抗体、可活化抗体、双特异性抗体和双特异性可活化抗体及其使用方法与流程

相关申请的交叉引用本申请要求2017年10月14日提交的美国临时申请号62/572,468、2017年10月25日提交的美国临时申请号62/577,140、2018年1月3日提交的美国临时申请号62/613,358、2018年5月2日提交的美国临时申请号62/666,065和2018年9月14日提交的美国临时申请号62/731,622的权益，其各自的内容以引用的方式整体并入本文中。本文提供抗体、可活化抗体(aa)、双特异性抗体和双特异性可活化抗体(baa)。本文还提供这些抗体、aa、双特异性抗体和baa的制备方法和使用方法。对序列表的引用按照37c.f.r.§1.821以计算机可读形式(crf)经由efs-web以文件名cytx-045-us_seqlist_10-12-18_st25.txt通过电子方式与本申请同时提交的“序列表”以引入的方式并入本文中。序列表的电子拷贝在2018年10月12日创建，并且盘上的大小是440千字节。
背景技术：
：已经证明基于抗体的疗法有效治疗几种疾病，但在一些情况下，由于广泛靶表达引起的毒性限制了它们的治疗有效性。另外，基于抗体的治疗剂表现出其他限制，诸如在施用后从循环中快速清除。在小分子治疗剂领域，已经开发了提供活性化学实体的前药的策略。这样的前药以相对无活性(或显著较小活性)的形式施用。一旦施用，前药就在体内代谢成活性化合物。这样的前药策略可提供药物对其预期靶标的增加的选择性和减少的副作用。因此，在基于抗体的治疗剂领域中持续需要模拟小分子前药的期望特征的抗体。技术实现要素：本文提供抗体、双特异性抗体、可活化抗体和双特异性可活化抗体，其制备方法和使用方法。这些发现在治疗和诊断得到应用。本公开的可活化抗体和双特异性可活化抗体可用于减少通常由抗体与其在健康组织上以及在患病组织上的靶标结合引起的对健康组织的损伤。因此，一方面，本文提供双特异性可活化抗体(baa)，其中所述baa在被活化时特异性结合两个靶标并且包含以下结构：a)特异性结合第一靶标的igg抗体(ab1)，其中所述ab1包含：a.两条重链(ab1hc)和两条轻链(ab1lc)；以及b.第一掩蔽部分(mm1)，其连接至第一可裂解部分(cm1)以形成mm1-cm1构建体，其中mm1-cm1构建体的羧基末端连接至所述ab1的每条轻链的每个氨基末端，其中c.所述mm1抑制所述ab1与其靶标的结合；并且d.所述cm1是充当第一蛋白酶的底物的多肽，b)两个scfv(ab2)，其各自特异性结合第二靶标，其中每个ab2包含：a.连接至重链可变区的轻链可变区，其中每个ab2的羧基末端连接至每个ab1重链的氨基末端；以及b.第二掩蔽部分(mm2)，其连接至第二可裂解部分(cm2)以形成mm2-cm2构建体，其中mm2-cm2构建体的羧基末端连接至每个ab2的氨基末端，其中c.所述mm2抑制所述ab2与其靶标的结合；并且d.所述cm2是充当第二蛋白酶的底物的多肽，c)并且其中所述baa具有以下特征中的至少一种：a.mm2包含氨基酸序列seqidno:12；b.mm1包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列；c.ab2包含如seqidno:2或seqidno:3中所示的重链可变结构域或如seqidno:1或seqidno:4中所示的轻链可变结构域；以及d.ab1包含fc区，所述fc区在如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235、n297和p331中的至少一个处包含氨基酸取代，使得所述baa具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，本文提供的baa包含：双特异性可活化抗体(baa)，其中所述baa在被活化时特异性结合两个靶标并且包含以下结构：a.特异性结合第一靶标的igg抗体(ab1)，其中所述ab1包含两条重链(ab1hc)和两条轻链(ab1lc)；并且其中所述ab1连接至第一掩蔽部分(mm1)，所述第一掩蔽部分连接至第一可裂解部分(cm1)以形成mm1-cm1构建体，其中mm1-cm1构建体的羧基末端连接至所述ab1的每条轻链的每个氨基末端，其中所述mm1抑制所述ab1与其靶标的结合；并且所述cm1是充当第一蛋白酶的底物的多肽，b.两个scfv(各自为ab2)，其各自特异性结合第二靶标，其中每个ab2包含连接至重链可变区的轻链可变区，其中每个ab2的羧基末端连接至每个ab1重链的氨基末端；并且其中每个ab2连接至第二掩蔽部分(mm2)，所述第二掩蔽部分连接至第二可裂解部分(cm2)以形成mm2-cm2构建体，其中每个mm2-cm2构建体的羧基末端连接至每个ab2的氨基末端，其中所述mm2抑制所述ab2与其靶标的结合；并且所述cm2是充当第二蛋白酶的底物的多肽，并且其中所述baa具有以下特征中的至少一种：i.mm2包含氨基酸序列seqidno:12；ii.mm1包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列；iii.ab2包含如seqidno:2或seqidno:3中所示的重链可变结构域或如seqidno:1或seqidno:4中所示的轻链可变结构域；以及iv.ab1包含fc区，所述fc区在如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235、n297和p331中的至少一个处包含氨基酸取代，使得所述baa具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，baa包含如seqidno:2或seqidno:3中所示的重链可变结构域和如seqidno:1或seqidno:4中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，ab1结合肿瘤靶标，并且ab2结合免疫效应靶标。在一些实施方案中，baa是t细胞接合双特异性(tcb)aa(tcbaa)。在一些实施方案中，ab1结合egfr，并且ab2结合cd3。在一些实施方案中，mm1包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，mm1包含选自由seqidno:85和seqidno:78组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，mm1包含seqidno:78。在一些实施方案中，mm2包含氨基酸序列seqidno:12。在一些实施方案中，cm包含seqidno:14的氨基酸序列。在一些实施方案中，cm包含seqidno:17的氨基酸序列。在一些实施方案中，cmcm包含seqidno:16的氨基酸序列。在一些实施方案中，cm1包含选自包含seqidno:14和seqidno:16的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，cm2包含选自包含seqidno:14和seqidno:17的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供baaci106，其包含如表11和实施例1中提供的布局和序列。在一些实施方案中，本文提供baaci107，其包含如表11和实施例1中提供的布局和序列。在一些实施方案中，本文提供baaci079，其包含如表11和实施例1中提供的布局和序列。在一些实施方案中，本文提供baaci090，其包含如表11和实施例1中提供的布局和序列。在一些实施方案中，本文提供baaci135，其包含如表11和实施例1中提供的布局和序列。在一些实施方案中，本文提供baaci136，其包含如表11和实施例1中提供的布局和序列。在一些实施方案中，ab1在氨基酸位置l234、l235和p331中的至少两个处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，ab1在氨基酸位置l234、l235和p331处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，ab1包含l234f、l235e和p331s氨基酸取代。在一些实施方案中，ab1包含fc区，所述fc区在n297处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，ab1包含l234f、l235e、p331s和n297q氨基酸取代。在一些实施方案中，ab1的重链包含seqidno:69、seqidno:70、seqidno:71、seqidno:72、seqidno:73、seqidno:74、seqidno:75和seqidno:76中的任一种，如表6中所示。另一方面，本文提供一种双特异性可活化抗体(baa)，其包含：a)特异性结合第一靶标的igg抗体(ab1)，其中所述ab1包含：i.两条重链(ab1hc)和两条轻链(ab1lc)；以及ii.第一掩蔽部分(mm1)，其连接至第一可裂解部分(cm1)以形成mm1-cm1构建体，其中mm1-cm1构建体的羧基末端连接至所述ab1的每条轻链的每个氨基末端，其中所述mm1抑制所述ab1与其靶标的结合；并且所述cm1是充当第一蛋白酶的底物的多肽，b)两个scfv(ab2)，其各自特异性结合第二靶标，其中每个ab2包含：i.连接至轻链可变区的重链可变区，其中每个ab2的羧基末端连接至每个ab1重链的氨基末端；以及ii.第二掩蔽部分(mm2)，其连接至第二可裂解部分(cm2)以形成mm2-cm2构建体，其中mm2-cm2构建体的羧基末端连接至每个ab2的氨基末端，其中所述mm2抑制所述ab2与其靶标的结合；并且所述cm2是充当第二蛋白酶的底物的多肽，并且其中所述ab1包含fc区，所述fc区在如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235、n297和p331中的至少一个处包含氨基酸取代，使得所述baa具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，所述fc区在至少如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235、n297和p331处包含氨基酸取代，使得所述baa具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，所述fc区在至少如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235和p331处包含氨基酸取代，使得所述baa具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，第一靶标选自由表9中提供的靶标组成的组，并且第二靶选自由表9中提供的靶标组成的组。在一些实施方案中，本文提供的baa包含：a)双特异性可活化抗体(baa)，其包含：i)特异性结合第一靶标的igg抗体(ab1)，其中所述ab1包含两条重链(ab1hc)和两条轻链(ab1lc)；并且其中所述ab1连接至第一掩蔽部分(mm1)，所述第一掩蔽部分连接至第一可裂解部分(cm1)以形成mm1-cm1构建体，其中mm1-cm1构建体的羧基末端连接至所述ab1的每条轻链的每个氨基末端，其中所述mm1抑制所述ab1与其靶标的结合；并且所述cm1是充当第一蛋白酶的底物的多肽，ii)两个scfv(各自为ab2)，其各自特异性结合第二靶标，其中每个ab2包含连接至轻链可变区的重链可变区，其中每个ab2的羧基末端连接至每个ab1重链的氨基末端；并且其中每个ab2连接至第二掩蔽部分(mm2)，所述第二掩蔽部分连接至第二可裂解部分(cm2)以形成mm2-cm2构建体，其中每个mm2-cm2构建体的羧基末端连接至每个ab2的氨基末端，其中所述mm2抑制所述ab2与其靶标的结合；并且所述cm2是充当第二蛋白酶的底物的多肽，并且其中所述ab1包含fc区，所述fc区在如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235、n297和p331中的至少一个处包含氨基酸取代，使得所述baa具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，所述fc区在至少如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235、n297和p331处包含氨基酸取代，使得所述baa具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，所述fc区在至少如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235和p331处包含氨基酸取代，使得所述baa具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，第一靶标选自由表9中提供的靶标组成的组，并且第二靶选自由表9中提供的靶标组成的组。另一方面，本文提供一种可活化抗体(aa)，其包含：(a)特异性结合表皮生长因子受体(egfr)的抗体(ab)，其中所述ab是igg1抗体，并且其中所述ab的fc区在如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235和p331中至少一个处包含氨基酸取代，使得所述aa具有降低的效应子功能；(b)偶联至所述ab的掩蔽部分(mm)，其中当所述aa处于未裂解状态时，所述mm减少或抑制所述ab与所述egfr的结合；和(c)偶联至所述ab的可裂解部分(cm)，其中所述cm是充当蛋白酶的底物的多肽。在一些实施方案中，所述氨基酸取代是l234f、l235e和p331s中的任一个或多个。在一些实施方案中，ab在氨基酸位置l234、l235和p331中的至少两个处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，ab在氨基酸位置l234、l235和p331处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，ab包含l234f、l235e和p331s氨基酸取代。在一些实施方案中，ab包含fc区，所述fc区在n297处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，所述fc区包含n297q突变。在一些实施方案中，ab包含l234f、l235e、p331s和n297q氨基酸取代。在一些实施方案中，mm包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，mm包含seqidno:78的氨基酸序列。在一些实施方案中，mm包含seqidno:85的氨基酸序列。在一些实施方案中，cm包含选自由表4中提供的序列组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，cm包含seqidno:14的氨基酸序列。在一些实施方案中，cm包含seqidno:16的氨基酸序列。在一些实施方案中，aa是baa的一部分。另一方面，本文提供一种可活化抗体(aa)，其包含：(a)特异性结合表皮生长因子受体(egfr)的抗体或其抗原结合片段(ab)；(b)偶联至所述ab的掩蔽部分(mm)，其中当所述aa处于未裂解状态时，所述mm减少或抑制所述ab与所述egfr的结合，并且其中所述mm包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列；和(c)偶联至所述ab的可裂解部分(cm)，其中所述cm是充当蛋白酶的底物的多肽。在一些实施方案中，mm包含seqidno:78的氨基酸序列。在一些实施方案中，cm包含可被丝氨酸蛋白酶或mmp裂解的底物。在一些实施方案中，cm包含选自由seqidno:18-56组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，cm包含seqidno:14的氨基酸序列。在一些实施方案中，cm包含seqidno:16的氨基酸序列。在一些实施方案中，aa是baa的一部分。另一方面，本文提供一种可活化抗体(aa)，其包含：(a)特异性结合cd3的ε链的抗体或其抗原结合片段(ab)，其中所述抗体包含如seqidno:2或seqidno:3中所示的重链可变结构域或包含如seqidno:1或seqidno:4中所示的轻链可变结构域；(b)偶联至所述ab的掩蔽部分(mm)，其中当所述aa处于未裂解状态时，所述mm减少或抑制所述ab与所述cd3的结合；和(c)偶联至所述ab的可裂解部分(cm)，其中所述cm是充当蛋白酶的底物的多肽。在一些实施方案中，ab包含如seqidno:2中所示的重链可变结构域。在一些实施方案中，ab包含如seqidno:3中所示的重链可变结构域。在一些实施方案中，ab包含如seqidno:1中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，ab包含如seqidno:4中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，ab包含如seqidno:2中所示的重链可变结构域和如seqidno:1中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，ab包含如seqidno:3中所示的重链可变结构域和如seqidno:1中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，ab包含如seqidno:2中所示的重链可变结构域和如seqidno:4中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，ab包含如seqidno:3中所示的重链可变结构域和如seqidno:4中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，mm包含表3中所示的序列中的任一种。在一些实施方案中，cm包含表4中所示的序列中的任一种。在一些实施方案中，aa是baa的一部分。另一方面，本文提供一种可活化抗体(aa)，其包含：(a)特异性结合cd3的ε链的抗体或其抗原结合片段(ab)；(b)偶联至所述ab的掩蔽部分(mm)，其中当所述aa处于未裂解状态时，所述mm减少或抑制所述ab与所述cd3的结合，其中所述mm包含氨基酸序列seqidno:12；和(b)偶联至所述ab的可裂解部分(cm)，其中所述cm是充当蛋白酶的底物的多肽。在一些实施方案中，cm包含表4中所示的序列中的任一种。在一些实施方案中，cm包含可被丝氨酸蛋白酶或mmp裂解的底物。在一些实施方案中，cm包含选自由seqidno:18-56组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述蛋白酶是mmp。在一些实施方案中，蛋白酶是丝氨酸蛋白酶。在一些实施方案中，aa是baa的一部分。另一方面，本文提供一种可活化抗体(aa)，其包含：(a)特异性靶标的抗体(ab)，其中所述ab是igg1抗体，并且其中所述抗体的fc区在如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235和p331中至少一个处包含氨基酸取代，使得所述aa具有降低的效应子功能；(b)偶联至所述ab的掩蔽部分(mm)，其中当所述aa处于未裂解状态时，所述mm减少或抑制所述ab与所述靶标的结合；和(c)偶联至所述ab的可裂解部分(cm)，其中所述cm是充当蛋白酶的底物的多肽。在一些实施方案中，所述fc区在至少如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235、n297和p331处包含氨基酸取代，使得所述aa具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，所述靶标选自由表9中提供的靶标组成的组。在一些实施方案中，aa是baa的一部分。另一方面，本文提供一种特异性结合cd3的ε链的抗体或其抗原结合片段(ab)，其中所述抗体包含如seqidno:2或seqidno:3中所示的重链可变结构域或如seqidno:1或seqidno:4中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，所述抗体包含如seqidno:2或seqidno:3中所示的重链可变结构域和如seqidno:1或seqidno:4中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，ab包含如seqidno:2中所示的重链可变结构域。在一些实施方案中，ab包含如seqidno:3中所示的重链可变结构域。在一些实施方案中，ab包含如seqidno:1中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，ab包含如seqidno:4中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，ab包含如seqidno:2中所示的重链可变结构域和如seqidno:1中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，ab包含如seqidno:3中所示的重链可变结构域和如seqidno:1中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，ab包含如seqidno:3中所示的重链可变结构域和如seqidno:4中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，ab包含如seqidno:2中所示的重链可变结构域和如seqidno:4中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，所述抗体是双特异性ab。在一些实施方案中，所述抗体是scfv。在一些实施方案中，所述抗体是igg1抗体。在一些实施方案中，所述抗体是aa的一部分或者是baa的一部分。另一方面，本文提供一种特异性结合egfr或cd3的抗体(ab)，其中所述抗体是igg1抗体或连接至fc结构域的scfv，其中所述抗体包含fc区，所述fc区在如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235和p331中至少一个处包含氨基酸取代，使得所述抗体具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，所述氨基酸取代是l234f、l235e和p331s中的任一个或多个。在一些实施方案中，所述抗体在氨基酸位置l234、l235和p331中的至少两个处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，所述抗体在氨基酸位置l234、l235和p331处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，所述抗体包含l234f、l235e和p331s氨基酸取代。在一些实施方案中，所述抗体包含fc区，所述fc区在n297处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，所述fc区包含n297q突变。在一些实施方案中，所述抗体包含l234f、l235e、p331s和n297q氨基酸取代。在一些实施方案中，所述抗体的重链包含seqidno:69、seqidno:70、seqidno:71、seqidno:72、seqidno:73、seqidno:74、seqidno:75和seqidno:76中的任一种，如表6中所示。在一些实施方案中，所述抗体的重链可变结构域包含seqidno:2或seqidno:3中的任一种，或其中所述ab的轻链可变结构域包含seqidno:1或seqidno:4中的任一种。在一些实施方案中，所述抗体是aa的一部分或者是baa的一部分。另一方面，本文还提供包含上述baa、aa和抗体中的任一种以及任选的载剂的药物组合物。另一方面，本文还提供包含上述baa、aa和抗体中的任一种和载剂的药物组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含另外的剂，例如所述另外的剂可以是治疗剂。另一方面，本文还提供编码上述baa、aa和抗体中的任一种的分离的核酸分子。还提供包含所述核酸的载体。在一些实施方案中，所述载体包含plw289的核酸序列。在一些实施方案中，所述载体包含plw246的核酸序列。在一些实施方案中，所述载体包含plw307的核酸序列。在一些实施方案中，所述载体包含plw291的核酸序列。在一些实施方案中，所述载体包含plw352的核酸序列。在一些实施方案中，所述载体包含plw246的核酸序列。在一些实施方案中，所述载体包含plw353的核酸序列。另一方面，本文还提供一种包含上述载体中的任一种的细胞。在一些实施方案中，本文提供一种包含plw289和plw246的细胞。在一些实施方案中，本文提供一种包含plw307和plw291的细胞。在一些实施方案中，本文提供一种包含plw352和plw246的细胞。在一些实施方案中，本文提供一种包含plw353和plw246的细胞。另一方面，本文提供通过在导致上面提供的抗体、aa或baa表达的条件下培养细胞来产生所述抗体、aa或baa的方法，其中所述细胞包含本文提供的相关核酸分子或载体。另一方面，本文提供一种治疗病症或疾病、减轻病症或疾病的症状或延迟病症或疾病的进展的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的上述抗体/aa/baa/药物组合物。在一些实施方案中，所述病症或疾病包含表达egfr的疾病细胞。在一些实施方案中，所述病症或疾病是癌症。在一些实施方案中，所述癌症是肛门癌、基底细胞癌、脑癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤、小肠癌、皮肤癌睾丸癌、甲状腺癌或子宫癌。在一些实施方案中，所述病症是淋巴瘤，例如艾巴氏(epstein-barr)病毒相关的淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，所述癌症是鳞状细胞癌。在一些实施方案中，所述癌症是头颈部鳞状细胞癌(headandnecksquamouscellcancer)。在一些实施方案中，所述癌症是皮肤鳞状细胞癌。在一些实施方案中，所述癌症是食管鳞状细胞癌。在一些实施方案中，所述癌症是头颈部鳞状细胞癌(headandnecksquamouscellcarcinoma)。在一些实施方案中，所述癌症是肺鳞状细胞癌。另一方面，本文提供一种抑制受试者中血管生成的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的上述抗体/aa/baa/药物组合物。在一些实施方案中，所述方法包括施用另外的剂。在一些实施方案中，所述另外的剂是治疗剂。另一方面，本文提供一种减少由抗体与其在健康组织上以及在患病组织(例如，癌性组织)上的靶标结合引起的对健康组织的损伤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用aa或baa或包含aa或baa的药物组合物，其中所述aa或baa是本文提供的实施方案中任一项的aa或baa。另一方面，本文提供一种改善抗体治疗的耐受性的方法，其包括向有需要的受试者(例如，罹患癌症的受试者)施用aa或baa或包含aa或baa的药物组合物，其中所述aa或baa是本文提供的实施方案中任一项的aa或baa。另一方面，本文提供一种将t细胞募集至肿瘤组织的方法，其包括向有需要的受试者施用aa或baa或包含aa或baa的药物组合物，其中所述aa或baa是本文提供的实施方案中任一项的aa或baa。另一方面，本文提供的是本文提供的实施方案中任一项的抗体、aa、baa或药物组合物，其用作药物。所述药物可用于减少由抗体与其在健康组织上以及在患病组织上的靶标结合引起的对健康组织的损伤的方法中。所述药物可用于改善抗体治疗的耐受性。另一方面，本文提供的是本文提供的实施方案中任一项的抗体、aa、baa或药物组合物，其用于治疗病症或疾病、减轻病症或疾病的症状或延迟病症或疾病的进展的方法中，其中所述病症或疾病包括表达egfr的疾病细胞。另一方面，本文提供的是本文提供的实施方案中任一项的抗体、aa、baa或药物组合物，其用于治疗癌症的方法中；任选地，其中所述癌症是肛门癌、基底细胞癌、脑癌、膀胱癌、乳腺癌、骨癌、宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤、小肠癌、鳞状细胞癌、皮肤癌睾丸癌、甲状腺癌或子宫癌。所述用途可包括将t细胞募集至肿瘤组织中。另一方面，本文提供的是本文提供的实施方案中任一项的抗体、aa、baa或药物组合物，其用于包括抑制血管生成的方法中。本文提供的实施方案中任一项的抗体、aa、baa或药物组合物可用于治疗方法，所述治疗方法包括施用另外的剂；任选地其中所述另外的剂是治疗剂。附图说明图1a展示将h20ggcd3ε掩蔽肽掺入egfr掩蔽的baaci106和ci107相对于ci011显著降低与jurkat细胞的结合。相对于ci011而言，对于ci106和ci107，与egfr ht29-luc2细胞的结合的降低也是明显的(图1b)。图2a展示ci106和ci107相对于ci011和ci040进一步减弱egfr ht29-luc2细胞的杀伤。图2b显示当用ci127和ci128处理细胞时没有观察到可检测的细胞毒性，证明细胞杀伤对egfr靶向的依赖性。图2b还描绘相对于蛋白酶活化的双特异性抗体(即，通过蛋白酶处理活化的baa)act-104(可互换地称为ci104)，双重掩蔽的抗体(即，在egfr和cd3靶结合结构域处均被掩蔽的baa)ci106和ci107的超过300,000倍的ec50偏移。图2c描绘包括ht29的一组细胞系上的egfr受体数目。ht29细胞上的近似egfr受体数目为75,000，指示对于测试的baa的有效细胞毒性不需要高抗原密度。图3a展示ci106和ci107相对于ci011和ci040减弱原代cd8 t细胞的活化。图3b展示相对于蛋白酶活化的双特异性抗体act-104而言，双重掩蔽的抗体展现t细胞活化的偏移剂量反应曲线，指示掩蔽减弱t细胞活化。图4，绘制肿瘤体积对初始治疗剂量后的天数的图，展示ci106和ci107双重掩蔽的双特异性aa对ht29-luc2异种移植肿瘤生长的剂量依赖性效应。图5，绘制肿瘤体积对初始治疗剂量后的天数的图，展示ci106和ci107双重掩蔽的双特异性aa对hct116异种移植肿瘤生长的剂量依赖性效应。图6a-6b展示，当使用人效应细胞(6a)或食蟹猴效应细胞(6b)时，所测试的双重掩蔽的双特异性抗体和蛋白酶活化的双特异性抗体的ec50是相似的。图6c-6d展示蛋白酶活化的抗体和双重掩蔽的抗体与人t细胞(6c)和食蟹猴t细胞(6d)的结合是相似的。图7a-7c描绘在用ci106或ci107治疗的食蟹猴中alt(7a)、ast(7b)和总胆红素(7c)的给药前、给药后48小时和给药后7天的血清浓度。图8a-8c绘制在用ci106或ci107治疗的食蟹猴中il-2(8a)、il-6(8b)和ifn-g(8c)的血清细胞因子水平的增加。图9a-9c描绘如在用ci106或ci107治疗的食蟹猴中在cd4 t细胞上的cd69表达(9a)、ki67表达(9b)和pd-1表达(9b)所测量的t细胞活化。图10a-e绘制在用act-104、ci106或ci107治疗的食蟹猴中在给药后48小时ast的剂量依赖性增加(10a)、给药后48小时alt的剂量依赖性增加(10b)、给药后8小时il-6的剂量依赖性增加(10c)、给药后8小时ifng的剂量依赖性增加(10d)和给药后72小时ki67的剂量依赖性增加(10e)。对于双重掩蔽的抗体，所有参数的剂量反应曲线都偏移，指示相对于蛋白酶活化的双特异性抗体，耐受性改善且药效学效应减小。图11a-11c比较egfr结合的ci107和非egfr结合的ci128(rsvxcd3)对用ci107或ci128治疗的食蟹猴中总胆红素(11a)、il-6(11b)和表达pd-1的cd4 t细胞(11c)增加的影响。图12a描绘v12、v16和v19cd3抗体相对于hsp34的亲和力测量。图12b描绘活化的或双重掩蔽的双特异性抗体对ht29-luc2细胞的细胞毒性。图13描绘双重掩蔽的抗体ci107相对于蛋白酶活化的双特异性抗体act-104的延长pk。图14a描绘在pbmc移植的nsg小鼠中在ht29-luc2肿瘤干预模型中的功效。在本实施例中的抗肿瘤效力与测试制品的蛋白酶敏感性和底物可裂解性有关，最有效的测试制品是完全蛋白酶活化的ci048。图14b描绘肿瘤切片的cd3染色(暗染色)，作为t细胞浸润到肿瘤中的程度的量度。肿瘤t细胞浸润与测试制品的蛋白酶敏感性和底物可裂解性有关。图15和图16是本公开的可活化抗egfrc225v5抗体、本文所述的可活化抗egfr抗体3954-2001-c225v5和抗egfr抗体c225v5的结合等温线的图。图17-19示出本文提供的示例性baa。图20描绘600ug/kg、2000ug/kg或4000ug/kg单剂量施用后双重掩蔽的baaci107的pk。图21展示在ht29-luc2细胞上ci090和ci091相对于ci011减弱细胞毒性。图22展示ci090和ci091相对于ci011减弱原代cd8 t细胞的活化。图23描绘在pbmc移植的nsg小鼠中在ht29-luc2肿瘤干预模型中的功效。显示ci091、ci090和ci011的抗肿瘤效力。图24绘制食蟹猴体内研究中给药后8小时il-6水平的图。具体实施方式本文提供抗体、可活化抗体(aa)、双特异性抗体和双特异性可活化抗体(baa)。在一些实施方案中，本文提供特异性结合cd3的ε链(cd3ε；在本文中可互换地称为cd3)的人源化抗体。在一些实施方案中，本文提供特异性结合表皮生长因子受体(egfr)的igg1抗体，其中所述抗体在fc区中包含点突变，使得所述抗体具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，本文提供aa，例如特异性结合egfr或cd3的aa。这些aa在亲和力、效应子功能、掩蔽和可裂解性方面被优化。在一些实施方案中，本文提供baa，例如结合靶抗原(例如，肿瘤抗原，诸如表9中提供的靶标)和第二抗原(例如，免疫效应细胞上的免疫效应抗原)的baa。在一些实施方案中，免疫效应细胞是白细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞是t细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞是自然杀伤(nk)细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞是巨噬细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞是单核细胞，诸如髓系单核细胞。在一些实施方案中，baa是免疫效应细胞接合baa。在一些实施方案中，baa是白细胞接合baa。在一些实施方案中，baa是t细胞接合双特异性(tcb)aa，在本文中也称为tcbaa。在一些实施方案中，baa是nk细胞接合baa。在一些实施方案中，baa是巨噬细胞接合baa。在一些实施方案中，baa是单核细胞接合baa，诸如髓系单核细胞接合baa。在一些实施方案中，双特异性抗体结合egfr和cd3。这些baa在亲和力、效应子功能、掩蔽和可裂解性方面被优化。本文还提供这些抗体、aa和baa的制备方法和使用方法。aa，包括其一般生产以及掩蔽部分(mm)和可裂解部分(cm)的鉴定描述在2009年2月26日公开的daugherty等的国际公开号wo2009/025846和2010年7月15日公开的stagliano等的wo2010/081173中，两者都通过引用整体并入本文中。baa，包括其一般生产以及掩蔽部分(mm)和可裂解部分(cm)的鉴定描述在2015年1月29日公开的lowman等的国际公开号wo2015/013671和2016年1月28日公开的irving等的wo2016/014974中，两者都通过引用整体并入本文中。还通过引用并入了2016年1月28日公开的irving等的国际公开wo2016/014974和2016年7月28日公开的moore等的国际公开wo2016/118629，其提供aa、一般生产、mm和cm。如本文所用，除非另有说明，否则术语“抗体”包括特异性结合其靶标的抗体或其抗原结合片段，并且是单克隆抗体、结构域抗体、单链、fab片段、f(ab')2片段、scfv、scab、dab、单结构域重链抗体和单结构域轻链抗体。在一些实施方案中，抗体是igg抗体。在一些实施方案中，抗体是igg1抗体。在一些实施方案中，抗体是igg4抗体。在一些实施方案中，抗体是scfv抗体。在一些实施方案中，结合其靶标的这种抗体或其免疫活性片段是小鼠、嵌合、人源化或完全人单克隆抗体。1.cd3抗体本文提供特异性结合cd3的ε链(cd3ε，本文中始终称为cd3)的抗体或其抗原结合片段(ab)。本公开的cd3结合抗体的示例性氨基酸序列(可变结构域)提供于表1中。(预测的cdr序列标有下划线)。如下所提供，在示例性cd3结合抗体中，l3是连接轻链可变结构域和重链可变结构域的接头。示例性scfv接头(本文中称为连接vh和vl的“l3”)提供在表1-1中。表1-1seqidno:接头氨基酸序列98ggggsggggsggggscd3结合抗体的示例性cdr序列提供在表2中。表2名称cd3abcdr序列seqidno:sp34l1rsstgavttsnyanseqidno:149sp34l2gtnkrapseqidno:5sp34l3alwysnlwvseqidno:6sp34h1tyamnseqidno:7sp34h2rirskynnyatyyadsvkdseqidno:8sp34h3hgnfgnsyvswfayseqidno:9如本文所提供，cd3抗体包含表2中提供的cdr序列中的至少一种。在一些实施方案中，cd3抗体包含如seqidno:2中所示的重链可变结构域。在一些实施方案中，cd3抗体包含如seqidno:3中所示的重链可变结构域。在一些实施方案中，cd3抗体包含如seqidno:1中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，cd3抗体包含如seqidno:4中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，cd3抗体包含如seqidno:2中所示的重链可变结构域和如seqidno:1中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，cd3抗体包含如seqidno:3中所示的重链可变结构域和如seqidno:1中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，cd3抗体包含如seqidno:3中所示的重链可变结构域和如seqidno:4中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，cd3抗体包含如seqidno:2中所示的重链可变结构域和如seqidno:4中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，cd3抗体包含如seqidno:2或seqidno:3中所示的重链可变结构域或包含如seqidno:1或seqidno:4中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，cd3抗体包含如seqidno:2或seqidno:3中所示的重链可变结构域且包含如seqidno:1或seqidno:4中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，cd3抗体是scfv抗体。在一些实施方案中，可变结构域从n末端到c末端包含以下结构：lv—hv。在一些实施方案中，可变结构域从n末端到c末端包含以下结构：hv—lv。在一些实施方案中，cd3抗体是包含连接至轻链可变区(vl)的重链可变区(vh)的scfv抗体，其中所述vh通过包含氨基酸序列seqidno：98的接头连接至所述vl。具有这种接头的示例性序列提供在表1中。在示例性实施方案中，本文提供一种特异性结合cd3的抗体(ab)，其中所述抗体是igg1抗体或连接至fc结构域的scfv，其中所述抗体包含fc区，所述fc区在如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235和p331中至少一个处包含氨基酸取代，使得所述抗体具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，所述氨基酸取代是l234f、l235e和p331s中的任一个或多个。在一些实施方案中，所述抗体在氨基酸位置l234、l235和p331中的至少两个处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，所述抗体在氨基酸位置l234、l235和p331处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，所述抗体包含l234f、l235e和p331s氨基酸取代。在一些实施方案中，所述抗体包含fc区，所述fc区在n297处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，所述fc区包含n297q突变。在一些实施方案中，所述抗体包含l234f、l235e、p331s和n297q氨基酸取代。在一些实施方案中，所述抗体的重链可变结构域包含seqidno:2或seqidno:3中的任一种，或其中所述ab的轻链可变结构域包含seqidno:1或seqidno:4中的任一种。2.可活化的cd3抗体在一些实施方案中，本文提供的cd3抗体中的任一种是以可活化抗体(aa)形式。如本文一般提供的，本发明的aa包含mm-cm构建体，本文中也称为前结构域。因此，如本文所用，术语“前结构域”是指包含掩蔽部分(mm)和可裂解部分(cm)的多肽。在一些实施方案中，mm和cm被本文中称为l1的接头隔开。在一些实施方案中，所述前结构域包含在cm的羧基末端的接头；所述接头，在本文中称为l2，将前结构域的cm连接至ab。在一些实施方案中，前结构域包含在mm和cm之间的接头和在cm之后的接头。在一些实施方案中，mm和cm未被接头隔开。在某些实施方案中，前结构域包含下式之一(其中下式代表沿n-末端至c-末端方向或c-末端至n-末端方向的氨基酸序列)：(mm)-l1-(cm)、(mm)-(cm)-l2、(mm)-l1-(cm)-l2或(mm)-(cm)。在示例性实施方案中，前结构域包含egfrmm和可被间质蛋白酶或mmp裂解的cm；或cd3εmm和可被间质蛋白酶或mmp裂解的cm。在一些实施方案中，前结构域包含egfrmm和可被间质蛋白酶和mmp裂解的cm。在一些实施方案中，前结构域包含cd3εmm和可被间质蛋白酶和mmp裂解的cm。本文提供包含前结构域的可活化抗体(aa)。本文还提供编码本发明的前结构域的核苷酸。因此，本文提供一种cd3aa，其包含：(a)特异性结合cd3的ε链(cd3ε)的抗体或其抗原结合片段(ab)，其中所述抗体包含如seqidno:2或seqidno:3中所示的重链结构域或包含如seqidno:1或seqidno:4中所示的轻链结构域；(b)偶联至所述ab的掩蔽部分(mm)，其中当所述aa处于未裂解状态时，所述mm减少或抑制所述ab与所述cd3ε的结合；和(c)偶联至所述ab的可裂解部分(cm)，其中所述cm是充当蛋白酶的底物的多肽。如上所述，(b)和(c)一起是前结构域的一部分。在一些实施方案中，cd3aa的ab是前一节中描述的cd3抗体中的任一种。在一些实施方案中，cd3aa的ab包含如seqidno:2中所示的重链可变结构域。在一些实施方案中，cd3aa的ab包含如seqidno:3中所示的重链可变结构域。在一些实施方案中，cd3aa的ab包含如seqidno:1中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，cd3aa的ab包含如seqidno:4中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，cd3aa的ab包含如seqidno:2中所示的重链可变结构域和如seqidno:1中所示的轻链结构域。在一些实施方案中，cd3aa的ab包含如seqidno:3中所示的重链可变结构域和如seqidno:1中所示的轻链结构域。在一些实施方案中，cd3aa的ab包含如seqidno:3中所示的重链可变结构域和如seqidno:4中所示的轻链结构域。在一些实施方案中，ab是包含连接至轻链可变区(vl)的重链可变区(vh)的scfv，其中所述vh通过包含氨基酸序列seqidno：98的接头l3连接至所述vl。具有这种接头的示例性序列提供在表1中。在一些实施方案中，cd3aa的mm包含表3中所示的序列中的任一种。本发明的示例性cd3掩蔽部分(mm)提供在表3中。在一些实施方案中，cd3aa的mm包含seqidno:12中所示的序列。在一些实施方案中，cd3aa的mm是seqidno:10中所示的序列。在一些实施方案中，cd3aa的mm是seqidno:11中所示的序列。表3mm名称aa序列seqidno:cd3mmjf15865mmycggnevlcgprvseqidno:10cd3mmjf15003gyrwgcewncggittseqidno:11cd3mmh20gggylwgcewncggittseqidno:12在一些实施方案中，cd3aa的cm包含表4中所示的序列中的任一种。本发明的示例性可裂解部分(cm)提供在表4中。在一些实施方案中，本公开的aa的cm包含表4-1中所示的序列中的任一种。表4cm名称aa序列seqidno:0001lsgrsdnhseqidno:130011lsgrsddhseqidno:142001issgllsgrsdnhseqidno:152008issgllsgrsdqhseqidno:162006issgllsgrsddhseqidno:17表4-1cm名称aa序列seqidno:0001lsgrsdnhseqidno:180002lsgrsgnhseqidno:190003tstsgrsanprgseqidno:201001issgllssseqidno:211002qnqalrmaseqidno:221003vhmplgflgpseqidno:231004avgllappseqidno:240011lsgrsddhseqidno:250021lsgrsdihseqidno:260031lsgrsdqhseqidno:270041lsgrsdthseqidno:280051lsgrsdyhseqidno:290061lsgrsdnpseqidno:300071lsgrsanpseqidno:310081lsgrsaniseqidno:320091lsgrsdniseqidno:332001issgllsgrsdnhseqidno:342002issgllsgrsgnhseqidno:352003issgllsgrsanprgseqidno:362005avgllappsgrsanprgseqidno:372006issgllsgrsddhseqidno:382007issgllsgrsdihseqidno:392008issgllsgrsdqhseqidno:402009issgllsgrsdthseqidno:412010issgllsgrsdyhseqidno:422011issgllsgrsdnpseqidno:432012issgllsgrsanpseqidno:442013issgllsgrsaniseqidno:452014issgllsgrsdniseqidno:463001avgllappgglsgrsdnhseqidno:473006avgllappgglsgrsddhseqidno:483007avgllappgglsgrsdihseqidno:493008avgllappgglsgrsdqhseqidno:503009avgllappgglsgrsdthseqidno:513010avgllappgglsgrsdyhseqidno:523011avgllappgglsgrsdnpseqidno:533012avgllappgglsgrsanpseqidno:543013avgllappgglsgrsaniseqidno:553014avgllappgglsgrsdniseqidno:563.具有fc突变的抗体本文提供具有fc突变的igg1抗体或含有连接至fc结构域的抗原结合结构域(例如scfv、fab、f(ab')2)的抗体片段，其中所述fc表现出降低的效应子功能(本文中称为fc变体)。本文所述的baa、aa和抗体中的任一种可包含本文公开的任何fc变体。包含这些fc突变的抗体导致效应子功能降低，同时维持靶结合亲和力。因此，本文提供结合目标靶标的抗体，其中所述抗体是igg1抗体或连接至fc的抗体片段，其中所述fc区在如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235和p331中至少一个处包含氨基酸取代，使得所述抗体具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，所述氨基酸取代是l234f、l235e和p331s中的任一个或多个。在一些实施方案中，在n297处存在另外的突变。在一些实施方案中，氨基酸取代是n297q或n297a。在一些实施方案中，fc选自表4-2中提供的fc序列。在一些实施方案中，fc选自seqidno:154、seqidno:156、seqidno:seqidno:158和seqidno:160，其中x选自由任何天然存在的氨基酸(例如，丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、吡咯赖氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸)或任何非天然存在的氨基酸(例如，反式-3-甲基脯氨酸、2,4-甲醇基脯氨酸、顺式-4-羟基脯氨酸、反式-4-羟基脯氨酸、n-甲基甘氨酸、异-苏氨酸、甲基苏氨酸、羟乙基半胱氨酸、羟乙基高半胱氨酸、硝基谷氨酰胺、高谷氨酰胺、哌可啉酸、叔亮氨酸、正缬氨酸、2-氮杂苯丙氨酸、3-氮杂苯丙氨酸、4-氮杂苯丙氨酸和4-氟苯丙氨酸)组成的组。表4-2包含这些fc突变的抗体、aa、双特异性抗体和baa提供在本文中。在一些实施方案中，这种含fc变体的aa和baa可结合免疫效应细胞。在一些实施方案中，它们可结合选择性地位于免疫效应细胞上的靶标。在一些实施方案中，它们可结合cd3。在一些实施方案中，它们可结合表9中列出的任何靶标。在一些实施方案中，它们可结合egfr。因此，在一些实施方案中，本文提供一种可活化抗体(aa)，其包含：a)特异性结合靶标的抗体(ab)，其中所述抗体是igg1抗体，并且其中所述抗体的fc区在如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235和p331中至少一个处包含氨基酸取代，使得所述aa具有降低的效应子功能；b)偶联至所述ab的掩蔽部分(mm)，其中当所述aa处于未裂解状态时，所述mm减少或抑制所述ab与所述靶标的结合；以及c)偶联至所述ab的可裂解部分(cm)，其中所述cm是充当蛋白酶的底物的多肽。在一些实施方案中，所述fc区在至少如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235、n297和p331处包含氨基酸取代，使得所述aa具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，所述靶标选自由表9中提供的靶标组成的组。在一些实施方案中，本文提供一种双特异性可活化抗体(baa)，其包含：a)特异性结合第一靶标的igg抗体(ab1)，其中所述ab1包含：i.两条重链(ab1hc)和两条轻链(ab1lc)；以及ii.第一掩蔽部分(mm1)，其连接至第一可裂解部分(cm1)以形成mm1-cm1构建体，其中mm1-cm1构建体的羧基末端连接至所述ab1的每条轻链的每个氨基末端，其中所述mm1抑制所述ab1与其靶标的结合；并且所述cm1是充当第一蛋白酶的底物的多肽，b)两个scfv(ab2)，其各自特异性结合第二靶标，其中每个ab2包含：i.连接至轻链可变区的重链可变区，其中每个ab2的羧基末端连接至每个ab1重链的氨基末端；以及ii.第二掩蔽部分(mm2)，其连接至第二可裂解部分(cm2)以形成mm2-cm2构建体，其中mm2-cm2构建体的羧基末端连接至每个ab2的氨基末端，其中所述mm2抑制所述ab2与其靶标的结合；并且所述cm2是充当第二蛋白酶的底物的多肽，并且其中所述ab1包含fc区，所述fc区在如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235、n297和p331中的至少一个处包含氨基酸取代，使得所述baa具有降低的效应子功能。在本文提供的一些实施方案中，本文提供的baa包含：a)双特异性可活化抗体(baa)，其包含：i)特异性结合第一靶标的igg抗体(ab1)，其中所述ab1包含两条重链(ab1hc)和两条轻链(ab1lc)；并且其中所述ab1连接至第一掩蔽部分(mm1)，所述第一掩蔽部分连接至第一可裂解部分(cm1)以形成mm1-cm1构建体，其中mm1-cm1构建体的羧基末端连接至所述ab1的每条轻链的每个氨基末端，其中所述mm1抑制所述ab1与其靶标的结合；并且所述cm1是充当第一蛋白酶的底物的多肽，ii)两个scfv(各自为ab2)，其各自特异性结合第二靶标，其中每个ab2包含连接至轻链可变区的重链可变区，其中每个ab2的羧基末端连接至每个ab1重链的氨基末端；并且其中每个ab2连接至第二掩蔽部分(mm2)，所述第二掩蔽部分连接至第二可裂解部分(cm2)以形成mm2-cm2构建体，其中每个mm2-cm2构建体的羧基末端连接至每个ab2的氨基末端，其中所述mm2抑制所述ab2与其靶标的结合；并且所述cm2是充当第二蛋白酶的底物的多肽，并且其中所述ab1包含fc区，所述fc区在如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235、n297和p331中的至少一个处包含氨基酸取代，使得所述baa具有降低的效应子功能。4.egfr抗体本文提供特异性结合egfr的抗体或其抗原结合片段(ab)。egfr结合抗体的示例性cdr序列提供在表5中。本文提供egfr抗体、具有靶向egfr的一条臂的双特异性抗体、活化后能够结合egfr的aa和活化后能够结合egfr的baa。在一些实施方案中，egfr抗体包含表5的cdr。在一些实施方案中，例如在baa形式中，本文提供特异性结合表皮生长因子受体(egfr)并赋予降低的效应子功能的igg1抗体。所述抗体包含fc突变，其导致效应子功能降低，同时维持egfr结合亲和力。因此，本文提供结合egfr的抗体，其中所述抗体是igg1抗体，其中所述抗体包含fc区，所述fc区在如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235和p331中至少一个处包含氨基酸取代，使得所述抗体具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，所述氨基酸取代是l234f、l235e和p331s中的任一个或多个。在一些实施方案中，所述抗体在氨基酸位置l234、l235和p331中的至少两个处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，所述抗体在氨基酸位置l234、l235和p331处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，所述抗体包含l234f、l235e和p331s氨基酸取代。在一些实施方案中，所述抗体包含fc区，所述fc区包含在n297处的氨基酸取代以及在氨基酸位置l234、l235和/或p331中至少一个处的氨基酸取代。在一些实施方案中，所述fc区包含n297q突变。在一些实施方案中，所述fc区包含n297a突变。在一些实施方案中，所述抗体包含l234f、l235e、p331s和n297q取代。在一些实施方案中，所述抗体包含l234f、l235e、p331s和n297a取代。egfr结合抗体的示例性cdr序列提供在表5中，在kabat中所示。表5名称序列seqidno:c225l1rasqsigtnihseqidno:57c225l2yasesisseqidno:58c225l3qqnnnwpttseqidno:59c225h1nygvhseqidno:60c225h2viwsggntdyntpftsseqidno:61c225h3altyydyefayseqidno:62egfr结合抗体的示例性氨基酸序列提供在表6中。(vl和vh分别表示可变轻链和可变重链；lc和hc分别表示轻链和重链)。在一些实施方案中，egfr抗体包含表6中提供的序列中的任一种。在一些实施方案中，egfr抗体的重链包含seqidno:67、seqidno:69、seqidno:70、seqidno:71、seqidno:72、seqidno:73、seqidno:74、seqidno:75和seqidno:76中所示的序列中的任一种，如表6中所示。在一些实施方案中，重链egfr抗体包含如seqidno:67、seqidno:69、seqidno:71和seqidno:73中所示的序列中的任一种，其中x选自任何天然存在的氨基酸(例如，丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、吡咯赖氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸)或任何非天然存在的氨基酸(例如，反式-3-甲基脯氨酸、2,4-甲醇基脯氨酸、顺式-4-羟基脯氨酸、反式-4-羟基脯氨酸、n-甲基甘氨酸、异-苏氨酸、甲基苏氨酸、羟乙基半胱氨酸、羟乙基高半胱氨酸、硝基谷氨酰胺、高谷氨酰胺、哌可啉酸、叔亮氨酸、正缬氨酸、2-氮杂苯丙氨酸、3-氮杂苯丙氨酸、4-氮杂苯丙氨酸和4-氟苯丙氨酸)。符号fcmt3包含三点突变，其中egfr抗体的重链的fc区包含以下三点突变：l234f、l235e和p331s。因此，在一些实施方案中，egfr抗体包含具有seqidno:c225v5fcmt3hc中所示的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，egfr抗体的重链的fc区包含四点突变n297q。符号fcmt4包含fcmt3三点突变和四点突变n297q。因此，在这样的实施方案中，egfr抗体包含具有seqidno:76中所示的氨基酸序列的重链。表65.可活化的egfr抗体在一些实施方案中，本文提供的egfr抗体中的任一种是以aa形式(egfraa)。如上文对于cd3aa所述，egfraa还包含前结构域。因此，本文提供包含特异性结合egfr的抗体或其抗原结合片段(ab)的aa。egfr结合抗体的示例性cdr序列提供在表5中。在一些实施方案中，aa包含：(a)特异性结合表皮生长因子受体(egfr)的任何抗体或其抗原结合片段(ab)；(b)和前结构域，其中所述前结构域包含(i)偶联至所述ab的掩蔽部分(mm)，其中当所述aa处于未裂解状态时，所述mm减少或抑制所述ab与所述egfr的结合，并且其中所述mm包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列；和(ii)偶联至所述ab的可裂解部分(cm)，其中所述cm是充当蛋白酶的底物的多肽。本发明示例性egfr掩蔽部分(mm)提供在表7和表8中。表7表8mm名称aa序列seqidno:egfrmm3954cisprgcpdgpyvmyseqidno:85egfrmm3954acisprgcpdgpyvmseqidno:86egfrmm3960cisprgcseqidno:87在一些实施方案中，egfraa的mm包含seqidno:78的氨基酸序列。在一些实施方案中，egfraa的mm包含seqidno:85的氨基酸序列。在一些实施方案中，egfraa的cm包含选自由表4中提供的序列组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，cm包含seqidno:14的氨基酸序列。在一些实施方案中，cm包含seqidno:16的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供一种可活化的抗体(aa)，其包含：(a)特异性结合表皮生长因子受体(egfr)的抗体，其中所述抗体是igg1抗体，并且其中所述抗体的fc区在如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235和p331中至少一个处包含氨基酸取代，使得所述aa具有降低的效应子功能；(b)偶联至所述ab的掩蔽部分(mm)，其中当所述aa处于未裂解状态时，所述mm减少或抑制所述ab与所述egfr的结合；和(c)偶联至所述ab的可裂解部分(cm)，其中所述cm是充当蛋白酶的底物的多肽。egfrigg1抗体可以是前面一节中描述的任何igg1抗体。在一些实施方案中，mm包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列。在一个示例性实施方案中，本文提供一种可活化的抗体(aa)，其包含：(a)特异性结合表皮生长因子受体(egfr)的抗体(ab)，其中所述ab是igg1抗体，并且其中所述ab的fc区在如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235和p331中至少一个处包含氨基酸取代，使得所述aa具有降低的效应子功能；(b)偶联至所述ab的掩蔽部分(mm)，其中当所述aa处于未裂解状态时，所述mm减少或抑制所述ab与所述egfr的结合；和(c)偶联至所述ab的可裂解部分(cm)，其中所述cm是充当蛋白酶的底物的多肽。在一些实施方案中，所述氨基酸取代是l234f、l235e和p331s中的任一个或多个。在一些实施方案中，ab在氨基酸位置l234、l235和p331中的至少两个处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，ab在氨基酸位置l234、l235和p331处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，ab包含l234f、l235e和p331s氨基酸取代。在一些实施方案中，ab包含fc区，所述fc区在n297处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，所述fc区包含n297q突变。在一些实施方案中，ab包含l234f、l235e、p331s和n297q氨基酸取代。在一些实施方案中，mm包含选自由表7或表8中提供的序列组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，mm包含seqidno:78的氨基酸序列。在一些实施方案中，mm包含seqidno:85的氨基酸序列。在一些实施方案中，cm包含选自由表4中提供的序列组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，cm包含seqidno:14的氨基酸序列。在一些实施方案中，cm包含seqidno:16的氨基酸序列。在一些实施方案中，aa是baa的一部分。6.双特异性可活化的抗体(baa)本文提供baa(双特异性aa、baa)，其中所述baa在被活化时特异性结合两个靶标(例如，结合两个不同的靶标，或结合同一靶标上的两个不同的表位)，并且可包含图17-19中提供的示例性结构之一。在一些实施方案中，第一靶标选自由表9中提供的靶标组成的组，并且第二靶标选自由表9中提供的靶标组成的组。如本文一般提供的，以及如上面在描述aa的节中所述，本发明的baa包含mm-cm构建体，本文中也称为前结构域。因此，如本文所用，术语“前结构域”是指包含掩蔽部分(mm)和可裂解部分(cm)的多肽。在一些实施方案中，mm和cm被本文中称为l1的接头隔开。在一些实施方案中，所述前结构域包含在cm的羧基末端的接头；所述接头，在本文中称为l2，将前结构域的cm连接至ab。在一些实施方案中，前结构域包含在mm和cm之间的接头和在cm之后的接头。在一些实施方案中，mm和cm未被接头隔开。在某些实施方案中，前结构域包含下式之一(其中下式代表沿n-末端至c-末端方向或c-末端至n-末端方向的氨基酸序列)：(mm)-l1-(cm)、(mm)-(cm)-l2、(mm)-l1-(cm)-l2或(mm)-(cm)。在示例性实施方案中，前结构域包含egfrmm和可被间质蛋白酶或mmp裂解的cm；或cd3εmm和可被间质蛋白酶或mmp裂解的cm。在一些实施方案中，前结构域包含egfrmm和可被间质蛋白酶和mmp裂解的cm。在一些实施方案中，前结构域包含cd3εmm和可被间质蛋白酶和mmp裂解的cm。本文提供包含前结构域的双特异性可活化抗体(baa)。本文还提供编码本发明的前结构域的核苷酸。在一些实施方案中，本文提供baa，其中所述baa在被活化时特异性结合两种靶标(例如，两种不同的靶标；或同一靶标上的两种不同的表位)，并且其中所述baa在未被活化时包含以下结构：a)特异性结合第一靶标的igg抗体(ab1)，其中所述ab1包含：i.两条重链(ab1hc)和两条轻链(ab1lc)；以及ii.第一掩蔽部分(mm1)，其连接至第一可裂解部分(cm1)以形成mm1-cm1构建体，其中mm1-cm1构建体的羧基末端连接至所述ab1的每条轻链的每个氨基末端，其中1.所述mm1抑制所述ab1与其靶标的结合；并且2.所述cm1是充当第一蛋白酶的底物的多肽，b)两个scfv(ab2)，其各自特异性结合第二靶标，其中每个ab2包含：i.连接至轻链可变区的重链可变区，其中每个ab2的羧基末端连接至每个ab1重链的氨基末端；以及ii.第二掩蔽部分(mm2)，其连接至第二可裂解部分(cm2)以形成mm2-cm2构建体，其中mm2-cm2构建体的羧基末端连接至每个ab2的氨基末端，其中所述mm2抑制所述ab2与其靶标的结合；并且所述cm2是充当第二蛋白酶的底物的多肽，并且其中所述baa具有以下特征中的至少一种：i.mm2包含氨基酸序列seqidno:12；ii.mm1包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列；iii.ab2包含如seqidno:2或seqidno:3中所示的重链可变结构域或如seqidno:1或seqidno:4中所示的轻链可变结构域；以及iv.ab1包含fc区，所述fc区在如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235、n297和p331，或l234、l235和p331中的至少一个处包含氨基酸取代，使得所述baa具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，本文提供的baa包含：1.双特异性可活化抗体(baa)，其中所述baa在被活化时特异性结合两个靶标并且包含以下结构：a.特异性结合第一靶标的igg抗体(ab1)，其中所述ab1包含两条重链(ab1hc)和两条轻链(ab1lc)；并且其中所述ab1连接至第一掩蔽部分(mm1)，所述第一掩蔽部分连接至第一可裂解部分(cm1)以形成mm1-cm1构建体，其中mm1-cm1构建体的羧基末端连接至所述ab1的每条轻链的每个氨基末端，其中所述mm1抑制所述ab1与其靶标的结合；并且所述cm1是充当第一蛋白酶的底物的多肽，b.两个scfv(各自为ab2)，其各自特异性结合第二靶标，其中每个ab2包含连接至重链可变区的轻链可变区，其中每个ab2的羧基末端连接至每个ab1重链的氨基末端；并且其中每个ab2连接至第二掩蔽部分(mm2)，所述第二掩蔽部分连接至第二可裂解部分(cm2)以形成mm2-cm2构建体，其中每个mm2-cm2构建体的羧基末端连接至每个ab2的氨基末端，其中所述mm2抑制所述ab2与其靶标的结合；并且所述cm2是充当第二蛋白酶的底物的多肽，并且其中所述baa具有以下特征中的至少一种：i.mm2包含氨基酸序列seqidno:12；ii.mm1包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列；iii.ab2包含如seqidno:2或seqidno:3中所示的重链可变结构域或如seqidno:1或seqidno:4中所示的轻链可变结构域；以及iv.ab1包含fc区，所述fc区在如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235、n297和p331中的至少一个处包含氨基酸取代，使得所述baa具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，本文提供的baa包含：a)特异性结合第一靶标的igg抗体(ab1)，其中所述ab1包含：a.两条重链(ab1hc)和两条轻链(ab1lc)；以及b.第一掩蔽部分(mm1)，其连接至第一可裂解部分(cm1)以形成mm1-cm1构建体，其中mm1-cm1构建体的羧基末端连接至所述ab1的每条轻链的每个氨基末端，其中1.所述mm1抑制所述ab1与其靶标的结合；并且2.所述cm1是充当第一蛋白酶的底物的多肽，b)两个scfv(ab2)，其各自特异性结合第二靶标，其中每个ab2包含：a.连接至轻链可变区的重链可变区，其中每个ab2的羧基末端连接至每个ab1重链的氨基末端；以及b.第二掩蔽部分(mm2)，其连接至第二可裂解部分(cm2)以形成mm2-cm2构建体，其中mm2-cm2构建体的羧基末端连接至每个ab2的氨基末端，其中1.所述mm2抑制所述ab2与其靶标的结合；并且2.所述cm2是充当第二蛋白酶的底物的多肽，并且其中所述ab1包含fc区，所述fc区在如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235、n297和p331中的至少一个处包含氨基酸取代，使得所述baa具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，所述fc区在至少如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235、n297和p331处包含氨基酸取代，使得所述baa具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，本文提供的baa包含：(1)双特异性可活化抗体(baa)，其包含：(a)特异性结合第一靶标的igg抗体(ab1)，其中所述ab1包含两条重链(ab1hc)和两条轻链(ab1lc)；并且其中所述ab1连接至第一掩蔽部分(mm1)，所述第一掩蔽部分连接至第一可裂解部分(cm1)以形成mm1-cm1构建体，其中mm1-cm1构建体的羧基末端连接至所述ab1的每条轻链的每个氨基末端，其中所述mm1抑制所述ab1与其靶标的结合；并且所述cm1是充当第一蛋白酶的底物的多肽，(b)两个scfv(各自为ab2)，其各自特异性结合第二靶标，其中每个ab2包含连接至轻链可变区的重链可变区，其中每个ab2的羧基末端连接至每个ab1重链的氨基末端；并且其中每个ab2连接至第二掩蔽部分(mm2)，所述第二掩蔽部分连接至第二可裂解部分(cm2)以形成mm2-cm2构建体，其中每个mm2-cm2构建体的羧基末端连接至每个ab2的氨基末端，其中所述mm2抑制所述ab2与其靶标的结合；并且所述cm2是充当第二蛋白酶的底物的多肽，并且其中所述ab1包含fc区，所述fc区在如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235、n297和p331中的至少一个处包含氨基酸取代，使得所述baa具有降低的效应子功能。如上所提供，本发明的baa包含两个scfv(ab2)，每个scfv特异性结合第二靶标。scfv的vl和vh可以任何顺序，vl-vh或vh-vl。在一些实施方案中，所述ab1的fc区在至少如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235和p331处包含氨基酸取代，使得所述baa具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，第一靶标选自由表9中提供的靶标组成的组，并且第二靶选自由表9中提供的靶标组成的组。在一些实施方案中，ab1结合靶抗原，例如肿瘤抗原，并且ab2结合免疫效应靶标。在一些实施方案中，ab2结合靶抗原，例如肿瘤抗原，并且ab1结合免疫效应靶标。在一些实施方案中，ab1结合egfr，并且ab2结合cd3。在一些实施方案中，mm1包含seqidno:78。在一些实施方案中，mm2包含氨基酸序列seqidno:12。在一些实施方案中，双特异性aa是ci106，如表11中、实施例1中所提供。在一些实施方案中，baa是ci107，如表11中、实施例1中所提供。在一些实施方案中，baa是ci011，如表11中、实施例1中所提供。在一些实施方案中，baa是ci020，如表11中、实施例1中所提供。在一些实施方案中，baa是ci040，如表11中、实施例1中所提供。在一些实施方案中，baa是ci079，如表11中、实施例1中所提供。在一些实施方案中，baa是ci090，如表11中、实施例1中所提供。在一个示例性实施方案中，ab1包含c225v5fcmt3hc或c225v5fcmt4hc的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一蛋白酶和第二蛋白酶是相同的蛋白酶。在一些实施方案中，第一蛋白酶和第二蛋白酶是不同的蛋白酶。在一些实施方案中，cm1和cm2包含相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，cm1和cm2包含不同的氨基酸序列。在一些实施方案中，cm1和cm2包含可被一种或多种相同的蛋白酶裂解的不同氨基酸序列。在一些实施方案中，cm1和cm2可被一种以上的蛋白酶裂解。在一些实施方案中，cm1和/或cm2可被丝氨酸蛋白酶裂解。在一些实施方案中，cm1和/或cm2可被基质金属蛋白酶(mmp)裂解。在一些实施方案中，cm1和/或cm2可被丝氨酸蛋白酶和mmp裂解。本公开的示例性baa包括例如本文中提供的实施例中示出的那些baa及其变体。在一些非限制性实施方案中，baa中的ab中的至少一种对cd3具有特异性，并且至少一种其他ab是表9中列出的任何靶标的结合配偶体。在一个示例性实施方案中，baa的ab2对cd3具有特异性，并且ab1是表9中列出的任何靶标的结合配偶体。表9：示例性靶标在一些实施方案中，未掩蔽的egfr-cd3双特异性抗体表现出egfr依赖性肿瘤细胞杀伤，而双重掩蔽的egfr-cd3baa使靶标依赖性细胞毒性降低超过100,000倍。在已建立的肿瘤模型中，其中预期肿瘤驻留的蛋白酶是有活性的，这表明baa有效地诱导肿瘤消退。在非人灵长类动物中，egfr-cd3baa的最大耐受剂量(mtd)比未掩蔽的双特异性抗体的mtd高60倍以上，并且耐受暴露(auc)高10,000倍以上。尽管mtd的剂量差异为60倍，但在用baa治疗的非人灵长类动物中观察到的瞬时血清细胞因子和ast/alt增加仍然低于由双特异性抗体诱导的那些。通过将活性定位到肿瘤微环境，baa具有扩展受靶标毒性限制的t细胞接合双特异性疗法尤其是在实体瘤中的临床机会的潜力。此外，egfr-cd3baa具有处理表达egfr的肿瘤的潜力，所述肿瘤对现有的egfr定向疗法的反应性很差。7.可裂解部分(cm)本公开的单特异性aa和baa当被掩蔽且未被活化时均包含至少一个cm。在一些实施方案中，aa或baa的可裂解部分(cm)包含可用作至少一种蛋白酶(通常是胞外蛋白酶)的底物的氨基酸序列。在baa的情况下，cm可基于与baa或aa中至少一个ab的期望靶标共定位于组织中的蛋白酶来选择。cm可用作多种蛋白酶的底物，例如丝氨酸蛋白酶和第二种不同的蛋白酶如mmp的底物。在一些实施方案中，cm可用作一种以上丝氨酸蛋白酶如间质蛋白酶和upa的底物。在一些实施方案中，cm可用作一种以上mmp如mmp9和mmp14的底物。已知多种不同的条件，其中目标靶标与蛋白酶共定位，其中蛋白酶的底物是本领域已知的。在癌症的实例中，所述靶组织可以是癌性组织，特别是实体瘤的癌性组织。文献中有报道指出在许多癌症如液体瘤或实体瘤中蛋白酶水平升高。参见，例如，larocca等，(2004)britishj.ofcancer90(7):1414-1421。疾病的非限制性实例包括：所有类型的癌症(诸如但不限于乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、成胶质细胞瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌、肉瘤、皮肤癌、宫颈癌、肝癌、膀胱癌、胆管癌、前列腺癌、黑素瘤、头颈癌(例如，头颈部鳞状细胞癌、胰腺癌等)、类风湿性关节炎、克罗恩病、sle、心血管损伤、缺血等。例如，适应症将包括白血病，包括t细胞急性淋巴母细胞白血病(t-all)，淋巴母细胞疾病，包括多发性骨髓瘤，和实体瘤，包括肺癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌，包括三阴性乳腺癌。例如，适应症包括骨病或癌症转移，不管原发肿瘤来源；乳腺癌，包括但不限于er/pr 乳腺癌、her2 乳腺癌、三阴性乳腺癌；结直肠癌；子宫内膜癌；胃癌；成胶质细胞瘤；头颈癌，诸如头颈部鳞状细胞癌；食道癌；肺癌，诸如但不限于非小细胞肺癌；多发性骨髓瘤卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；肉瘤，诸如骨肉瘤；肾癌，诸如但不限于肾细胞癌；和/或皮肤癌，诸如但不限于鳞状细胞癌、基底细胞癌或黑素瘤。在一些实施方案中，所述癌症是鳞状细胞癌。在一些实施方案中，所述癌症是皮肤鳞状细胞癌。在一些实施方案中，所述癌症是食管鳞状细胞癌。在一些实施方案中，所述癌症是头颈部鳞状细胞癌。在一些实施方案中，所述癌症是肺鳞状细胞癌。cm被酶以约0.001-1500×104m-1s-1或至少0.001×104m-1s-1、0.005×104m-1s-1、0.01×104m-1s-1、0.05×104m-1s-1、0.1×104m-1s-1、0.5×104m-1s-1、1×104m-1s-1、2.5×104m-1s-1、5×104m-1s-1、7.5×104m-1s-1、10×104m-1s-1、15×104m-1s-1、20×104m-1s-1、25×104m-1s-1、50×104m-1s-1、75×104m-1s-1、100×104m-1s-1、125×104m-1s-1、150×104m-1s-1、200×104m-1s-1、250×104m-1s-1、500×104m-1s-1、750×104m-1s-1、1000×104m-1s-1、1250×104m-1s-1或1500×104m-1s-1的速率特异性裂解。为了通过酶进行特异性裂解，使酶与cm接触。当aa或baa包含偶联至mm和cm的至少第一ab时，例如，aa包含经由cm偶联至mm的ab时，在靶标和足够的酶活性存在时，cm可被裂解。足够的酶活性可以指酶与cm接触并实现裂解的能力。可容易地想象，酶可能在cm附近，但由于其他细胞因子或酶的蛋白质修饰而不能裂解。本公开的示例性cm提供在上表4中。在一些实施方案中，cm具有至多15个氨基酸的长度、至多20个氨基酸的长度、至多25个氨基酸的长度、至多30个氨基酸的长度、至多35个氨基酸的长度、至多40个氨基酸的长度、至多45个氨基酸的长度、至多50个氨基酸的长度、至多60个氨基酸的长度、10-60个氨基酸范围内的长度、15-60个氨基酸范围内的长度、20-60个氨基酸范围内的长度、25-60个氨基酸范围内的长度、30-60个氨基酸范围内的长度、35-60个氨基酸范围内的长度、40-50个氨基酸范围内的长度、45-60个氨基酸范围内的长度、10-40个氨基酸范围内的长度、15-40个氨基酸范围内的长度、20-40个氨基酸范围内的长度、25-40个氨基酸范围内的长度、30-40个氨基酸范围内的长度、35-40个氨基酸范围内的长度、10-30个氨基酸范围内的长度、15-30个氨基酸范围内的长度，20-30个氨基酸范围内的长度、25-30个氨基酸范围内的长度、10-20个氨基酸范围内的长度或10-15个氨基酸范围内的长度。8.掩蔽基团(mm)在上述的可活化的单特异性cd3和egfraa和baa中，aa/baa含有mm。如本文所述，本发明的aa和baa包含前结构域，所述前结构域包含mm。在一些实施方案中，选择mm以与特异性抗体或抗体片段一起使用。在某些实施方案中，mm不是ab的天然结合配偶体。在一些实施方案中，mm不包含或基本上不包含与ab的任何天然结合配偶体的同源性。在其他实施方案中，mm与ab的任何天然结合配偶体具有不超过5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％的相似性。在一些实施方案中，mm与ab的任何天然结合配偶体具有不超过5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％的同一性。在一些实施方案中，mm与ab的任何天然结合配偶体具有不超过50％的同一性。在一些实施方案中，mm与ab的任何天然结合配偶体具有不超过25％的同一性。在一些实施方案中，mm与ab的任何天然结合配偶体具有不超过20％的同一性。在一些实施方案中，mm与ab的任何天然结合配偶体具有不超过10％的同一性。本公开的示例性mm可具有至多15个氨基酸的长度、至多20个氨基酸的长度、至多25个氨基酸的长度、至多30个氨基酸的长度、至多35个氨基酸的长度、至多40个氨基酸的长度、至多45个氨基酸的长度、至多50个氨基酸的长度、至多60个氨基酸的长度、10-60个氨基酸范围内的长度、15-60个氨基酸范围内的长度、20-60个氨基酸范围内的长度、25-60个氨基酸范围内的长度、30-60个氨基酸范围内的长度、35-60个氨基酸范围内的长度、40-50个氨基酸范围内的长度、45-60个氨基酸范围内的长度、10-40个氨基酸范围内的长度、15-40个氨基酸范围内的长度、20-40个氨基酸范围内的长度、25-40个氨基酸范围内的长度、30-40个氨基酸范围内的长度、35-40个氨基酸范围内的长度、10-30个氨基酸范围内的长度、15-30个氨基酸范围内的长度，20-30个氨基酸范围内的长度、25-30个氨基酸范围内的长度、10-20个氨基酸范围内的长度、10-15个氨基酸范围内的长度或10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸的长度。如本文所提供，mm抑制ab与靶标的结合。mm结合ab的抗原结合结构域并抑制ab与靶标的结合。mm可在空间上抑制ab与靶标的结合。mm可变构抑制ab与其靶标的结合。在这些实施方案中，当ab被mm修饰或偶联至mm且在靶标存在下，当在体内或体外测定中测量时，不存在或基本上不存在ab与靶标的结合，或者与未被mm修饰或未偶联至mm的ab、亲本ab或未偶联mm的ab与靶标的结合相比，ab与靶标的结合不超过0.001％、0.01％、0.1％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％或50％，持续至少2、4、6、8、12、28、24、30、36、48、60、72、84或96小时，或5、10、15、30、45、60、90、120、150或180天，或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月或更长时间。当ab偶联至mm或被mm修饰时，mm‘掩蔽'或减少或以其他方式抑制ab与靶标的特异性结合。当ab偶联至mm或被mm修饰时，这种偶联或修饰可实现结构改变，所述结构改变降低或抑制ab特异性结合其靶标的能力。本公开的示例性mm提供在上表3、7和8中。在本文提供的任何aa和baa中，掩蔽的ab具有比未掩蔽的ab低的结合亲和力。9.接头在许多实施方案中，可能需要将一个或多个接头如柔性接头插入aa/baa构建体中，以便在mm-cm连接、cm-ab/cm-scfv连接或两者中的一个或多个处提供柔性。例如，ab、mm和/或cm可能不含足够数量的残基(例如，gly、ser、asp、asn，尤其是gly和ser)以提供所需的柔性。因此，这种baa构建体保持完整(未被活化)或如本文公开的那样活化的能力可受益于引入一个或多个氨基酸以提供柔性接头。例如，在某些实施方案中，aa包含下式之一(其中下式代表沿n-末端至c-端方向或c-末端至n-端方向的氨基酸序列)：(mm1)-l1-(cm1)-(ab1)(mm1)-(cm1)-l2-(ab1)(mm1)-l1-(cm1)-l2-(ab1)(mm2)-l1-(cm2)-(ab2)(mm2)-(cm2)-l2-(ab2)(mm2)-l1-(cm2)-l2-(ab2)其中mm、cm和ab如上定义；其中l1和l2各自独立地且任选地存在或不存在，是相同或不同的柔性接头，所述接头包含至少1个柔性氨基酸(例如，gly，ser)。在一些实施方案中，baa包含2条重链，每条重链包含mm2-cm2-ab2-ab1hc的从n-末端至c-末端的结构布置，以及两条轻链，每条轻链包含mm1-cm1-ab1lc的从n-末端至c-末端的结构布置。在一些实施方案中，包含接头的结构提供在图17中。在一些实施方案中，(mm2)-l1-(cm2)-l2-(ab2)连接至ab1的重链，并且ab2是scfv。适用于本文所述的组合物的接头通常是提供修饰的ab或aa的柔性以促进抑制ab与靶标的结合的接头。这样的接头通常被称为柔性接头。合适的接头可容易地选择，并且可具有任何合适的不同长度，诸如1个氨基酸(例如，gly)至20个氨基酸，2个氨基酸至15个氨基酸，3个氨基酸至12个氨基酸，包括4个氨基酸至10个氨基酸，5个氨基酸至9个氨基酸，6个氨基酸至8个氨基酸，或7个氨基酸至8个氨基酸，并且长度可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸。在一些实施方案中，合适接头的长度可以是4至25个氨基酸。在一些实施方案中，合适接头的长度可以是5至25个氨基酸。在一些实施方案中，合适接头的长度可以是4至20个氨基酸。在一些实施方案中，合适接头的长度可以是5至20个氨基酸。示例性的接头包括甘氨酸聚合物(g)n、甘氨酸-丝氨酸聚合物(包括，例如，(gs)n、(gsggs)n(seqidno:88)和(gggs)n(seqidno:89)，其中n是至少1的整数)、甘氨酸-丙氨酸聚合物、丙氨酸-丝氨酸聚合物和本领域已知的其他柔性接头。在一些实施方案中，n为约1至约10，或约1至约9，或约1至约8，或约1至约7，或约1至约6，或约1至约5，或约1至约4，或约1至约3，或约1至约2。甘氨酸和甘氨酸-丝氨酸聚合物是相对非结构化的，并且因此可用作组分之间的中性栓系剂。甘氨酸甚至比丙氨酸进入更多的phi-psi空间，并且比具有较长侧链的残基限制性小得多(参见scheraga,rev.computationalchem.11173-142(1992))。示例性接头提供在表9-1中。表9-1：示例性l1和l2接头普通技术人员将认识到，aa的设计可包括全部或部分柔性的接头，使得接头可包括柔性接头以及赋予较少柔性结构的一个或多个部分，以提供期望的aa结构。10.缀合在一些实施方案中，本文公开的抗体或aa和baa的ab中的任一种可与剂缀合。在一些实施方案中，所述剂是治疗剂。在一些实施方案中，所述剂是可检测部分。在一些实施方案中，所述剂是抗肿瘤剂。在一些实施方案中，所述剂是毒素或其片段。在一些实施方案中，所述剂通过接头与ab缀合。在一些实施方案中，所述接头是不可裂解的接头。在一些实施方案中，所述剂是微管抑制剂。在一些实施方案中，所述剂是核酸破坏剂，诸如dna烷基化剂或dna嵌入剂，或其他dna破坏剂。在一些实施方案中，所述接头是可裂解接头。在一些实施方案中，所述剂是选自表10中所列的组的剂。表10：用于缀合的示例性药剂本领域普通技术人员将认识到，多种可能的部分可偶联至本公开的所得抗体、aa和baa。(参见，例如“conjugatevaccines”,contributionstomicrobiologyandimmunology,j.m.cruse和r.e.lewis,jr(编),cargerpress,newyork,(1989)，其全部内容通过引用并入本文)。在一些实施方案中，所述抗体、aa或baa包含可检测部分。在一些实施方案中，所述可检测部分是诊断剂。在一些实施方案中，所述抗体、aa或baa含有一个或多个二硫键。在一些实施方案中，所述抗体、aa或baa含有一个或多个赖氨酸。在一些实施方案中，所述抗体、aa或baa可被工程化以包含一个或多个二硫键，或者可以其他方式工程化以实现位点特异性缀合。11.产生本公开还提供一种编码本文所述的抗体、aa或baa的分离的核酸分子，以及包括这些分离的核酸序列的载体。本公开提供通过在导致抗体、aa或baa表达的条件下培养细胞来产生所述抗体、aa或baa的方法，其中所述细胞包含这样的核酸分子。在一些实施方案中，所述细胞包含这样的载体。在一些实施方案中，所述载体为plw289。在一些实施方案中，所述载体为plw246。在一些实施方案中，所述载体为plw307。在一些实施方案中，所述载体为plw291。在一些实施方案中，所述载体为plw352。在一些实施方案中，所述载体为plw353。(这些载体和描述以及以下实施例1中提供的序列)12.抗体、aa、双特异性抗体和baa的用途在一些实施方案中，抗体/双特异性抗体/其aa/baa可用作治疗剂。这类剂通常将用于治疗、减轻和/或预防受试者的疾病或病理。通过使用标准方法鉴定患有病症(或处于发展病症的风险中)的受试者如人类受试者或其他哺乳动物来进行治疗方案。施用抗体/双特异性抗体/其aa/baa可消除或抑制或干扰一种或多种靶标的信号传导功能。应当理解，根据本公开的治疗实体的施用将与合适的载剂、赋形剂和其他剂一起施用，所述载剂、赋形剂和其他剂被掺入制剂中以提供改善的转移、递送、耐受性等。在所有药剂师已知的处方中可找到多种适当的制剂：remington’spharmaceuticalsciences(第15版，mackpublishingcompany，easton，pa(1975))，特别是其中blaug，seymour的第87章。这些制剂包括例如粉剂、糊剂、软膏剂、凝胶剂、蜡剂、油剂、脂质、含脂质(阳离子或阴离子)的囊泡(诸如lipofectintm)、dna缀合物、无水吸收糊剂、水包油和油包水乳液、乳液聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶剂和含有聚乙二醇的半固体混合物。任何前述混合物可适用于根据本公开的治疗和疗法，条件是制剂中的活性成分不被制剂灭活并且制剂在生理上相容并且对于施用途径是耐受的。还参见baldrickp.“pharmaceuticalexcipientdevelopment:theneedforpreclinicalguidance.”regul.toxicolpharmacol.32(2):210-8(2000)；wangw.“lyophilizationanddevelopmentofsolidproteinpharmaceuticals.”int.j.pharm.203(1-2):1-60(2000)；charmanwn“lipids,lipophilicdrugs,andoraldrugdelivery-someemergingconcepts.”jpharmsci.89(8):967-78(2000)；powell等，“compendiumofexcipientsforparenteralformulations”pdajpharmscitechnol.52:238-311(1998)以及其中关于药剂师熟知的制剂、赋形剂和载剂的另外信息的引用。通常，疾病或病症的缓解或治疗涉及减轻与疾病或病症相关的一种或多种症状或医学问题。例如，在癌症的情况下，治疗有效量的药物可实现以下中的一种或组合：减少癌细胞的数量；减小肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上降低和/或停止)癌细胞浸润到外周器官中；抑制肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。在一些实施方案中，本公开的组合物可用于预防受试者中疾病或病症的发作或复发，所述受试者例如为人或其他哺乳动物，诸如非人灵长类动物、伴侣动物(例如，猫、犬、马)、家畜、工作动物或动物园动物。术语受试者和患者在本文中可互换使用。本公开的抗体/双特异性抗体/其aa/baa的治疗有效量通常涉及实现治疗目的所需的量。本公开的抗体/双特异性抗体/其aa/baa的治疗有效剂量的常见范围可为但不限于约0.1mg/kg体重至约50mg/kg体重。常见的给药频率可在例如每天两次至每周一次的范围内。结合任何已知的诊断或治疗特定病症的方法来确定治疗的有效性。筛选具有所需特异性的抗体/双特异性抗体/aa/baa的方法包括但不限于酶联免疫吸附测定(elisa)和本领域内已知的其他免疫学介导的技术。其他预期的用途包括诊断、成像、预断和检测用途。在一些实施方案中，抗体/双特异性抗体/aa/baa用于本领域内已知的涉及靶标的定位和/或定量的方法(例如，用于测量适当生理样品内一种或多种靶标的水平，用于诊断方法，用于使蛋白质成像等)中。在一些实施方案中，抗体/双特异性抗体/aa/baa用于通过标准技术如免疫亲和、层析或免疫沉淀分离一种或多种靶标。抗体、aa、双特异性抗体或baa可在诊断上用于监测组织中的蛋白水平作为临床测试程序的一部分，例如，以确定给定治疗方案的功效。通过将抗体偶联(即，物理连接)至可检测物质上可促进检测。可检测物质的实例包括各种酶、辅基、荧光材料、发光材料、生物发光材料和放射性材料。合适的酶的实例包括辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；合适的辅基复合物的实例包括链霉亲和素/生物素和亲和素/生物素；合适的荧光材料的实例包括伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、二氯三嗪基胺荧光素、丹磺酰氯或藻红蛋白；发光材料的实例包括鲁米诺；生物发光材料的实例包括荧光素酶、荧光素和水母发光蛋白，并且合适的放射性材料的实例包括125i、131i、35s或3h。在另一个实施方案中，针对两种或更多种靶标的抗体、双特异性抗体、aa、baa可用作检测样品中一种或多种靶标(或其片段)的存在的剂。在一些实施方案中，所述抗体含有可检测标记。抗体是多克隆的，或在一些实施方案中，是单克隆的。使用完整抗体或其片段(例如，fab、scfv或f(ab')2)。关于探针或抗体，术语“标记的”旨在包括通过将可检测物质偶联(即，物理连接)至探针或抗体而直接标记探针或抗体，以及通过与直接标记的另一试剂反应而间接标记探针或抗体。间接标记的实例包括使用荧光标记的二抗检测一抗和用生物素末端标记抗体，使得其可用荧光标记的链霉亲和素检测。术语“生物样品”旨在包括从受试者分离的组织、细胞和生物流体，以及存在于受试者内的组织、细胞和流体。因此，术语“生物样品”的使用包括血液和血液的一部分或组分，包括血清、血浆或淋巴。也就是说，本公开的检测方法可用于在体外以及体内检测生物样品中的蛋白质。例如，用于检测分析物蛋白质的体外技术包括酶联免疫吸附测定(elisa)、蛋白质印迹、免疫沉淀和免疫荧光。进行免疫测定的方法描述于例如“elisa：theoryandpractice:methodsinmolecularbiology”，第42卷，j.r.crowther(编)humanpress,totowa,nj,1995；“immunoassay”,e.diamandis和t.christopoulus,academicpress,inc.,sandiego,ca,1996；和“practiceandtheoryofenzymeimmunoassays”,p.tijssen,elseviersciencepublishers,amsterdam,1985中。此外，用于检测分析物蛋白质的体内技术包括将标记的抗分析物蛋白质抗体引入受试者。例如，抗体可用放射性标记物标记，所述放射性在受试者中的存在和位置可通过标准成像技术检测。本公开的抗体、双特异性抗体、aa和双特异性抗体还可用于多种诊断和预防制剂。在一个实施方案中，将抗体、aa、双特异性抗体、baa施用到处于发展一种或多种上述病症的风险中的患者。患者或器官对一种或多种病症的易感性可使用基因型、血清学或生物化学标记物来确定。在本公开的另一实施方案中，将抗体、aa、双特异性抗体、baa施用到被诊断患有与一种或多种上述病症相关的临床适应症的个体。在诊断时，施用抗体、aa、双特异性抗体、baa以减轻或逆转临床适应症的影响。抗体、双特异性抗体、aa和双特异性抗体也可用于检测患者样品中的一种或多种靶标，并因此可用作诊断。例如，本公开的抗体、双特异性抗体、aa和双特异性抗体用于体外测定，例如，elisa，以检测患者样品中的一种或多种靶标水平。在一个实施方案中，抗体、aa、双特异性抗体、baa被固定在固体支持物(例如，微量滴定板的孔)上。固定化抗体和/或aa用作可能存在于测试样品中的任何靶标的捕获抗体。在使固定化抗体/aa与患者样品接触之前，将固体支持物用封闭剂如乳蛋白或白蛋白冲洗并处理以防止分析物的非特异性吸附。随后，用怀疑含有抗原的测试样品或用含有标准量抗原的溶液处理孔。这样的样品是例如来自怀疑具有被认为是病理诊断的循环抗原水平的受试者的血清样品。在冲洗掉测试样品或标准品后，用可检测标记过的二抗处理固体支持物。标记的二抗用作检测抗体。测量可检测标记的水平，并通过与由标准样品产生的标准曲线比较来确定测试样品中靶抗原的浓度。应当理解，基于在体外诊断测试中使用抗体、aa、双特异性抗体、baa获得的结果，可基于靶抗原的表达水平对受试者的疾病进行分期。对于给定的疾病，从诊断为处于疾病进展的各个阶段和/或处于疾病的治疗性治疗中的各个时间点的受试者采集血液样品。使用对每个进展或治疗阶段提供统计学显著结果的样品群，指定可被认为是每个阶段的特征的抗原的浓度范围。抗体、双特异性抗体、aa和baa也可用于诊断和/或成像方法。在一些实施方案中，这样的方法是体外方法。在一些实施方案中，这样的方法是体内方法。在一些实施方案中，这样的方法是原位方法。在一些实施方案中，这样的方法是离体方法。例如，aa和具有酶可裂解的cm的双特异性抗体可用于检测能够裂解cm的酶的存在或不存在。这样的aa和双特异性抗体可用于诊断，其可包括通过给定宿主生物体的给定细胞或组织中活化或双特异性活化的抗体(即，由aa或baa的裂解产生的抗体或双特异性抗体)的测量的累积来体内检测(例如，定性或定量)酶活性(或，在一些实施方案中，增加还原潜力的环境，诸如可提供二硫键还原的环境)。这样的活化的双特异性抗体的累积不仅指示组织表达酶活性(或视cm的性质而定的增加的还原潜力)，而且指示组织表达至少一种与活化的双特异性抗体结合的靶标。例如，cm可被选为肿瘤位点、生物受限位点(例如，在脓肿中、在器官中等)的病毒或细菌感染位点等处见到的蛋白酶的蛋白酶底物。至少一种ab可以是结合靶抗原的ab。使用本领域技术人员熟悉的方法，可检测标记(例如，荧光标记或放射性标记或放射性示踪剂)可缀合至抗体、aa、双特异性抗体、baa的ab或其他区域。合适的可检测标记在上述筛选方法的上下文中讨论，并且另外的具体实施例提供如下。使用至少一种对疾病状态的蛋白质或肽具有特异性的ab，以及其活性在目标疾病组织中升高的蛋白酶，相对于cm特异性酶未以可检测水平存在或以低于疾病组织中的水平存在或无活性(例如，以酶原形式或以与抑制剂的复合物)的组织，aa将表现出与疾病组织结合的速率增加。由于小蛋白和肽通过肾过滤系统从血液中快速清除，并且由于对cm具有特异性的酶未以可检测水平存在(或在非疾病组织中以较低水平存在或以无活性构象存在)，所以相对于非疾病组织，疾病组织中活化的双特异性抗体的累积得以增强。在另一个实施例中，本公开的抗体、抗体/双特异性抗体/aa/baa可用于检测样品中裂解剂的存在或不存在。例如，在抗体/双特异性抗体/aa/baa含有易于被酶裂解的cm的情况下，baa可用于检测(定性或定量)样品中酶的存在。在另一个实施例中，在抗体/双特异性抗体/aa/baa含有易于被还原剂裂解的cm的情况下，抗体/双特异性抗体/aa/baa可用于检测(定性或定量)样品中还原条件的存在。为了促进这些方法中的分析，可将抗体/双特异性抗体/aa/baa可检测地标记，并且可将其结合到支持物(例如，固体支持物，诸如载玻片或珠粒)上。所述可检测标记可安置在抗体/双特异性抗体/aa/baa的一部分上，所述部分在裂解后不释放，例如，可检测标记可以是猝灭的荧光标记或其他直到裂解发生才可检测到的标记。例如，可通过使固定的可检测标记的抗体/双特异性抗体/aa/baa与怀疑含有酶和/或还原剂的样品接触足以使裂解发生的时间，然后洗涤以除去过量的样品和污染物进行所述测定。然后通过在与样品接触之前抗体/双特异性抗体/aa/baa的可检测信号的变化，例如由于抗体/双特异性抗体/aa/baa被样品中的裂解剂裂解而导致的可检测信号的存在和/或增加，评估样品中裂解剂(例如，酶或还原剂)的存在或不存在。这样的检测方法还可适于提供对靶标的存在或不存在的检测，所述靶标能够结合本公开的抗体/双特异性抗体/aa/baa中的至少一个ab。因此，所述测定可适于评估裂解剂的存在或不存在以及目标靶标的存在或不存在。裂解剂的存在或不存在可通过如上所述的抗体/双特异性抗体/aa/baa的可检测标记的存在和/或增加来检测，并且靶标的存在或不存在可通过例如通过使用可检测标记的抗-靶标抗体进行的靶标-ab复合物的检测来检测。本公开的aa/baa也可例如通过蛋白酶裂解用于原位成像以验证aa活化，以及与特定靶标的结合。原位成像是一种能够在生物样品如细胞培养物或组织切片中定位蛋白水解活性和靶标的技术。使用这种技术，基于可检测标记(例如，荧光标记)的存在，可证实与给定靶标的结合和蛋白水解活性。这些技术可用于任何源自疾病位点(例如，肿瘤组织)或健康组织的冷冻细胞或组织。这些技术也可用于新鲜细胞或组织样品。在这些技术中，将aa/baa用可检测标记来标记。所述可检测标记可以是荧光染料(例如，荧光团、异硫氰酸荧光素(fitc)、异硫氰酸罗丹明(tritc)、alexa标记)、近红外(nir)染料(例如，纳米晶体)、胶体金属、半抗原、放射性标记物、生物素和扩增试剂如链霉亲和素或酶(例如，辣根过氧化物酶或碱性磷酸酶)。在与标记的aa或baa一起孵育的样品中检测到标记指示样品含有靶标并且含有对本公开的aa或baa的cm具有特异性的蛋白酶。在一些实施方案中，可使用广谱蛋白酶抑制剂如本文所述的那些和/或通过使用对蛋白酶具有特异性的剂，例如抗体如a11证实蛋白酶的存在，所述抗体对蛋白酶蛋白裂解酶(mt-sp1)具有特异性并抑制mt-sp1的蛋白水解活性；参见例如，2010年11月11日公开的国际公开号wo2010/129609。使用广谱蛋白酶抑制剂如本文所述的那些和/或通过使用更具选择性的抑制剂的相同方法可用于鉴定对本公开的aa或baa的cm具有特异性的蛋白酶或蛋白酶类别。在一些实施方案中，可使用对靶标具有特异性的剂来证实靶标的存在，或者可使可检测标记与未标记的靶标竞争。在一些实施方案中，可使用未标记的aa，其中通过标记的二抗或更复杂的检测系统进行检测。类似的技术也可用于体内成像，其中检测到在受试者如包括人的哺乳动物中的荧光信号指示疾病位点含有靶标并且含有对本公开的aa或baa的cm具有特异性的蛋白酶。这些技术也可用于试剂盒中和/或作为试剂，用于基于本发明的aa或baa中的蛋白酶特异性cm检测、鉴定或表征各种细胞、组织和生物体中的蛋白酶活性。13.治疗性施用应当理解，根据本公开的治疗实体的施用将与合适的载剂、赋形剂和其他剂一起施用，所述载剂、赋形剂和其他剂被掺入制剂中以提供改善的转移、递送、耐受性等。在所有药剂师已知的处方中可找到多种适当的制剂：remington’spharmaceuticalsciences(第15版，mackpublishingcompany，easton，pa(1975))，特别是其中blaug，seymour的第87章。这些制剂包括例如粉剂、糊剂、软膏剂、凝胶剂、蜡剂、油剂、脂质、含脂质(阳离子或阴离子)的囊泡(诸如lipofectintm)、dna缀合物、无水吸收糊剂、水包油和油包水乳液、乳液聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶剂和含有聚乙二醇的半固体混合物。任何前述混合物可适用于根据本公开的治疗和疗法，条件是制剂中的活性成分不被制剂灭活并且制剂在生理上相容并且对于施用途径是耐受的。还参见baldrickp.“pharmaceuticalexcipientdevelopment:theneedforpreclinicalguidance.”regul.toxicolpharmacol.32(2):210-8(2000)；wangw.“lyophilizationanddevelopmentofsolidproteinpharmaceuticals.”int.j.pharm.203(1-2):1-60(2000)；charmanwn“lipids,lipophilicdrugs,andoraldrugdelivery-someemergingconcepts.”jpharmsci.89(8):967-78(2000)；powell等，“compendiumofexcipientsforparenteralformulations”pdajpharmscitechnol.52:238-311(1998)以及其中关于药剂师熟知的制剂、赋形剂和载剂的另外信息的引用。在一些实施方案中，抗体、双特异性抗体、aa或baa(或其缀合的组合物)与一种或多种另外的剂联合施用，或与另外的剂的组合联合施用。合适的另外的剂包括用于预期应用的当前药物和/或手术疗法。例如，它们可与另外的化学治疗剂或抗肿瘤剂联合使用。在一些实施方案中，本公开的抗体、双特异性抗体、aa或baa(或其缀合的组合物)与一种或多种另外的剂联合施用，所述另外的剂选自由抗体、缀合的抗体、aa、缀合的aa、双特异性抗体、缀合的双特异性抗体、baa或缀合的baa组成的组。在一些实施方案中，任何上述另外的剂的抗体部分针对靶标，诸如表9中公开的一种或多种靶标。应当理解，在一些实施方案中，本公开的抗体、双特异性抗体、aa或baa(或其缀合的组合物)的抗体部分和另外的剂的抗体部分是针对相同的靶标(例如，两者均可靶向egfr)。在一些实施方案中，它们针对相同的靶标，但靶向不同的表位。在一些实施方案中，它们针对完全不同的靶标(例如，靶向egfr的本公开的可活化抗体可与靶向不同靶标的aa联合施用；同样，例如，靶向egfr和cd3的本公开的baa可与靶向不同靶标的aa联合施用。在一些实施方案中，本公开的抗体、双特异性抗体、aa或baa(或其缀合的组合物)与免疫治疗剂联合施用。在一些实施方案中，本公开的抗体、双特异性抗体、aa或baa(或其缀合的组合物)与化学治疗剂联合施用。在一些实施方案中，本公开的抗体、双特异性抗体、aa或baa(或其缀合的组合物)与免疫治疗剂和化学治疗剂联合施用。在一些实施方案中，一种或多种另外的剂与这些组合实施方案中的任一个一起施用。在一些实施方案中，将它们配制成单一治疗组合物，并且同时施用抗体/双特异性抗体/其aa/baa和另外的剂。或者，将抗体/双特异性抗体/其aa/baa彼此分开施用，例如，将各自配制成单独的治疗组合物，并且将抗体/双特异性抗体/其aa/baa和另外的剂同时施用，或者在治疗方案期间的不同时间施用抗体/双特异性抗体/其aa/baa和另外的剂。抗体/双特异性抗体/其aa/baa和另外的剂可以多剂量施用。抗体/双特异性抗体/其aa/baa可被掺入适合施用的药物组合物中。制备这样的组合物所涉及的原理和考虑以及选择组分的指导提供在例如remington’spharmaceuticalsciences:thescienceandpracticeofpharmacy，第19版(alfonsor.gennaro等编辑)mackpub.co.,easton,pa.:1995；drugabsorptionenhancement:concepts,possibilities,limitations,andtrends,harwoodacademicpublishers,langhorne,pa.,1994；和peptideandproteindrugdelivery(advancesinparenteralsciences，第4卷),1991,m.dekker,newyork中。这样的组合物通常包含抗体/双特异性抗体/其aa/baa和药学上可接受的载剂。如本文所用，术语“药学上可接受的载剂”旨在包括与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣料、抗菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。合适的载剂描述在remington’spharmaceuticalsciences的最新版(该领域的标准参考文献文本)中，其通过引用并入本文中。这样的载剂或稀释剂的合适实例包括但不限于水、盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液和5％人血清白蛋白。也可使用脂质体和非水性媒介物如固定油。这样的介质和剂针对药物活性物质的用途在本领域中是熟知的。除非任何常规介质或剂与活性化合物不相容，否则考虑在组合物中使用它们。有待用于体内施用的制剂必须是无菌的。这易于通过无菌过滤膜过滤来实现。本公开的药物组合物被配制成与其预期的施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外施用，例如静脉内、皮内、皮下、口服(例如，吸入)、透皮(即，局部)、透粘膜和直肠施用。用于肠胃外、皮内或皮下应用的溶液或悬浮液可包包含以下组分：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸(edta)；缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及调节张力的剂，诸如氯化钠或葡萄糖。ph可用诸如盐酸或氢氧化钠的酸或碱调节。肠胃外制剂可封闭在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。适用于可注射用途的药物组合物包含无菌水溶液(在水溶性的情况下)或分散体，以及用于无菌可注射溶液和分散体的即时制备的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载剂包括生理盐水、抑菌水、cremophoreltm(basf,parsippany,n.j.)或磷酸盐缓冲盐水(pbs)。在所有情况下，组合物必须是无菌的，并且应当是以易于实现可注射性的程度流动的流体。它在制造和储存条件下必须稳定且必须防止诸如细菌和真菌的微生物的污染作用。载剂可以是溶剂或分散介质，所述溶剂或分散介质含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。可例如通过使用包衣料如卵磷脂、通过在分散体的情况下维持所需要的粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。预防微生物作用可通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等)来实现。在许多情况下，将合适的是在组合物中包含等渗剂，例如糖，多元醇如甘露醇、山梨糖醇，氯化钠。可通过在组合物中包含延缓吸收的剂如单硬脂酸铝和明胶而使可注射组合物的吸收延长。无菌可注射溶液可通过将所需要的量的活性化合物与(根据需要)上文所列成分中的一种或成分的组合掺入适当溶剂中，随后进行过滤灭菌来制备。通常，通过将活性化合物掺入含有基础分散介质和来自上文所列的那些的所需要的其他成分的无菌媒介物中来制备分散体。在无菌粉末用于制备无菌可注射溶液的情况下，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，产生活性成分加上来自其先前无菌-过滤的溶液的任何另外所需成分的粉末。口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用载剂。它们可封闭在明胶胶囊中或压制成片剂。出于口服治疗性施用的目的，活性化合物可与赋形剂合并且以片剂、锭剂或胶囊剂形式使用。也可使用流体载剂制备用作漱口药的口服组合物，其中流体载剂中的化合物口服施加且漱口并吐出或吞咽。可包含药学上相容的粘合剂和/或辅料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有任何以下成分或具有相似性质的化合物：粘合剂，诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖，崩解剂，诸如海藻酸、羟基乙酸淀粉钠(primogel)或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁或sterotes；助流剂，诸如胶体二氧化硅；增甜剂，诸如蔗糖或糖精；或调味剂，诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。对于吸入施用，化合物以气溶胶喷雾的形式从含有合适推进剂，例如气体如二氧化碳的加压容器或分配器或喷雾器中递送。全身性施用也可通过经粘膜或经皮手段来进行。对于经粘膜或经皮施用，在制剂中使用适合有待于渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂在本领域中通常是已知的，并且例如对于经粘膜施用，包括清洁剂、胆汁盐和梭链孢酸衍生物。可通过使用鼻喷雾剂或栓剂来实现经粘膜施用。对于经皮施用，将活性化合物配制成本领域中通常已知的软膏剂、油膏剂、凝胶剂或霜剂。化合物也可被制备成栓剂(例如，利用常规的栓剂基质，诸如可可脂和其他甘油酯)或保留灌肠剂形式供直肠递送。在一个实施方案中，活性化合物用载剂制备，所述载剂将保护化合物不会从身体中快速消除，诸如缓释/控释制剂，包括植入物和微囊包封的递送系统。可使用可生物降解、生物相容的聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯以及聚乳酸。用于制备这样的制剂的方法对于本领域技术人员是显而易见的。例如，活性成分可被包封在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中，例如分别为羟甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊，包封在胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)中或包封在粗乳液中。可制备缓释制剂。缓释制剂的合适实例包括含有抗体的固体疏水性聚合物的半透性基质，所述基质为成形制品如膜或微胶囊的形式。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利号3,773,919)、l-谷氨酸和γ-l-谷氨酸乙酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物如luprondepottm(由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-d-(-)-3-羟基丁酸。虽然诸如乙烯-乙酸乙烯酯及乳酸-乙醇酸的聚合物能够释放分子超过100天，但某些水凝胶释放蛋白质较短的时间。所述材料也可从alzacorporation和novapharmaceuticals,inc.商业获得。脂质体悬浮液(包含靶向用针对病毒抗原的单克隆抗体感染的细胞的脂质体)并且也可用作药学上可接受的载剂。这些可根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利号4,522,811中所述。为施用方便和剂量均匀而配制剂量单位形式的口服或肠胃外组合物是特别有利的。如本文所用的剂量单位形式是指适合作为有待治疗的受试者的单一剂量的物理上不连续单位；各单位含有经计算产生与所需要的药物载体相关的所需治疗效果的预定量的活性化合物。本公开的剂量单位形式的规格由活性化合物的独特特性和有待实现的特定治疗效应以及混配用于治疗个体的这样的活性化合物的领域中固有的限制决定，并且直接取决于这些。所述药物组合物可与施用说明书一起包括在容器、包装或分配器中。所述制剂还可含有多于一种正治疗的特定适应症所必需的活性化合物，例如，具有彼此不会不利影响的互补活性的活性化合物。可选地或另外地，所述组合物可包含增强其功能的剂，例如细胞毒性剂、细胞因子、化学治疗剂或生长抑制剂。这样的分子合适地以对预期的目的有效的量组合存在。在一个实施方案中，所述活性化合物以组合疗法施用，即与其他剂如治疗剂组合，所述剂可用于治疗病理状况或病症，诸如自身免疫性病症和炎性疾病。术语“组合”在本上下文中是指基本上同时、同时或顺序地给予所述剂。如果顺序地给药，则在开始施用第二化合物时，在治疗位点仍然可检测到两种化合物中的第一种以有效浓度存在。例如，组合疗法可包括与一种或多种另外的治疗剂共同配制和/或共同施用的本公开的一种或多种抗体/双特异性抗体/其aa/baa，所述一种或多种另外的治疗剂例如为一种或多种细胞因子和生长因子抑制剂、免疫抑制剂、抗炎剂、代谢抑制剂、酶抑制剂和/或细胞毒性剂或细胞抑制剂，如下文更详细地描述。此外，本文所述的一种或多种抗体/双特异性抗体/其aa/baa可与本文所述的两种或更多种治疗剂组合使用(例如，一种baa与本公开的另一种baa或aa等一起施用)。这样的组合疗法可有利地利用较低剂量的所施用的治疗剂，由此避免与各种单一疗法相关的可能毒性或并发症。在其他实施方案中，本公开的一种或多种抗体可与一种或多种抗炎药物、免疫抑制剂或代谢或酶抑制剂共同配制和/或共同施用。可与本文所述的抗体组合使用的药物或抑制剂的非限制性实例包括但不限于以下中的一种或多种：非甾体抗炎药(nsaid)，例如布洛芬、替尼达普、萘普生、美洛昔康、吡罗昔康、双氯芬酸和吲哚美辛；柳氮磺胺吡啶；皮质类固醇，诸如泼尼松龙；细胞因子抑制性抗炎药(csaid)；核苷酸生物合成抑制剂，例如嘌呤生物合成抑制剂、叶酸拮抗剂(例如，甲氨喋呤(n-[4-[[(2,4-二氨基-6-喋啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]-l-谷氨酸)；和嘧啶生物合成抑制剂，例如二氢乳清酸脱氢酶(dhodh)抑制剂。与本公开的抗体组合使用的合适治疗剂包括nsaid、csaid、(dhodh)抑制剂(例如，来氟米特)和叶酸拮抗剂(例如，甲氨喋呤)。另外抑制剂的实例包括以下中的一种或多种：皮质类固醇(口服、吸入和局部注射)；免疫抑制剂，例如环孢菌素、他克莫司(fk-506)；和mtor抑制剂，例如西罗莫司(雷帕霉素-rapamunetm或雷帕霉素衍生物，例如可溶性雷帕霉素衍生物(例如，酯雷帕霉素衍生物，例如cci-779)；干扰促炎细胞因子如tnfα或il-1的信号传导的药物(例如，irak、nik、ikk、p38或map激酶抑制剂)；cox2抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔及其变体；磷酸二酯酶抑制剂，例如r973401(磷酸二酯酶iv型抑制剂)；磷脂酶抑制剂，例如胞质磷脂酶2(cpla2)抑制剂(例如，三氟甲基酮类似物)；血管内皮细胞生长因子或生长因子受体抑制剂，例如vegf抑制剂和/或vegf-r抑制剂；和血管生成抑制剂。与本公开的抗体组合使用的合适的治疗剂是免疫抑制剂，例如环孢菌素、他克莫司(fk-506)；mtor抑制剂，例如西罗莫司(雷帕霉素)或雷帕霉素衍生物，例如可溶性雷帕霉素衍生物(例如，酯雷帕霉素衍生物，例如cci-779)；cox2抑制剂，例如塞来考昔及其变体；和磷脂酶抑制剂，例如胞质磷脂酶2(cpla2)抑制剂，例如三氟甲基酮类似物。可与本公开的抗体组合的治疗剂的另外的实例包括以下中的一种或多种：6-巯基嘌呤(6-mp)；硫唑嘌呤柳氮磺胺吡啶；美沙拉嗪；奥沙拉嗪；氯喹/羟氯喹戊西拉明；aurothiornalate(肌内和口服)；硫唑嘌呤；秋水仙碱；β-2肾上腺素受体激动剂(沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗)；黄嘌呤类(茶碱、阿尼地平)；色甘酸盐；奈多罗米；酮替芬；异丙托溴铵和氧托铵；吗替麦考酚酯；腺苷激动剂；抗血栓剂；补体抑制剂；和肾上腺素能剂。在一些实施方案中，本公开的抗体/双特异性抗体/其aa/baa可与一种或多种抗体/双特异性抗体/其aa/baa组合。14.试剂盒和制品本文提供包含本文提供的抗体、aa、双特异性抗体和baa中的任一种或多种的试剂盒和制品所述试剂盒和制品可包含本文提供的抗体、aa、双特异性抗体和baa中的任一种或多种，其形式适合储存或运输。所述试剂盒和制品可包含至少第二组分。所述试剂盒和制品可包括容器、稀释剂、溶剂、第二组合物或任何可用于将储存形式的组合物转化成适用于本文公开的方法的组合物的组分(如果需要这种转化的话)。所述方法可以是例如本文公开的治疗方法。所述试剂盒可包括使用说明。所述试剂盒和制品可包含如本文公开的剂，例如细胞毒性剂或可检测标记，所述剂的形式适合与本文提供的抗体、aa、双特异性抗体和baa缀合。出于说明目的而包括以下实施例，并非意图限制本发明。列举的实施方案本发明可参考以下列举的说明性实施方案来定义。1.一种双特异性可活化抗体(baa)，其中所述baa在被活化时特异性结合两个靶标并且包含以下结构：a.特异性结合第一靶标的igg抗体(ab1)，其中所述ab1包含两条重链(ab1hc)和两条轻链(ab1lc)；并且其中所述ab1连接至第一掩蔽部分(mm1)，所述第一掩蔽部分连接至第一可裂解部分(cm1)以形成mm1-cm1构建体，其中mm1-cm1构建体的羧基末端连接至所述ab1的每条轻链的每个氨基末端，其中所述mm1抑制所述ab1与其靶标的结合；并且所述cm1是充当第一蛋白酶的底物的多肽，b.两个scfv(各自为ab2)，其各自特异性结合第二靶标，其中每个ab2包含连接至重链可变区的轻链可变区，其中每个ab2的羧基末端连接至每个ab1重链的氨基末端；并且其中每个ab2连接至第二掩蔽部分(mm2)，所述第二掩蔽部分连接至第二可裂解部分(cm2)以形成mm2-cm2构建体，其中每个mm2-cm2构建体的羧基末端连接至每个ab2的氨基末端，其中所述mm2抑制所述ab2与其靶标的结合；并且所述cm2是充当第二蛋白酶的底物的多肽，并且其中所述baa具有以下特征中的至少一种：i.mm2包含氨基酸序列seqidno:12；ii.mm1包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列；iii.ab2包含如seqidno:2或seqidno:3中所示的重链可变结构域或如seqidno:1或seqidno:4中所示的轻链可变结构域；以及iv.ab1包含fc区，所述fc区在如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235、n297和p331中的至少一个处包含氨基酸取代，使得所述baa具有降低的效应子功能。2.如实施方案1所述的baa，其中ab2包含如seqidno:2或seqidno:3中所示的重链可变结构域和如seqidno:1或seqidno:4中所示的轻链可变结构域。3.如实施方案1所述的baa，其中所述ab1结合肿瘤靶标，并且所述ab2结合免疫效应靶标。4.如实施方案1至3中任一项所述的baa，其中所述baa是t细胞接合双特异性(tcb)aa(tcbaa)。5.如实施方案1至4中任一项所述的baa，其中所述ab1结合egfr，并且所述ab2结合cd3ε。6.如实施方案1至5中任一项所述的baa，其中所述mm1包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列。7.如实施方案1至5中任一项所述的baa，其中所述mm1包含选自由seqidno:85和seqidno:78组成的组的氨基酸序列。8.如实施方案1至5中任一项所述的baa，其中所述mm1包含seqidno:78。9.如实施方案1至8中任一项所述的baa，其中所述mm2包含氨基酸序列seqidno:12。10.如实施方案1至9中任一项所述的baa，其中所述cm包含seqidno:14的氨基酸序列。11.如实施方案1至9中任一项所述的baa，其中所述cm包含seqidno:17的氨基酸序列。12.如实施方案1至9中任一项所述的baa，其中所述cm所述cm包含seqidno:16的氨基酸序列。13.如实施方案1至9中任一项所述的baa，其中cm1包含选自包含seqidno:14和seqidno:16的组的氨基酸序列。14.如实施方案1至9中任一项所述的baa，其中cm2包含选自由seqidno:14和seqidno:17组成的组的氨基酸序列。15.如实施方案1至14中任一项所述的baa，其中ab1在氨基酸位置l234、l235和p331中的至少两个处包含氨基酸取代。16.如实施方案15所述的baa，其中ab1在氨基酸位置l234、l235和p331处包含氨基酸取代。17.如实施方案15所述的baa，其中ab1包含l234f、l235e和p331s氨基酸取代。18.如实施方案15所述的baa，其中所述ab1包含fc区，所述fc区在n297处包含氨基酸取代。19.如实施方案1至14中任一项所述的baa，其中ab1在氨基酸位置l234f、l235e、p331s和n297q处包含氨基酸取代。20.如实施方案1所述的baa，其中所述ab1的重链包含seqidno:69、seqidno:70、seqidno:71、seqidno:72、seqidno:73、seqidno:74、seqidno:75和seqidno:76中的任一种，如表6中所示。21.baaci106，其包含如表11和实施例1中提供的布局和序列。22.baaci107，其包含如表11和实施例1中提供的布局和序列。23.baaci079，其包含如表11和实施例1中提供的布局和序列。24.baaci090，其包含如表11和实施例1中提供的布局和序列。25.一种可活化抗体(aa)，其包含：a)特异性结合cd3的ε链(cd3ε)的抗体或其抗原结合片段(ab)；b)偶联至所述ab的掩蔽部分(mm)，其中当所述aa处于未裂解状态时，所述mm减少或抑制所述ab与所述cd3ε的结合，其中所述mm包含氨基酸序列seqidno:12；以及c)偶联至所述ab的可裂解部分(cm)，其中所述cm是充当蛋白酶的底物的多肽。26.如实施方案25所述的aa，其中所述cm包含表4中所示的序列中的任一种。27.如实施方案25所述的aa，其中所述cm包含可被丝氨酸蛋白酶或mmp裂解的底物。28.如实施方案25所述的aa，其中所述cm包含选自由seqidno:18-56组成的组的氨基酸序列。29.如实施方案25所述的aa，其中所述蛋白酶是mmp。30.如实施方案25所述的aa，其中所述蛋白酶是丝氨酸蛋白酶。31.如实施方案25所述的aa，其中所述特异性结合cd3的ab是如实施方案38-47中任一项所述的抗体。32.一种可活化抗体(aa)，其包含：a.特异性结合表皮生长因子受体(egfr)的抗体或其抗原结合片段(ab)；b.偶联至所述ab的掩蔽部分(mm)，其中当所述aa处于未裂解状态时，所述mm减少或抑制所述ab与所述egfr的结合，并且其中所述mm包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列；以及c.偶联至所述ab的可裂解部分(cm)，其中所述cm是充当蛋白酶的底物的多肽。33.如实施方案32所述的aa，其中所述mm包含seqidno:78的氨基酸序列。34.如实施方案32至33中任一项所述的aa，其中所述cm包含可被丝氨酸蛋白酶或mmp裂解的底物。35.如实施方案32至33中任一项所述的aa，其中所述cm包含选自由seqidno:18-56组成的组的氨基酸序列。36.如实施方案32所述的aa，其中所述cm包含seqidno:14的氨基酸序列。37.如实施方案32所述的aa，其中所述cm包含seqidno:16的氨基酸序列。38.一种特异性结合cd3的ε链(cd3ε)的抗体或其抗原结合片段(ab)，其中所述抗体包含如seqidno:2或seqidno:3中所示的重链可变结构域或如seqidno:1或seqidno:4中所示的轻链可变结构域。39.如实施方案38所述的ab，其中所述抗体包含如seqidno:2或seqidno:3中所示的重链可变结构域和如seqidno:1或seqidno:4中所示的轻链可变结构域。40.如实施方案38所述的ab，其包含如seqidno:2中所示的重链可变结构域。41.如实施方案38所述的ab，其包含如seqidno:3中所示的重链可变结构域。42.如实施方案38所述的ab，其中所述抗体包含如seqidno:1中所示的轻链可变结构域。43.如实施方案38所述的ab，其包含如seqidno:4中所示的轻链可变结构域。44.如实施方案38所述的ab，其包含如seqidno:2中所示的重链可变结构域和如seqidno:1中所示的轻链可变结构域。45.如实施方案38所述的ab，其包含如seqidno:3中所示的重链可变结构域和如seqidno:1中所示的轻链可变结构域。46.如实施方案38所述的ab，其包含如seqidno:3中所示的重链可变结构域和如seqidno:4中所示的轻链可变结构域。47.如实施方案38所述的ab，其包含如seqidno:2中所示的重链可变结构域和如seqidno:4中所示的轻链可变结构域。48.如实施方案32至47中任一项所述的ab，其中所述ab是双特异性ab。49.如实施方案32至47中任一项所述的aa，其中所述抗体是scfv。50.如实施方案32至47中任一项所述的aa，其中所述抗体是igg1抗体。51.一种可活化抗体(aa)，其包含：a)特异性结合cd3的ε链(cd3ε)的抗体或其抗原结合片段(ab)，其中所述抗体包含如seqidno:2或seqidno:3中所示的重链可变结构域或包含如seqidno:1或seqidno:4中所示的轻链可变结构域；b)偶联至所述ab的掩蔽部分(mm)，其中当所述aa处于未裂解状态时，所述mm减少或抑制所述ab与所述cd3ε的结合；以及c)偶联至所述ab的可裂解部分(cm)，其中所述cm是充当蛋白酶的底物的多肽。52.如实施方案51所述的aa，其中所述ab包含如seqidno:2中所示的重链可变结构域。53.如实施方案51所述的aa，其中所述ab包含如seqidno:3中所示的重链可变结构域。54.如实施方案51所述的aa，其中所述ab包含如seqidno:1中所示的轻链可变结构域。55.如实施方案51所述的aa，其中所述ab包含如seqidno:4中所示的轻链可变结构域。56.如实施方案51所述的aa，其中所述ab包含如seqidno:2中所示的重链可变结构域和如seqidno:1中所示的轻链可变结构域。57.如实施方案51所述的aa，其中所述ab包含如seqidno:3中所示的重链可变结构域和如seqidno:1中所示的轻链可变结构域。58.如实施方案51所述的aa，其中所述ab包含如seqidno:2中所示的重链可变结构域和如seqidno:4中所示的轻链可变结构域。59.如实施方案51所述的aa，其中所述ab包含如seqidno:3中所示的重链可变结构域和如seqidno:4中所示的轻链可变结构域。60.如实施方案51至59中任一项所述的aa，其中所述mm包含表3中所示的序列中的任一种。61.如实施方案51至59中任一项所述的aa，其中所述cm包含表4中所示的序列中的任一种。62.一种双特异性可活化抗体(baa)，其包含如实施方案51至61所述的aa中的任一种。63.一种可活化抗体(aa)，其包含：a.特异性结合靶标的抗体(ab)，其中所述抗体是igg1抗体，并且其中所述抗体的fc区在如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235和p331处包含氨基酸取代，使得所述aa具有降低的效应子功能；b.偶联至所述ab的掩蔽部分(mm)，其中当所述aa处于未裂解状态时，所述mm减少或抑制所述ab与所述靶标的结合；以及c.偶联至所述ab的可裂解部分(cm)，其中所述cm是充当蛋白酶的底物的多肽。64.如实施方案63所述的aa，其中所述fc区在至少如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235、n297和p331处包含氨基酸取代，使得所述aa具有降低的效应子功能。65.如实施方案63或64所述的aa，其中所述靶标选自由表9中提供的靶标组成的组。66.一种双特异性可活化抗体(baa)，其包含：a.特异性结合第一靶标的igg抗体(ab1)，其中所述ab1包含两条重链(ab1hc)和两条轻链(ab1lc)；并且其中所述ab1连接至第一掩蔽部分(mm1)，所述第一掩蔽部分连接至第一可裂解部分(cm1)以形成mm1-cm1构建体，其中mm1-cm1构建体的羧基末端连接至所述ab1的每条轻链的每个氨基末端，其中所述mm1抑制所述ab1与其靶标的结合；并且所述cm1是充当第一蛋白酶的底物的多肽，b.两个scfv(各自为ab2)，其各自特异性结合第二靶标，其中每个ab2包含连接至轻链可变区的重链可变区，其中每个ab2的羧基末端连接至每个ab1重链的氨基末端；并且其中每个ab2连接至第二掩蔽部分(mm2)，所述第二掩蔽部分连接至第二可裂解部分(cm2)以形成mm2-cm2构建体，其中每个mm2-cm2构建体的羧基末端连接至每个ab2的氨基末端，其中所述mm2抑制所述ab2与其靶标的结合；并且所述cm2是充当第二蛋白酶的底物的多肽，并且其中所述ab1包含fc区，所述fc区在如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235、n297和p331中的至少一个处包含氨基酸取代，使得所述baa具有降低的效应子功能。67.如实施方案66所述的baa，其中所述fc区在至少如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235、n297和p331处包含氨基酸取代，使得所述baa具有降低的效应子功能。68.如实施方案66所述的baa，其中所述fc区在至少如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235和p331处包含氨基酸取代，使得所述baa具有降低的效应子功能。69.如实施方案66至68中任一项所述的baa，其中所述第一靶标选自由表9中提供的靶标组成的组，并且所述第二靶标选自由表9中提供的靶标组成的组。70.如上述实施方案中任一项所述的aa或baa，其中其抗原结合片段选自由fab片段、f(ab')2片段、scfv、scab、dab、单结构域重链抗体和单结构域轻链抗体组成的组。71.如上述实施方案中任一项所述的aa或baa，其中所述抗体是啮齿动物抗体、嵌合抗体、人源化抗体或完全人单克隆抗体。72.如实施方案32-37和51-71中任一项所述的aa，其中所述aa是baa。73.一种药物组合物，其包含如实施方案1-72中任一项所述的抗体、aa或baa和任选的载剂。74.如实施方案73所述的药物组合物，其包含另外的剂。75.如实施方案74所述的药物组合物，其中所述另外的剂是治疗剂。76.一种分离的核酸分子，其编码如实施方案1-72中任一项所述的抗体、aa或baa。77.一种载体，其包含如实施方案76所述的分离的核酸分子。78.一种载体，其包含plw289的核酸序列。79.一种载体，其包含plw246的核酸序列。80.一种载体，其包含plw307的核酸序列。81.一种载体，其包含plw291的核酸序列。82.一种细胞，其包含如实施方案77-81所述的载体中的任一种。83.一种细胞，其包含plw289和plw246。84.一种细胞，其包含plw307和plw291。85.一种通过在导致如实施方案1-72中任一项所述的抗体、aa或baa表达的条件下培养细胞来产生所述抗体、aa或baa的方法，其中所述细胞包含如实施方案76所述的核酸分子或如实施方案78-81中任一项所述的载体。86.一种治疗病症或疾病、减轻病症或疾病的症状或延迟病症或疾病的进展的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如实施方案1-72中任一项所述的抗体、aa或baa或如实施方案73-75中任一项所述的药物组合物。87.如实施方案86所述的方法，其中所述病症或疾病包含表达egfr的疾病细胞。88.如实施方案86或87所述的方法，其中所述病症或疾病是癌症。89.如实施方案88所述的方法，其中所述癌症是肛门癌、基底细胞癌、脑癌、膀胱癌、乳腺癌、骨癌、宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤、小肠癌、鳞状细胞癌、皮肤癌睾丸癌、甲状腺癌或子宫癌。90.一种抑制受试者中血管生成的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如实施方案1-72中任一项所述的抗体、aa或baa或如实施方案73-75中任一项所述的药物组合物。91.如实施方案86-90中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用另外的剂。92.如实施方案91所述的方法，其中所述另外的剂是治疗剂。93.一种减少由抗体与其在健康组织上以及在患病组织上的靶标结合引起的对健康组织的损伤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用aa或baa或包含aa或baa的药物组合物，其中所述aa或baa是如本文提供的实施方案中任一项所述的aa或baa。94.一种改善抗体治疗的耐受性的方法，其包括向有需要的受试者施用aa或baa或包含aa或baa的药物组合物，其中所述aa或baa是如本文提供的实施方案中任一项所述的aa或baa。95.一种将t细胞募集至肿瘤组织的方法，其包括向有需要的受试者施用aa或baa或包含aa或baa的药物组合物，其中所述aa或baa是如本文提供的实施方案中任一项所述的aa或baa。96.如实施方案1-72中任一项所述的抗体、aa或baa，或如实施方案73-75中任一项所述的药物组合物，其用作药物。97.如实施方案1-72中任一项所述的抗体、aa或baa，或如实施方案73-75中任一项所述的药物组合物，其用于治疗病症或疾病、减轻病症或疾病的症状或延迟病症或疾病的进展的方法中，其中所述病症或疾病包含表达egfr的疾病细胞。98.如实施方案1-72中任一项所述的抗体、aa或baa，或如实施方案73-75中任一项所述的药物组合物，其用于治疗癌症的方法中；任选地，其中所述癌症是肛门癌、基底细胞癌、脑癌、膀胱癌、乳腺癌、骨癌、宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤、小肠癌、鳞状细胞癌、皮肤癌睾丸癌、甲状腺癌或子宫癌。99.如实施方案1-72中任一项所述的抗体、aa或baa，或如实施方案73-75中任一项所述的药物组合物，其用于治疗方法中，其中所述方法包括抑制血管生成。100.根据实施方案96至99中任一项使用的抗体、aa或baa，或药物组合物，其中所述使用包括施用另外的剂，任选地其中所述另外的剂是治疗剂。实施例实施例1.抗体、baa和活化的baa的序列、载体构建和表达目标抗体构建并测试如下表11中提供的分子。如所指示，活化的分子以掩蔽的形式产生并经蛋白水解裂解而产生活化形式。表11分子和载体的序列提供如下。括号表示所提供的分子的一些组成部分。在一些序列中，提供接头。带下划线的氨基酸表示预测的cdr序列。ci011：3954-0001-c225v5n297q-jf15865-0001-cd3lvhv-h-nplw023：hcjf15865-0001-cd3lvhv-c225v5n297q(h-n)核苷酸序列[间隔基seqidno:176][没有间隔基的plw023seqidno:177]caaggccagtctggccaaatgatgtattgcggtgggaatgaggtgttgtgcgggccgcgggttggctcgagcggtggcagcggtggctctggtggtctgagcggccgttccgataatcatggcggcggttctcagaccgtggtcacacaggagccctcactgacagtgagccctggcgggaccgtcacactgacttgtcgcagttcaactggcgccgtgactaccagcaattacgctaactgggtccagcagaaaccaggacaggcaccacgaggactgatcggaggaactaataagagagcaccaggaacccctgcaaggttctccggatctctgctggggggaaaagccgctctgacactgagcggcgtgcagcctgaggacgaagctgagtactattgcgcactgtggtactccaacctgtgggtgtttggcgggggaactaagctgaccgtcctgggaggaggaggaagcggaggaggagggagcggaggaggaggatccgaagtgcagctggtcgagagcggaggaggactggtgcagccaggaggatccctgaagctgtcttgtgcagccagtggcttcaccttcaacacttacgcaatgaactgggtgcggcaggcacctgggaagggactggaatgggtcgcccggatcagatctaaatacaataactatgccacctactatgctgacagtgtgaaggataggttcaccatttcacgcgacgatagcaaaaacacagcttatctgcagatgaataacctgaagaccgaggatacagcagtgtactattgcgtcagacacggcaatttcgggaactcttacgtgagttggtttgcctattggggacaggggacactggtcaccgtctcctcaggaggtggtggatcccaggtgcagctgaaacagagcggcccgggcctggtgcagccgagccagagcctgagcattacctgcaccgtgagcggctttagcctgaccaactatggcgtgcattgggtgcgccagagcccgggcaaaggcctggaatggctgggcgtgatttggagcggcggcaacaccgattataacaccccgtttaccagccgcctgagcattaacaaagataacagcaaaagccaggtgttttttaaaatgaacagcctgcaaagccaggataccgcgatttattattgcgcgcgcgcgctgacctattatgattatgaatttgcgtattggggccagggcaccctggtgaccgtgagcgcggctagcaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtaccagagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(seqidno:105)氨基酸序列[间隔基seqidno:178][没有间隔基的plw023seqidno:179]qgqsgq[mmycggnevlcgprv][gssggsggsgg][lsgrsdnh][gggs]qtvvtqepsltvspggtvtltcrsstgavttsnyanwvqqkpgqaprgliggtnkrapgtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycalwysnlwvfgggtkltvl[ggggsggggsggggs]evqlvesggglvqpggslklscaasgftfntyamnwvrqapgkglewvarirskynnyatyyadsvkdrftisrddskntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyvswfaywgqgtlvtvss[ggggs]qvqlkqsgpglvqpsqslsitctvsgfsltnygvhwvrqspgkglewlgviwsggntdyntpftsrlsinkdnsksqvffkmnslqsqdtaiyycaraltyydyefaywgqgtlvtvsaastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyqstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno:106)opp022：lc3954-0001-c225v5核苷酸序列[间隔基seqidno:180][没有间隔基的opp022seqidno:181]tccgataatcatggcagtagcggtacccagatcttgctgacccagagcccggtgattctgagcgtgagcccgggcgaacgtgtgagctttagctgccgcgcgagccagagcattggcaccaacattcattggtatcagcagcgcaccaacggcagcccgcgcctgctgattaaatatgcgagcgaaagcattagcggcattccgagccgctttagcggcagcggcagcggcaccgattttaccctgagcattaacagcgtggaaagcgaagatattgcggattattattgccagcagaacaacaactggccgaccacctttggcgcgggcaccaaactggaactgaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(seqidno:107)氨基酸序列[间隔基seqidno:178][没有间隔基的opp022seqidno:182][sdnh][gssgt][qilltqspvilsvspgervsfscrasqsigtnihwyqqrtngsprllikyasesisgipsrfsgsgsgtdftlsinsvesediadyycqqnnnwpttfgagtklelkrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seqidno:108)ci020：3954-nsub-c225v5n297q-jf15865-nsub-hsp34lvhv-h-nplw073：hcc225v5n297q-jf15865-nsub-hsp34lvhv(h-n)核苷酸序列[间隔基seqidno:176][没有间隔基的plw073seqidno:183]caaggccagtctggccaaatgatgtattgcggtgggaatgaggtgttgtgcgggccgcgggttggctcgagcggtggcagcggtggctctggtggtggtggaggctcgggcggtgggagcggcggcggttctcagaccgtggtcacacaggagccctcactgacagtgagccctggcgggaccgtcacactgacttgtcgcagttcaactggcgccgtgactaccagcaattacgctaactgggtccagcagaaaccaggacaggcaccacgaggactgatcggaggaactaataagagagcaccaggaacccctgcaaggttctccggatctctgctggggggaaaagccgctctgacactgagcggcgtgcagcctgaggacgaagctgagtactattgcgcactgtggtactccaacctgtgggtgtttggcgggggaactaagctgaccgtcctgggaggaggaggaagcggaggaggagggagcggaggaggaggatccgaagtgcagctggtcgagagcggaggaggactggtgcagccaggaggatccctgaagctgtcttgtgcagccagtggcttcaccttcaacacttacgcaatgaactgggtgcggcaggcacctgggaagggactggaatgggtcgcccggatcagatctaaatacaataactatgccacctactatgctgacagtgtgaaggataggttcaccatttcacgcgacgatagcaaaaacacagcttatctgcagatgaataacctgaagaccgaggatacagcagtgtactattgcgtcagacacggcaatttcgggaactcttacgtgagttggtttgcctattggggacaggggacactggtcaccgtctcctcaggaggtggtggatcccaggtgcagctgaaacagagcggcccgggcctggtgcagccgagccagagcctgagcattacctgcaccgtgagcggctttagcctgaccaactatggcgtgcattgggtgcgccagagcccgggcaaaggcctggaatggctgggcgtgatttggagcggcggcaacaccgattataacaccccgtttaccagccgcctgagcattaacaaagataacagcaaaagccaggtgttttttaaaatgaacagcctgcaaagccaggataccgcgatttattattgcgcgcgcgcgctgacctattatgattatgaatttgcgtattggggccagggcaccctggtgaccgtgagcgcggctagcaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtaccagagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(seqidno:109)氨基酸序列[间隔基seqidno:178][没有间隔基的plw073seqidno:184]qgqsgq[mmycggnevlcgprv][gssggsggsgggggsgggsgggs]qtvvtqepsltvspggtvtltcrsstgavttsnyanwvqqkpgqaprgliggtnkrapgtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycalwysnlwvfgggtkltvl[ggggsggggsggggs]evqlvesggglvqpggslklscaasgftfntyamnwvrqapgkglewvarirskynnyatyyadsvkdrftisrddskntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyvswfaywgqgtlvtvss[ggggs]qvqlkqsgpglvqpsqslsitctvsgfsltnygvhwvrqspgkglewlgviwsggntdyntpftsrlsinkdnsksqvffkmnslqsqdtaiyycaraltyydyefaywgqgtlvtvsaastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyqstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno:110)plw071：lc3954-nsub-c225v5核苷酸序列[间隔基seqidno:180][没有间隔基的plw071seqidno:185]caaggccagtctggccagtgcatctcacctcgtggttgtccggacggcccatacgtcatgtacggctcgagcggtggcagcggtggctctggtggctcaggtggaggctcgggcggtgggagcggcggttctgatatcttgctgacccagagcccggtgattctgagcgtgagcccgggcgaacgtgtgagctttagctgccgcgcgagccagagcattggcaccaacattcattggtatcagcagcgcaccaacggcagcccgcgcctgctgattaaatatgcgagcgaaagcattagcggcattccgagccgctttagcggcagcggcagcggcaccgattttaccctgagcattaacagcgtggaaagcgaagatattgcggattattattgccagcagaacaacaactggccgaccacctttggcgcgggcaccaaactggaactgaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(seqidno:111)氨基酸序列[间隔基seqidno:178][没有间隔基的plw071seqidno:186]qgqsgq[cisprgcpdgpyvmy][gssggsggsggsgggsgggsggs]dilltqspvilsvspgervsfscrasqsigtnihwyqqrtngsprllikyasesisgipsrfsgsgsgtdftlsinsvesediadyycqqnnnwpttfgagtklelkrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seqidno:112)ci040：3954-2001-c225v5n297q-jf15865-2001-hsp34lvhv-h-nplw101：hcjf15865-2001-cd3lvhv-c225v5n297q(h-n)核苷酸序列[间隔基seqidno:176][没有间隔基的plw101seqidno:187]caaggccagtctggccaaatgatgtattgcggtgggaatgaggtgttgtgcgggccgcgggttggctcgagcggtggcagcggtggctctggtggtatctcttccggactgctgtccggcagatccgacaatcacggcggcggttctcagaccgtggtcacacaggagccctcactgacagtgagccctggcgggaccgtcacactgacttgtcgcagttcaactggcgccgtgactaccagcaattacgctaactgggtccagcagaaaccaggacaggcaccacgaggactgatcggaggaactaataagagagcaccaggaacccctgcaaggttctccggatctctgctggggggaaaagccgctctgacactgagcggcgtgcagcctgaggacgaagctgagtactattgcgcactgtggtactccaacctgtgggtgtttggcgggggaactaagctgaccgtcctgggaggaggaggaagcggaggaggagggagcggaggaggaggatccgaagtgcagctggtcgaga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tgcagccaggaggatccctgaagctgtcttgtgcagccagtggcttcaccttcaacacttacgcaatgaactgggtgcggcaggcacctgggaagggactggaatgggtcgcccggatcagatctaaatacaataactatgccacctactatgctgacagtgtgaaggataggttcaccatttcacgcgacgatagcaaaaacacagcttatctgcagatgaataacctgaagaccgaggatacagcagtgtactattgcgtcagacacggcaatttcgggaactcttacgtgagttggtttgcctattggggacaggggacactggtcaccgtctcctcaggaggtggtggatcccaagtgaccctgagagagtctggccctgccctcgtgaagcctacccagaccctgacactgacctgcaccttcagcggcttcagcctgagcaccagcggcatgtctgtgggctggatcagacagcctcctggcaaggccctggaatggctggccgacatttggtgggacgacaagaaggactacaaccccagcctgaagtcccggctgaccatcagcaaggacaccagcaagaaccaggtggtgctgaaagtgaccaacatggaccccgccgacaccgccacctactactgcgccagatccatgatcaccaactggtacttcgacgtgtggggagccggcaccaccgtgacagtgtcatctgctagcaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtaccagagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(seqidno:172)氨基酸序列[间隔基seqidno:178][没有间隔基的plw138seqidno:153]qgqsgq[mmycggnevlcgprv]gssggsggsgg[lsgrsdnh]gggsqtvvtqepsltvspggtvtltcrsstgavttsnyanwvqqkpgqaprgliggtnkrapgtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycalwysnlwvfgggtkltvlggggsggggsggggsevqlvesggglvqpggslklscaasgftfntyamnwvrqapgkglewvarirskynnyatyyadsvkdrftisrddskntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyvswfaywgqgtlvtvssggggsqvtlresgpalvkptqtltltctfsgfslstsgmsvgwirqppgkalewladiwwddkkdynpslksrltiskdtsknqvvlkvtnmdpadtatyycarsmitnwyfdvwgagttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyqstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno:173)plw139：lcsynκ核酸序列gacatccagatgacccagagccccagcacactgagcgccagcgtgggcgacagagtgaccatcacatgcaagtgccagctgagcgtgggctacatgcactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaagctgctgatctacgacaccagcaagctggcctccggcgtgcccagcagattttctggcagcggctccggcaccgagttcaccctgacaatcagcagcctgcagcccgacgacttcgccacctactactgttttcaaggctccggctaccccttcaccttcggcggaggcaccaagctggaaatcaagcggacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(seqidno:174)氨基酸序列diqmtqspstlsasvgdrvtitckcqlsvgymhwyqqkpgkapklliydtsklasgvpsrfsgsgsgteftltisslqpddfatyycfqgsgypftfgggtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seqidno:175)抗cd3scfv变体v12轻链lv12重链hv12上面提供的序列抗cd3scfv变体v16轻链lv12重链hv20上面提供的序列抗cd3scfv变体v19轻链lv19重链hv20上面提供的序列抗cd3scfv变体v26轻链lv19重链hv12上面提供的序列载体构建使用标准分子生物学技术将重链和轻链分别克隆到哺乳动物表达载体中。简言之，用结合到末端的引物扩增编码目标区域的dna片段。根据需要将重叠片段组合并用侧翼引物扩增以构建完整的所需区域。随后使用可商购获得的同源重组试剂盒(mclabs，southsanfrancisco，ca)将dna片段克隆到表达载体中。哺乳动物表达载体是来自invitrogen的cdnatm3.1( )的修饰形式，其具有g418或潮霉素的选择标记物。使用quikchange试剂盒(agilent，santaclara，ca)引入突变。aa和双重掩蔽的baa(baa)的表达使用标准转染试剂盒(lifetechnologies，grandisland，ny)在哺乳动物细胞中表达aa和baa。简言之，按照制造商推荐的方案，使用基于脂质的系统用核酸转染293细胞。使用蛋白a珠粒(ge，piscataway，nj)从无细胞上清液中纯化aa和双重掩蔽的baa，并使用标准缓冲液交换柱(millipore，temecula，ca)浓缩。实施例2.双重掩蔽的双特异性aa与egfr ht-29细胞和cd3ε jurkat细胞的结合为了确定所述egfr和cd3ε掩蔽肽和蛋白酶底物是否能够在双重掩蔽的双特异性aa的情况下抑制结合，进行基于流式细胞术的结合测定。根据制造商的指导，将ht-29-luc2(caliper)和jurkat(克隆e6-1,atcc,tib-152)细胞在rpmi-1640 谷氨酰胺(lifetechnologies，目录72400-047)、10％热灭活的胎牛血清(hi-fbs，lifetechnologies，目录10438-026)、100u/ml青霉素和100μg/ml链霉素(lifetechnologies，目录15140-122)中培养。测试下列双特异性、活化的抗体ci048和ci104(act-104)和双重掩蔽的双特异性aaci011、ci106和ci107。使用两种形式的sp34scfv，即ci011和ci048中的scfv对ci104、ci106和ci107中的scfv。使用两种形式的egfr掩蔽物，即ci011和ci107中的egfr掩蔽物对ci106中的egfr掩蔽物。使用两种形式的cd3掩蔽物，即ci011中的cd3掩蔽物对ci106和ci107中的cd3掩蔽物。将ht29-luc2细胞用versenetm(lifetechnologies，目录15040-066)分离，洗涤，以150,000个细胞/孔铺板于96孔板中，并重悬于50μl的一抗中。以图1a-1b中所示的浓度开始滴定，然后在facs染色缓冲液 2％fbs(bdpharmingen，目录554656)中进行3倍连续稀释。将细胞在4℃下振荡孵育约1小时，收获，并用2×200μl的facs染色缓冲液洗涤。将细胞重悬于50μl的alexafluor647缀合的抗人iggfc(10μg/ml，jacksonimmunoresearch，产品109-606-008)中，并在4℃下振荡孵育约1小时。将ht29-luc2收获，洗涤，并重悬于终体积为60μl的含2.5μg/ml7-aad的facs染色缓冲液(bdbiosciences，目录559925)中。将仅用二抗染色的细胞用作阴性对照。在分析仪10(miltenyi)上获取数据并使用v10(treestar)计算活细胞的中值荧光强度(mfi)。减去背景的mfi数据在graphpadprism6中使用曲线拟合分析作曲线图。收获悬浮生长的jurkats，洗涤，以150000个细胞/孔铺板于96孔板中，并重悬于50μl的一抗中。如上文对ht29-luc2细胞所述进行染色和数据获取。图1a展示将h20ggcd3ε掩蔽肽掺入egfr掩蔽的baaci106和ci107相对于ci011显著降低与jurkat细胞的结合。在一些实施方案中，与jurkat细胞结合的降低超过5,000倍。在一些实施方案中，本公开的scfv也导致结合降低。相对于ci011而言，对于ci106和ci107，与egfr ht29-luc2细胞的结合的降低也是明显的(图1b)。在一些实施方案中，与egfr ht29-luc2细胞结合的降低超过1,000倍。在图1a和图1b中，双重掩蔽的baa相对于活化的双特异性抗体表现出降低的结合。实施例3.双重掩蔽的baa的egfr依赖性细胞毒性为了确定ci106和ci107中的cd3ε和egfr掩蔽物和蛋白酶底物相对于ci011和ci040是否可进一步减弱细胞杀伤，进行细胞毒性测定。购买以冷冻等分试样的人pbmc(hemacare)，并与表达egfr的ht29-luc2细胞以10:1的比率在补充有5％热灭活人血清(sigma，目录h3667)的rpmi-1640 谷氨酰胺中共培养。测试下列双特异性、活化的抗体和双重掩蔽的baa的滴定：ci011、ci040、活化的ci104、ci106和ci107。另外，使用非egfr结合、掩蔽的双特异性、aaci127和ci128来证明egfr依赖性的细胞毒性。48小时后，使用one-glotm荧光素酶分析系统(promega，目录e6130)评价细胞毒性。在infinitem200pro(tecan)上测量发光。计算细胞毒性百分比，并在graphpadprism中用曲线拟合分析绘图。使用qifikit(dako)通过流式细胞术定量一组细胞系上的egfr受体数目。图2a展示ci106和ci106相对于ci011和ci040进一步减弱egfr ht29-luc2细胞的杀伤。图2b显示当用ci127和ci128处理细胞时没有观察到细胞毒性，证明细胞杀伤对egfr靶向的依赖性。另外，图2b描绘相对于蛋白酶活化的双特异性抗体act-104，双重掩蔽的双特异性抗体ci106和ci107的超过300,000倍的ec50偏移。图2c描绘包括ht29的一组细胞系上的egfr受体数目。ht29细胞上的近似egfr受体数目为75,000，指示对于测试的抗体的有效细胞毒性不需要高抗原密度。实施例4.通过双重掩蔽的baa的原代t细胞活化为了确定ci106和ci107中的cd3ε和egfr掩蔽物相对于ci011和ci040是否可减弱原代t细胞活化，进行流式细胞术测定。根据实施例3中所述的条件共培养人pbmc和u266细胞。孵育48小时后，沉淀细胞，除去培养基，且将细胞重悬于50μl在facs染色缓冲液 2％fbs中含有抗cd45(miltenyi，目录130-002-880)、抗cd8apc-vio770(miltenyi，目录130-096-561)和抗cd69pe(bdpharmingen，目录555531)的混合物中。将细胞在4℃下振荡染色1小时，收获，洗涤，并重悬于最终体积的60μlfacs缓冲液中。在分析仪10(miltenyi)上获取数据且在v10(treestar)中将活化定量为表达cd69的cd8 t细胞高于pe同种型对照的百分比。在graphpadprism6中用曲线拟合对数据进行绘图。图3a展示ci106和ci107相对于ci011和ci040减弱原代cd8 t细胞的活化。图3b展示相对于蛋白酶活化的双特异性抗体act-104而言，双重掩蔽的抗体展现t细胞活化的偏移剂量反应曲线，指示掩蔽减弱t细胞活化。实施例5.实施方案的双重掩蔽的双特异性aa诱导小鼠中已建立的ht29-luc2肿瘤的消退在本实施例中，分析靶向egfr和cd3ε的双重掩蔽的baaci106和ci107在移植人t细胞的nsg小鼠中诱导已建立的ht-29-luc2异种移植肿瘤消退或减少其生长的能力。人结肠癌细胞系ht29-luc2获自perkinelmer,inc.,waltham,ma(原名caliperlifesciences,inc.)，并根据已建立的程序培养。纯化的冷冻人pbmc获自hemacare,inc.,vannuys,ca。nsgtm(nod.cg-prkdcscidil2rgtm1wjl/szj)小鼠获自laboratories,barharbor,me。在第0天，用在100μlrpmi glutamax无血清培养基中的2×106ht29-luc2细胞在右肋皮下接种每只小鼠。在第3天，以1:1的cd3 t细胞与肿瘤细胞比率施用(腹腔内)来自单个供体的先前冷冻的pbmc。当肿瘤体积达到200mm3时(大约第12天)，将小鼠随机分配，分配到治疗组并根据表12静脉内给药。每周两次测量肿瘤体积和体重。表12.用于ht2-9luc2异种移植物研究的组和剂量。组计数治疗剂量(mg/kg)17pbsn/a27ci1060.537ci1061.547ci1070.557ci1071.5图4，绘制肿瘤体积对初始治疗剂量后的天数的图，展示ci106和ci107双重掩蔽的双特异性aa对ht29-luc2异种移植肿瘤生长的剂量依赖性效应。测试的最有效剂量是1.5mg/kg，导致肿瘤消退。统计学分析(rmanova，dunnett检验对pbs对照)在graphpadprism中进行。*＝p<0.05，**＝p<0.01，****＝p<0.0001。实施例6.实施方案的双重掩蔽的双特异性aa和双特异性抗体减少小鼠中已建立的hct116肿瘤的生长在本实施例中，分析靶向egfr和cd3ε的双特异性抗体、活化的ci104以及双重掩蔽的baaci106和ci107在移植人t细胞的nsg小鼠中诱导已建立的hct116异种移植肿瘤消退或减少其生长的能力。人结肠癌细胞系hct116获自atcc，并根据已建立的程序在rpmi glutamax 10％fbs中培养。肿瘤模型如实施例5中所述进行。根据表13对小鼠给药。表13.用于hct116异种移植物研究的组和剂量。组计数治疗剂量(mg/kg)18pbsn/a28ci1060.338ci1061.048ci1070.358ci1071.068act-1040.3图5，绘制肿瘤体积对初始治疗剂量后的天数的图，展示ci106和ci107双重掩蔽的双特异性aa对hct116异种移植肿瘤生长的剂量依赖性效应。测试的最有效剂量是1.0mg/kg，导致肿瘤停滞。以0.3mg/kg给药的act-104也导致肿瘤停滞，证明双重掩蔽的双特异性抗体与蛋白酶活化的双特异性抗体之间的功效差异为3倍。统计学分析(rmanova，dunnett检验对pbs对照)在graphpadprism中进行。*＝p<0.05，**＝p<0.01，****＝p<0.0001。实施例7.双重掩蔽的双特异性aa对食蟹猴t细胞的交叉反应性为了证实食蟹猴是相关毒性物种，将蛋白酶活化的ci104、ci106和ci107用于使用食蟹猴泛t细胞(bioreclamationivt)的基于流式细胞术的细胞结合测定和ht29-luc2细胞毒性测定，并将效力与人pbmc进行比较。方案如实施例2和3中所述。图6a和图6b展示，当使用人效应细胞(6a)或食蟹猴效应细胞(6b)时，所测试的双重掩蔽的双特异性抗体和蛋白酶活化的双特异性抗体在细胞毒性测定中的ec50是相似的。图6c和图6d展示蛋白酶活化的抗体和双重掩蔽的抗体与人t细胞(6c)和食蟹猴t细胞(6d)的结合是相似的。因此，食蟹猴被确定为耐受性研究的相关物种。实施例8.fc区中的突变影响食蟹猴中双重掩蔽的双特异性aa的耐受性在本实施例中，ci079和ci090以600μg/kg在初始型食蟹猴(n＝1)中给药以评估耐受性。基于如先前确立的ci011的mtd选择600μg/kg的起始剂量。猴子是中国来源的，并且体重范围为2.5kg至4kg。每个研究动物至少监测7天。基于临床征象、体重和食物消耗来评价耐受性。本研究按照标准操作程序在snblusa,ltd.(everett,wa)进行。表14描述在仅其fc区不同(表15)的ci079和ci090的双重掩蔽的双特异性aa(baa)给药后的临床观察结果。ci079含有fc突变l234f、l235e和p331s。ci090含有那些fc突变和n297q突变。在以600μg/kg给予ci090后没有观察到临床观察结果，而在给予ci079后在最初的24小时观察到呕吐，这证明fc区中的突变有助于这些分子的耐受性。表14baa剂量(μpk)观察结果ci079600在最初的24小时呕吐ci090600没有临床观察结果表15实施例9.食蟹猴中双重掩蔽的baa的耐受性在本实施例中，ci106和ci107以600μg/kg、2000μg/kg、4000μg/kg(仅ci107)或6000μg/kg(仅ci107)给药，以在单次iv推注施用至初始型食蟹猴(n＝1)后建立最大耐受剂量(mtd)。基于如先前确立的ci011的mtd选择600μg/kg的起始剂量。猴子是中国来源的，并且体重范围为2.5kg至4kg。每个研究动物至少监测7天。基于临床征象、体重、食物消耗和实验室分析来评价耐受性，所述实验室分析包括血清化学、血液学、细胞因子分析和流式细胞术以评价t细胞活化。在适应期间和在给药前、给药后48小时、72小时(仅血液学)和7天收集血液用于标准血清化学和血液学分析一次。在给药前和给药后1小时、4小时、8小时和24小时收集血液用于细胞因子分析。在给药前、给药后72小时和7天对外周血进行流式细胞术。本研究按照标准操作程序在snblusa,ltd.(everett,wa)进行。以6000μg/kg给药的ci107在给药后24小时内是致命的。在其他组中，在用2000μg/kg及以上剂量的ci106和ci107治疗的食蟹猴中观察到异常临床征象，包括呕吐和食物摄取减少。当存在时，这些发现是瞬时的，并且通常限于给药后48小时。在这些剂量下的血清化学发现包括在48小时丙氨酸转氨酶(alt)和天冬氨酸转氨酶(ast)的轻度升高不超过正常范围。在ci107以2000μg/kg和4000μg/kg治疗的动物中，总胆红素在48小时增加到正常范围之外，并且到第8天完全逆转。在ci106和ci107治疗的动物中，给药后观察到血清细胞因子il-2、il-6和ifng的瞬时增加，并且在给药后24小时消退。在给药后72小时观察到表达cd69、ki67和pd-1的t细胞的百分比增加，并且通常，ci107治疗的动物的阳性细胞的百分比更高。图7a-7c描绘alt(7a)、ast(7b)和总胆红素(7c)的给药前、给药后48小时和给药后7天的血清浓度。除了以2000μg/kg和4000μg/kg的总胆红素之外，食蟹猴的所有值均在已建立的正常范围内。以6000μg/kg的ci107仅有给药前数据，并且不包括在内。图8a-8c绘制il-2(8a)、il-6(8b)和ifn-g(8c)的血清细胞因子水平的增加。图9a-9c描绘如由在cd4 t细胞上的cd69表达(9a)、ki67表达(9b)和pd-1表达(9b)所测量的t细胞活化。实施例10.双重掩蔽的双特异性aa在食蟹猴中比活化的双特异性抗体更安全。在本实施例中，将蛋白酶活化的ci104和双重掩蔽的ci106和ci107在食蟹猴(n＝1)中以60μg/kg、180μg/kg(仅活化的ci104)、600μg/kg、2000μg/kg、4000μg/kg(仅ci107)或6000μg/kg(仅ci107)给药，以比较单次静脉内推注后掩蔽的抗体和未掩蔽的抗体的耐受性。耐受性评价和血液收集如实施例9中所述。双重掩蔽的baaci106和ci107的耐受剂量水平比蛋白酶活化的双特异性抗体高30-60倍。图10a-e绘制在给药后48小时ast的剂量依赖性增加(10a)、给药后48小时alt的剂量依赖性增加(10b)、给药后8小时il-6的剂量依赖性增加(10c)、给药后8小时ifng的剂量依赖性增加(10d)和给药后72小时ki67的剂量依赖性增加(10e)。对于双重掩蔽的抗体，所有参数的剂量反应曲线都偏移，指示相对于蛋白酶活化的双特异性抗体，耐受性改善且药效学效应减小。在一些实施方案中，il-6剂量反应曲线偏移超过60倍。实施例11.egfr结合的双重掩蔽的双特异性aa的耐受性依赖于egfr。在本实施例中，将靶向egfr和cd3ε的双重掩蔽的双特异性抗体ci107和靶向rsv和cd3ε的双重掩蔽的双特异性抗体ci128在食蟹猴(n＝1)中以2000μg/kg给药。耐受性评价和血液收集如以上实施例9中所述。ci128对急性器官毒性(总胆红素)和t细胞活化(il-6，pd-1)的量度没有影响，证明在食蟹猴中观察到的毒性依赖于egfr结合。这些数据还证明单独的cd3ε结合不足以诱导毒性。图11a-11c比较egfr结合的ci107和非egfr结合的ci128对总胆红素(11a)、il-6(11b)和表达pd-1的cd4 t细胞(11c)增加的影响。实施例12.具有不同亲和力和效力的抗cd3变体v12、v16和v19的人源化。本实施例描述抗cd3抗体变体v12、v16和v19。这三种变体源自亲本抗体hsp34通过选择性突变框架来进行抗人cd3单链可变片段(scfv)的人源化。简言之，将cdr移植到一系列轻链(lc)和重链(hc)人igg支架中，并选择性突变可变区框架中的许多氨基酸。免疫球蛋白在lc和hc的所有可能组合中表达，然后使用elisa和细胞上结合jurkat细胞来评价表达水平、单体百分比和cd3亲和力。将所需组合的可变区表达为以双特异性抗体(tcb)形式的scfv，然后在细胞毒性测定中评价表达水平、单体百分比、cd3亲和力和功能。v12、v16和v19变体的亲和力使用表面等离子共振(spr)测量。表面是hc200m，基于线性、合成聚羧酸酯的羧酸盐化水凝胶。表面通道用标准edc/nhs胺偶联方案活化。通道1和2是空白的，通道3和4是各种抗人cd3抗体。通过在1.0ml10mm乙酸钠ph4.5中将v12、v16、v19和mm194抗体稀释至5μg/ml来产生表面。在pbst(10mm磷酸钠，ph7.4，150mm氯化钠，0.05％tween-20)中在20℃下进行动力学分析。再生是一系列的三次注射；单次5μl注射20mm氢氧化钠，然后两次5μl注射新鲜制备的10mm氢氧化钠。用与缓冲液空白交替的反向3倍连续稀释进行配置。人cd3egfc得自sinobiologicalinc.(中国北京，目录号ct041-h0305h)，用无菌水自基于pbs和稳定剂的冻干制剂重构。用溶液中的分析物从300nm或100nm人cd3下开始的浓度进行连续稀释。用scrubber软件进行处理。这些变体也使用所述方法工程化成靶向egfr和cd3的双重掩蔽的双特异性aa，并用于如实施例3中所述的体外细胞毒性测定。图12a描绘v12、v16和v19相对于hsp34的亲和力测量。v12在12nm下具有最高亲和力，而v16在70nm下具有最低亲和力。图12b描绘活化的或双重掩蔽的双特异性抗体对ht29-luc2细胞的细胞毒性。活化分子的细胞杀伤的效力存在轻微差异，其中v16是最有效的。双重掩蔽的分子在抗细胞杀伤的保护作用方面也有轻微的差异。实施例13.双重掩蔽的baa使得能够延长食蟹猴中的pk。在本实施例中，在食蟹猴中以60μg/kg、180μg/kg(act-104)或2000μg/kg(ci107)给予蛋白酶活化的双特异性抗体act-104和双重掩蔽的双特异性抗体ci107。在5分钟(仅act-104)、30分钟、4小时(仅act-104)、24小时、48小时(仅act-104)、96小时和168小时收集血浆样品。血浆浓度通过elisa测量，使用抗独特型抗体捕获，辣根过氧化物酶(hrp)标记的抗人igg(fc)用于检测，并使用3,3′,5,5′-四甲基联苯胺(tmb)显现。从标准曲线内插血浆浓度值并使用graphpadprism绘图。还进行曲线下面积(auc)分析。图13描绘双重掩蔽的分子ci107相对于蛋白酶活化的分子act-104的延长pk。ci107的暴露(auc)为448天*nm，而act-104(60μg/kg)的暴露(auc)为0.04天*nm，表示在血浆暴露方面的差异大于10,000倍。实施例14.双重掩蔽的双特异性aa对蛋白酶裂解的敏感性与肿瘤功效和肿瘤t细胞浸润有关。本实施例描述ht29-luc2异种移植物模型中的抗肿瘤功效和肿瘤t细胞浸润。模型如实施例5所述进行。在肿瘤t细胞浸润研究中，小鼠接受单剂量的测试制品，并在给药后7天收获肿瘤。产生福尔马林固定石蜡包埋(ffpe)块以用于组织学。所用的测试制品是ci011、ci020(缺乏可裂解底物的双重掩蔽的双特异性抗体)、ci040和ci048。测试制品的蛋白酶敏感性和底物可裂解性如下：ci040>ci011>ci020。根据表16对小鼠给药。表16.用于ht29-luc2异种移植物研究的组和剂量。组计数治疗剂量(mg/kg)研究18pbsn/a功效28ci0110.3功效38ci0200.3功效48ci0400.3功效58ci0480.3功效65pbsn/a浸润75ci0111.0浸润85ci0201.0浸润95ci0401.0浸润105ci0481.0浸润图14a描绘在pbmc移植的nsg小鼠中在ht29-luc2肿瘤干预模型中的功效。在本实施例中的抗肿瘤效力与测试制品的蛋白酶敏感性和底物可裂解性有关，最有效的测试制品是完全蛋白酶活化的ci048。图14b描绘肿瘤切片的cd3染色(暗染色)，作为t细胞浸润到肿瘤中的程度的量度。肿瘤t细胞浸润与测试制品的蛋白酶敏感性和底物可裂解性有关。实施例15.第二代双重掩蔽的双特异性aa在食蟹猴中比第一代分子更安全。在本实施例中，比较ci011、ci040、ci048(第一代分子)、act-104、ci106和ci107(第二代分子)的食蟹猴耐受性数据。在本实施例中提供的数据是由两个食蟹猴耐受性研究汇编的。将蛋白酶活化的ci104和ci048在食蟹猴中以20μg/kg(仅ci048)、60μg/kg或180μg/kg(仅act-104)给药。双重掩蔽的ci011、ci040、ci106和ci107以600μg/kg、2000μg/kg、4000μg/kg(仅ci107)或6000μg/kg(仅ci107)给药，以比较双重掩蔽且活化的双特异性抗体在单次静脉内推注后的耐受性。耐受性评价如实施例8中所述。表17汇总单剂量测试制品后的临床观察结果。第二代蛋白酶活化的双特异性抗体act-104的耐受剂量比第一代蛋白酶活化的双特异性抗体ci048高2倍。ci106和ci107的耐受剂量比第一代抗体ci011和ci040高30-60倍。表17实施例16.可活化的抗egfr抗体的掩蔽效率的评价掩蔽抗体与其抗原结合的能力是抑制结合的实例，并且在此列举为掩蔽效率(me)。掩蔽效率可计算为aa结合的kd除以在相同条件下测量的抗体结合的kd。抑制的程度取决于抗体对其抗原的亲和力、抑制剂(即，掩蔽部分)对抗体的亲和力和所有反应物的浓度。在aa情况下，拴系的掩蔽部分肽(抑制剂)的局部浓度非常高，约为10mm，因此中等亲和力的肽将有效地掩蔽aa抗原结合。所述测定的一般概述如下：将nunc,maxisorptm板在4℃下用100μl/孔的1μg/ml的人egfr(randdsystems)在pbs，ph7.4中的溶液涂覆过夜。将板用3xpbst(pbs，ph7.4，0.05％tween-20)洗涤，并且在室温下用200μl/孔的10mg/mlbsa的pbst溶液将孔封闭2小时。将板用3xpbst(pbs，ph7.4，0.05％tween-20)洗涤。可在10mg/mlbsa的pbst溶液中制备稀释曲线，如下表18所示。在本实施例中，最高浓度对于亲本抗体为10nm且对于aa为400nm，然而，可增加或降低最高浓度以得到具有较强或较弱掩蔽的aa的完全饱和结合曲线。表18.用于掩蔽效率测定的板布局。将结合溶液添加到板中，然后将其在室温下孵育1小时，然后洗涤3xpbst(pbs，ph7.4，0.05％tween-20)。添加100μl/孔的在10mg/mlbsa的pbst溶液中1:4000稀释的山羊抗人igg(fab特异性，sigma目录号a0293)，并将板在室温下孵育1小时。用tmb和1nhcl使板显影。图15和图16是本公开的可活化抗egfrc225v5抗体、上述可活化抗egfr抗体3954-2001-c225v5和抗egfr抗体c225v5的结合等温线的图。在graphpadprism中产生曲线，并且将数据拟合到单位点饱和的模型，并确定kd。kd和me值提供在表19中。表19.从图15和图16中所示的结合等温线计算的kd和me值。kd(nm)me3954-2001-c225v513130cf08-2001-c225v50.22cf13-2001-c225v50.33cf19-2001-c225v527270cf22-2001-c225v578780cf41-2001-c225v552520cf46-2001-c225v5110实施例17.双重掩蔽的baa在食蟹猴中的药代动力学。在本实施例中，将双重掩蔽的双特异性抗体ci107在食蟹猴中以600μg/kg、2000μg/kg或4000μg/kg给药。在30分钟、4小时(仅600μg/kg)、24小时、48小时(仅600μg/kg和4000μg/kg)、96小时和168小时收集血浆样品。如实施例13中通过elisa测量血浆浓度。图20描绘在600μg/kg、2000μg/kg或4000μg/kg的单次静脉内给药后双重掩蔽的baaci107的pk。实施例18.双重掩蔽的双特异性可活化抗体的egfr依赖性细胞毒性为了确定ci090和ci091中的抗cd3ε、cd3掩蔽物和蛋白酶底物是否可相对于ci011进一步减弱细胞杀伤，使用实施例3中描述的方法进行细胞毒性测定。测试以下双特异性活化的抗体和双重掩蔽的双特异性可活化抗体的滴定：ci011、ci090、ci091、活化的ci090和ci048。另外，使用非egfr结合的双特异性可活化的抗体ci064来证明细胞毒性的egfr依赖性。图21展示ci090和ci091相对于ci011进一步减弱对egfr ht29-luc2细胞的杀伤，然而，活化的ci090的效力与ci048相当。ci090和ci091相对于活化的双特异性抗体的ec50偏移增加，表示相对于ci011，这些分子的掩蔽效率增加。当用ci064处理细胞时没有观察到细胞毒性，证明细胞杀伤对egfr靶向的依赖性。实施例19.通过双重掩蔽的双特异性可活化抗体的原代t细胞活化为了确定ci090和ci091中的抗cd3ε、cd3掩蔽物和蛋白酶底物是否可相对于ci011减弱原代t细胞活化，如实施例4所述进行流式细胞术测定。图22展示ci090和ci091相对于ci011进一步减弱原代cd8 t细胞的活化。实施例20.实施方案的双重掩蔽的双特异性可活化抗体诱导小鼠中已建立的ht29-luc2肿瘤的消退在本实施例中，分析双特异性可活化抗体ci011、ci090和ci091在移植人pbmc的nsg小鼠中诱导已建立的ht-29-luc2异种移植肿瘤消退或减少其生长的能力。所述方法如实施例5中所述。表20.用于ht-29-luc2异种移植物研究的组和剂量。图23，绘制肿瘤体积对初始治疗剂量后天数的关系，展示对于所有测试的双特异性可活化抗体，1mg/kg的每周剂量诱导肿瘤消退。实施例21.在食蟹猴中，双重掩蔽的双特异性可活化抗体引发比活化的双特异性抗体少的细胞因子释放。在本实施例中，将蛋白酶活化的ci104和双重掩蔽的ci011、ci090和ci091在食蟹猴(n＝1)以0.06mg/kg、0.18mg/kg(活化的ci104)或600mg/kg(ci011、ci090、ci091)给药。在给药前和给药后1小时、4小时、8小时和24小时收集血液用于细胞因子分析。使用lifetechnologiesmonkeymagnetic29-plexpanel试剂盒(产品编号lcp0005m)分析样品。在bioradbioplex200仪器上获取数据。本分析按照标准操作程序在snblusa,ltd.(everett,wa)进行。图24绘制给药后8小时的il-6水平。即使是在以更高的剂量递送时，双重掩蔽的双特异性可活化抗体ci011也诱导比活化的ci104显著更少的细胞因子释放，证明掩蔽对t细胞活化的作用。il-6在ci090和ci091治疗的动物中甚至进一步降低，反映了相对于ci011，这些分子的掩蔽效率增加。其他实施方案虽然本发明已经结合其详细说明来描述，但是前述描述意图具有说明性而非限制本发明范围，其由附加权利要求范围来界定。其他方面、优势和修改在以下的范围内。序列表<110>西托姆克斯治疗公司(cytomxtherapeutics,inc.)布斯塔尼•德雷斯勒•玛丽(boustany,leilamarie)拉波特•谢里•l(laporte,sherryl.)欧文•布莱恩•a(irving,bryana.)弗兰德斯•珍妮•格丽斯(flandez,jeannegrace)<120>抗体、可活化抗体、双特异性抗体和双特异性可活化抗体及其使用方法<130>cytm-055/001us322001-2516<150>62/572,468<151>2017-10-14<150>62/577,140<151>2017-10-25<150>62/613,358<151>2018-01-03<150>62/666,065<151>2018-05-02<150>62/731,622<151>2018-09-14<160>216<170>patentinversion3.5<210>1<211>109<212>prt<213>人工序列(artificialsequence)<220><223>合成<400>1glnthrvalvalthrglngluproserpheservalserproglygly151015thrvalthrleuthrcysargserserthrglyalavalthrthrser202530asntyralaasntrpvalglnglnthrproglyglnalaproarggly354045leuileglyglythrasnlysargalaproglyvalproaspargphe505560serglyserileleuglyasnlysalaalaleuthrilethrglyala65707580glnalaaspaspgluserasptyrtyrcysalaleutrptyrserasn859095leutrpvalpheglyglyglythrlysleuthrvalleu100105<210>2<211>125<212>prt<213>人工序列(artificialsequence)<220><223>合成<400>2gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserthrtyr202530alametasntrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval354045alaargileargserlystyrasnasntyralathrtyrtyralaasp505560servallysaspargphethrileserargaspaspserlysasnser65707580leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr859095tyrcysvalarghisglyasnpheglyasnsertyrvalsertrpphe100105110alatyrtrpglyglnglythrleuvalthrvalserser115120125<210>3<211>125<212>prt<213>人工序列(artificialsequence)<220><223>合成<400>3gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015serleulysleusercysalaalaserglyphethrpheserthrtyr202530alametasntrpvalargglnalaserglylysglyleuglutrpval354045glyargileargserlystyrasnasntyralathrtyrtyralaasp505560servallysaspargphethrileserargaspaspserlysasnthr65707580alatyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr859095tyrcysthrarghisglyasnpheglyasnsertyrvalsertrpphe100105110alatyrtrpglyglnglythrleuvalthrvalserser115120125<210>4<211>109<212>prt<213>人工序列(artificialsequence)<220><223>合成<400>4glnalavalvalthrglngluproserleuthrvalserproglygly151015thrvalthrleuthrcysargserserthrglyalavalthrthrser202530asntyralaasntrpvalglnglnlysproglyglnalaproarggly354045leuileglyglythrasnlysargalaproglythrproalaargphe505560serglyserleuileglyglylysalaalaleuthrleuserglyala65707580glnprogluaspglualaglutyrtyrcysalaleutrptyrserasn859095leutrpvalpheglyglyglythrlysleuthrvalleu100105<210>5<211>7<212>prt<213>人工序列(artificialsequence)<220><223>合成<400>5glythrasnlysargalapro15<210>6<211>9<212>prt<213>人工序列(artificialsequence)<220><223>合成<400>6alaleutrptyrserasnleutrpval15<210>7<211>5<212>prt<213>人工序列(artificialsequence)<220><223>合成<400>7thrtyralametasn15<210>8<211>19<212>prt<213>人工序列(artificialsequence)<220><223>合成<400>8argileargserlystyrasnasntyralathrtyrtyralaaspser151015vallysasp<210>9<211>14<212>prt<213>人工序列(artificialsequence)<220><223>合成<400>9hisglyasnpheglyasnsertyrvalsertrpphealatyr1510<210>10<211>15<212>prt<213>人工序列(artificialsequence)<220><223>合成<400>10metmettyrcysglyglyasngluvalleucysglyproargval151015<210>11<211>15<212>prt<213>人工序列(artificialsequence)<220><223>合成<400>11glytyrargtrpglycysglutrpasncysglyglyilethrthr151015<210>12<211>15<212>prt<213>人工序列(artificialsequence)<220><223>合成<400>12glytyrleutrpglycysglutrpasncysglyglyilethrthr151015<210>13<211>8<212>prt<213>人工序列(artificialsequence)<220><223>合成<400>13leuserglyargseraspasnhis15<210>14<211>8<212>prt<213>人工序列(artificialsequence)<220><223>合成<400>14leuserglyargseraspasphis15<210>15<211>13<212>prt<213>人工序列(artificialsequence)<220><223>合成<400>15ileserserglyleuleuserglyargseraspasnhis1510<210>16<211>13<212>prt<213>人工序列(artificialsequence)<220><223>合成<400>16ileserserglyleuleuserglyargseraspglnhis1510<210>17<211>13<212>prt<213>人工序列(artificialsequence)<220><223>合成<400>17ileserserglyleuleuserglyargseraspasphis1510<210>18<211>8<212>prt<213>人工序列(artificialsequence)<220><223>合成<400>18leuserglyargseraspasnhis15<210>19<211>8<212>prt<213>人工序列(artificialsequence)<220><223>合成<400>19leuserglyargserglyasnhis15<210>20<211>12<212>prt<213>人工序列(artificialsequence)<220><223>合成<400>20thrserthrserglyargseralaasnproarggly1510<210>21<211>8<212>prt<213>人工序列(artificialsequence)<220><223>合成<400>21ileserserglyleuleuserser15<210>22<211>8<212>prt<213>人工序列(artificialsequence)<220><223>合成<400>22glnasnglnalaleuargmetala15<210>23<211>10<212>prt<213>人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技术特征：

1.一种双特异性可活化抗体(baa)，其中所述baa在被活化时特异性结合两个靶标并且包含以下结构：

a.特异性结合第一靶标的igg抗体(ab1)，其中所述ab1包含两条重链(ab1hc)和两条轻链(ab1lc)；并且其中所述ab1连接至第一掩蔽部分(mm1)，所述第一掩蔽部分连接至第一可裂解部分(cm1)以形成mm1-cm1构建体，其中mm1-cm1构建体的羧基末端连接至所述ab1的每条轻链的每个氨基末端，其中

所述mm1抑制所述ab1与其靶标的结合；并且

所述cm1是充当第一蛋白酶的底物的多肽，

b.两个scfv(各自为ab2)，其各自特异性结合第二靶标，其中每个ab2包含连接至重链可变区的轻链可变区，其中每个ab2的羧基末端连接至每个ab1重链的氨基末端；并且其中每个ab2连接至第二掩蔽部分(mm2)，所述第二掩蔽部分连接至第二可裂解部分(cm2)以形成mm2-cm2构建体，其中每个mm2-cm2构建体的羧基末端连接至每个ab2的氨基末端，其中

所述mm2抑制所述ab2与其靶标的结合；并且

所述cm2是充当第二蛋白酶的底物的多肽，

并且其中所述baa具有以下特征中的至少一种：

i.mm2包含氨基酸序列seqidno:12；

ii.mm1包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列；

iii.ab2包含如seqidno:2或seqidno:3中所示的重链可变结构域或如seqidno:1或seqidno:4中所示的轻链可变结构域；以及

iv.ab1包含fc区，所述fc区在如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235、n297和p331中的至少一个处包含氨基酸取代，使得所述baa具有降低的效应子功能。

2.如权利要求1所述的baa，其中ab2包含如seqidno:2或seqidno:3中所示的重链可变结构域和如seqidno:1或seqidno:4中所示的轻链可变结构域。

3.如权利要求1所述的baa，其中所述ab1结合肿瘤靶标，并且所述ab2结合免疫效应靶标。

4.如权利要求1至3中任一项所述的baa，其中所述baa是t细胞接合双特异性(tcb)aa(tcbaa)。

5.如权利要求1至4中任一项所述的baa，其中所述ab1结合egfr，并且所述ab2结合cd3ε。

6.如权利要求1至5中任一项所述的baa，其中所述mm1包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列。

7.如权利要求1至5中任一项所述的baa，其中所述mm1包含选自由seqidno:85和seqidno:78组成的组的氨基酸序列。

8.如权利要求1至5中任一项所述的baa，其中所述mm1包含seqidno:78。

9.如权利要求1至8中任一项所述的baa，其中所述mm2包含氨基酸序列seqidno:12。

10.如权利要求1至9中任一项所述的baa，其中所述cm包含seqidno:14的氨基酸序列。

11.如权利要求1至9中任一项所述的baa，其中所述cm包含seqidno:17的氨基酸序列。

12.如权利要求1至9中任一项所述的baa，其中所述cm所述cm包含seqidno:16的氨基酸序列。

13.如权利要求1至9中任一项所述的baa，其中cm1包含选自包含seqidno:14和seqidno:16的组的氨基酸序列。

14.如权利要求1至9中任一项所述的baa，其中cm2包含选自包含seqidno:14和seqidno:17的组的氨基酸序列。

15.如权利要求1至14中任一项所述的baa，其中ab1在氨基酸位置l234、l235和p331中的至少两个处包含氨基酸取代。

16.如权利要求15所述的baa，其中ab1在氨基酸位置l234、l235和p331处包含氨基酸取代。

17.如权利要求15所述的baa，其中ab1包含l234f、l235e和p331s氨基酸取代。

18.如权利要求15所述的baa，其中所述ab1包含fc区，所述fc区在n297处包含氨基酸取代。

19.如权利要求1至14中任一项所述的baa，其中ab1在氨基酸位置l234f、l235e、p331s和n297q处包含氨基酸取代。

20.如权利要求1所述的baa，其中所述ab1的重链包含seqidno:69、seqidno:70、seqidno:71、seqidno:72、seqidno:73、seqidno:74、seqidno:75和seqidno:76中的任一种，如表6中所示。

21.baaci106，其包含如表11和实施例1中提供的布局和序列。

22.baaci107，其包含如表11和实施例1中提供的布局和序列。

23.baaci079，其包含如表11和实施例1中提供的布局和序列。

24.baaci090，其包含如表11和实施例1中提供的布局和序列。

25.一种可活化抗体(aa)，其包含：

a)特异性结合cd3的ε链(cd3ε)的抗体或其抗原结合片段(ab)；

b)偶联至所述ab的掩蔽部分(mm)，其中当所述aa处于未裂解状态时，所述mm减少或抑制所述ab与所述cd3ε的结合，其中所述mm包含氨基酸序列seqidno:12；以及

c)偶联至所述ab的可裂解部分(cm)，其中所述cm是充当蛋白酶的底物的多肽。

26.如权利要求25所述的aa，其中所述cm包含表4中所示的序列中的任一种。

27.如权利要求25所述的aa，其中所述cm包含可被丝氨酸蛋白酶或mmp裂解的底物。

28.如权利要求25所述的aa，其中所述cm包含选自由seqidno:18-56组成的组的氨基酸序列。

29.如权利要求25所述的aa，其中所述蛋白酶是mmp。

30.如权利要求25所述的aa，其中所述蛋白酶是丝氨酸蛋白酶。

31.如权利要求25所述的aa，其中所述特异性结合cd3的ab是如权利要求38-47中任一项所述的抗体。

32.一种可活化抗体(aa)，其包含：

a.特异性结合表皮生长因子受体(egfr)的抗体或其抗原结合片段(ab)；

b.偶联至所述ab的掩蔽部分(mm)，其中当所述aa处于未裂解状态时，所述mm减少或抑制所述ab与所述egfr的结合，并且其中所述mm包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列；以及

c.偶联至所述ab的可裂解部分(cm)，其中所述cm是充当蛋白酶的底物的多肽。

33.如权利要求32所述的aa，其中所述mm包含seqidno:78的氨基酸序列。

34.如权利要求32至33中任一项所述的aa，其中所述cm包含可被丝氨酸蛋白酶或mmp裂解的底物。

35.如权利要求32至33中任一项所述的aa，其中所述cm包含选自由seqidno:18-56组成的组的氨基酸序列。

36.如权利要求32所述的aa，其中所述cm包含seqidno:14的氨基酸序列。

37.如权利要求32所述的aa，其中所述cm包含seqidno:16的氨基酸序列。

38.一种特异性结合cd3的ε链(cd3ε)的抗体或其抗原结合片段(ab)，其中所述抗体包含如seqidno:2或seqidno:3中所示的重链可变结构域或如seqidno:1或seqidno:4中所示的轻链可变结构域。

39.如权利要求38所述的ab，其中所述抗体包含如seqidno:2或seqidno:3中所示的重链可变结构域和如seqidno:1或seqidno:4中所示的轻链可变结构域。

40.如权利要求38所述的ab，其包含如seqidno:2中所示的重链可变结构域。

41.如权利要求38所述的ab，其包含如seqidno:3中所示的重链可变结构域。

42.如权利要求38所述的ab，其中所述抗体包含如seqidno:1中所示的轻链可变结构域。

43.如权利要求38所述的ab，其包含如seqidno:4中所示的轻链可变结构域。

44.如权利要求38所述的ab，其包含如seqidno:2中所示的重链可变结构域和如seqidno:1中所示的轻链可变结构域。

45.如权利要求38所述的ab，其包含如seqidno:3中所示的重链可变结构域和如seqidno:1中所示的轻链可变结构域。

46.如权利要求38所述的ab，其包含如seqidno:3中所示的重链可变结构域和如seqidno:4中所示的轻链可变结构域。

47.如权利要求38所述的ab，其包含如seqidno:2中所示的重链可变结构域和如seqidno:4中所示的轻链可变结构域。

48.如权利要求32至47中任一项所述的ab，其中所述ab是双特异性ab。

49.如权利要求32至47中任一项所述的aa，其中所述抗体是scfv。

50.如权利要求32至47中任一项所述的aa，其中所述抗体是igg1抗体。

51.一种可活化抗体(aa)，其包含：

a)特异性结合cd3的ε链(cd3ε)的抗体或其抗原结合片段(ab)，其中所述抗体包含如seqidno:2或seqidno:3中所示的重链可变结构域或包含如seqidno:1或seqidno:4中所示的轻链可变结构域；

b)偶联至所述ab的掩蔽部分(mm)，其中当所述aa处于未裂解状态时，所述mm减少或抑制所述ab与所述cd3ε的结合；以及

c)偶联至所述ab的可裂解部分(cm)，其中所述cm是充当蛋白酶的底物的多肽。

52.如权利要求51所述的aa，其中所述ab包含如seqidno:2中所示的重链可变结构域。

53.如权利要求51所述的aa，其中所述ab包含如seqidno:3中所示的重链可变结构域。

54.如权利要求51所述的aa，其中所述ab包含如seqidno:1中所示的轻链可变结构域。

55.如权利要求51所述的aa，其中所述ab包含如seqidno:4中所示的轻链可变结构域。

56.如权利要求51所述的aa，其中所述ab包含如seqidno:2中所示的重链可变结构域和如seqidno:1中所示的轻链可变结构域。

57.如权利要求51所述的aa，其中所述ab包含如seqidno:3中所示的重链可变结构域和如seqidno:1中所示的轻链可变结构域。

58.如权利要求51所述的aa，其中所述ab包含如seqidno:2中所示的重链可变结构域和如seqidno:4中所示的轻链可变结构域。

59.如权利要求51所述的aa，其中所述ab包含如seqidno:3中所示的重链可变结构域和如seqidno:4中所示的轻链可变结构域。

60.如权利要求51至59中任一项所述的aa，其中所述mm包含表3中所示的序列中的任一种。

61.如权利要求51至59中任一项所述的aa，其中所述cm包含表4中所示的序列中的任一种。

62.一种双特异性可活化抗体(baa)，其包含如权利要求51至61所述的aa中的任一种。

63.一种可活化抗体(aa)，其包含：

a.特异性结合靶标的抗体(ab)，其中所述抗体是igg1抗体，并且其中所述抗体的fc区在如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235和p331处包含氨基酸取代，使得所述aa具有降低的效应子功能；

b.偶联至所述ab的掩蔽部分(mm)，其中当所述aa处于未裂解状态时，所述mm减少或抑制所述ab与所述靶标的结合；以及

c.偶联至所述ab的可裂解部分(cm)，其中所述cm是充当蛋白酶的底物的多肽。

64.如权利要求63所述的aa，其中所述fc区在至少如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235、n297和p331处包含氨基酸取代，使得所述aa具有降低的效应子功能。

65.如权利要求63或64所述的aa，其中所述靶标选自由表9中提供的靶标组成的组。

66.一种双特异性可活化抗体(baa)，其包含：

a.特异性结合第一靶标的igg抗体(ab1)，其中所述ab1包含两条重链(ab1hc)和两条轻链(ab1lc)；并且其中所述ab1连接至第一掩蔽部分(mm1)，所述第一掩蔽部分连接至第一可裂解部分(cm1)以形成mm1-cm1构建体，其中mm1-cm1构建体的羧基末端连接至所述ab1的每条轻链的每个氨基末端，其中

所述mm1抑制所述ab1与其靶标的结合；并且

所述cm1是充当第一蛋白酶的底物的多肽，

b.两个scfv(各自为ab2)，其各自特异性结合第二靶标，其中每个ab2包含连接至轻链可变区的重链可变区，其中每个ab2的羧基末端连接至每个ab1重链的氨基末端；并且其中每个ab2连接至第二掩蔽部分(mm2)，所述第二掩蔽部分连接至第二可裂解部分(cm2)以形成mm2-cm2构建体，其中每个mm2-cm2构建体的羧基末端连接至每个ab2的氨基末端，其中

所述mm2抑制所述ab2与其靶标的结合；并且

所述cm2是充当第二蛋白酶的底物的多肽，

并且其中所述ab1包含fc区，所述fc区在如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235、n297和p331中的至少一个处包含氨基酸取代，使得所述baa具有降低的效应子功能。

67.如权利要求66所述的baa，其中所述fc区在至少如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235、n297和p331处包含氨基酸取代，使得所述baa具有降低的效应子功能。

68.如权利要求66所述的baa，其中所述fc区在至少如由如kabat中所示的eu索引编号的氨基酸位置l234、l235和p331处包含氨基酸取代，使得所述baa具有降低的效应子功能。

69.如权利要求66至68中任一项所述的baa，其中所述第一靶标选自由表9中提供的靶标组成的组，并且所述第二靶标选自由表9中提供的靶标组成的组。

70.如上述权利要求中任一项所述的aa或baa，其中其抗原结合片段选自由fab片段、f(ab')2片段、scfv、scab、dab、单结构域重链抗体和单结构域轻链抗体组成的组。

71.如上述权利要求中任一项所述的aa或baa，其中所述抗体是啮齿动物抗体、嵌合抗体、人源化抗体或完全人单克隆抗体。

72.如权利要求32-37和51-71中任一项所述的aa，其中所述aa是baa。

73.一种药物组合物，其包含如权利要求1-72中任一项所述的抗体、aa或baa以及任选的载剂。

74.如权利要求73所述的药物组合物，其包含另外的剂。

75.如权利要求74所述的药物组合物，其中所述另外的剂是治疗剂。

76.一种分离的核酸分子，其编码如权利要求1-72中任一项所述的抗体、aa或baa。

77.一种载体，其包含如权利要求76所述的分离的核酸分子。

78.一种载体，其包含plw289的核酸序列。

79.一种载体，其包含plw246的核酸序列。

80.一种载体，其包含plw307的核酸序列。

81.一种载体，其包含plw291的核酸序列。

82.一种细胞，其包含如权利要求77-81所述的载体中的任一种。

83.一种细胞，其包含plw289和plw246。

84.一种细胞，其包含plw307和plw291。

85.一种通过在导致如权利要求1-72中任一项所述的抗体、aa或baa表达的条件下培养细胞来产生所述抗体、aa或baa的方法，其中所述细胞包含如权利要求76所述的核酸分子或如权利要求78-81中任一项所述的载体。

86.一种治疗病症或疾病、减轻病症或疾病的症状或延迟病症或疾病的进展的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1-72中任一项所述的抗体、aa或baa或如权利要求73-75中任一项所述的药物组合物。

87.如权利要求86所述的方法，其中所述病症或疾病包含表达egfr的疾病细胞。

88.如权利要求86或87所述的方法，其中所述病症或疾病是癌症。

89.如权利要求88所述的方法，其中所述癌症是肛门癌、基底细胞癌、脑癌、膀胱癌、乳腺癌、骨癌、宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤、小肠癌、鳞状细胞癌、皮肤癌睾丸癌、甲状腺癌或子宫癌。

90.一种抑制受试者中血管生成的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1-72中任一项所述的抗体、aa或baa或如权利要求73-75中任一项所述的药物组合物。

91.如权利要求86-90中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用另外的剂。

92.如权利要求91所述的方法，其中所述另外的剂是治疗剂。

93.一种减少由抗体与其在健康组织上以及在患病组织上的靶标结合引起的对健康组织的损伤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用aa或baa或包含aa或baa的药物组合物，其中所述aa或baa是如本文提供的权利要求中任一项所述的aa或baa。

94.一种改善抗体治疗的耐受性的方法，其包括向有需要的受试者施用aa或baa或包含aa或baa的药物组合物，其中所述aa或baa是如本文提供的权利要求中任一项所述的aa或baa。

95.一种将t细胞募集至肿瘤组织的方法，其包括向有需要的受试者施用aa或baa或包含aa或baa的药物组合物，其中所述aa或baa是如本文提供的权利要求中任一项所述的aa或baa。

96.如权利要求1-72中任一项所述的抗体、aa或baa，或如权利要求73-75中任一项所述的药物组合物，其用作药物。

97.如权利要求1-72中任一项所述的抗体、aa或baa，或如权利要求73-75中任一项所述的药物组合物，其用于治疗病症或疾病、减轻病症或疾病的症状或延迟病症或疾病的进展的方法中，其中所述病症或疾病包含表达egfr的疾病细胞。

98.如权利要求1-72中任一项所述的抗体、aa或baa，或如权利要求73-75中任一项所述的药物组合物，其用于治疗癌症的方法中；任选地，其中所述癌症是肛门癌、基底细胞癌、脑癌、膀胱癌、乳腺癌、骨癌、宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤、小肠癌、鳞状细胞癌、皮肤癌睾丸癌、甲状腺癌或子宫癌。

99.如权利要求1-72中任一项所述的抗体、aa或baa，或如权利要求73-75中任一项所述的药物组合物，其用于治疗方法中，其中所述方法包括抑制血管生成。

100.如权利要求96至99中任一项使用的抗体、aa或baa，或药物组合物，其中所述使用包括施用另外的剂，任选地其中所述另外的剂是治疗剂。

技术总结
本文提供抗体、可活化抗体(AA)、双特异性抗体和双特异性可活化抗体(BAA)。本文还提供这些抗体、AA、双特异性抗体和BAA的制备方法和使用方法。

技术研发人员：L·M·布斯坦;S·L·拉波特;B·A·欧文;J·G·弗兰德斯
受保护的技术使用者：西托姆克斯治疗公司
技术研发日：2018.10.12
技术公布日：2020.06.05