本发明属于生物医药，特别涉及核酸在制备防治恶液质的药物中的应用和施用方法。
背景技术：
1、液质是机体自身组织被消耗的一种复杂代谢临床综合征，可发生于多种疾病，如肿瘤、艾滋病、严重创伤、术后、吸收不良及败血症等，其中最常见的是肿瘤伴发的恶液质，又称肿瘤恶液质。恶液质标志性临床症状包括系统性炎症进展、肿瘤微环境缺氧形成的以warburg效应为标志的糖酵解代谢模式、失眠、食欲不振，肌肉消耗引发的体重丢失、全身衰竭及代谢异常等。针对肿瘤恶液质，中国国家卫生健康委办公厅发布了《肿瘤恶液质临床诊断与治疗指南(2020版)》，其中指出有关肿瘤恶液质相关的治疗手段缺乏且治疗效果不佳。临床随机试验显示，包括孕激素类似药等的食欲刺激剂、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-ht)拮抗剂，和包括环氧合酶-2(cyclooxygenase-2，cox-2)抑制剂等的抗炎药均不能完全逆转癌性恶液质的异常状态，并伴有血栓栓塞等风险。此外，放化疗等抗肿瘤治疗也加剧恶液质的重要症状，即肌肉消耗的不良反应。
2、肌肉消耗和体重降低是恶液质诊疗的重要指标。当前逆转肿瘤恶液质患者的体重丢失，进而帮助治疗肿瘤恶液质病症，提高肿瘤末期患者生存质量，是以患者利益为中心的肿瘤治疗研究热点。
技术实现思路
1、为解决上述现有技术中的至少部分问题，本发明设计并制备了能够用于防治恶液质的核酸，其包含或能够在体内产生寡核苷酸，并在细胞内及循环系统内稳定存在的同时直接抑制恶液质相关的核酸因子，进一步以直接或间接的方式调控相关通路蛋白表达，最终显著改变恶液质。具体地，本发明包括以下内容。
2、本发明的第一方面，提供核酸在制备防治恶液质的药物中的应用，其中，所述核酸包括或者能够产生下述(1)和/或(2)的寡核苷酸：
3、(1) 序列如seq id no.1-42任一项所示的寡核苷酸；
4、(2) 上述(1)经过核苷酸修饰且具有相同功能的寡核苷酸。
5、在某些实施方案中，根据本发明所述的应用，其中，所述核苷酸修饰包括对磷酸基团和/或核糖基团进行修饰；
6、其中，所述磷酸基团的修饰是指对磷酸基团中的氧进行修饰，包括硫代修饰、硼烷化修饰，从而稳定核酸的结构；
7、所述核糖基团的修饰是指对核糖基团中2’-羟基的修饰，包括在核糖基团的2’-羟基位置引入甲氧基或氟，从而使核糖核酸酶不易切割核酸，增加核酸的稳定性。
8、在某些实施方案中，根据本发明所述的应用，其中，能够产生(1)和/或(2)寡核苷酸的核酸为动物细胞表达载体。
9、在某些实施方案中，根据本发明所述的应用，能够产生(1)和/或(2)寡核苷酸的核酸所使用的载体为重组质粒、aav病毒载体或慢病毒载体。
10、在某些实施方案中，根据本发明所述的应用，所述寡核苷酸包含于细胞外囊泡中。
11、在某些实施方案中，根据本发明所述的应用，所述药物的剂型包括注射剂、注射用粉末、片剂、膏剂、胶囊剂、颗粒剂、气雾剂、喷雾剂或粉吸入剂。
12、在某些实施方案中，根据本发明所述的应用，所述药物经全身给药来施用，包括皮下注射、肌肉注射、静脉内给药、口服给药、吸入给药或缓释给药。
13、在某些实施方案中，根据本发明所述的应用，所述药物设计为以60 kg体重计，以4μg-60 μg/人/次的量施用所述寡核苷酸。
14、在某些实施方案中，根据本发明所述的应用，所述药物设计为能够以0.005-1 μg/kg体重的量施用所述寡核苷酸。
15、在某些实施方案中，根据本发明所述的应用，所述药物设计为能够使所述寡核苷酸在体内循环系统中的有效浓度为1×104-1×109拷贝/μl，或所述药物设计为能够使所述寡核苷酸在靶器官内的有效浓度为1×104-1×109拷贝/mg。
16、在某些实施方案中，根据本发明所述的应用，所述防治包括下述之一：
17、a. 预防、减轻、逆转、改善、治愈恶液质或其症状；
18、b. 抑制病灶内细胞的增殖、迁移、侵袭、细胞周期改变中的一种或多种；
19、c. 促进病灶内细胞的凋亡、裂解或吸收。
20、在某些实施方案中，根据本发明所述的应用，所述恶液质包括因肿瘤发展所引起的恶液质前期、恶液质期和恶液质难治期阶段中的一种或多种。
21、在某些实施方案中，根据本发明所述的应用，所述恶液质的症状包括肌肉消耗、体重减少、精神萎靡、失眠、全身衰竭、代谢异常、饮食下降和/或活动力减弱。
22、本发明的另一方面，提供体外调整细胞增殖的方法，其包括使体外细胞与本发明所述寡核苷酸接触的步骤。优选地，体外细胞包括肿瘤细胞或永生化细胞。
23、本发明的另一方面，提供一种含核酸药物的施用方法，其中，所述核酸包括或者能够产生下述(1)和/或(2)的寡核苷酸：
24、(1) 序列如seq id no.1-42任一项所示的寡核苷酸；
25、(2) 上述(1)经过核苷酸修饰且具有相同功能的寡核苷酸；
26、所述方法包括以全身给药方式施用所述药物。
27、在某些实施方案中，根据本发明所述的含核酸药物的施用方法，其包括以皮下注射、肌肉注射、静脉内给药、口服给药、吸入给药或缓释给药的方式全身给药。
28、在某些实施方案中，根据本发明所述的含核酸药物的施用方法，其中，所述药物的施用能够以60 kg体重计，4 μg-60 μg/人/次的量将所述寡核苷酸递送到体内。
29、在某些实施方案中，根据本发明所述的含核酸药物的施用方法，其中，所述药物的施用能够以60 kg体重计，5 μg-50 μg/人/次的量将所述寡核苷酸递送到体内。
30、在某些实施方案中，根据本发明所述的含核酸药物的施用方法，其中，所述药物的施用能够使所述寡核苷酸在体内循环系统中的有效浓度为1×104-1×109拷贝/μl，或能够使所述寡核苷酸在靶器官内的有效浓度为1×104-1×109拷贝/mg。
31、本发明的核酸通过其包含或产生的寡核苷酸调节体内恶液质相关的核酸因子，启动自体的重编程状态，通过调节关键核酸因子的活跃/沉默，实现非编码rna调控信号编程网络，实现单个非编码rna调控多个信号通路的目的，进而实现重建失调的生理状态的新稳态。以本发明的核酸作为活性成分的药物在防治过程中相对其他核酸药物，用药量极小，在实现药效的基础上，确保用药安全，颠覆传统质粒/核酸药物给药的现状。此外，本发明的核酸无特异性反应，具有较高体内安全性。
1.核酸在制备防治恶液质的药物中的应用，其特征在于，所述核酸包括或者能够产生下述(1)和/或(2)的寡核苷酸：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述核苷酸修饰包括对磷酸基团和/或核糖基团进行修饰；
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，能够产生(1)和/或(2)寡核苷酸的核酸为动物细胞表达载体。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，能够产生(1)和/或(2)寡核苷酸的核酸所使用的载体为重组质粒、aav病毒载体或慢病毒载体。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述寡核苷酸包含于细胞外囊泡中。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括注射剂、注射用粉末、片剂、膏剂、胶囊剂、颗粒剂、气雾剂、喷雾剂或粉吸入剂。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述防治包括下述之一：
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述恶液质包括因肿瘤发展所引起的恶液质前期、恶液质期和恶液质难治期阶段中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述恶液质的症状包括肌肉消耗、体重减少、精神萎靡、失眠、全身衰竭、代谢异常、饮食下降和/或活动力减弱。
10.含核酸药物的施用方法，其特征在于，所述核酸包括或者能够产生下述(1)和/或(2)的寡核苷酸：
11.根据权利要求10所述的含核酸药物的施用方法，其特征在于，包括以皮下注射、肌肉注射、静脉内给药、口服给药、吸入给药或缓释给药的方式全身给药。
12. 根据权利要求10所述的施用方法，其特征在于，所述药物的施用能够以60 kg体重计，4 μg-60 μg/人/次的量将所述寡核苷酸递送到体内。
13. 根据权利要求10所述的施用方法，其特征在于，所述药物的施用能够以60 kg体重计，5 μg-50 μg/人/次的量将所述寡核苷酸递送到体内。
14.根据权利要求10所述的施用方法，其特征在于，所述药物的施用能够使所述寡核苷酸在体内循环系统中的有效浓度为1×104-1×109拷贝/μl，或所述药物的施用能够使所述寡核苷酸在靶器官内的有效浓度为1×104-1×109拷贝/mg。
15.根据权利要求10所述的施用方法，其特征在于，所述药物的施用能够使所述寡核苷酸在体内循环系统中的有效浓度为2×104-1×108拷贝/μl，或所述药物的施用能够使所述寡核苷酸在靶器官内的有效浓度为2×104-1×108拷贝/mg。
