在本公开的一个方面中，本公开涉及新型苄基-色胺化合物，优选新型n-甲氧基苄基-色胺化合物。在本公开的另一个方面中，本公开涉及制造苄基-色胺化合物、优选n-甲氧基苄基-色胺化合物的方法。在本公开的又另一个方面中，本公开涉及新型药物组合物。在本公开的又另一个方面，本公开涉及cns障碍的治疗。现有技术的描述裸盖菇素(psilocybin)是由超过200种统称为赛洛西宾蕈类(psilocybinmushrooms)的蘑菇产生的天然存在的迷幻前药化合物。作为前药，裸盖菇素被身体快速代谢产生生物活性化合物二甲-4-羟色胺，其具有改变精神的作用，与麦角酸二乙基酰胺(lsd)、墨斯卡灵和n,n-二甲基色胺(dmt)所产生的那些作用并无不同。这些作用尤其包括欣快、视觉和精神幻觉、知觉变化、扭曲的时间感和精神体验，并且还可包括可能的不良反应，例如恶心和惊恐发作。虽然裸盖菇素及其治疗潜力连同其它迷幻药如lsd在精神病学中的治疗潜力在50多年前被hofmann和在sandoz的同事们认识和探索(hofmann,a.,troxler,f.美国专利3,075,992和3,078,214)，但随后对裸盖菇素和相关迷幻药(如lsd)的娱乐用途的研究在1970年代初被缩减。从那以后，裸盖菇素在大多数国家中仍被许多国家药品法律列为预定滥用药物。然而，临床研究最近使人们越来越认识到迷幻药和裸盖菇素特别是作为突破性疗法来治疗未满足的医疗需求的cns疾病的潜力。可以解决的这些疾病包括与显著发病率相关的难以治疗的精神健康障碍(daniel j,haberman m.clinical potential ofpsilocybin as a treatment for mental health conditions.ment.health clin.2017,7(1),24-8)，诸如难治性抑郁症(trd)，并伴随有酗酒以及可卡因和烟草成瘾，以及神经病学障碍，诸如也具有显著相关发病率的丛集性头痛。裸盖菇素作为磷酸盐酚类前药，一旦摄入后迅速代谢为生物活性成分二甲-4-羟色胺，然后其作用于大脑中的血清素受体。5-羟色胺受体(5-ht)受体，或血清素受体，是一组在中枢和外周神经系统中都有发现的g蛋白偶联受体和配体门控离子通道。它们介导兴奋性和抑制性神经传递。5-ht受体被神经递质5-羟色胺激活，5-羟色胺更通常称为血清素，血清素是天然配体。文献(诸如wiemer et al.top curr chem.2015；360:115-160和mahato etal.advdrug deliv rev.2011jul 18；63(8):659-670)中教导了其他的前药键合。作为新型抗抑郁药，在涉及用裸盖菇素治疗癌症患者的小型临床试验中，发现高剂量裸盖菇素在临床医生评估和自我评估测量的抑郁情绪和焦虑方面产生了大幅降低，并伴随有生活质量、生活意义和乐观的增加，以及死亡焦虑的降低。在6个月的随访中，这些变化是持续的，约80％的参与者继续在抑郁情绪和焦虑方面表现出临床上显著减少。在用于治疗酒精依赖的裸盖菇素的概念验证研究中，并且该研究涉及10名根据dsm-iv诊断为酒精依赖的患者，观察到在患者中施用裸盖菇素后酒精使用显著减少(bogenschutz mp,et al.,psilocybin-assisted treatment for alcohol dependence:aproof-of-concept study.j.psychopharmacol.2015,29(3),289-99)。在用裸盖菇素治疗烟草成瘾的研究中，研究人员发现，百分之八十的参与者在6个月的随访时表现出经生物学验证的7天时点戒烟率(7-day point-prevalenceabstinence)。12个月的随访显示，67％的参与者经生物学验证为戒烟(abstinent)。目标退出日期后2.5年的随访显示75％戒烟(johnson,m.w.,and griffiths,r.r.(2017)potential therapeutic effects of psilocybin.neurotherapeutics.14,734)。如下表1所总结的，药理学上，生物活性成分二甲-4-羟色胺根据体外受体结合和功能测定已经显示出对许多血清素受体亚型起作用，这与其与血清素的结构相似性一致(geiger h.a.,wurst m.g.,daniels r.n.,“dark classics in chemical neuroscience:psilocybin,”acs chem.neurosci.2018,9(10),2438-2447)。二甲-4-羟色胺对多巴胺受体表现出非显著性作用(与lsd不同)，并且似乎仅在非常高的剂量时作用于去甲肾上腺素能系统。与治疗效用和限制特别相关的各种药理学作用可以归因于作为功能性激动剂的二甲-4-羟色胺特异性地激活5-ht2a、5-ht2b和5-ht2c受体。受体结合测定用于表征受体分子与任何潜在配体之间的相互作用。这样的测定可以确定配体对受体的内在亲和力、缔合/解离速率以及组织或细胞中受体的密度。受体结合测定通常是适用于许多gpcr(5ht受体是g-蛋白偶联受体)筛选的无细胞方法，其不涉及来自受体的下游信号传导。这种类型的测定不能区分候选化合物是激动剂、拮抗剂还是反向激动剂，仅区分其是否与受体结合。化合物结合后生物反应的分析需要功能测定。配体结合时，gpcr改变它们的构象并激活偶联的g蛋白，其随后通过下游效应子促进第二信使产生。功能测定测量g蛋白激活或者g蛋白介导的事件，包括第二信使产生和报告基因激活，因此被定义为g蛋白依赖性功能测定。(zhang r,xie xacta pharamaca sinica 2012,33,372)。对于裸盖菇素的治疗潜力的已知限制是严重的毒理学安全责任，即心脏瓣膜病，其可以从二甲-4-羟色胺对5-ht2b受体的有效激动剂活性预期。因此，已发现先前的具有5-ht2b受体激动剂活性的药物具有威胁生命的副作用，诸如心脏瓣膜病(rothman,r.,baumann,m.,savage,j.,rauser,l,mcbride,a.,hufeisen,s.,roth,b.l.“evidence forpossible involvement of 5-ht2breceptors in the cardiac valvulopathyassociated with fenfluramine and other serotonergic medications”circulation2000,102,2836；fitzgerald,l.,bum,t.,brown,b.,patterson,j.,corjay,m.,valentine,p.,sun,j-h.,link,j.,abbaszade,i.,hollis,j.,largent,b.,hartig,p.,hollis,g.,meunier,p.,robichaud,a.,robertson,d.“possible role of valvular serotonin 5-ht2b receptors in the cardiopathy associated with fenfluramine”mol.pharmacol.2000,57,75)和肺高压(launay,j.,herve,p.,peoc'h,k.,toumois,c.,callebert,j.,nebigil,c.,etienne,n.,drouet,l.,humbert,m.,simonneau,g.,maroteaux,l.“function of the serotonin 5-hydroxytryptamine 2b receptor inpulmonary hypertension”nature med.2002,8,1129)。此外，具有预先存在的心血管问题的人可能被排除在获得迷幻化合物和药物的显著功效潜力之外，因为他们将更容易受到不期望的心血管变化的影响，即使不频繁地使用激活5-ht2b受体的迷幻分子也可能产生这种变化。作用于脑中的5-ht2c受体激动剂的开发已集中于治疗肥胖症(bickerdike,m.,vickers,s.,dourish,c.“5-ht2c receptor modulation and the treatment ofobesity”diabetes obes.metab.1999,1,207；martin,j.,bos,m.,jenck,f.,moreau,j-l.,mutel,v.,sleight,a.,wichmann,j.,andrews,j.,berendsen,h.,broekkamp,c.,ruight,g.,kohler,c.,van delft,a.m.l.“5-ht2c receptor agonists:pharmacologicalcharacteristics and therapeutic potential”j.pharm.exp ther.1998,286,913)。氯卡色林(locaserin)(相对于5-ht2b，是选择性5-ht2c激动剂)被证明没有增加患者心脏瓣膜病的风险，并且被fda批准用于治疗肥胖症(shukla ap,kumar rb,aronne lj(2015).“lorcaserin hci for the treatment of obesity”.expert opinion onpharmacotherapy.76(16):2531-8)。sard等人已经描述了5-ht2受体活性的二甲-4-羟色胺类似物的合成和表征(sardh.,kumaran g.,morency c.,roth b.l.,toth b.a.,he p.,shuster l.“sar ofpsilocybin analogs:discovery of a selective 5-ht2c agonist”bioorg.med.chem.lett.2005,75(20),4555-9；sard et al.,indole compounds usefulas serotonin selective agents；国际公开号wo 2006/047302a1；sard et al.,indolecompounds and methods of use thereof,美国专利申请公开号us2009/033822)。这些研究的目的是鉴定5-ht2c选择性激动剂，并且二甲-4-羟色胺类似物被鉴定为具有有效5-ht2c激动剂功能活性而没有5-ht2b激动剂功能活性。与作为活性参考化合物的裸盖菇素和二甲-4-羟色胺相比，还在强迫症(ocd)小鼠行为模型中测试了具有这种特征的所选类似物(sard h.,kumaran g.,morency c.,rothb.l,toth b.a.,he p.,shuster l.“sar of psilocybin analogs:discovery of aselective 5-ht2c agonist”bioorg.med.chem.lett.2005,15(20),4555-9)。在该报告中，发现二甲-4-羟色胺的1-甲基类似物化合物(化合物1)，对于激活人5-ht2c受体(相对于5-ht2a和5-ht2b受体)上的磷酸肌醇水解具有高功能激动剂选择性。据报道，对于人5-ht2c受体，化合物1具有12nm的效力，相对于血清素(设定为100％)具有约(ca.)45％功能功效反应。据报道，在人5-ht2a受体，化合物a具有633nm的效力，相对于血清素具有约30％功能功效反应。据报道，在5-ht2b受体，化合物1作为激动剂是无活性的，但化合物1是有效的拮抗剂(38nm)。最后，化合物1在小鼠ocd模型中证明的功效归因于5-ht2c受体激动剂活性。后来发现化合物1在小鼠头部抽搐测定模型中对于5-ht2a活性是有效的，但是相对于二甲-4-羟色胺具有低得多的效力(halberstadt,a.l.,koedood,l.powell,s.b.and geyer,m.a.“differential contributions of serotonin receptors to the behavioral effectsof indoleamine hallucinogens in mice”journal of psychopharmacology,2011,25,1548-1561)。据报道，化合物6(二甲-4-羟色胺的1-丁基类似物)对5-ht2c激动剂具有选择性，但具有低得多的效力(约600nm)，表明随着在1-位吲哚氮上基团取代的尺寸的增加，效力急剧丧失。虽然裸盖菇素已被认可用于治疗多种cns疾病和障碍，包括难治性抑郁症(trd)、酗酒、烟草使用和丛集性头痛的治疗潜力，但仍存在对于更安全的药物和维持5-ht2a受体激动剂活性但缺乏心脏毒性5-ht2b激动剂活性的二甲-4-羟色胺类似物的未满足的需求。具有这种对5-ht2a而非5-ht2b的选择性特征的化合物被描述为具有治疗多种cns疾病的广泛潜力。然而，由于裸盖菇素不符合这一特定特征，因此其作为药物疗法的潜在应用仍然有限。人们希望创造出色胺5ht2a激动剂，其具有一些与二甲-4-羟色胺相同的药理学特性，但缺乏二甲-4-羟色胺的5-ht2b激动剂活性，而5-ht2b激动剂活性与不良副作用例如心脏瓣膜病有关。
背景技术：
技术实现思路
1、本公开的目的是消除或减轻现有技术的上述缺点中的至少一个。
2、本发明的另一个目的是提供新型苄基-色胺化合物，优选新型n-甲氧基苄基-色胺化合物。
3、本发明的另一个目的是提供用于生产本发明的苄基-色胺化合物、优选本发明的n-甲氧基苄基-色胺化合物的新方法。
4、因此，在本公开的一个方面，本公开提供了式(i)的化合物及其任何药学上可接受的盐或两性离子：
5、
6、其中：
7、r是氢、甲基或乙基；
8、r1是氢或c1-c2烷氧基；
9、r2是甲基或c2-c4基团，该c2-c4基团可以是饱和的或不饱和的、支链的或直链的；和
10、r3、r4、r5和r6各自独立地选自氢、羟基、卤素、任选被羟基取代的甲基、甲氧基、乙氧基以及可任选被羟基取代的饱和的或不饱和的c2-c3，条件是：(i)r4、r5、r6和r7中的至少两个必须是氢，并且(ii)可以选择r3、r4、r5和r6使得其相邻的一对连接以形成具有至少5元的环。
11、在本公开的另一个方面，本公开提供了包含式(i)化合物及其任何药学上可接受的盐或两性离子的药物组合物：
12、
13、其中：
14、r是氢、甲基或乙基；
15、r1是氢或c1-c2烷氧基；
16、r2是甲基或c2-c4基团，该c2-c4基团可以是饱和的或不饱和的、支链的或直链的；和
17、r3、r4、r5和r6各自独立地选自氢、羟基、卤素、任选被羟基取代的甲基、甲氧基、乙氧基以及可任选被羟基取代的饱和的或不饱和的c2-c3，条件是：(i)r4、r5、r6和r7中的至少两个必须是氢，并且(ii)可以选择r3、r4、r5和r6使得其相邻的一对连接以形成具有至少5元的环。
18、本发明人出乎意料地发现，式(i)化合物将结合5ht2b受体但不激活它，并且相对于血清素在5-ht2b受体显示为拮抗剂，因此它们对于瓣膜病(valvopathies)是潜在安全的，并且相同的化合物在5-ht2a受体维持激动剂活性，因此预期具有作为治疗剂的广泛用途。因此，式(i)的化合物似乎具有对5-ht2a而非5-ht2b的选择性特征，据信具有治疗多种cns疾病的广泛潜力，同时克服裸盖菇素的上述缺点。本发明人相信式(i)化合物的显著优点在于它们不会作为5-ht2b激动剂。
19、在通常优选的实施方案中，式(i)化合物具有根据cheng prusoff方程确定的小于约500nm或小于约300nm或在约0.1nm至约100nm的范围内或在约0.1nm至约30nm的范围内或在约0.1nm至约5nm的范围内的5-ht2a结合常数(ki)。此外，本发明的化合物显示出相对于5-ht2b而言有利于5-ht2a的激活的选择性，其倍数为10倍或更多、20倍或更多、50倍或更多、100倍或更多。在一些实施方案中，分子是5-ht2a的有效激活剂，但不激活5-ht2b，是对5-ht2b受体的拮抗剂或对5-ht2b受体无活性但仍与5-ht2b受体结合。
1.式(i)的化合物及其任何药学上可接受的盐或两性离子：
2.权利要求1中所述的化合物，其中所述化合物具有根据cheng prusoff方程确定的小于约500nm或小于约300nm或在约0.1nm至约100nm范围内或在约0.1nm至约30nm的范围内或在约0.1nm至约5nm的范围内的5-ht2a结合常数(ki)。
3.权利要求1中所述的化合物，其中：
4.权利要求1中所述的化合物，其中：r1和r3各自是甲氧基；
5.权利要求1中所述的化合物，其中：r1和r3各自是甲氧基；
6.权利要求1中所述的化合物，其中：r1和r3各自是甲氧基；
7.权利要求1中所述的化合物，其中：r1、r3、r5和r6各自是氢；
8.权利要求1中所述的化合物，其中：r1、r3、r4和r6各自是氢；
9.权利要求1中所述的化合物，其中：r1、r5和r6各自是氢；
10.权利要求1中所述的化合物，其中：r1、r5和r6各自是氢；
11.权利要求1中所述的化合物，其中：r、r1、r3、r4、r5和r6各自是氢；
12.权利要求1中所述的化合物，其中：r、r1、r3、r5和r6各自是氢；
13.权利要求1中所述的化合物，其中：r、r1、r3、r5和r6各自是氢；
14.权利要求1中所述的化合物，其中：r、r1、r3、r5和r6各自是氢；
15.权利要求1中所述的化合物，其中：r、r1、r3、r5和r6各自是氢；
16.权利要求1中所述的化合物，其中：r、r1、r3、r5和r6各自是氢；
17.权利要求1中所述的化合物，其中：r、r1、r3、r5和r6各自是氢；
18.权利要求1中所述的化合物，其中：r、r1、r3、r5和r6各自是氢；
19.权利要求1中所述的化合物，其中：
20.权利要求1中所述的化合物，其中：
21.药物组合物，其包含权利要求1-20中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。
22.在受试者中治疗cns障碍的一种或多种症状的方法，其包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-20中任一项所述的化合物或权利要求21中所述的药物组合物。
23.在受试者中治疗抑郁症、酗酒、烟草成瘾、可卡因成瘾、炎症、丛集性头痛和ptsd中任一种的一种或多种症状的方法，其包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-20中任一项所述的化合物或权利要求21所述的药物组合物。
24.在受试者中治疗可通过5ht2a激动剂减轻的疾病或障碍的方法，其包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-20中任一项所述的化合物或权利要求21中所述的药物组合物。
25.权利要求1-20中任一项所述的化合物或权利要求21中所述的药物组合物用于治疗cns障碍的一种或多种症状的用途。
26.权利要求1-20中任一项所述的化合物或权利要求21中所述的药物组合物用于在受试者中治疗抑郁症、酗酒、烟草成瘾、可卡因成瘾、炎症、丛集性头痛和ptsd中任一种的一种或多种症状的用途。
27.权利要求1-20中任一项所述的化合物或权利要求21中所述的药物组合物用于在受试者中治疗可通过5ht2a激动剂减轻的疾病或障碍的用途。
