本发明涉及高分子水凝胶领域，特别涉及一种医用多功能水凝胶敷料的制备方法。
背景技术：
高分子水凝胶是一种含水量大、亲水性的三维网络结构高分子，其内部存在的化学交联或物理交联结构使其只能溶胀而不能溶解。高分子水凝胶具有优异的粘弹性、高含水量和保水率，良好的生物相容性。可应用于农业、食品工程以及生物医学领域。但是由于高分子水凝胶水含量高，受到拉应力或压应力时，均会因为强度低而破坏，难以满足实际应用的需求。
羟丙基壳聚糖是在壳聚糖分子中c6位羟基经醚化反应引入羟丙基而得到的另一种水溶性衍生物，羟丙基的引入，改善了壳聚糖的水溶性。羟丙基壳聚糖常被制成药物缓释材料。多醛基海藻酸钠可代替常用的甲醛、戊二醛等对人体毒害较大的交联剂；羟丙基壳聚糖与多醛基海藻酸钠共混发生化学交联，可制成水凝胶材料；由于羟丙基壳聚糖生物相容性好，对生物体无害，因此该类水凝胶具有在医药领域具有广阔的应用前景。。
申请公布号为“cn101463144a”的中国发明专利“羟丙基壳聚糖/氧化海藻酸钠自交联抗菌水凝胶材料的制备方法”公开了一种羟丙基壳聚糖/氧化海藻酸钠自交联抗菌水凝胶材料的制备方法，包括配料、羟丙基壳聚糖水溶液的制备和氧化海藻酸钠水溶液的制备，其特征在于：(1)配料：称取羟丙基壳聚糖、氧化海藻酸钠，各原料所占重量百分比为：羟丙基壳聚糖1～25％，氧化海藻酸钠1～30％，纳米银0.01～0.5％，蒸馏水余量；(2)羟丙基壳聚糖将加蒸馏水配成羟丙基壳聚糖的水溶液，羟丙基壳聚糖占所述水溶液的重量百分比为0.5～16％；(3)将氧化海藻酸钠加蒸馏水配成氧化海藻酸钠的水溶液，氧化海藻酸钠占所述水溶液的重量百分比为1～35％；(4)将羟丙基壳聚糖水溶液与氧化海藻酸钠水溶液以重量比为1∶0.5～1混合后，再按混合后的溶液的重量百分比为0.01～0.5％加入纳米银，待其于10～50℃下待其自交联得到羟丙基壳聚糖/氧化海藻酸钠自交联抗菌水凝胶材料。该中国发明专利公开了以羟丙基壳聚糖和氧化海藻酸钠为原料并加入纳米银抗菌颗粒获得抗菌水凝胶材料的方法，该方法中羟丙基壳聚糖和氧化海藻酸钠进行化学交联获得水凝胶，仅通过化学交联方法获得的水凝胶机械性能差，弹力差，保水性能差，影响了其应用。
技术实现要素：
为了弥补现有技术的不足，本发明提供了一种医用多功能水凝胶敷料的制备方法。
本发明的技术方案为：
一种医用多功能水凝胶敷料的制备方法，包括步骤：
1）羟丙基壳聚糖和氯化钠的混合水溶液与氧化海藻酸钠水溶液混合，并于15~50℃下同时发生化学交联和物理链缠结，形成初级凝胶；
2）向初级凝胶中加入氯化钠水溶液，继续进行物理链缠结，形成医用多功能水凝胶敷料。
本发明的医用多功能水凝胶敷料采用羟丙基壳聚糖和氧化海藻酸钠为原料，保证了水凝胶具备优良的抗菌性能。
本发明在羟丙基壳聚糖和氧化海藻酸钠发生席夫碱反应，进行化学交联的同时，在低浓度氯化钠盐的作用下，进行初步的链缠结，形成初级凝胶；然后初级凝胶中再加入浓度较高的氯化钠水溶液，再次进行物理的链缠结，本发明方法制备的水凝胶，网络结构更加均匀，机械性能、保水性能均显著提升。当然，需要注意的是，步骤1)中，氯化钠的浓度不宜过大。
本发明相对于现有技术，做了重大创新，在化学交联的同时，进行初步的少量的物理链缠结，增加了化学反应交联位点的均匀性；化学交联完毕后在氯化钠的作用下进一步进行物理的链缠结，显著提高了水凝胶产品的机械性能和保水性能。
作为优选方案，步骤1）中，羟丙基壳聚糖和氯化钠的混合水溶液中，羟丙基壳聚糖的浓度为3wt%~25wt%，氯化钠的浓度为0.02wt%~2wt%；氧化海藻酸钠的浓度为2wt%~25wt%。各物质浓度在以上范围内时，所形成的水凝胶机械性能、保水性能较好。
进一步地，羟丙基壳聚糖和氯化钠的混合水溶液中，氯化钠的浓度为0.02wt%~1wt%。在进行化学交联反应的同时，物理的链缠结不宜过多，因此步骤1）中氯化钠浓度较低。
作为优选方案，步骤1）中，羟丙基壳聚糖和氯化钠的混合水溶液与氧化海藻酸钠水溶液的重量比为1:0.5~2。
作为优选方案，步骤2）中氯化钠水溶液的浓度为3wt%~8wt%。步骤2）中，化学交联完全完成后，进一步加入浓度相对较高的氯化钠溶液，进一步进行物理的链缠结，以进一步提升水凝胶的机械性能和保水性能。
进一步地，步骤2）中氯化钠水溶液的浓度为5wt%~7wt%。
作为优选方案，步骤2）中，氯化钠水溶液与初级凝胶的质量比为0.2~2:1。
作为优选方案，步骤1）中羟丙基壳聚糖的制备方法为：壳聚糖分散于异丙醇中，加入四甲基氢氧化铵和环氧丙烷，10~90℃下反应6~8h，纯化得到羟丙基壳聚糖。羟丙基壳聚糖的制备方法采用现有的羟丙基壳聚糖的制备方法，之所以采用环氧丙烷改性壳聚糖是为了增加壳聚糖的水溶性。
作为优选方案，步骤1）中，氧化海藻酸钠的制备方法为：将海藻酸钠溶于蒸馏水，加入高碘酸钠，海藻酸钠固体与高碘酸钠的质量比为1:0.3~3，于10~50℃条件下避光反应2~8h，加入乙二醇和氯化钠搅拌5~30min终止反应，纯化得到氧化海藻酸钠。氧化海藻酸钠是为了获得醛基，作为交联剂，与改性的壳聚糖进行席夫碱反应，避免了有毒的交联剂的加入，适于医疗应用。
作为优选方案，步骤1）中，羟丙基壳聚糖和氯化钠的混合水溶液与氧化海藻酸钠水溶液混合后，加入医用有效成分，然后置于15~50℃下同时发生化学交联和物理链缠结。根据不同的治疗目的，可以在本发明步骤1）进行化学交联以及物理的链缠结时将有效成分包裹在水凝胶内，已到到更佳的缓释效果。医用有效成分可以根据需求添加。
本发明的有益效果为：
本发明医用多功能水凝胶敷料的制备方法，在步骤1）中，羟丙基壳聚糖和氧化海藻酸钠化学交联的反应体系中加入了低浓度的氯化钠，使体系在化学交联的同时，进行初步的物理链缠结，增加了化学交联反应位点的均匀性；然后在步骤2）中，向初级水凝胶中加入较高浓度的氯化钠溶液，使水凝胶进一步进行物理的链缠结，进一步增加了本发明所得水凝胶敷料的机械性能和保水性能。
壳聚糖天然具备多种抗菌、消炎、凝血作用；敷料保湿透气，符合伤口湿性愈合的条件；具备300%以上的溶胀率（对渗出液吸收性好）；机械性能好，拉伸强度、韧性高，适用性更广；聚合物网络可进一步结合抗菌纳米银、中草药贴剂等，进一步提高其抗菌性能。
本发明方法操作简单、原料易得，容易产业化。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1所得水凝胶的扫描电镜图；
图2为对比例1所得水凝胶的扫描电镜图；
图3为对比例2所得水凝胶的扫描电镜图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
一、原料的制备
羟丙基壳聚糖的制备：
称取壳聚糖100g，向壳聚糖中加入3l异丙醇，壳聚糖分散均匀后加入100ml四甲基氢氧化铵和2l环氧丙烷，在45℃下反应7h，纯化得到羟丙基壳聚糖。
氧化海藻酸钠的制备：
将100g海藻酸钠溶于1l蒸馏水，加入150g高碘酸钠，于35℃避光反应5h；加入50ml乙二醇和80gnacl搅拌20min终止反应，纯化得氧化海藻酸钠。
二、本发明医用多功能水凝胶敷料的制备
实施例1
一种医用多功能水凝胶敷料的制备方法，包括步骤：
1）配制羟丙基壳聚糖和氯化钠的混合水溶液
10g羟丙基壳聚糖、0.5g氯化钠溶于89.5g蒸馏水中，得到羟丙基壳聚糖和氯化钠的混合水溶液；
2）配制氧化海藻酸钠水溶液
10g氧化海藻酸钠溶于90g蒸馏水中，得到10%wt的氧化海藻酸钠水溶液；
3）配制氯化钠溶液
6g氯化钠溶于94g蒸馏水中，得到6wt%的氯化钠溶液；
4）100g羟丙基壳聚糖和氯化钠的混合水溶液与100g氧化海藻酸钠水溶液混合；于30℃下同时发生化学交联和物理链缠结，形成初级凝胶；
5）向上述初级凝胶中加入100g6wt%的氯化钠溶液，常温放置8h，继续进行物理链缠结，形成医用多功能水凝胶敷料。
本实施例所得医用多功能水凝胶敷料的扫描电镜图如图1所示，由图1可知，本实施例所得水凝胶网孔较多而且网孔大小及网孔分布非常均匀。
对比例1
一种医用多功能水凝胶敷料的制备方法，包括步骤：
1）配制羟丙基壳聚糖的水溶液
10g羟丙基壳聚糖、溶于90g蒸馏水中，得到羟丙基壳聚糖水溶液；
2）配制氧化海藻酸钠水溶液
10g氧化海藻酸钠溶于90g蒸馏水中，得到10%wt的氧化海藻酸钠水溶液；
3）配制氯化钠溶液
6g氯化钠溶于94g蒸馏水中，得到6wt%的氯化钠溶液；
4）100g羟丙基壳聚糖水溶液与100g氧化海藻酸钠水溶液混合；于30℃下发生化学交联，形成初级凝胶；
5）向上述初级凝胶中加入100g6wt%的氯化钠溶液，常温放置8h，继续进行物理链缠结，形成医用多功能水凝胶敷料。
对比例1与实施例1相比，初级凝胶形成过程中，不加入氯化钠，其余同实施例1。
对比例1所得医用多功能水凝胶敷料的扫描电镜图如图2所示，由图2可知，对比例1所得水凝胶虽然网孔较多，但是大小及分布不均匀。可见实施例1步骤4）氯化钠的存在对水凝胶网孔的均匀分布起到重要作用，这是由于初步的物理链缠结使得化学交联反应位点分布更加均匀。
对比例2
一种医用多功能水凝胶敷料的制备方法，包括步骤：
1）配制羟丙基壳聚糖的水溶液
10g羟丙基壳聚糖、溶于90g蒸馏水中，得到羟丙基壳聚糖水溶液；
2）配制氧化海藻酸钠水溶液
10g氧化海藻酸钠溶于90g蒸馏水中，得到10%wt的氧化海藻酸钠水溶液；
3）配制氯化钠溶液
6g氯化钠溶于94g蒸馏水中，得到6wt%的氯化钠溶液；
4）100g羟丙基壳聚糖水溶液与100g氧化海藻酸钠水溶液混合；于30℃下发生化学交联，形成医用多功能水凝胶敷料。
对比例2与对比例1相比，初级凝胶形成后，不再加入氯化钠进行物理的链缠结，其余同对比例1。
对比例2所得医用多功能水凝胶敷料的扫描电镜图如图3所示，由图3可知，对比例2所得水凝胶网孔较少，而且分布非常不均匀。可见，化学交联完成后的物理链缠结对水凝胶的结构影响显著。
实施例2
一种医用多功能水凝胶敷料的制备方法，包括步骤：
1）配制羟丙基壳聚糖和氯化钠的混合水溶液
8g羟丙基壳聚糖、0.2g氯化钠溶于91.8g蒸馏水中，得到羟丙基壳聚糖和氯化钠的混合水溶液；
2）配制氧化海藻酸钠水溶液
12g氧化海藻酸钠溶于88g蒸馏水中，得到12%wt的氧化海藻酸钠水溶液；
3）配制氯化钠溶液
7g氯化钠溶于93g蒸馏水中，得到7wt%的氯化钠溶液；
4）100g羟丙基壳聚糖和氯化钠的混合水溶液与100g氧化海藻酸钠水溶液混合；于40℃下同时发生化学交联和物理链缠结，形成初级凝胶；
5）向上述初级凝胶中加入100g7wt%的氯化钠溶液，常温放置6h，继续进行物理链缠结，形成医用多功能水凝胶敷料。
实施例3
一种医用多功能水凝胶敷料的制备方法，包括步骤：
1）配制羟丙基壳聚糖和氯化钠的混合水溶液
12g羟丙基壳聚糖、1g氯化钠溶于87g蒸馏水中，得到羟丙基壳聚糖和氯化钠的混合水溶液；
2）配制氧化海藻酸钠水溶液
8g氧化海藻酸钠溶于92g蒸馏水中，得到8%wt的氧化海藻酸钠水溶液；
3）配制氯化钠溶液
5g氯化钠溶于95蒸馏水中，得到5wt%的氯化钠溶液；
4）60g羟丙基壳聚糖和氯化钠的混合水溶液与100g氧化海藻酸钠水溶液混合；于50℃下同时发生化学交联和物理链缠结，形成初级凝胶；
5）向上述初级凝胶中加入80g5wt%的氯化钠溶液，常温放置7h，继续进行物理链缠结，形成医用多功能水凝胶敷料。
根据gb/t13022-1991的方法测试以上实施例及对比例所得水凝胶的拉伸强度，结果如表1所示。
根据hg/t3870-2008的方法测试以上实施例及对比例所得水凝胶的溶胀率，结果如表1所示。
表1各实施例及对比例所得水凝胶的性能测试结果
由表1可知，本发明所得医用多功能水凝胶敷料的机械性能和保水性能均显著提升。本发明所得医用多功能水凝胶敷料机械性能的提升主要基于两步物理的链缠结；保水性能显著提升，主要基于第一步的物理链缠结，在化学交联反应的同时，进行物理链缠结，增加了化学交联反应位点的均匀性。
1.一种医用多功能水凝胶敷料的制备方法，其特征在于，包括步骤：
1）羟丙基壳聚糖和氯化钠的混合水溶液与氧化海藻酸钠水溶液混合，并于15~50℃下同时发生化学交联和物理链缠结，形成初级凝胶；
2）向初级凝胶中加入氯化钠水溶液，继续进行物理链缠结，形成医用多功能水凝胶敷料。
2.如权利要求1所述医用多功能水凝胶敷料的制备方法，其特征在于：步骤1）中，羟丙基壳聚糖和氯化钠的混合水溶液中，羟丙基壳聚糖的浓度为3wt%~25wt%，氯化钠的浓度为0.02wt%~2wt%；氧化海藻酸钠的浓度为2wt%~25wt%。
3.如权利要求2所述医用多功能水凝胶敷料的制备方法，其特征在于：羟丙基壳聚糖和氯化钠的混合水溶液中，氯化钠的浓度为0.02wt%~1wt%。
4.如权利要求1或2所述医用多功能水凝胶敷料的制备方法，其特征在于：步骤1）中，羟丙基壳聚糖和氯化钠的混合水溶液与氧化海藻酸钠水溶液的重量比为1:0.5~2。
5.如权利要求1或2所述医用多功能水凝胶敷料的制备方法，其特征在于：步骤2）中氯化钠水溶液的浓度为3wt%~8wt%。
6.如权利要求5所述医用多功能水凝胶敷料的制备方法，其特征在于：步骤2）中氯化钠水溶液的浓度为5wt%~7wt%。
7.如权利要求1所述医用多功能水凝胶敷料的制备方法，其特征在于：步骤2）中，氯化钠水溶液与初级凝胶的质量比为0.2~2:1。
8.如权利要求1所述医用多功能水凝胶敷料的制备方法，其特征在于：步骤1）中羟丙基壳聚糖的制备方法为：壳聚糖分散于异丙醇中，加入四甲基氢氧化铵和环氧丙烷，10~90℃下反应6~8h，纯化得到羟丙基壳聚糖。
9.如权利要求1所述医用多功能水凝胶敷料的制备方法，其特征在于：步骤1）中，氧化海藻酸钠的制备方法为：将海藻酸钠溶于蒸馏水，加入高碘酸钠，海藻酸钠固体与高碘酸钠的质量比为1:0.3~3，于10~50℃条件下避光反应2~8h，加入乙二醇和氯化钠搅拌5~30min终止反应，纯化得到氧化海藻酸钠。
10.如权利要求1所述医用多功能水凝胶敷料的制备方法，其特征在于：步骤1）中，羟丙基壳聚糖和氯化钠的混合水溶液与氧化海藻酸钠水溶液混合后，加入医用有效成分，然后置于15~50℃下同时发生化学交联和物理链缠结。
技术总结