本发明涉及医药化工，尤其涉及一种5-羟基-7-氮杂吲哚的连续制备方法及连续化合成装置。
背景技术：
1、abt-199 (venetoclax)，维奈托克(venetoclax)，又名(维奈克拉，唯可来，venclexta,venetoclax,venclyxto)，是全球首款bcl-2(b淋巴细胞瘤-2基因)抑制剂，一种抗凋亡蛋白的选择性和一种口服生物可利用小分子抑制剂。其在慢性淋巴细胞性白血病中活性显著，而最初被fda批准用于染色体17p缺失或复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(cll)。维奈托克(venetoclax)在工业生产中一个重要的中间体则正是5-羟基-7-氮杂吲哚。
2、现有的5-羟基-7-氮杂吲哚的制备方法通常以5-溴-7-氮杂吲哚为原料，经氨基保护，低温下成硼酸，经过氧化物氧化水解得羟基取代物的合成路线，但是该路线需要用到有机锂试剂，放大操作不安全，超低温反应对设备要求高，总收率较低。
3、又或者以5-溴-7-氮杂吲哚为原料，经甲醇钠甲氧基取代溴，再经去甲基化得到羟基产物，但是该路线甲醇钠的用量过大，后处理会产生很多废水，另外三溴化硼易于挥发，毒性大，后处理麻烦，不便于工业化放大操作。
4、又或者以5-溴-7-氮杂吲哚为原料，经miyaura硼化反应制备对应的硼酸酯，再经双氧水氧化得到羟基产物，但是该反应需要使用有机钯催化剂，成本高，且反应会有大量双分子偶联产物，收率低。
5、还有采用一系列保护基保护吲哚的氨基，再经由铜催化ullmann型碳氧偶联，最终去保护得到5-羟基-7-氮杂吲哚，但是文献报道的保护基团如tips、boc、苄基存在诸多问题，如tips、boc不够稳定，难以耐受后续强烈的ullmann型碳氧偶联反应，苄基虽然可以耐受，但是尝试了加氢还原脱苄、氧化脱苄法等诸多方式均难以脱除。
6、专利cn117126157a将5-溴-7-氮杂吲哚在偶极非质子溶剂中与氯甲醚类试剂反应，制得氨基缩醛类保护的产物中间体，再在铜催化剂/草酰二胺条件下催化和金属氢氧化物发生ullmann型碳氧偶联引入酚羟基，最后脱保护得到5-羟基-7-氮杂吲哚。该方法需使用草酰二胺配体，价格昂贵且未有大工业化来源。
技术实现思路
1、为了解决上述技术问题，本发明提供了一种5-羟基-7-氮杂吲哚的连续制备方法，以氨基保护的5-溴-7-氮杂吲哚为原料，通过连续化反应，与金属镁试剂发生交换得到氨基保护的5-溴-7-氮杂吲哚镁试剂后，再与氧气发生氧化反应，然后水解脱去保护基，高效制备5-羟基-7-氮杂吲哚。
2、反应路线如下：
3、
4、为实现此技术目的，本发明采用如下方案：
5、一种5-羟基-7-氮杂吲哚的连续制备方法，包括以下步骤：
6、第一阶段，将氨基保护的5-溴-7-氮杂吲哚溶解在有机溶剂中，配成第一溶液；金属镁试剂溶解在有机溶剂中配成第二溶液；将第一溶液和第二溶液混合，连续反应得到中间体1；
7、第二阶段，氧气与中间体1反应得到中间体2；
8、第三阶段，强质子酸配成第四溶液，与中间体2反应，经后处理得到5-羟基-7-氮杂吲哚。
9、本发明的优选方案为：
10、氨基保护的5-溴-7-氮杂吲哚，其保护基包括tips、boc、mom或bom中的一种，优选tips、boc。
11、有机溶剂为四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，正丁醚或乙二醇二甲醚中的一种，优选四氢呋喃。
12、金属镁试剂包括甲基氯化镁、甲基溴化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁或异丙基氯化镁-氯化锂中的一种，优选异丙基氯化镁、异丙基溴化镁。
13、氨基保护的5-溴-7-氮杂吲哚：金属镁试剂：氧气：强质子酸投料摩尔比为1：（1.05~2.5）：（2~5）：（4~8），优选为1：（1.1~1.2）：（3~4）：（5~6）。
14、第一阶段反应温度为-70~20oc，优选-10~10oc，反应时间为10min。
15、第二阶段反应温度为-20~10oc，优选-10~0oc，反应时间为20min。
16、第三阶段反应温度为20~90oc，优选40~50oc，反应时间为60min。
17、后处理过程为，用碳酸氢钠水溶液进行淬灭，分液萃取后减压浓缩，加入乙酸乙酯、正庚烷析晶过滤得到产品。
18、本发明还提供一种用于合成5-羟基-7-氮杂吲哚的连续化合成装置，包括打料装置、混合器、自动进料系统、盘管反应器和后处理装置，底物打料装置和金属镁试剂打料装置的出料口与第一混合器进料口连接，第一混合器的出料口与第一盘管反应器的进料口连接，第一盘管反应器和氧气进料装置的出料口与第二混合器的进料口连接，第二混合器的出料口与第二盘管反应器的进料口连接，第二盘管反应器和强质子酸打料装置的出料口与第三混合器的进料口连接，第三混合器的出料口与第三盘管反应器的进料口连接，第三盘管反应器的出料口与后处理装置的入口段连接；底物打料装置、金属镁试剂打料装置和强质子酸打料装置的出料口分别连接有第一原料泵、第二原料泵和第四原料泵，氧气进料装置的出料口设置有流量计，第一原料泵、第二原料泵、第四原料泵和流量计与自动进料系统连接；第一盘管反应器与第二混合器之间设置有第一单向阀，第二盘管反应器与第三混合器之间设置有第二单向阀，第三盘管反应器与后处理装置之间设置有背压阀。
19、进一步地，第一溶液用第一原料泵以3~5 ml/min的速度，第二溶液用第二原料泵以2~3 ml/min的速度将其泵到体积60 ml、直径φ3mm的第一盘管反应器中，保持10 min进行与金属镁试剂交换反应；氧气以0.2~0.5 l/min的速度与交换反应后的体系进入体积120ml、直径φ3mm的第二盘管反应器中，保持20 min进行氧化反应；第四溶液用第四原料泵以1-3 ml/min的速度交换反应后的体系进入体积480 ml、直径φ6 mm的第三盘管反应器中，保持60 min进行脱保护反应。
20、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
21、（1）首次实现了使用连续设备，以氨基保护的5-溴-7-氮杂吲哚为原料，通过连续化反应制备5-羟基-7-氮杂吲哚；
22、（2）连续反应模式，使单元反应时间缩短至90 min，减少产物与金属试剂和氧气的接触时间，最大程度上减小了产品在的碱性条件的破坏，由批次反应难以放大，到可以连续放大，再到连续高效放大，使的工业化大规模生产成为可能；
23、（3）连续工艺，放大后分离收率提高至80%，极大的降低了该产品的合成成本；
24、（4）连续化设备的使用，降低了使用活泼金属试剂和氧气使用的危险系数，同时也大大节约了人力成本，有益于工业放大生产；
25、（5）该连续化反应相对传统反应，可根据实际情况，随时停止反应或终止反应，后处理也可根据需要分批处理或合并处理，方便简捷。
1.一种5-羟基-7-氮杂吲哚的连续制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种5-羟基-7-氮杂吲哚的连续制备方法，其特征在于，氨基保护的5-溴-7-氮杂吲哚，其保护基包括tips、boc、mom或bom中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种5-羟基-7-氮杂吲哚的连续制备方法，其特征在于，有机溶剂为四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，正丁醚或乙二醇二甲醚中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种5-羟基-7-氮杂吲哚的连续制备方法，其特征在于，金属镁试剂包括甲基氯化镁、甲基溴化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁或异丙基氯化镁-氯化锂中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种5-羟基-7-氮杂吲哚的连续制备方法，其特征在于，氨基保护的5-溴-7-氮杂吲哚：金属镁试剂：氧气：强质子酸投料摩尔比为1：1.05~2.5：2~5：4~8。
6.根据权利要求1所述的一种5-羟基-7-氮杂吲哚的连续制备方法，其特征在于，第一阶段反应温度为-70~20 oc，反应时间为10min。
7.根据权利要求1所述的一种5-羟基-7-氮杂吲哚的连续制备方法，其特征在于，第二阶段反应温度为-20~10 oc，反应时间为20min。
8.根据权利要求1所述的一种5-羟基-7-氮杂吲哚的连续制备方法，其特征在于，第三阶段反应温度为20~90 oc，反应时间为60min。
9.根据权利要求1所述的一种5-羟基-7-氮杂吲哚的连续制备方法，其特征在于，后处理过程为，用碳酸氢钠水溶液进行淬灭，分液萃取后减压浓缩，加入乙酸乙酯、正庚烷析晶过滤得到产品。
10.一种用于合成5-羟基-7-氮杂吲哚的连续化合成装置，包括打料装置、混合器、自动进料系统（50）、盘管反应器和后处理装置（120），其特征在于，底物打料装置（10）和金属镁试剂打料装置（20）的出料口与第一混合器（60）进料口连接，第一混合器（60）的出料口与第一盘管反应器（110）的进料口连接，第一盘管反应器（110）和氧气进料装置（30）的出料口与第二混合器（61）的进料口连接，第二混合器（61）的出料口与第二盘管反应器（111）的进料口连接，第二盘管反应器（111）和强质子酸打料装置（40）的出料口与第三混合器（62）的进料口连接，第三混合器（62）的出料口与第三盘管反应器（112）的进料口连接，第三盘管反应器（112）的出料口与后处理装置（120）的入口段连接；底物打料装置（10）、金属镁试剂打料装置（20）和强质子酸打料装置（40）的出料口分别连接有第一原料泵（70）、第二原料泵（71）和第四原料泵（72），氧气进料装置（30）的出料口设置有流量计（80），第一原料泵（70）、第二原料泵（71）、第四原料泵（72）和流量计（80）分别与自动进料系统（50）连接；第一盘管反应器（110）与第二混合器（61）之间设置有第一单向阀（90），第二盘管反应器（111）与第三混合器（62）之间设置有第二单向阀（91），第三盘管反应器（112）与后处理装置（120）之间设置有背压阀（100）。
