本公开涉及用于放射自显影成像的闪烁体产品和使用所述闪烁体产品的设备和方法。具体地，本公开涉及能够与非平面组织样本的表面相符的闪烁体产品，其可以在临床前和临床环境中找到用途。
背景
如果患者被发现有异常组织生长，例如癌性肿瘤，则外科医生可能需要从患者切除组织样本。这可能是为了从身体移除整个肿瘤的目的，作为阻止癌症的进一步生长和扩散的治疗方案的一部分。对于孤立性肿瘤来说情况特别就是这样，而且对于在原发肿瘤的区域中已经局部转移的那些肿瘤也是如此。
在癌症的外科手术移除中，外科医生面临许多挑战和决定。例如，当切除肿瘤或其他异常时，以整个肿瘤的移除为目的，外科医生可能需要决定包含要移除的肿瘤的组织的量。然而，当决定多少组织应该被移除时，在移除尽可能少的组织以试图包围肿瘤而不超出肿瘤的边距(margin)且不进入健康组织内与移除超过必要的组织以确保整个肿瘤从患者移除然而引起附随的损伤之间存在折衷。移除太多的组织会为患者带来不利的术后影响。目前，通过临床诊断方法例如在外科手术之前(例如通过超声波、乳房x线摄影术、正电子发射断层扫描术(pet)、磁共振成像(mri)扫描)对患者执行的诊断扫描来关于肿瘤的位置、大小和程度指导外科医生。然而，在外科手术期间，外科医生将基于经验和所切除的样本的触觉评估来做出判断，以决定足够的组织是否已经被移除以捕获肿瘤的全部。如果外科医生满意于所切除的组织是足够的，则外科医生将封闭切口并结束外科手术。
在组织样本的切除之后，患者常常被送回家以恢复健康，而组织样本被送至病理实验室进行组织学分析。病理实验室可以将组织样本分切成片(section)或切成薄片(microtome)，并分析各种组织切片，以便确定整个肿瘤是否已经被切除。在对肿瘤的程度和扩散的理解被完成之前，切成薄片和组织学分析花费几天到几周来完成。
经常发现，异常组织或肿瘤穿透表面或太靠近所切除的组织样本的表面而不确信整个异常组织/肿瘤已被移除。也就是说，组织学分析暗示，异常或癌性组织可能已经留在患者体内，或者无肿瘤组织朝向组织样本的外部的边距太小而不保证异常组织或肿瘤的全部已经从患者移除。患者可能需要为了再次手术而被召回，以便移除另外的组织，这对于患者会是令人担忧和不愉快的，并且需要将要被花费的另外的时间和人力资源。
本公开在前述上下文中被设计。
概述
根据本发明的一个方面，提供了一种用于在从受验者切除的组织样本的放射自显影成像中使用的柔性闪烁体产品。柔性闪烁体产品包括设置有闪烁体的隔膜(membrane)。闪烁体被配置成在使用中响应于来自在切除之前被施用于受验者的放射性药物的辐射而闪烁(发光)。该隔膜是自由顺从的，使得在正常使用中闪烁体产品可包裹在所切除的组织样本的表面周围，用于响应于从其发射的辐射而闪烁。
对隔膜的提及可以指膜或薄膜结构。隔膜可以具有比它的厚度大得多的横向尺寸。隔膜可以是柔韧的或自由顺从的，并且在使用中不受限制地能够通过包裹在所切除的组织样本周围而移动，以呈现提供与所切除的组织样本的表面邻接的表面的形状。
柔性闪烁体产品可以具有小于或等于3毫米的厚度。闪烁体产品可以具有小于或等于1毫米的厚度。闪烁体产品可以具有小于或等于500微米的厚度。闪烁体产品可以具有小于或等于100微米的厚度。闪烁体产品可以具有小于或等于20微米的厚度。闪烁体产品可以具有小于或等于10微米的厚度。
柔性闪烁体产品可以具有小于或等于10cm的长度。柔性闪烁体产品可以具有小于或等于10cm的宽度。
闪烁体可以包括基于聚乙烯甲苯(pvt)的闪烁体。
隔膜材料可以是闪烁体。例如，隔膜材料可以包括塑料闪烁体，例如bc-400、bc-404、bc-408、bc-498或聚萘二甲酸乙二醇酯“pen”。
闪烁体可以集成到隔膜。例如，闪烁体可以在制造期间分散在隔膜的材料中。例如，闪烁体可以包括粉末状闪烁体。闪烁体可以包括zns:ag、zncds:ag、yso:cecsi:tl、yag:ce、y2o2s:tb或znse:o。
闪烁体可以作为在隔膜上的层被提供。如果闪烁体作为隔膜上的层被提供，则可以使用粉末状闪烁体，例如zns:ag、zncds:ag、yso:cecsi:tl、yag:ce、y2o2s:tb或znse:o。
闪烁体产品可以对具有在400nm至700nm的范围内的波长的电磁波是至少10％透明的。也就是说，闪烁体产品可以对可见光是至少10％透明的。闪烁体产品可以可选地对可见光是至少20％透明的。闪烁体产品可以可选地对可见光是至少30％透明的。闪烁体产品可以可选地对可见光是至少40％透明的。闪烁体产品可以可选地对可见光是至少50％透明的。闪烁体产品可以可选地对可见光是至少60％透明的。闪烁体产品可以可选地对可见光是至少70％透明的。闪烁体产品可以可选地对可见光是至少80％透明的。闪烁体产品可以可选地对可见光是至少90％透明的。
隔膜可以包括塑料或弹性体基底和闪烁体。
所切除的组织样本可以包括完整的所切除的组织样本。
闪烁体可以具有在400nm至500nm的范围内的峰值发射波长。闪烁体可以具有在410nm至450nm的范围内的峰值发射波长。闪烁体可以具有在450nm至500nm的范围内的峰值发射波长。闪烁体可以具有在500nm至600nm的范围内的峰值发射波长。
闪烁体产品还可以包括图案，该图案被印刷在隔膜上并且在照明下是可见的。
闪烁体可以包括用于减少损耗的透明电介质或反射涂层。透明电介质或反射涂层可以放置在闪烁体产品的用于与所切除的组织样本接触的表面上。
根据本发明的一个方面，提供了一种用于在从受验者切除的组织样本的放射自显影成像中使用的闪烁体产品。闪烁体产品包括多个刚性闪烁元件。多个刚性闪烁元件被配置成在使用中响应于来自在切除之前被施用于受验者的放射性药物的辐射而闪烁。闪烁元件相对于彼此是可移动的，使得在使用中闪烁体产品实质上与所切除的组织样本的表面相符，用于响应于从其发射的辐射而闪烁。
多个刚性闪烁元件可以包括多个闪烁贴片(tile)。闪烁体产品可以包括相互连接的闪烁贴片的拼接体(mosaic)。这些闪烁元件可以包括晶体闪烁体，例如csi:tl、gagg:ce、cdwo4、srl2:eu、caf2:eu、labr3:ce或者基于pvt的或塑料的闪烁体(例如bc-400、bc-404、bc-408、bc-498或pen)。
多个刚性闪烁元件可以包括多个闪烁棒。每个闪烁棒可以具有用于接触所切除的组织样本的尖端(tip)。闪烁体产品可以包括闪烁棒的矩阵。每个棒可以是可在矩阵之中滑动的。
多个刚性闪烁元件中的每一个可以具有在400nm至500nm的范围内的峰值发射波长。闪烁体可以具有在410nm至450nm的范围内的峰值发射波长。闪烁体可以具有在450nm至500nm的范围内的峰值发射波长。多个刚性闪烁元件中的每一个可以具有在500nm至600nm的范围内的峰值发射波长。
根据本发明的一个方面，提供了一种用于在从受验者切除的组织样本的放射自显影成像中使用的闪烁体产品。闪烁体产品包括被成形为形成空腔的钟形件(cloche)，所切除的组织样本在使用中将被容纳在该空腔内。因此，钟形件为所切除的组织样本提供覆盖物。钟形件设置有被配置为响应于来自在切除之前被施用于受验者的放射性药物的辐射而闪烁的闪烁体。闪烁体可以具有在400nm至500nm的范围内的峰值发射波长。闪烁体可以具有在410nm至450nm的范围内的峰值发射波长。闪烁体可以具有在450nm至500nm的范围内的峰值发射波长。闪烁体可以具有在500nm至600nm的范围内的峰值发射波长。
本文描述的闪烁体产品还可以包括图案，该图案被印刷在隔膜或刚性闪烁贴片上并且在照明下(例如在组织样本的摄影图像上)是可见的。
本文描述的闪烁体产品可以由聚萘二甲酸乙二醇酯“pen”形成。例如，隔膜或刚性闪烁元件可以包括聚萘二甲酸乙二醇酯。
如本文所述的闪烁体可以包括无机化合物，例如也被称为gos或gadox的硫氧化钆(gd2o2s)。
根据本发明的一个方面，提供了一种如本文所述的闪烁体产品的集合。闪烁体产品的集合中的每个闪烁体产品可以具有不同的形状和/或尺寸。
根据本发明的一个方面，提供了一种存储如本文所述的多个闪烁体产品的包装或分配器。多个闪烁体产品中的每个闪烁体产品可以单独地被包裹。
根据本发明的一个方面，提供了一种用于与从受验者切除的组织样本一起使用的闪烁体装置，其中在使用中组织样本的表面与闪烁体装置被带到一起形成邻接配置，在该邻接配置中，组织样本和/或闪烁体装置变形，使得组织样本的表面和闪烁体装置的表面实质上与彼此相符。闪烁体装置包括被配置成在使用中响应于来自在切除之前被施用于受验者的放射性药物的辐射而闪烁的闪烁体片材(sheet)。闪烁体装置还包括用于将闪烁体片材和组织样本一起保持在邻接配置中的保持机构。
闪烁体装置还可以包括用于将组织样本与闪烁体装置带到一起形成邻接配置的定位机构。
闪烁体片材可以是刚性的。在邻接配置中，组织样本可以变形，使得组织样本的表面和闪烁体片材的表面实质上与彼此相符。
闪烁体装置还可以包括在邻接配置中位于组织样本和闪烁体之间的透明层。也就是说，邻接配置可以包括一种配置，其中组织的表面触摸/接触闪烁体片材的表面。邻接配置可以包括一种配置，其中组织的表面触摸/接触透明层，透明层又接触闪烁体片材。
根据本发明的一个方面，提供了一种包括如本文所述的闪烁体产品和用于将所切除的组织样本包裹在闪烁体产品中的一组指令的套件。
根据本发明的一个方面，提供了一种用于执行从受验者切除的组织样本的放射自显影的套件。该套件包括如本文所述的闪烁体产品和检测设备。检测设备包括用于容纳所切除的组织样本与闪烁体产品的外壳。检测设备还包括用于检测来自外壳内的闪烁光的检测器。
根据本发明的一个方面，提供了一种用于分析从受验者切除的组织样本的方法。该方法包括向组织样本提供如本文所述的闪烁体产品。该方法还包括检测来自闪烁体产品的闪烁光，该闪烁光响应于从组织样本发射的辐射而产生。
该方法还可以包括将组织样本与闪烁体产品一起包封在不透光外壳中。
检测闪烁光可以包括使用电子倍增电荷耦合器件emccd来检测闪烁光。检测闪烁光可以包括使用科学互补金属氧化物半导体scmos检测器来检测闪烁光。
该方法还可以包括捕获组织样本的照明或摄影图像。捕获组织样本的照明或摄影图像可以包括捕获所切除的组织样本的表面的摄影图像或照明图像。该方法还可以包括将闪烁光的检测映射到摄影图像上的相应位置。
该方法还可以包括从摄影图像上的相应位置确定辐射是否是从组织样本的边界的边距内发射的。边距可以实质上为1mm。
闪烁体产品还可以包括图案，该图案被印刷在隔膜或刚性闪烁贴片上并且在组织样本的摄影图像上是可见的。该方法还可以包括从图案提取所切除的组织样本的表面的轮廓。
检测闪烁光可以包括使用多个在空间上分离的检测器来检测闪烁光。
向组织样本提供闪烁体产品可以包括自动地向组织样本提供闪烁体产品，或者可以包括手动地向组织样本提供闪烁体产品。
根据本发明的一个方面，提供了一种方法。该方法包括将闪烁体产品应用于从受验者切除的组织样本。将闪烁体产品应用于组织样本包括使组织样本和/或闪烁体产品变形，使得组织样本的表面和闪烁体产品的表面实质上与彼此相符。闪烁体产品被配置成在使用中响应于来自在切除之前被施用于受验者的放射性药物的辐射而闪烁。
该方法还可以包括检测来自产品的闪烁光，该闪烁光响应于从在切除之前被施用于受验者的放射性药物发射的辐射而产生。
附图简述
在下文中参考附图进一步描述本发明的实施例，附图中：
图1示出了根据本发明的实施例的包含被包裹在柔性闪烁体产品中的组织样本的样品成像室；
图2是使用柔性闪烁体产品的方法的流程图；
图3示出了根据本发明的实施例的闪烁体产品；
图4示出了根据本发明的实施例的闪烁体产品；
图5示出了根据本发明的实施例的闪烁体产品；
图6示出了根据本发明的实施例的闪烁体装置；
图7a示出了用于研究放射性源和闪烁体之间的空间差异和角度对图像分辨率的影响的实验装置的示意图；
图7b示出了图7a的实验装置的照片；
图7c示出了指示闪烁光图像的空间分辨率如何随着放射性源和闪烁板之间的高度差而变化的两个图像；
图8示出了在放射性源和刚性闪烁板之间的不同相对角度和高度处拍摄的多个闪烁光图像；
图9示出了在放射性源被应用的情况下的乳房组织模型的照片；
图10示出了使用锝-99m放射性源的多个闪烁光图像，其指示柔性配置比刚性配置提供更好的空间分辨率；以及
图11示出了使用氟-18和镓-68的多个闪烁光图像，其指示柔性配置比刚性配置提供更好的空间分辨率。
在整个说明书和附图中，相似的参考数字指相似的部分。
详细描述
本公开涉及用于放射性药物的光学成像的改进的方法和设备，其对于临床环境中的样品成像是更实用的和/或提供对临床分析更有用的图像。
尽管在接下来的内容中对临床操作且具体地对在临床环境中从受验者或患者切除包括肿瘤的异常组织进行参考，但本文所述的产品、设备和方法可用在其他临床环境中或在临床前研究中或在兽医治疗中，并且技术人员将认识到，接下来的详细描述并不意欲限制本文所述的产品、设备和方法可用于的许多和不同的应用。
发明人已经认识到，如果实用的手段和方法被开发以例如在正在进行的外科手术程序期间在手术室中时更快速和有效地评估所切除的组织样本的异常/无肿瘤边距，则由于非故意的组织切除不充分而导致的患者的再次手术可以减少。特别是，在从受验者移除异常(例如癌性)组织的程序期间，外科医生能够在该程序结束之前确认他们已经移除了异常组织的全部将是非常有益的。因此，在这种情况下，如果不能确定异常组织(其可能是例如肿瘤)的全部都已经被移除，例如通过确定异常组织太靠近所切除的样本的表面而不确信肿瘤的全部都已经被移除，那么外科医生能够在手术室中理想地针对剩余的异常组织来切除另一组织样本，并从而大大降低需要再次手术的可能性。
与在手术室中执行所切除的组织样本的无肿瘤边距的分析相关的问题之一是，所切除的组织样本可能是无定形的或者拥有其他不规则地限定的形状。分析所切除的组织样本的一种方式是将组织样本分切成片，就像在病理实验室中经常发生的那样，以便分析单独切片且然后评估单独切片。然而，制备样本并将样本分切成片以及随后分析被切成片的样本的每个切片是耗时的过程并且难以在手术室中有效且准确地完成。此外，在手术室环境中如何分析和跟踪样本的单独切片是不清楚的。
发明人进一步认识到，能够分析无定形或完整的组织样本以确定朝向样本的外部的边距是否足以确保肿瘤已经被移除存在益处。具体地，通过能够分析无定形或完整的组织样本，分析样本所需的时间和资源大大减少了。在本文详述了适合于这个目的的产品和方法。
发明人进一步认识到，执行所述分析的一种方式是在手术之前给患者或受验者施用放射性药物，放射性药物用于指示肿瘤在身体内的位置。放射性药物是一种可用于诊断或治疗目的且包括结合到分子的放射性同位素的药物。放射性药物将同位素输送到特定的器官、组织或细胞。放射性药物针对它的性质和用途来选择。许多放射性药物在本领域中是已知的，并且用于放射导向外科手术和其他程序。放射性核素通常可按它们的衰变模式(即α衰变、β衰变(电子或正电子)、电子俘获和/或同核异能跃迁)分类。一些β衰变放射性同位素(包括氟-18(18f)、碳-11(11c)、氮-13(13n)、铜-64(64cu)、碘-124(124i)和镓-68(68ga))在放射性衰变期间发射正电子，并且被已知用在正电子发射断层扫描术(pet)成像中。一些β衰变放射性同位素(包括氚(3h)、碳-14(14c)和硅-35(35s))在放射性衰变期间发射电子。
以电子或正电子的形式的β衰变通常只能穿透组织几毫米，且因此如果β辐射可以从无定形或完整的样本被检测到，则可以确定该辐射源自离样本的表面几毫米的深度内，这可以暗示在所切除的组织样本中的无肿瘤边距不足以指示肿瘤已经完全被移除。
发明人已经认识到，在外科手术期间，放射自显影的技术可能在对由放射性同位素发射的放射性粒子的分布进行成像方面是有用的，该放射性粒子用作在所切除的组织样本中的异常组织的分子示踪物。
放射自显影照片或放射自显影图是常常在x射线胶片或核乳胶上由来自在组织样本中的放射性物质的分布的衰变发射(例如β粒子或γ射线)图案产生的图像。用于执行放射自显影术的另一种方法是使用闪烁体。闪烁体是当受电离辐射激发时展示闪烁(发光性质)的材料。发光材料在被进入的粒子撞击时吸收粒子的能量并以光的形式重新发射所吸收的能量，其可以使用例如将在本文描述的成像装置来检测。使用包括敏感表面的数字成像装置(例如ccd)对这种闪烁事件成像提供了数字放射自显影图像。为了给外科医生提供有用的结果，所切除的组织样本的放射自显影术需要提供具有足够的空间分辨率的图像。
如下面将讨论的，放射性药物可以在手术之前被施用于患者以找出肿瘤在患者的身体内的位置。根据本公开的例子，一旦组织样本被切除，组织样本就可以被放置在成像装置的暗的或不透光的外壳内，如下面进一步描述的。
发明人已经认识到，如果例如刚性闪烁体板悬挂在样本和成像装置之间以形成与成像装置一起使用的组织样本的放射自显影图像，则由成像装置获得的图像由于下面的原因将不会揭示有用的结果。样本中的辐射源和闪烁体之间的分隔距离导致差的空间分辨率，因为存在来自同一点源的入射辐射在闪烁体上的位置的大分布。这导致来自同一点源的闪烁事件在闪烁体的整个区域上的分布。此外，因为闪烁事件在更宽的区域上扩散，来自在样本的同一点源处的放射性衰变事件的所成像的射线摄影信号强度导致较低的信噪比，并且需要较长的时间。完整组织样本的放射自显影成像的质量进一步变得不可用，因为样本的表面不是平坦的，导致样本的表面和刚性闪烁体板之间的距离的变化。因此，使用悬挂在样本上方的刚性闪烁体进行的完整组织样本的放射自显影成像将在样本的整个放射自显影图像上给出不均匀的空间分辨率和信噪比分辨率。
因此，当刚性闪烁体板以上述方式用于所切除的组织样本的放射自显影成像时，在检测到闪烁事件(通过检测从闪烁体板发射的光)时，很难确定辐射源自组织样本内的何处，从而使确定组织样本的边距是否足够大以保证肿瘤已经被移除变得很难。
解决此的一种方式是将样本分为二等分以提供平坦的表面，刚性闪烁体板可以被紧密地悬挂在该表面之上。然而，这然后只实现样本的内部的一个截面而不是在所切除的样本的表面周围的放射自显影成像，且因此这不能为由外科医生在外科手术期间进行边距评估提供有用的信息。
发明人已经认识到，能够实质上与所切除的组织样本的表面相符的闪烁体产品可以极大地提高空间分辨率和对抗从成像装置获得的任何放射自显影图像的噪声背景的信号强度，因为在样本的表面上的任何给定点和在闪烁体产品上的相应点之间的距离可以实质上是均匀的。在本文详细描述了几个这样的闪烁体产品。发明人还认识到，如果我们能够以这样的方式操纵组织样本本身，使得在不损坏样本的情况下样本的表面可以变得与闪烁体产品或装置的表面相符，则在空间分辨率和信号强度方面实现相似的益处。
以电子或正电子的形式的β衰变通常只能穿透人体组织几毫米。有利地，这意味着如果闪烁体产品(例如本文描述的闪烁体产品)被使用并且没有闪烁事件被成像装置检测到，则可以确定没有放射性标记存在于组织的表面的几毫米深度内。该信息又可用于推断出存在离样本的表面几毫米深度(在该深度内没有肿瘤存在)的边距以及很可能整个肿瘤已经从受验者移除。
图1示出了可用于对物体(例如组织样本)进行成像的成像设备100。技术人员将认识到，成像设备可以适合于对其他物体进行成像。技术人员还将理解，图1的成像设备100仅作为例子被描述，以及其他结构是可用的。
设备100适合于由外科医生或护士或其他医疗专业人员在临床环境中使用。设备100包括不透光隔室/外壳102，其中样本s可以被支撑在样本平台104上。样本s被包裹在根据本发明的第一实施例的闪烁体产品200中，如将在下面进一步详细描述的。样本平台104可以被升高或降低，以便改变样本s在隔室内的高度——改变平台的高度可以提高合成图像的质量。不透光外壳102具有门106，门106可以被打开以允许进入外壳102的内部，例如用于样本s的引入或移除。围绕在门106的周边的密封件108确保当门106关闭时隔室102不透光。
成像系统朝向设备100的顶部被安装。该系统包括一个或更多个光学部件110，例如透镜，其捕获来自外壳102内的光并使光沿着不透光的光学导管112通过。不透光的光学导管112包含双面反射镜114，其通过例如铰链安装相对于光学导管112的内壁可枢转地移动，并且被配置为在第一位置和第二位置之间移动，在第一位置上光经由第一滤光器118从透镜被引导到第一成像装置116，在第二位置上光经由第二滤光器122从透镜被引导到第二成像装置120。在本例子中，第一成像装置116包括摄像机，且第二成像装置120包括摄像机。一个或更多个光学部件可以可选地与第一成像装置116和第二成像装置120一起形成样本s的图像，以供第一成像装置116和第二成像装置120捕获。
图1所示的设置允许成像装置116和120都由外壳102至少部分地屏蔽辐射。外壳102(例如外壳102的壁或其截面)可以设置有对从样本s发射的辐射具高度衰减性的材料(例如铅)，或者由该材料形成。这减少了在由成像装置116、120捕获的图像中的背景噪声。该设置还允许每个图像检测器/摄像机116、120的表面垂直于隔室102的顶面(每个图像检测器/摄像机被支撑在该顶面上)，以便最小化检测器的潜在地暴露于逸出隔室的x射线或β粒子的横截面。双面反射镜114的配置根据反射镜的角度和/或定位允许一些光被引导到第一检测器116并且允许一些光被引导到第二检测器120。可选地，可以使用分束器布置。成像装置116和120都对来自样本s的沿着同一有效光路的光成像，这允许利用位置对应(positionalcorrespondence)来实现样本s的表面的同一区域的图像的重叠。
成像设备100还包括安装在不透光外壳内的光源124。光源124用于以白光或rgb光照亮外壳102的内部，这可以用于帮助直接对样本进行成像。光源可以包括发光二极管(led)。通过照亮外壳的内部，第一成像装置116能够捕获样本s的物理结构的图像。
反射镜114、第一成像装置116、第二成像装置120和光源124中的每一个都通信地耦合到计算装置126。该计算装置包括处理器和存储器，该处理器被配置为执行存储在存储器上或通过用户输入装置输入的指令。
在使用中，样本s可以设置有闪烁体产品，例如闪烁体产品200，并放置在不透光外壳102内，当放置好时，不透光外壳106的门随后被关闭。计算装置126将反射镜114配置在第一位置上，使得来自透镜110的任何光被第一滤光器118过滤并射在第一摄像机116上。计算装置126使用光源124来照亮外壳102的内部。因此，第一成像装置116捕获样本的照明图像。第一成像装置116将照明图像传递到计算装置126。计算装置126然后关闭光源124，使得外壳102处于黑暗中，并且将反射镜114配置到第二位置上，使得从透镜110接收的任何光被引导到第二成像装置120。第二成像装置120将任何检测到的图像传递到计算装置126。具体地，如果样本s被提供到具有如本文所述的闪烁体产品200的外壳102，则第二成像装置120将检测闪烁事件并将低光发光(lowlightluminescence)图像传递到计算装置126。与使用成像装置116的样本的照明图像相比，从成像装置120捕获样本的放射自显影图像可能需要更长的曝光和积分时间。
第二滤光器122被配置成优化(通过第二成像装置120)对在不透光外壳102内发生的任何闪烁事件的检测。因此，第二滤光器可以被优化用于过滤出不在500nm至600nm的范围内的波长。图1中的第二摄像机120包括用于获取低光图像的电子倍增电荷耦合器件(emccd)。
技术人员将理解，图1的成像设备纯粹是说明性的，并且成像设备的其他变型也是合适的。例如，emccd摄像机可以用科学互补金属氧化物半导体(scmos)检测器代替。双面反射镜可以以用于将照明图像引导到第一成像装置116并将低光图像引导到第二成像装置120的某个其他过滤机构来代替。可选地，单个摄像机(例如emccd)可以用于收集照明图像和低光图像，或可选地在一些实施例中，照明图像根本不需要被采集。成像设备可以包括不透光外壳和成像装置，或者可以包括另外的部件。
计算装置126被配置为从第一成像装置116接收照明图像并从第二成像装置120接收低光发光图像，以处理这些图像，并且在本例子中叠加经处理的图像以提供关于任何闪烁事件是否已被检测到的指示，闪烁事件与放射性药物存在于离样本s的表面的预定距离内相对应。通过给样本s设置根据本公开的例子的闪烁体产品，闪烁体产品的放射自显影成像可以以位置准确度和强信噪比揭示在完整的所切除的样本中异常组织周围存在或缺乏足够的边距。
如上所述，能够准确地确定放射性药物在所切除的组织样本内的分布以及具体地放射性药物是否位于离组织样本的表面的预定距离内会是有益的。因此，能够使闪烁事件(其中闪烁体产品响应于与来自样本的撞击辐射的相互作用而发射光)与样本内的辐射源相关联是有益的。
现在描述图1所示的闪烁体产品200。样本s可以与闪烁体产品200一起被提供到图1的成像设备100，用于执行样本s的放射自显影成像。
柔性闪烁体产品200适合于在组织样本的放射自显影成像中使用。闪烁体产品200包括设置有闪烁体的基底或隔膜。闪烁体被配置成响应于射在闪烁体产品200上的辐射而发光。隔膜可以是非常薄的，例如膜(film)。
隔膜是自由顺从的，使得在正常使用中闪烁体产品200可包裹在组织样本的表面周围，用于响应于从其发射的辐射而闪烁。
如本文使用的术语“可包裹(wrappable)”、“包裹(wrap)”和“包裹(wrapping)”在组织样本的表面周围被理解为意指实质上跟从(follow)表面的轮廓。柔性闪烁体产品200可用于包裹整个样本，使得样本的所有表面被闪烁体产品完全覆盖或者闪烁体产品200可用于包裹(即，实质上符合)组织样本的表面或表面的一部分。闪烁体产品200是柔性的而不是刚性的闪烁体板。
闪烁体产品200可以是分层的，例如闪烁体可以气相沉积到隔膜上，或者可以在隔膜内形成或本质上是隔膜的一部分。在本例子中，闪烁体产品200包括气相沉积到隔膜上的磷光体，该隔膜包括柔性聚合物基底。然而，技术人员将认识到，其他制造方法是可用的。可以通过物理或化学气相沉积来制造如本文所述的闪烁体产品。可以使用旋涂技术以及具体地使用装载有闪烁体粉末的弹性体的旋涂来制造如本文所述的闪烁体产品。可以通过浇铸装载有闪烁体粉末的弹性体来制造如本文所述的闪烁体产品。可以从具有闪烁体掺杂剂的挤压塑料来制造如本文所述的闪烁体产品。
针对感兴趣的粒子来选择闪烁体。例如，为了对氟-18正电子成像，选择闪烁体以便对正电子是敏感的但对湮没光子和低能康普顿光子是不敏感的。例如，对β辐射的灵敏度可以大于或等于104光子/兆电子伏特(ph/mev)。
选择用于使用的闪烁体的因素包括闪烁体的固有光产额(lightyield)、闪烁体的透明度(与隔膜结合)、反向散射的量、均匀粒子尺寸和分散性。选择低密度的闪烁体以便确保来自β粒子闪烁事件的信号比来自γ辐射闪烁事件的信号更强也可能是有用的。考虑闪烁体的发射峰与成像检测设备的光谱重叠也可能是合乎需要的。还选择闪烁体，使得闪烁体的发射峰与来自人工制造的源(例如组织自发体荧光、cerenkov冷光和化学冷光)的光谱的重叠不那么大以便不会降低检测到的图像的可靠性。例如，闪烁体可以具有在400nm至500nm的范围内、以及具体地在400nm至450nm的范围内或在450nm至500nm的范围内的发射峰。闪烁体可以具有在500nm至600nm的范围内的发射峰。
闪烁体产品200对可见光是很大程度地透明的。例如，闪烁体产品可以在400nm至700nm的波长范围内提供大于或等于60％的透射率，或者可以在400nm至700nm的波长范围内提供大于或等于10％的透射率。
隔膜的厚度被选择，以便捕获从样本发射的β辐射的相当大的部分，同时不那么厚以便对其它发射粒子不是过于敏感的。隔膜的厚度也被选择为给闪烁体产品200提供高程度的柔性，以便实质上可自由地顺从组织样本的表面。为了一些目的，隔膜的合适厚度可以是大约3mm或者大约1mm或者大约0.5mm。为了一些目的，闪烁体产品的合适厚度为大约20μm(也就是说，隔膜像薄膜一样)。通过实验，发明人发现闪烁体产品的合适厚度为大约12μm。对于具有大约12μm的厚度的闪烁体产品，隔膜/膜可具有大约6μm的厚度，且闪烁体可具有大约6μm的厚度。技术人员将认识到，闪烁体产品可以具有不同于12μm的厚度，例如，闪烁体产品可以具有大约6至10μm的厚度。技术人员还将认识到，如本文使用的闪烁体产品的术语“厚度”可以指或可以不指闪烁体产品在闪烁体产品的整个长度和宽度上的厚度——闪烁体产品可以在它的长度和宽度上略微变化。这种变化可能是由于制造过程而导致的。
闪烁体产品200的长度和宽度可以具有任何合适的尺寸。例如，为了多个目的，在80和100mm之间的长度适合于包裹在组织样本的表面周围。例如，大约95mm的长度和大约95mm的宽度适合于能够包裹组织样本的表面。然而，技术人员将认识到，隔膜的长度和宽度可以采取任何其他尺寸。例如，闪烁体产品200可以被提供为大的片材或卷，形状可以根据需要从该片材或卷切割。可选地，闪烁体产品200可以被提供为单独的、预先制备的和预先确定尺寸的形式。技术人员将进一步认识到，闪烁体产品200可以不具有定义明确的长度或宽度，例如闪烁体产品200在形状上可以是圆形的。闪烁体产品200可以被封装在无菌包装(未示出)中，临床医生或自动包裹或敷贴器(applicator)机器可以打开该无菌包装以获取闪烁体产品，用于包裹在组织样本周围。可以在单独地或一起包裹的闪烁体产品的包装或叠层中提供多个闪烁体产品200。可以在分配器中提供多个闪烁体产品，该分配器被布置成为临床医生或敷贴器机器分配单独的闪烁体产品。
隔膜材料可以是闪烁体。例如，隔膜可以包括塑料闪烁体，例如bc-400、bc-404、bc-408、bc-498或pen。
可选地，隔膜可以包括以粉末形式的闪烁体。可使用任何合适的闪烁体。例如，闪烁体可以包括铊激活的碘化铯csl(tl)。闪烁体可以包括znse:o。闪烁体可以包括钨酸镉cdwo4。闪烁体可以包括氧硫化钆gos:tb。闪烁体可以响应于可见光曝光而具有低磷光，以便减少检测器拾取的背景噪声的量。
闪烁体产品200可以是不吸湿和/或不可渗透的，以便降低闪烁体产品200随着时间的推移而退化的可能性。
闪烁体产品200还可以包括在闪烁体产品的最靠近在使用中的组织样本的一侧上的透明介电层和/或反射涂层。所述介电层或所述反射涂层的效果是减少在使用中由于反向散射而造成的损失。
闪烁光可能由于全内反射而被导向闪烁体产品200的边缘，这可能会降低闪烁产额并产生晕圈假象。这可以通过在闪烁体产品200的边缘周围设置蒙片(mask)来减轻。
闪烁体产品200还可以包括在闪烁体产品的表面上可见(例如，被印刷到闪烁体产品的表面上)的图案，该图案主要仅在被照明的样本的摄影图像上是可见的。该图案可以包括使用油墨印刷在闪烁体产品上的网格，该油墨的发射或吸收光谱实质上不与闪烁体产品的闪烁峰/发射峰重叠。当成像时，可以使用图像处理程序从变形的图案中提取样本的表面的三维轮廓。可选地，可以使用结构化照明来提取轮廓。
闪烁体产品200可以包括设置有闪烁体的一个或更多个另外的隔膜层。以这种方式，可以抑制背景γ辐射噪声。闪烁体产品可以包括至少两种厚度的阴影(hatching)，以便抑制来自γ辐射的背景噪声。
现在参考图2描述使用图1的闪烁体产品200的方法。
在步骤210，接收组织样本，该组织样本从受验者切除，该受验者在切除之前已经被施用了放射性药物化合物。
在步骤220，将闪烁体产品提供给组织样本。在图1的示例闪烁体产品200中，组织样本的表面被包裹在闪烁体产品200中。如上所述，整个样本可以被包裹在闪烁体产品200中，或者闪烁体产品200可以被提供给组织样本s的表面。对组织样本的表面的包裹可以手动地执行，或者可以例如通过可以设置在成像设备100内的自动包裹机来自动执行。
在步骤230，组织样本被放置在成像设备(例如上面关于图1所描述的成像设备)的实质上不透光的外壳内。样本s的放置使得样本的被包裹表面将由第一成像装置116和第二成像装置120成像。样本s可以手动或自动地放置在不透光外壳102中。
在操作240，组织样本s的照明图像被捕获。也就是说，成像设备100的光源124打开，使得不透光外壳102的内部被照亮，并且光从外壳内经由不透光的光学导管被引导到第一成像装置116。以这种方式，捕获照明图像，关于组织样本的结构和/或形状的信息可以从该照明图像确定。
在步骤250，检测闪烁光图像。具体地，在外壳102内的光源124被关掉，使得不透光封闭件102的内部实质上处于黑暗中。从样本s发射的辐射照射在闪烁产品200上，闪烁产品200继而发光。来自闪烁体产品200的冷光被引导到第二成像装置120。可能没有发生闪烁事件，在这种情况下，闪烁光图像将不指示任何闪烁事件。闪烁体产品200靠近所切除的完整样本s的表面被定位在样本的可见表面周围，使得在样本和闪烁体之间的距离在闪烁体产品200中的闪烁事件的放射自显影图像中给出高且均匀的空间分辨率和高且均匀的信噪比。照明图像和闪烁光图像都被传递到计算装置126。
在步骤260，照明图像和闪烁光图像被处理和叠加，使得如果任何闪烁事件已被检测到，则至少一个检测到的闪烁事件被映射到照明图像上的位置。以这种方式，人们可以更严密地确定辐射是从样本s内的何处发射的。
在步骤270，关于任何闪烁事件是否指示放射性药物位于离组织样本s的被包裹表面的敏感边距内进行确定，敏感边距取决于闪烁体和放射性同位素，但通常在约1-2mm的数量级上。例如，如果没有检测到闪烁事件，则可以确定没有放射性核素存在于离样本的表面的敏感边距内。可选地，可以基于闪烁事件的数量或其他标准来确定边距是否是清楚的。
可以手动或自动地从成像设备100移除样本s。样本s的另外的表面也可以被成像。当捕获样本s的多个图像时，可以生成组织样本的三维图像(以及在组织样本内的辐射分布)。
图3示出了根据另一实施例的闪烁体产品。具体地，图3示出了用于在从受验者切除的组织样本的放射自显影成像中使用的闪烁体产品300。闪烁体产品300包括被成形为形成空腔320的钟形件310，所切除的组织样本在使用中将被容纳在空腔320中。因此，钟形件310为所切除的组织样本提供覆盖物。钟形件310设置有被配置为响应于来自在切除之前被施用于受验者的放射性药物的辐射而闪烁的闪烁体。在使用中，可以将组织样本提供到闪烁体产品300的空腔320，并且闪烁体产品300被布置成如果来自空腔中的组织样本的辐射照射到闪烁体产品300上则进行闪烁。钟形件310的曲率确保闪烁体产品比用刚性平坦闪烁体板可以实现的更好地匹配组织样本的形状，并因此提供任何检测到的闪烁事件的更好的空间分辨率。
如同上面关于闪烁体产品200描述的实施例，闪烁体可以通过例如气相沉积或旋涂被形成为在钟形件310上的层。闪烁体可以集成到钟形件结构。
钟形件310可以是刚性的或者可以是可变形的以适应在空腔320内提供的组织样本。钟形件310用于提供非平面结构，在该非平面结构中可以提供组织样本，以便与使用平坦刚性闪烁板可以实现的相比提供检测到的闪烁事件的更好的空间分辨率。
尽管图3的钟形件310是圆顶形的或半球形的，钟形件310(和其中的空腔320)可以具有任何合适的尺寸和形状。例如，钟形件310可以是圆柱形的、立方体的、圆锥形的或者由任何其他合适的形状(例如四面体)形成。可以提供各种形状和尺寸的多个钟形件的套件，使得具有最适合于所切除的组织样本的尺寸和形状的钟形件可以被选择。
图3的实施例的闪烁体是任何合适的闪烁体，并且可以基于与针对选择闪烁体产品200的闪烁体的那些考虑因素相同的考虑因素来选择。可使用任何合适的闪烁体。例如，闪烁体可以包括铊激活的碘化铯csl(tl)。闪烁体可以包括znse:o。闪烁体可以包括钨酸镉cdwo4。闪烁体可以包括氧硫化钆gos。闪烁体可以包括塑料闪烁体，例如bc-400、bc-404、bc-408、bc-498或pen。闪烁体可以响应于可见光曝光而具有低磷光，以便减少检测器拾取的背景噪声的量。
图3的闪烁体产品300可以以与上面关于图2所描述的方式类似的方式被使用，并且为了完整性，在这里概述了使用的方法。具体地，根据该方法，从受验者接收组织样本，在从受验者切除组织样本之前放射性药物被施用于受验者。组织样本被提供到成像设备(例如上面关于图1详细描述的成像设备100)的不透光外壳。组织样本被闪烁体产品300的钟形件310覆盖。以这种方式，从样本的表面的几毫米深度内发射的、逸出样本的辐射将照射在闪烁体产品上，并可能引起可由成像设备检测到的闪烁事件。成像设备对样本和钟形件成像，并检测在曝光时间内积分的任何闪烁事件，并关于朝向组织样本的外部的边距是否没有辐射发射物质进行确定。以这种方式，人们可以确定边距是否是无肿瘤的。
图4示出了根据另一实施例的闪烁体产品。具体地，图4示出了闪烁体产品400。闪烁体产品400用于在从受验者切除的组织样本的放射自显影成像中使用。闪烁体产品400包括多个刚性闪烁元件，在本例子中闪烁体产品400包括多个刚性闪烁贴片410或板。多个刚性闪烁贴片中的每个刚性闪烁贴片410被配置成在使用中响应于来自在切除之前被施用于受验者的放射性药物的辐射而闪烁(发光)。每个刚性闪烁贴片410在本例子中通过连接器(例如细丝420)连接到至少一个其他刚性闪烁贴片410。细丝420跨越闪烁体产品400的长度和宽度延伸，连接许多刚性闪烁体贴片410。以这种方式，闪烁体产品400形成相互连接的刚性闪烁体贴片410的拼接体或阵列。贴片可具有任何合适的形状。可以使用棋盘形形状。贴片的形状可能不都是相同的。
由于连接器或细丝，每个刚性闪烁体贴片410相对于另一个刚性闪烁体贴片410是可移动的，使得在使用中闪烁体产品实质上与所切除的组织样本的表面相符，用于响应于从组织样本发射的辐射而闪烁。可以在贴片之间设置小间隙，或者它们可以实质上面向彼此。
图4的闪烁体产品400可以以与闪烁体产品200和300实质上相同的方式被使用。闪烁体产品可用于覆盖、包裹或遮盖在从受验者切除的组织样本的表面之上，且因此将比使用大的刚性闪烁体板可以实现的更好地跟从表面的轮廓。因此，由成像设备检测到的任何闪烁事件可以更好地映射到样本的表面上的位置，在合成图像中给出更高的空间分辨率和信噪比。
贴片可以具有任何合适的尺寸，例如每个贴片可以具有1cm或0.5cm的长度或宽度。贴片的厚度可以是任何合适的厚度，例如大约1mm。因为贴片510本身不需要是柔性的，所以贴片的厚度可以大于图1的闪烁体产品200的厚度。
贴片410可以以任何合适的方式耦合在一起。例如，尽管在图4中贴片由细丝420连接，但它们可以通过可铰接的连接来耦合。闪烁体产品400可以被形成为单个整体件，其中贴片410包括隔膜，例如参考图1公开的隔膜，并且其中在贴片之间的连接由隔膜的较厚区域形成。在实施例中，贴片可以被嵌入或支撑在隔膜载体上。
图5示出了根据另一实施例的闪烁体产品500。闪烁体产品500用于在从受验者切除的组织样本的放射自显影成像中使用。闪烁产品500包括主体，在本例子中该主体包括经由支撑柱530连接的第一框架510和第二框架520。框架510具有穿透它的平坦表面的多个孔，并且框架510的每个孔与框架520的相应孔对齐。闪烁体产品500还包括多个刚性闪烁元件，在本例子中闪烁体产品500包括多个刚性棒或销，这些刚性棒或销可以沿着它们的长度透射光，充当波导。每个细长棒可穿过第一框架510的相应孔和第二框架520的对齐的孔滑动。每个棒540或者至少在其端面处提供的材料被配置成在使用中响应于来自在样本切除之前被施用于受验者的放射性药物的辐射而闪烁。闪烁棒540相对于彼此可移动，使得在使用中闪烁体产品500实质上与所切除的组织样本的表面相符，用于响应于从组织样本发射的辐射而闪烁。闪烁体产品500包括闪烁棒540的矩阵，并且每个棒540可在该矩阵之中滑动。
在使用中，闪烁体产品500被放置在所切除的组织样本之上。每个闪烁棒540具有用于接触所切除的组织样本的尖端，因而多个闪烁棒540将与样本的表面相符。因而，每个闪烁棒540与在样本的表面上的相应位置相关联，并且因此任何检测到的闪烁事件可以被映射到样本的表面上的相应位置。
通过对闪烁体产品500(它从上面被放置在样本s上)成像，所成像的在闪烁棒540的端面处发射的闪烁光从来自样本s的边距区域的辐射指示闪烁事件，其中闪烁体棒540搁置在样本s上。
尽管闪烁体产品500被示为具有两个框架510和520以帮助引导每个棒，但技术人员将认识到，更多或更少的框架可以存在。闪烁体产品还可以包括多个阻塞件，以便抑制闪烁棒超出某个距离的移动，从而防止闪烁棒从闪烁体产品中掉出。
图6示出了根据另一实施例的闪烁体装置600。闪烁体装置设置有组织样本s。闪烁体装置600用于在从受验者切除的组织样本的放射自显影成像中使用，并且可以与任何合适的成像设备(例如图1的成像设备)结合使用。
闪烁体装置600用于与从受验者切除的组织样本一起使用，其中在使用中组织样本s的表面与闪烁体装置被带到一起形成邻接配置，在该邻接配置中，组织样本变形，使得组织样本的表面和闪烁体装置的表面实质上与彼此相符。
闪烁体装置600包括被配置成在使用中响应于来自在切除之前被施用于受验者的放射性药物的辐射而闪烁的闪烁体片材610。闪烁体装置600还包括用于将闪烁体片材610和组织样本一起保持在邻接配置中的保持机构(620、630、640、650)。
在图中所示的实施例中，闪烁体装置600包括托盘，样本s可以被定位在该托盘中。闪烁体装置600还包括两个臂630，它们从托盘620延伸并且被定位成将闪烁体片材610支撑在样本s被放置于的托盘的空腔上方。闪烁体片材610由支撑构件650保持，支撑构件650经由耦合机构640耦合到臂630，耦合机构640可被调节以便朝向样本s操纵闪烁体板610。例如，耦合机构可包括锁定轮，该锁定轮可被松开以使支撑构件650与臂630实质上解除锁定。
当向闪烁体装置600装载样本s时，样本s可以被放置在托盘620的腔部分中。然后可以调节耦合装置，并且闪烁体板610可以朝向样本被下放，直到闪烁体板610与样本s的表面接触为止。刚性闪烁体板和组织样本s之间的轻微压力可以使组织样本变形，使得组织样本s的扩大的表面区域靠压闪烁体板610/与闪烁体板610接触。然后可以调节(紧固)耦合装置640，使得保持机构(620、630、640、650)将样本s和闪烁体片材610一起保持/固定在邻接配置中。闪烁体装置600一旦装载有样本s就可以接着被放置在用于放射自显影成像的成像设备的不透光隔室中。
技术人员将认识到，除了图6所示的装置之外，还可以设想闪烁体装置的其他结构布置。耦合装置640可以包括任何合适的耦合装置，例如夹子、螺钉或楔子(peg)。闪烁体板610可以是刚性板。
尽管在图6中用户可以将样本放置在托盘620中且然后相应地定位闪烁体板610，但闪烁体装置可以包括用于将组织样本s与闪烁体装置带到一起形成邻接配置的定位机构。定位可以手动或自动地被执行。
闪烁体装置600还可以包括透明层，其在邻接配置中位于组织样本s和闪烁体片材610之间。透明层可以防止样本污染闪烁体板610，从而允许该板再次被使用而实质上不影响成像能力。
图7至图8详述了由发明人执行的实验，并示出了放射性样本和闪烁板之间的空间分离以及闪烁板相对于放射性样本的旋转角度如何影响样本的所捕获的任何低光发光图像的空间分辨率。
图7a是实验装置的示意图。将具有18f(在图中标记为18f)的毛细管线源放置在样品保持器内多个perspex片材的顶部上，毛细管线源的高度通过这些perspex片材被建立。18f充当β辐射的放射性源。在毛细管线源上方放置穿孔钢网，以便支撑刚性闪烁板(包括闪烁体caf2)，并且还提供用于确定所得到的图像的分辨率的参考网格。在不透光的成像设备中，使用冷却的emccd来检测所产生的闪烁事件。图7b是在几个perspex片材的顶部上且在钢网是清楚可见的情况下的毛细管线源的照片。
图7c示出了合成图像的空间分辨率如何随着样本之间的高度差而变化。在图7c的第一个图像中，14个1mm厚的perspex片材被放置在毛细管线源下面；在图7c的第二个图像中，5个1mm厚的perspex片材被放置在毛细管线源下面。如图所示，在左手侧上——其中14个perspex片材在样本下面且样本更靠近闪烁板，在所得到的闪烁事件分布的图像中的空间分辨率和信噪比是相对高的。相反，在右手侧上——其中仅仅5个perspex片材在样本下面并且样本更远离闪烁板，在所得到的闪烁事件分布的图像中的空间分辨率和信噪比是低的。因此，当更多的perspex片材放置在样本下面时(即，当放射性源更靠近闪烁体时)，空间分辨率和信号强度大得多。
图8示出了空间畸变对于刚性闪烁板和18f源之间的不同距离和不同角度而如何改变。具体地，用在相对于源上方的水平面的零度角的闪烁板获取最左边的列的图像；用在闪烁板相对于源的30度角的闪烁板获取中间列的图像；以及用在相对于源上方的水平面的60度角的闪烁板获取最右边的列的图像。在刚性闪烁体板和源之间的距离为2mm的情况下获取顶部行的图像；在刚性闪烁体板和源之间的距离为8.5mm的情况下获取中间行的图像；以及在刚性闪烁体板和源之间的距离为15mm的情况下获取底部行的图像。闪烁体的表面与辐射源的法线的呈现/入射角的变化可导致所得到的闪烁事件的成像分布的失真。图8清楚地示出了当刚性闪烁体板被使用时板和源之间的距离以及板相对于源的角度极大地影响发生的闪烁事件的所得到的合成图像的空间分辨率。
图7和图8示出了可以通过在手术期间使用本公开的例子的闪烁体产品以与组织样本的表面紧密地相符的对完整组织样本的数字放射自显影并且通过使用灵敏的低光摄像机以揭示来自样本的边距的发射的放射自显影图像的对在低光环境中的闪烁事件的图像进行积分来执行有效的边距评估。
图9和图10示出了能够与组织样本的表面相符的闪烁体产品比紧密悬挂在样本上方的刚性闪烁体板提供更好的信号。图9示出了在四个不同位置上设置有一定量的医用放射性同位素锝-99m(99mtc)的模拟完整组织模型的乳房。放射性同位素被设置在样本的最上面的表面处的顶部处的一个位置处以及在侧部的三个位置处，在样本被搁置在样本托盘上时，侧部的三个位置放射性同位素沿样本靠下。示出了使用紧密地悬挂在样本上方的刚性闪烁体(在图9中未示出这个布置)以及使用由本公开的“柔性”闪烁体产品提供的闪烁体布置的组织样本的放射自显影图像。如图9所示，为了模拟根据例子的“柔性”或顺从的闪烁体产品的布置，四个单独的闪烁体板或“贴片”布置成与放射性同位素的位置紧密接触，如所示，紧密地面向组织模型的表面并搁置在组织模型的表面上。
图10示出了在闪烁体的刚性配置和闪烁体的柔性配置之间的对比，以及还有使用不同厚度的闪烁体接收的不同信号。顶部行显示了与具有几微米的第一厚度的闪烁体相关的图像。底部行显示了与具有两倍于第一厚度的第二厚度的闪烁体相关的图像。如在左边所示的，对于两种厚度，刚性悬挂式闪烁体仅对于设置在样本的顶部处的放射性同位素剂量提供高于噪声的可检测信号。来自其他三种放射性同位素的闪烁事件不提供具有以提供任何有用的空间分辨率的在刚性闪烁体的表面上的分布的闪烁事件，并且不提供足以实现对在组织模型的表面处的放射性同位素的检测的高于噪声水平的信号强度。相反，如在右边所示的，如在“柔性”配置中布置的闪烁体贴片的放射自显影图像显示所有四个辐射源的良好的空间分辨率和高于噪声背景的信号强度，意味着外科医生可以有效地使用本公开的闪烁体产品来在外科手术期间执行完整样本的边距分析。这使外科医生能够在外科手术期间识别和定位在样本的边距内的异常组织，并从患者切除另外的组织以增加所有异常组织被移除的置信度，并降低再次手术的可能性。较厚的闪烁体(图10的底部行)比较薄的闪烁体(图10的顶部行)提供更强的信号。
使用锝-99m源来生成图10的图像。图11示出了当两个其它源(即氟-18和镓-68)被使用时刚性配置和柔性配置之间的对比。对于两个源，柔性配置比刚性/平坦配置提供远远更强的信号和更好的空间分辨率，在刚性/平坦配置中模型/样本的表面和悬挂式闪烁体板的表面彼此不相符。
所描述的实施例的变形被设想，例如，所有所描述的实施例的特征可以以任何方式被限定。
所使用的放射性同位素可以是上面提到的任何放射性同位素或任何其他合适的放射性同位素。放射性同位素可以是正电子发射体，例如11c、13n、15o、18f、44sc、62cu、64cu、68ga、76br、86y、89zr或124i。
放射性同位素可以是纯的或不纯的电子发射体，例如3h、14c、35s、32p、33p、35s、59fe、99mtc、111in、125i、137cs、90y、177lu、153sm、131i、59fe、60co、67cu、89sr、90sr、90y、99mo、133xe、137cs、153sm、177lu或186re。
受验者(组织样本从该受验者切除)可以是任何合适的受验者，例如人或动物。
为了抑制来自背景γ辐射的噪声，如本文描述的闪烁体产品可以包括多个闪烁体层，它们可以具有不同的厚度。也可以使用加阴影的闪烁体材料。
在本说明书的整个描述和权利要求书中，词“包括”和“包含”及其变体意指“包括但不限于”，并且它们不意欲(并且不)排除其它部分、添加物、部件、整数或步骤。在本说明书的整个描述和权利要求书中，单数形式包含复数形式，除非上下文另有要求。具体地，在不定冠词被使用的情况下，本说明书应被理解为设想复数以及单数，除非上下文另有要求。
结合本发明的特定方面、实施例或例子描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应被理解为可应用于本文描述的任何其他方面、实施例或例子，除非与其不相容。在本说明书(包括任何随附的权利要求、摘要和附图)中公开的所有特征和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤可以在任何组合中被组合，除了这类特征和/或步骤中的至少一些是互斥的组合之外。本发明并不限于任何前述实施例的细节。本发明扩展至在本说明书(包括任何随附的权利要求、摘要和附图)中公开的特征的任何新颖的特征或任何新颖的组合，或扩展至如此公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖的步骤或任何新颖的组合。
读者的注意力被引导到与本说明书同时或在本说明书之前与本申请相关地被提交的并且与本说明书一起对公众查阅开放的所有论文和文件，并且所有这样的论文和文件的内容通过引用被并入本文。
1.一种用于在从受验者切除的组织样本的放射自显影成像中使用的柔性闪烁体产品，所述柔性闪烁体产品包括：
设置有闪烁体的隔膜，
所述闪烁体被配置成在使用中响应于来自在所述切除之前被施用于所述受验者的放射性药物的辐射而闪烁；以及
其中所述隔膜是自由顺从的，使得在正常使用中所述闪烁体产品可包裹在所切除的组织样本的表面周围，用于响应于从所切除的组织样本发射的辐射而闪烁。
2.根据权利要求1所述的闪烁体产品，其中所述柔性闪烁体产品具有小于或等于3毫米的厚度。
3.根据权利要求2所述的闪烁体产品，其中所述柔性闪烁体产品具有小于或等于1毫米的厚度。
4.根据任一前述权利要求所述的闪烁体产品，其中所述柔性闪烁体具有小于或等于10cm的长度和小于或等于10cm的宽度。
5.根据权利要求1到4中的任一项所述的闪烁体产品，其中所述隔膜材料是闪烁体。
6.根据权利要求5所述的闪烁体产品，其中所述隔膜包括bc-400、bc-404、bc-408、bc-498或聚萘二甲酸乙二醇酯“pen”之一。
7.根据权利要求1到4中的任一项所述的闪烁体产品，其中所述闪烁体集成到所述隔膜。
8.根据权利要求1到4中的任一项所述的闪烁体产品，其中所述闪烁体作为在所述隔膜上的层被提供。
9.根据权利要求7或权利要求8所述的闪烁体产品，其中所述闪烁体包括zns:ag、zncds:ag、yso:cecsi:tl、yag:ce、y2o2s:tb或znse:o。
10.根据任一前述权利要求所述的闪烁体产品，其中所述闪烁体产品对具有在400nm至700nm的范围内的波长的电磁波是至少10％透明的。
11.根据任一前述权利要求所述的闪烁体产品，其中所切除的组织样本包括完整的所切除的组织样本。
12.根据任一前述权利要求所述的闪烁体产品，其中所述闪烁体具有在400nm至500nm的范围内的峰值发射波长。
13.根据权利要求1到11中的任一项所述的闪烁体产品，其中所述闪烁体具有在500nm至600nm的范围内的峰值发射波长。
14.根据任一前述权利要求所述的闪烁体产品，其中所述闪烁体产品还包括图案，所述图案被印刷在所述隔膜上并且在照明下是可见的。
15.根据任一前述权利要求所述的闪烁体产品，还包括用于减少散射损耗的透明电介质或反射涂层。
16.一种用于在从受验者切除的组织样本的放射自显影成像中使用的闪烁体产品，所述闪烁体产品包括多个刚性闪烁元件，
所述多个刚性闪烁元件被配置成在使用中响应于来自在所述切除之前被施用于所述受验者的放射性药物的辐射而闪烁；以及
其中所述闪烁元件相对于彼此是可移动的，使得在使用中所述闪烁体产品实质上与所切除的组织样本的表面相符，用于响应于从所切除的组织样本发射的辐射而闪烁。
17.根据权利要求16所述的闪烁体产品，其中所述多个刚性闪烁元件包括多个闪烁贴片，以及其中所述闪烁体产品包括相互连接的闪烁贴片的拼接体。
18.根据权利要求16所述的闪烁体产品，其中所述多个刚性闪烁元件包括多个闪烁棒，每个闪烁棒具有用于接触所切除的组织样本的尖端，以及其中所述闪烁体产品包括所述闪烁棒的矩阵，以及其中每个棒是可在所述矩阵之中垂直滑动的。
19.根据权利要求16到18中的任一项所述的闪烁体产品，其中所述多个刚性闪烁元件中的每一个刚性闪烁元件具有在400nm至500nm的范围内的峰值发射波长。
20.根据权利要求16到18中的任一项所述的闪烁体产品，其中所述多个刚性闪烁元件中的每一个刚性闪烁元件具有在500nm至600nm的范围内的峰值发射波长。
21.根据权利要求16到20中的任一项所述的闪烁体产品，其中每个闪烁元件由晶体闪烁体形成，所述晶体闪烁体包括csi:tl、gagg:ce、cdwo4、sri2:eu、caf2:eu或labr3:ce之一；或者每个闪烁元件由包括bc-400、bc-404、bc-408、bc-498或pen的塑料闪烁体形成。
22.一种用于在从受验者切除的组织样本的放射自显影成像中使用的闪烁体产品，所述闪烁体产品包括被成形为形成空腔的钟形件，所切除的组织样本在使用中将被容纳在所述空腔内，所述钟形件从而为所切除的组织样本提供覆盖物，其中所述钟形件设置有被配置为响应于来自在所述切除之前被施用于所述受验者的放射性药物的辐射而闪烁的闪烁体。
23.根据权利要求22所述的闪烁体产品，其中所述闪烁体具有在400nm至500nm的范围内的峰值发射波长。
24.根据权利要求22所述的闪烁体产品，其中所述多个刚性闪烁元件中的每个刚性闪烁元件具有在500nm至600nm的范围内的峰值发射波长。
25.根据权利要求22到24中的任一项所述的闪烁体产品，其中每个闪烁元件由晶体闪烁体形成，所述晶体闪烁体包括csi:tl、gagg:ce、cdwo4、sri2:eu、caf2:eu或labr3:ce之一；或者每个闪烁元件由包括bc-400、bc-404、bc-408、bc-498或pen的塑料闪烁体形成。
26.根据权利要求22到25中的任一项所述的闪烁体产品的集合，其中所述闪烁体产品的集合中的每个闪烁体产品具有不同的形状和/或尺寸。
27.一种存储根据权利要求1到25中的任一项的多个闪烁体产品的包装或分配器。
28.根据权利要求27所述的包装或分配器，其中所述多个闪烁体产品中的每个闪烁体产品被单独地包裹。
29.一种用于与从受验者切除的组织样本一起使用的闪烁体装置，其中在使用中所述组织样本的表面与所述闪烁体装置被带到一起形成邻接配置，在所述邻接配置中，所述组织样本和/或所述闪烁体装置变形，使得所述组织样本的表面和所述闪烁体装置的表面实质上与彼此相符，所述闪烁体装置包括：
闪烁体片材，其被配置成在使用中响应于来自在所述切除之前被施用于所述受验者的放射性药物的辐射而闪烁；以及
保持机构，其用于将所述闪烁体片材和所述组织样本一起保持在所述邻接配置中。
30.根据权利要求29所述的闪烁体装置，还包括用于将所述组织样本与所述闪烁体装置带到一起形成所述邻接配置的定位机构。
31.根据权利要求29或权利要求30所述的闪烁体装置，其中所述闪烁体片材是刚性的，以及其中在所述邻接配置中，所述组织样本变形，使得所述组织样本的表面和所述闪烁体片材的表面实质上与彼此相符。
32.根据权利要求29-31中的任一项所述的闪烁体装置，还包括在所述邻接配置中位于所述组织样本和所述闪烁体片材之间的透明层。
33.一种套件，包括：
根据权利要求1到25中的任一项的闪烁体产品或者根据权利要求29到32中的任一项的闪烁体装置；以及
用于将所切除的组织样本包裹在所述闪烁体产品中的一组指令。
34.一种用于执行从受验者切除的组织样本的放射自显影的套件，所述套件包括：
根据权利要求1到25中的任一项的闪烁体产品或者根据权利要求29到32中的任一项的闪烁体装置；以及
检测设备，其包括：
用于容纳所切除的组织样本与所述闪烁体产品的外壳；以及
用于检测来自所述不透光外壳内的闪烁光的检测器。
35.用于从受验者切除的组织样本的放射自显影的设备，所述设备包括：
根据权利要求1到25中的任一项的闪烁体产品或者设置有从受验者切除的组织样本的根据权利要求29到32中的任一项的闪烁体装置；以及
检测设备，其包括：
外壳，设置有所述闪烁体产品的所切除的组织样本布置在所述外壳内；以及
检测器，其被布置成检测来自所述外壳内来自所述闪烁体产品的闪烁光。
36.一种用于分析从受验者切除的组织样本的方法，所述方法包括：
提供根据权利要求1到25中的任一项的闪烁体产品或者根据权利要求29到32中的任一项的闪烁体装置给所述组织样本；以及
检测来自所述闪烁体产品的闪烁光，所述闪烁光响应于从所述组织样本发射的辐射而产生。
37.根据权利要求36所述的方法，所述方法还包括将所述组织样本与所述闪烁体产品或所述闪烁体装置一起装在不透光外壳中。
38.根据权利要求36或37中的任一项所述的方法，其中检测闪烁光包括使用电子倍增电荷耦合器件emccd来检测闪烁光。
39.根据权利要求36或37中的任一项所述的方法，其中检测闪烁光包括使用科学互补金属氧化物半导体scmos检测器来检测闪烁光。
40.根据权利要求36或37中的任一项所述的方法，所述方法还包括捕获所述组织样本的摄影图像。
41.根据权利要求40所述的方法，还包括将所述闪烁光的检测映射到所述摄影图像上的相应位置。
42.根据权利要求41所述的方法，还包括从所述摄影图像上的所述相应位置确定所述辐射是否是从所述组织样本的边界的边距内发射的。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述边距实质上为1mm。
44.根据权利要求40或43中的任一项所述的方法，其中所述闪烁体产品还包括图案，所述图案被印刷在所述隔膜或所述刚性闪烁贴片上并且在所述组织样本的所述摄影图像上是可见的。
45.根据权利要求44所述的方法，还包括从所述图案提取所切除的组织样本的所述表面的轮廓。
46.根据权利要求36至45中的任一项所述的方法，其中检测闪烁光包括使用多个在空间上分离的检测器来检测闪烁光。
47.根据权利要求36至46中的任一项所述的方法，其中向所述组织样本提供闪烁体产品包括使用机器向所述组织样本自动提供闪烁体产品。
48.一种方法，包括将闪烁体产品应用于从受验者切除的组织样本，其中将所述闪烁体产品应用于所述组织样本包括使所述组织样本和/或所述闪烁体产品变形，使得所述组织样本的表面和所述闪烁体产品的表面实质上与彼此相符，以及其中所述闪烁体产品被配置成在使用中响应于来自在所述切除之前被施用于所述受验者的放射性药物的辐射而闪烁。
49.根据权利要求48所述的方法，所述方法还包括检测来自所述产品的闪烁光，所述闪烁光响应于从在所述切除之前被施用于所述受验者的放射性药物发射的辐射而产生。
技术总结