的生物活性。来自接受纳武单抗剂量为0.3mg/kg至10mg/kg剂量的15位个体的受体占用率数据表明，在此剂量范围内，pd-1占用率似乎与剂量无关。在所有剂量下，平均占用率为85％(范围为70％至97％)，平均平台占用率为72％(范围为59％至81％)(brahmer等人,jclinoncol28:3167-752010)。因此，以0.3mg/kg的剂量给药可以充分暴露，从而产生最大的生物活性。尽管达到每两周10mg/kg的较高纳武单抗单一疗法剂量未达到最大耐受剂量(mtd)，但在检查点抑制剂联合抗血管生成疗法的其他试验中也报告了明显的毒性作用(参见，例如johnson等人(2013)cancerimmunolres1:373-77；rini等人(2011)cancer117:758-67)，支持选择低于10mg/kg的纳武单抗剂量。在某些实施方案中，抗pd-1抗体(或抗pd-l1抗体)的剂量是药物组合物中的固定剂量。在其他实施方案中，本文的方法可以以平台剂量(给予患者的剂量与患者的体重无关)使用。例如，纳武单抗的平台剂量可以为约240mg。例如，派姆单抗的平台剂量可以为约200mg。在实施方案中，抗pd-1抗体以约240mg的剂量施用。在实施方案中，抗pd-1抗体以约360mg的剂量施用。在实施方案中，抗pd-1抗体以约480mg的剂量施用。在一个实施方案中，每3周一次施用360mg抗pd-1抗体。在另一个实施方案中，每4周一次施用480mg抗pd-1抗体。伊匹单抗被批准以3mg/kg的剂量治疗黑素瘤，每3周一次静脉注射，持续4个剂量。因此，在一些实施方案中，约3mg/kg是伊匹单抗与抗pd-1抗体组合使用的最高剂量，但在某些实施方案中，抗ctla-4抗体(如伊匹单抗)可在以下范围内与纳武单抗组合给药：约每两到三周给药约0.3至约10mg/kg、约0.5至约10mg/kg、约0.5至约5mg/kg或约1至约5mg/kg体重。在其他实施方案中，伊匹单抗以与纳武单抗不同的剂量方案施用。在一些实施方案中，约每周、约每两周、约每三周、约每四周、约每五周、约每六周、约每七周、约每八周、约每九周、约每十周、约每十一周、约每十二周或约每十五周施用一次伊匹单抗。每3周一次的伊匹单抗剂量低于通常的3mg/kg，但不低于0.001mg/kg，是亚治疗剂量。本文方法中使用的抗ctla-4抗体的亚治疗剂量高于0.001mg/kg且低于3mg/kg。在一些实施方案中，亚治疗剂量为约0.001mg/kg至约1mg/kg、约0.01mg/kg至约1mg/kg、约0.1mg/kg至约1mg/kg或约0.001mg/kg至约0.1mg/kg体重。在一些实施方案中，亚治疗剂量为至少约0.001mg/kg、至少约0.005mg/kg、至少约0.01mg/kg、至少约0.05mg/kg、至少约0.1mg/kg、至少约0.5mg/kg或至少约1.0mg/kg体重。研究表明，在黑色素瘤人群中，纳武单抗(3mg/kg)和伊匹单抗(3mg/kg)的组合剂量超过了mtd，而纳武单抗(1mg/kg)与伊匹单抗(3mg/kg)的组合或纳武单抗(3mg/kg)与伊匹单抗(1mg/kg)的组合在黑色素瘤患者中可以耐受(wolchok等人,nengljmed369(2):122-33(2013))。因此，尽管纳武单抗耐受每2周静脉内给药高达10mg/kg，但是在某些实施方案中，当与伊匹单抗组合时抗pd-1抗体的剂量不超过约3mg/kg。在某些实施方案中，基于风险效益和pk-pd评估，所使用的剂量包括以下组合：约1mg/kg的纳武单抗和约3mg/kg的伊匹单抗、约3mg/kg的纳武单抗和约1mg/kg的伊匹单抗、或约3mg/kg的纳武单抗和约3mg/kg的伊匹单抗，每种药物的给药频率约每2-4周一次，在某些实施方案中，约每2周一次或约每3周一次。在某些其他实施方案中，纳武单抗以约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg或约5mg/kg的剂量与以约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg或约5mg/kg剂量的伊匹单抗组合给药，约每2周一次、约每3周一次或约每4周一次施用。在某些实施方案中，将抗pd-1抗体和抗ctla-4抗体的组合在诱导期约每2或3周静脉内向个体施用，持续1、2、3或4次。在某些实施方案中，纳武单抗和伊匹单抗的组合在诱导期约每2周或约每3周静脉内施用，持续约4次。诱导期之后是维持期，在此阶段仅以约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约5mg/kg或约10mg/kg的剂量向个体约每两周或三周施用一次抗pd-1抗体，只要治疗证明有效或直到出现无法控制的毒性或疾病进展。在某些实施方案中，在维持期期间约每2周一次以约3mg/kg体重的剂量施用纳武单抗。在一些实施方案中，抗pd-1抗体以约3mg/kg的剂量(或以240mg的平台剂量)约每两周一次施用，并且抗ctla-4抗体以约每6周一次以1mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，抗pd-1抗体以平台剂量(例如240mg或480mg)施用，并且抗ctla-4抗体以基于体重的剂量(例如1mg/kg或3mg/kg)施用。本文公开的抗体可以根据“治疗周期”或“周期”(这些术语在本文中可互换使用)施用。如本文所用，术语“周期”是指以固定时间表重复的治疗过程，其间有休息期。例如，给予一周的治疗，然后休息三周，这就是一个治疗周期。在一个实施方案中，施用抗pd-1抗体和/或抗ctla-4抗体至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个周期。在一个特定的实施方案中，抗pd-1抗体和抗ctla-4抗体的施用重复四次(4个周期)。在某些实施方案中，将抗pd-1抗体(或抗ctla-4抗体)和抗ctla-4抗体配制为单一组合物，其中抗pd1抗体剂量和抗ctla-4抗体剂量以以下比例组合：1:50,1:40,1:30,1:20,1:10.1:5,1:3,1:1,3:1,5:1,10:1,20:1,30:1,40:1或50:1。在其他实施方案中，抗ctla-4抗体的剂量是固定剂量。在一些实施方案中，抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体与抗ctla-4抗体的比例为至少约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:15、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:120、约1:140、约1:160、约1:180、约1:200、约200:1、约180:1、约160:1、约140:1、约120:1、约100:1、约90:1、约80:1、约70:1、约60:1、约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约15:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1或约2:1mg。在某些实施方案中，抗ctla-4抗体的剂量是平台剂量，不考虑体重而向患者施用。在一个具体的实施方案中，抗ctla-4抗体的平台剂量为约80mg。在一些实施方案中，抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体作为单一疗法以平台剂量施用。在实施方案中，抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体作为平台剂量与抗ctla-4抗体组合施用。在实施方案中，抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体的平台剂量是至少约100-600mg的剂量，例如，至少约200-300mg，至少约400-500mg，或至少约240mg或至少约480mg，例如至少约60mg，至少约80mg，至少约100mg，至少约120mg，至少约140mg，至少约160mg，至少约180mg，至少约200mg，至少约220mg，至少约240mg，至少约260mg，至少约280mg，至少约320mg，至少约360mg，至少约400mg，至少约440mg，至少约480mg，至少约520mg，至少约560mg，至少约600mg，或至少约660mg，或至少约720mg。在一些实施方案中，抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体的平台剂量是至少约600-1200mg的剂量。在一些实施方案中，平台剂量的抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体是至少约600mg，至少约640mg，至少约680mg，至少约720mg，至少约760mg，至少约800mg，至少约840mg，至少约880mg，至少约920mg，至少约960mg，至少约1000mg，至少约1040mg，至少约1080mg，至少约1120mg，至少约1160mg，或至少约1200mg的剂量。在一些实施方案中，抗pd-1抗体或其抗原结合部分以约2周或4周一次以至少约240mg或至少约480mg的剂量施用。在一些实施方案中，抗pd-l1抗体或其抗原结合部分以约2周或4周一次以至少约240mg或至少约480mg的剂量施用。在一些实施方案中，抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体以至少约720mg的剂量施用。在一些实施方案中，抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体以至少约960mg的剂量施用。在一些实施方案中，抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体以至少约1200mg的剂量施用。在其他实施方案中，抗pd-1抗体或其抗原结合部分以高于、即至少约240mg的剂量施用。当与其他癌症活性剂组合使用时，与单一疗法剂量相比，可降低抗pd-1抗体的剂量。例如，显著低于通常每3周3mg/kg，例如每3或4周0.1mg/kg或更少的纳武单抗剂量，被认为是亚治疗剂量。在一些实施方案中，抗pd-1抗体和抗ctla-4抗体的平台剂量为约60mg至约80mg，例如约60mg、约65mg、约70mg、约75mg或约80mg的抗pd-1抗体与约180mg至约240mg，例如约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg或约240mg的抗ctla-4抗体组合。在其他实施方案中，抗pd-1抗体和抗ctla-4抗体的平台剂量组合为约80mg的抗pd-1和约240mg的抗ctla-4抗体。抗pd-1抗体和抗ctla-4抗体可以处于同一制剂中或处于分开的制剂中。对于纳武单抗与其他抗癌剂的组合，这些活性剂优选以其批准的剂量施用。只要观察到临床益处或直至发生不可接受的毒性或疾病进展，就持续治疗。然而，在一些实施方案中，施用的这些抗癌剂的剂量显著低于批准的剂量，即，活性剂的亚治疗剂量与抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体的组合施用。抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体可以以在临床试验中作为单一疗法显示产生最高功效的剂量施用，例如每三周一次施用约3mg/kg的纳武单抗(topalian等人,nengljmed366:2443-54(2012a)；topalian等人,curropinimmunol24:207-12(2012b))，或者以显著较低剂量，即亚治疗剂量施用。在一些实施方案中，抗pd-1抗体以约每三周一次施用约3mg/kg。剂量和频率根据个体中抗体的半衰期而变化。通常，人抗体显示出最长的半衰期，其次是人源化抗体、嵌合抗体和非人抗体。施用的剂量和频率可以根据治疗是预防性还是治疗性而变化。在预防性应用中，通常以相对不频繁的间隔长时间施用相对低的剂量。一些患者在余生中继续接受治疗。在治疗应用中，有时需要以相对短的间隔以相对高的剂量直至疾病进展减少或终止，并且优选直至患者显示疾病症状的部分或完全改善。此后，可以向患者施用预防方案。在一个实施方案中，可以将用抗pd-1抗体和抗ctla-4抗体组合治疗的个体进一步用抗pd-1抗体单一疗法治疗。在一些实施方案中，用约60mg至约80mg，例如约60mg、约65mg、约70mg、约75mg或约80mg的抗pd-1抗体与约180mg至约240mg，例如约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg或约240mg的抗ctla-4抗体组合的抗pd-1抗体和抗-ctla-4抗体的平台剂量治疗个体，然后进行抗pd-1单一疗法，例如约3mg/kg、或约60至约80mg，例如约60mg、约65mg、约70mg、约75mg或约80mg。在其他实施方案中，用以约80mg的抗pd-1和约240mg的抗ctla-4抗体组合的抗pd-1抗体和抗ctla-4抗体的平台剂量向个体施用，然后用抗pd-1抗体单一疗法，约3mg/kg、或约60mg至约80mg，例如约60mg、约65mg、约70mg、约75mg或约80mg。可以改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以便获得实现特定患者、组合物和施用模式的所需治疗反应有效的活性成分的量，而对患者没有过度毒性。所选的剂量水平将取决于多种药代动力学因素，包括所用本发明的特定组合物的活性、施用途径、施用时间、所用特定化合物的排泄速率、治疗持续时间、与所用特定组合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，所治疗患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康状况和既往病史，以及医学领域中众所周知的相似因素。本发明的组合物可以使用本领域熟知的多种方法中的一种或多种通过一种或多种施用途径施用。如本领域技术人员所理解，施用途径和/或方式将根据所需结果而变化。试剂盒在本发明的范围内还有用于治疗用途的包含抗pd-1抗体和/或抗ctla-4抗体的试剂盒。试剂盒通常包括标签，指示试剂盒内容物的预期用途和使用说明。术语标签包括在试剂盒上或与试剂盒一起提供的任何书写或记录材料，或者另外试剂盒附带的任何书写或记录材料。因此，本发明提供了用于治疗患有肿瘤的个体的试剂盒，该试剂盒包含：(a)剂量范围为0.1至10mg/kg体重的特异性结合pd-1受体并抑制pd-1活性的抗体或其抗原结合部分(“抗-pd-1抗体”)；和(b)在本文公开的方法中使用抗pd-1抗体的说明书。本文进一步提供了一种用于治疗患有源自sclc的肿瘤的个体的试剂盒，所述试剂盒包含：(a)剂量范围从0.1至10mg/kg体重的抗pd-1抗体，(b)剂量范围为0.1至10mg/kg体重的抗ctla-4抗体，以及(c)在本文公开的方法中使用抗pd-1抗体和抗ctla-4抗体的说明书。在一些实施方案中，本文提供了一种用于治疗患有源自sclc的肿瘤的个体的试剂盒，该试剂盒包含：(a)剂量范围200mg-800mg的抗pd-1抗体或剂量范围200mg-1800mg的抗pd-l1抗体；(b)在本文公开的方法中使用抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体的说明书。在一些实施方案中，本文提供了一种用于治疗患有源自sclc的肿瘤的个体的试剂盒，该试剂盒包含：(a)剂量范围200mg-800mg的抗pd-1抗体或剂量范围200mg-1800mg的抗pd-l1抗体；(b)剂量范围为80mg-800mg的抗ctla-4抗体；(c)在本文公开的方法中使用(a)抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体和(b)抗ctla-4抗体的说明书。在某些实施方案中，所述肿瘤是肺癌，例如sclc。在用于治疗人类患者的某些优选实施方案中，所述试剂盒包含本文公开的抗人类pd-1抗体，例如纳武单抗或派姆单抗。在用于治疗人类患者的某些优选实施方案中，所述试剂盒包含本文公开的抗人pd-l1抗体，例如阿特珠单抗、度伐单抗或阿维鲁单抗。在用于治疗人类患者的某些优选实施方案中，所述试剂盒包含本文公开的抗人ctla-4抗体，例如伊匹单抗、曲美母单抗、mk-1308或agen-1884。在一些实施方案中，所述试剂盒进一步包含细胞因子或其变体。在某些实施方案中，所述试剂盒包含(a)抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体，(b)抗ctla-4抗体，和(c)cd122激动剂。在一些实施方案中，所述试剂盒进一步包括本文公开的综合基因组谱分析。在一些实施方案中，所述试剂盒包括cdxtm基因组谱分析。在一些实施方案中，所述试剂盒进一步包括将免疫疗法例如抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、抗ctla-4抗体和/或细胞因子施用给根据本文公开的方法鉴定为具有高tmb状态的个体的说明书。在其他实施方案中，所述试剂盒还包括向根据本文公开的方法鉴定为具有高tmb状态的个体施用下述物质的说明书：(a)抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体、(b)抗ctla-4抗体和(c)细胞因子，例如cd122激动剂。以上引用的所有参考文献以及本文引用的所有文献通过引用整体并入本文。提供以下实施例是为了举例说明而非限制。实施例实施例1患有复发性小细胞肺癌(sclc)的患者具有有限的治疗选项和较差的存活率。sclc患者的临床试验的初步结果显示了单独使用纳武单抗或与伊匹单抗联合使用的可持久反应并促进生存。接受纳武单抗和伊匹单抗联合治疗的患者中有26％的患者总生存率超过2年，相比之下，接受纳武单抗单一疗法的患者有14％的患者达到。这些数据支持在用于治疗sclc的nccn指南中纳入纳武单抗联合或不联合伊匹单抗。肿瘤pd-l1表达在sclc中不常见，并且无论pd-l1状态如何都观察到反应。sclc中的免疫疗法需要改进的生物标志物。以前，与具有低或中等tmb的个体相比，发现具有高tmb的个体在用纳武单抗单一疗法治疗后具有更高的无进展生存率(pfs)。在有吸烟史且表征为高tmb的患者中几乎独有地发现sclc。在nsclc和膀胱癌中使用纳武单抗以及在黑素瘤中使用伊匹单抗已经观察到tmb和功效之间的关联。高tmb可能与sclc中纳武单抗联合或不联合伊匹单抗的获益增加有关。本研究探讨了在sclc中使用肿瘤突变负荷(tmb)作为纳武单抗联合或不联合伊匹单抗的预测性生物标志物。研究设计选择先前已被诊断患有sclc且先前已接受至少一种既往含铂方案的个体(图23)。非随机和随机(3：2)患者接受(1)包含3mg/kg纳武单抗的纳武单抗单一疗法，每两周通过iv施用直至疾病进展或不可接受的毒性；或(2)纳武单抗/伊匹单抗联合治疗，包括1mg/kg纳武单抗和3mg/kg伊匹单抗，每3周iv施用，持续4个周期，然后进行每2周iv施用3mg/kg纳武单抗的纳武单抗单一疗法，直至疾病进展或不可接受的毒性。主要目标是根据recistv1.1测量客观反应率(orr)。次要目标包括监测安全性、总体生存期(os)、无进展生存期(pfs)和反应持续时间(dor)。预先设定的探索目标包括使用eq-5d仪器的生物标志物分析和健康状况。使用illuminahiseq2500，采用2×100-bp配对末端读数，通过全外显子组测序确定tmb，并计算为肿瘤中非同义的错义突变的总数。对于探索性分析，根据tmb三分位数将患者分为3个亚组。基线包括总共245名个体(itt)用于纳武单抗单一疗法，其中133名是tmb可评估的(表15和图2)。对于纳武单抗/伊匹单抗联合疗法，总共包括156名个体(itt)，其中78名是tmb可评估的(表15和图2)。表15：基线特征结果无进展生存期(pfs；图3a和3c)和总体生存期(os；图3b和3d)在itt患者和tmb可评估的子集之间对于纳武单抗单一疗法(图3a和3b)和纳武单抗/伊匹单抗联合治疗(图3c和3d)是相当的。itt和tmb可评估患者中的orr分别为在纳武单抗单一疗法中11.4％和11.3％，在纳武单抗/伊匹单抗联合治疗中21.8％和28.2％。接受纳武单抗单一疗法或纳武单抗/伊匹单抗联合疗法的患者的tmb分布显示于图4a。当汇总时(图4b)，sclc队列中总错义突变的分布与最近的非小细胞肺癌(nsclc)研究中的总错义突变的分布相当(图4c)。在施用纳武单抗/伊匹单抗联合疗法的tmb可评估个体中的总体反应率(orr)(28.2％)高于施用纳武单抗单一疗法的个体(11.3％)(图5)。当通过tmb分层时，对于具有高tmb的个体观察到最大的效果。用纳武单抗单一疗法或伊匹单抗单一疗法治疗的具有低tmb的个体分别显示约4.8％和22.2％的orr。用纳武单抗单一疗法或伊匹单抗单一疗法治疗的具有中等tmb的个体分别显示约6.8％和16.0％的orr。用纳武单抗单一疗法或伊匹单抗单一疗法治疗的具有高tmb的个体分别显示约21.3％和46.2％的orr。通常，经历更好反应的个体具有更高数量的错义肿瘤突变。经历完全反应(cr)或部分反应(pr)的施用纳武单抗单一疗法的个体具有平均325个错义突变，经历稳定疾病的个体具有平均211.5个错义突变，并且经历稳定疾病的那些具有平均185.5个错义突变(图6a)。经历完全反应(cr)或部分反应(pr)的施用纳武单抗/伊匹单抗联合疗法的个体平均具有266个错义突变，经历稳定疾病的那些具有平均202个错义突变，并且经历稳定疾病的那些具有平均156个错义突变(图6b)。另外，与具有低或中等tmb的个体相比，具有高tmb的个体在用纳武单抗单一疗法(图7a)或纳武单抗/伊匹单抗联合疗法(图7b)治疗后显示出增加的pfs。对于纳武单抗单一疗法，低tmb和中等tmb个体的平均pfs约为1.3％，高tmb个体的平均pfs约为1.4％，高tmb个体的1年pfs为21.2％，相比之下，中等tmb仅为3.15(图7a)。对于纳武单抗/伊匹单抗联合治疗，低tmb个体的平均pfs约为1.5％，中等tmb个体的平均pfs约为1.3％，高tmb个体的平均pfs约为7.8％，而高tmb个体的1年pfs约为30％，相比之下中和低tmb个体分别为约8.0％和6.2％(图7b)。类似地，与具有低或中等tmb的个体相比，具有高tmb的个体在用纳武单抗单一疗法(图8a)或纳武单抗/伊匹单抗联合疗法(图8b)治疗后显示出增加的os。对于纳武单抗单一疗法，低tmb个体的中位数os约为3.1％，中等tmb个体约为3.9％，高tmb个体约为5.4％，高tmb个体1年os为35.2％，相比之下，中等tmb约为26.0％和低tmb个体约为22.1％(图8a)。对于纳武单抗/伊匹单抗联合治疗，低tmb个体的中位数os约为3.4％，中等tmb个体约为3.6％，高tmb个体约为22％，高tmb个体的1年os约为62.4％，相比之下，中和低tmb个体分别约为19.6％和23.4％(图8b)。本文公开的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请均被明确地和单独地指示通过引用并入一样。本申请要求2017年10月15日提交的美国临时申请号62/572,514和2018年3月30日提交的美国临时申请号62/650,654的权益，其全部内容通过引用并入本文。当前第1页1 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技术特征：1.组合物，包含与程序性死亡1(pd-1)受体特异性结合并抑制pd-1活性的抗体或其抗原结合部分(“抗pd-1抗体”)，用于治疗患有源自小细胞肺癌(sclc)的肿瘤的个体，其中该肿瘤的肿瘤突变负荷(tmb)状态为高tmb。
2.组合物，包含与程序性死亡1(pd-1)受体特异性结合并抑制pd-1活性的抗体或其抗原结合部分(“抗pd-1抗体”)以及特异性结合ctla-4的抗体或其抗原结合部分(“抗ctla-4抗体”)，用于治疗患有源自sclc的肿瘤的个体，其中该肿瘤的tmb状态为高tmb。
3.如权利要求1或2所述用途的组合物，其中通过对肿瘤中的核酸进行测序并鉴定所测序核酸中的基因组改变来确定tmb状态。
4.如权利要求3所述用途的组合物，其中基因组改变包括：
(i)一个或多个体细胞突变；
(ii)一个或多个非同义突变；
(iii)一个或多个错义突变；
(iv)选自碱基对取代、碱基对插入、碱基对缺失、拷贝数改变(cna)、基因重排及其任何组合的一种或多种改变；或
(v)(i)-(iv)的任何组合。
5.如权利要求1-4中任一项所述用途的组合物，其中高tmb具有至少210、至少215、至少220、至少225、至少230、至少235、至少240、至少245、至少250、至少255、至少260、至少265、至少270、至少275、至少280、至少285、至少290、至少295、至少300、至少305、至少310、至少315、至少320、至少325、至少330、至少335、至少340、至少345、至少350、至少355、至少360、至少365、至少370、至少375、至少380、至少385、至少390、至少395、至少400、至少405、至少410、至少415、至少420、至少425、至少430、至少435、至少440、至少445、至少450、至少455、至少460、至少465、至少470、至少475、至少480、至少485、至少490、至少495或至少500的得分。
6.如权利要求1-5中任一项所述用途的组合物，其中将个体的tmb状态与参考tmb值进行比较，其中个体的tmb状态在参考tmb值的最高分位数内，或其中个体的tmb状态在参考tmb值的最高三分位数内。
7.如权利要求1-6中任一项所述用途的组合物，其中所述生物样品包含肿瘤组织活检、液体活检、血液、血清、血浆、exorna、循环肿瘤细胞、ctdna、cfdna或其任何组合。
8.如权利要求1-7中任一项所述用途的组合物，其中tmb状态通过以下方法确定：
(i)基因组测序，
(ii)外显子组测序，
(iii)基因组谱分析，或
(iv)(i)-(iii)的任意组合。
9.如权利要求8所述用途的组合物，其中基因组谱包含选自下述的一种或多种基因：
abl1，braf，chek1，fancc，gata3，jak2，mitf
pdcd1lg2，rbm10，stat4，abl2，brca1，chek2，fancd2，gata4，jak3，mlh1，pdgfra，ret，stk11，acvr1b，brca2，cic，fance，gata6，jun，mpl，pdgfrb，rictor，sufu，akt1，brd4，crebbp，fancf，gid4(c17orf39)，kat6a(myst3)，mre11a，pdk1，rnf43，syk，akt2，brip1，crkl，fancg，gli1，kdm5a，msh2，pik3c2b，ros1，taf1，akt3，btg1，crlf2，fancl，gna11，kdm5c，msh6，pik3ca，rptor，tbx3，alk，btk，csf1r，fas，gma13，kdm6a，mtor，pik3cb，runx1，terc，amer1(fam123b)，c11orf30(emsy)，ctcf，fat1，gnaq，kdr，mutyh，pik3cg，runx1t1，tert(仅启动子)，apc，card11，ctnna1，fbxw7，gnas，keap1，myc，pik3r1，sdha，tet2，ar，cbfb，ctnnb1，fgf10，gpr124，kel，myccl(mycl1)，pik3r2，sdhb，tgfbr2，araf，cbl，cul3，fgf14，grin2a，kit，mycn，plcg2，sdhc，tnfaip3，arfrp1，ccndi，cyld，fgf19，grm3，klhl6，myd88，pms2，sdhd，tnfrsf14，arid1a，ccnd2，daxx，fgf23，gsk3b，kmt2a(mll)，nf1，pold1，setd2，top1，arid1b，ccnd3，ddr2，fgf3，h3f3a，kmt2c(mll3)，nf2，pole，sf3b1，top2a，arid2，ccne1，dicer1，fgf4，hgf，kmt2d(mll2)，nfe2l2，ppp2r1a，slit2，tp53，asxl1，cd274，dnmt3a，fgf6，hnf1a，kras，nfkbia，prdm1，smad2tsc1，atm，cd79a，dotil，fgfr1，hras，lmo1，nkx2-1，prex2，smad3，tsc2，atr，cd79b，egfr，fgfr2，hsd3b1，lrp1b，notch1，prkar1a，smad4，tshr，atrx，cdc73，ep300，fgfr3，hsp90aa1，lyn，notch2，prkci，smarca4，u2af1，aurka，cdh1，epha3，fgfr4，idh1，lztr1，notch3，prkdc，smarcb1，vegfa，aurkb，cdk12，epha5，fh，idh2，magi2，npm1，prss8，smo，vhl，axin1，cdk4，epha7，flcn，igf1r，map2k1，nras，ptch1，sncaip，wisp3，axl，cdk6，ephb1，flt1，igf2，map2k2，nsd1，pten，socs1，wt1，bap1，cdk8，erbb2，flt3，ikbke，map2k4，ntrk1，ptpn11，sox10，xpo1，bard1，cdkn1a，erbb3，flt4，ikzf1，map3k1，ntrk2，qki，sox2，zbtb2，bcl2，cdkn1b，erbb4，foxl2，il7r，mcl1，ntrk3，r4c1，sox9，znf217，bcl2l1，cdkn2a，erg，foxp1，inhba，mdm2，nup93，r4d50，spen，znf703，bcl2l2，cdkn2b，errfii，frs2，inpp4b，mdm4，pak3，rad51，spop，bcl6，cdkn2c，esr1，fubp1，irf2，med12，palb2，raf1，spta1，bcor，cebpa，ezh2，gabra6，irf4，mef2b，park2，ranbp2，src，bcorl1，chd2，fam46c，gata1，irs2，men1，pax5，rara，stag2，blm，chd4，fanca，gata2，jak1，met，pbrm1，rb1，stat3，或其任意组合。
10.权利要求1-9中任一项所述用途的组合物，其中：
(i)sclc包括小细胞癌，
(ii)sclc包括合并的小细胞癌
(iii)sclc是在至少一个先前的治疗路线治疗肿瘤后复发性或难治性的，或
(iv)(i)-(iii)的任意组合。
11.权利要求1-10中任一项所述用途的组合物，其中抗pd-1抗体以在0.1mg/kg至10.0mg/kg体重范围的基于体重的剂量、或以至少约200mg，至少约220mg，至少约240mg，至少约260mg，至少约280mg，至少约300mg，至少约320mg，至少约340mg，至少约360mg，至少约380mg，至少约400mg，至少约420mg，至少约440mg，至少约460mg，至少约480mg，至少约500mg，或至少约550mg的平台剂量每2、3或4周施用一次。
12.权利要求1-11中任一项所述用途的组合物，其中抗pd-1抗体：
(i)每2周一次以3mg/kg体重的基于体重的剂量施用；
(ii)每3周一次以5mg/kg体重的基于体重的剂量施用；
(iii)每3周一次以10mg/kg体重的基于体重的剂量施用；
(iv)每2周一次以约240mg的平台剂量施用；或
(v)每4周一次以约480mg的平台剂量施用。
13.如权利要求2-12中任一项所述用途的组合物，其中约每1、2、3或4周一次以至少约0.1mg/kg体重到至少约10.0mg/kg体重的剂量施用抗ctla-4抗体。
14.如权利要求8所述用途的组合物，其中所述基因组谱包括cdxtm。
15.如权利要求1-14中任一项所述用途的组合物，其中肿瘤的tmb为每兆碱基测序的基因组至少有约10个突变。
技术总结本文提供了治疗患有源自小细胞肺癌(SCLC)的肿瘤的个体的方法，所述肿瘤具有高肿瘤突变负荷(TMB)状态，该方法包括向个体施用包含抗PD‑1抗体的单一疗法或包含抗PD‑1抗体和抗CTLA‑4抗体的组合疗法。本文还提供了鉴定适合于用抗PD‑1抗体或用包含抗PD‑1抗体和抗CTLA‑4抗体的组合疗法治疗的个体的方法，该方法包括测量个体的生物样品的TMB状态。高TMB状态鉴定患者为适合于用抗PD‑1抗体或其抗原结合部分治疗。TMB状态可以通过对肿瘤中的核酸进行测序并鉴定所测序核酸中的基因组改变，例如体细胞的非同义突变来确定。
技术研发人员：P·S·巴伽瓦谢斯瓦兰;N·A·J·博特伍德;张汉;W·J·格泽;S·迈尔;G·塞尔瓦吉;J·D·苏斯塔科夫斯基
受保护的技术使用者：百时美施贵宝公司
技术研发日：2018.10.15
技术公布日：2020.06.05
