本公开总体上涉及化合物和组合物用于治疗疾病，诸如轻度认知障碍的用途。
背景技术：
1、肝细胞生长因子(hgf)是参与包括胚胎和器官发育、再生和炎症的多个生物过程的多效性蛋白因子。hgf是皮层、运动、感觉、交感和副交感神经元发育和成熟的关键促成因素。hgf被翻译和分泌为无活性促hgf，但在裂解后，所产生的α和β-亚单元由二硫键联接合以形成活性异二聚体。hgf的表达主要发生在间质细胞中，诸如成纤维细胞、成软骨细胞、脂肪细胞和内皮。表达还已证实在包括神经元、星形胶质细胞和室管膜细胞的中枢神经系统(cns)中(nakamura和mizuno,2010)。hgf的所有生物活性通过met介导，所述met为充当hgf的唯一已知受体的跨膜受体酪氨酸激酶。已知met参与各种生物过程，在发育、再生和对损伤的反应中具有已证明的作用。在hgf与met的胞外域结合后，met蛋白质的均二聚引起胞内域的自磷酸化。met胞内域的磷酸化引起包括gab1、grb2、磷脂酶c和stat3的各种效应蛋白的募集和磷酸化(gherardi等人,2012；organ和tsao,2011)。这些效应蛋白接着与包括pi3k/akt、ras/raf/mapk、rac1/cdc42、rap/fak等的下游信号传导路径相互作用以影响一系列细胞组分，包括基因调控、细胞骨架重排、细胞周期进展、细胞粘附、存活和增殖(organ和tsao,2011)。
2、因为hgf在发育(nakamura等人,2011)、内稳态(funakoshi和nakamura,2003)、细胞死亡的抑制和再生(matsumoto等人,2014)中具有已证明的作用，所以hgf/met信号传导系统的刺激是针对一系列疾病状态的疗法的理想目标。已针对包括肝脏、肾脏、胃肠道、心血管组分、肺脏、皮肤、神经系统和肌肉组织的许多不同组织类型中的疾病和损伤提出涉及hgf活性调节的疗法(matsumoto等人,2014)。然而，适用于调节hgf/met信号传导活性的高度有效化合物尚有待探究和发现。
3、尽管已在本领域中取得进展，但仍需要用于治疗经hgf调节的疾病的改进化合物和方法。因此，在一个方面中，本文提供用于治疗神经退行性疾病的调节hgf的化合物。
技术实现思路
1、在某些实施方案中，本文描述用于调节肝细胞生长因子(hgf)以用于治疗疾病的化合物及其组合物。非限制性例示性实施方案包括：
2、实施方案1.一种治疗有需要的受试者的轻度认知障碍的方法，其包括施用有效量的式(i)化合物：
3、
4、或其药学上可接受的盐，其中：
5、l为直接键、-c(＝o)-、-(crarb)m-c(＝o)-、-c(＝o)-(crarb)m-或-(crarb)m-；
6、各ra和rb独立地为h、c1-c6烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基；
7、r1a和r1b独立地为h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、卤基或c6-c10芳基烷基；
8、r2为h、氧代或硫酮基；
9、r3为c2-c6烷基、c3-c6烯基、c3-c6炔基、c3-c12环烷基、c3-c6环烷基烷基、c6-c10芳基烷基、5元至10元杂芳基烷基或5元至10元杂环基烷基，
10、其中所述5元至10元杂芳基烷基或所述5元至10元杂环基烷基含有1至3个选自氮和氧的杂原子；
11、r4为c6-c10芳基、5元至10元杂芳基或5元至10元杂环基，
12、其中所述5元至10元杂芳基或所述5元至10元杂环基含有1至3个选自氮和氧的杂原子；
13、各r5独立地为c1-c6烷基、氧代或卤基；
14、r6为h、c1-c6烷基或氧代；
15、r7为h或氧代；
16、m为1或2；并且
17、n为0至3的整数；
18、其中各c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c12环烷基、c3-c12环烷基烷基、c6-c10芳基、c6-c10芳基烷基、5元至10元杂芳基、5元至10元杂芳基烷基、5元至10元杂环基和5元至10元杂环基烷基任选地被一个至五个选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氨基、c1-c6卤烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤烷氧基、氰基、-(c＝o)nh2、硝基、-so2(c1-c6烷基)和-co2h。
19、实施方案2.如实施方案1所述的方法，其中l为-c(＝o)-或-(crarb)m-。
20、实施方案3.如实施方案1或2所述的方法，其中l为-c(＝o)-。
21、实施方案4.如实施方案1或2所述的方法，其中l为-(crarb)m-。
22、实施方案5.如实施方案4所述的方法，其中ra和rb各自为h，并且m为1。
23、实施方案6.如实施方案1至5中任一项所述的方法，其中r1a和r1b各自独立地为h；任选地被1至3个选自卤基、-co2h和-c(＝o)nh2的取代基取代的c1-c6烷基；c1-c6烷氧基；卤基；或任选地被1至3个选自卤基和氨基的取代基取代的c6-c10芳基烷基。
24、实施方案7.如实施方案6所述的方法，其中r1a和r1b各自独立地为h、甲基、氟、2-甲基丁基、-ch2f、甲氧基、-ch2co2h、-ch2c(＝o)nh2、苯甲基或4-氨基苯甲基。
25、实施方案8.如实施方案6所述的方法，其中r1a和r1b各自独立地为h或c1-c3烷基。
26、实施方案9.如实施方案8所述的方法，其中r1a为甲基并且r1b为h。
27、实施方案10.如实施方案8所述的方法，其中r1a和r1b各自为h。
28、实施方案11.如实施方案1至10中任一项所述的方法，其中r2为h。
29、实施方案12.如实施方案1至10中任一项所述的方法，其中r2为硫酮基。
30、实施方案13.如实施方案1至10中任一项所述的方法，其中r2为氧代。
31、实施方案14.如实施方案1至13中任一项所述的方法，其中r3为c3-c6烷基、c3-c6烯基、c3-c6炔基、c3-c12环烷基、c3-c6环烷基烷基、c6-c10芳基烷基、5元至10元杂芳基烷基或5元至10元杂环基烷基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述环烷基、所述环烷基烷基、所述芳基烷基、所述杂芳基烷基或所述杂环基烷基任选地被一个至五个选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氨基、c1-c6卤烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤烷氧基、氰基、-(c＝o)nh2、硝基、-so2(c1-c6烷基)和-co2h。
32、实施方案15.如实施方案1至13中任一项所述的方法，其中r3为任选地被1至3个选自卤基、c1-c3烷氧基、羟基、-nh2、-so2(c1-c3烷基)和-c(＝o)nh2的取代基取代的c2-c6烷基；c2-c6烯基；c3-c6环烷基烷基；5元至6元杂芳基烷基；5元至6元杂环基烷基；或c6芳基烷基。
33、实施方案16.如实施方案15所述的方法，其中r3为被1至3个选自c1-c3烷氧基、羟基、-nh2和-so2(c1-c3烷基)的取代基取代的c2烷基。
34、实施方案17.如实施方案14至16中任一项所述的方法，其中r3为：
35、
36、实施方案18.如实施方案17所述的方法，其中r3为：
37、
38、实施方案19.如实施方案1至18中任一项所述的方法，其中r4为任选地被1至3个选自卤基、羟基、c1-c6卤烷基和c1-c6卤烷氧基的取代基取代的c6-c10芳基。
39、实施方案20.如实施方案19所述的方法，其中r4为被1至3个选自-cf3、-ochf2、-oh、氟和氯的取代基取代的苯基。
40、实施方案21.如实施方案20所述的方法，其中r4为：
41、
42、实施方案22.如实施方案21所述的方法，其中r4为：
43、
44、实施方案23.如实施方案1至18中任一项所述的方法，其中r4为任选地被1至3个选自卤基、羟基、c1-c6卤烷基和c1-c6卤烷氧基的取代基取代的5元至10元杂芳基。
45、实施方案24.如实施方案23所述的方法，其中r4为任选地被选自卤基、羟基、c1-c6卤烷基和c1-c6卤烷氧基的1至3个取代基取代的吡啶基或吲哚基。
46、实施方案25.如实施方案24所述的方法，其中
47、r4为
48、实施方案26.如实施方案25所述的方法，其中
49、r4为
50、实施方案27.如实施方案1至18中任一项所述的方法，其中r4为任选地被1至3个选自卤基、羟基、c1-c6卤烷基和c1-c6卤烷氧基的取代基取代的5元至10元杂环基。
51、实施方案28.如实施方案27所述的方法，其中r4为吲哚啉基。
52、实施方案29.如实施方案28所述的方法，其中r4为
53、实施方案30.如实施方案1至26中任一项所述的方法，其中-l-r4为：
54、
55、实施方案31.如实施方案1至30中任一项所述的方法，其中n为0。
56、实施方案32.如实施方案1至30中任一项所述的方法，其中n为1。
57、实施方案33.如实施方案32所述的方法，其中r5为氧代或卤基。
58、实施方案34.如实施方案33所述的方法，其中r5为氧代或氟。
59、实施方案35.如实施方案1至34中任一项所述的方法，其中r6为h。
60、实施方案36.如实施方案1至35中任一项所述的方法，其中r7为氧代。
61、实施方案37.如实施方案1至10、13至31、35和36中任一项所述的方法，其中所述化合物具有式(v)：
62、
63、实施方案38.如实施方案37所述的方法，其中：
64、l为-c(＝o)-或-ch2-；
65、r1a和r1b各自独立地为h或任选地被-co2h取代的c1-c3烷基；
66、r3为c4-c5烷基、c4-c5烯基或被c3-c5环烷基取代的c1-c3烷基；并且
67、r4为被1至3个选自-cf3、-ochf2、-oh、氟和氯的取代基取代的苯基或吡啶基。
68、实施方案39.一种治疗有需要的受试者的轻度认识障碍的方法，其包括施用有效量的选自表1a的化合物及其药学上可接受的盐的化合物。
69、实施方案40.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法减缓受试者的痴呆的进展。
70、实施方案41.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法改善受试者的认知功能和/或减缓其认知功能障碍的进展。
1.一种治疗有需要的受试者的轻度认知障碍的方法，其包括施用有效量的式(i)化合物：
2.如权利要求1所述的方法，其中l为-c(＝o)-或-(crarb)m-。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中l为-c(＝o)-。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中l为-(crarb)m-。
5.如权利要求4所述的方法，其中ra和rb各自为h，并且m为1。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中r1a和r1b各自独立地为h；任选地被1至3个选自卤基、-co2h和-c(＝o)nh2的取代基取代的c1-c6烷基；c1-c6烷氧基；卤基；或任选地被1至3个选自卤基和氨基的取代基取代的c6-c10芳基烷基。
7.如权利要求6所述的方法，其中r1a和r1b各自独立地为h、甲基、氟、2-甲基丁基、-ch2f、甲氧基、-ch2co2h、-ch2c(＝o)nh2、苯甲基或4-氨基苯甲基。
8.如权利要求6所述的方法，其中r1a和r1b各自独立地为h或c1-c3烷基。
9.如权利要求8所述的方法，其中r1a为甲基并且r1b为h。
10.如权利要求8所述的方法，其中r1a和r1b各自为h。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中r2为h。
12.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中r2为硫酮基。
13.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中r2为氧代。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中r3为c3-c6烷基、c3-c6烯基、c3-c6炔基、c3-c12环烷基、c3-c6环烷基烷基、c6-c10芳基烷基、5元至10元杂芳基烷基或5元至10元杂环基烷基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述环烷基、所述环烷基烷基、所述芳基烷基、所述杂芳基烷基或所述杂环基烷基任选地被一个至五个选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氨基、c1-c6卤烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤烷氧基、氰基、-(c＝o)nh2、硝基、-so2(c1-c6烷基)和-co2h。
15.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中r3为任选地被1至3个选自卤基、c1-c3烷氧基、羟基、-nh2、-so2(c1-c3烷基)和-c(＝o)nh2的取代基取代的c2-c6烷基；c2-c6烯基；c3-c6环烷基烷基；5元至6元杂芳基烷基；5元至6元杂环基烷基；或c6芳基烷基。
16.如权利要求15所述的方法，其中r3为被1至3个选自c1-c3烷氧基、羟基、-nh2和-so2(c1-c3烷基)的取代基取代的c2烷基。
17.如权利要求14至16中任一项所述的方法，其中r3为：
18.如权利要求17所述的方法，其中r3为：
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中r4为任选地被1至3个选自卤基、羟基、c1-c6卤烷基和c1-c6卤烷氧基的取代基取代的c6-c10芳基。
20.如权利要求19所述的方法，其中r4为被1至3个选自-cf3、-ochf2、-oh、氟和氯的取代基取代的苯基。
21.如权利要求20所述的方法，其中r4为：
22.如权利要求21所述的方法，其中r4为：
23.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中r4为任选地被1至3个选自卤基、羟基、c1-c6卤烷基和c1-c6卤烷氧基的取代基取代的5元至10元杂芳基。
24.如权利要求23所述的方法，其中
25.如权利要求24所述的方法，其中
26.如权利要求25所述的方法，其中
27.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中r4为任选地被1至3个选自卤基、羟基、c1-c6卤烷基和c1-c6卤烷氧基的取代基取代的5元至10元杂环基。
28.如权利要求27所述的方法，其中r4为吲哚啉基。
29.如权利要求28所述的方法，其中r4为
30.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中-l-r4为：
31.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中n为0。
32.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中n为1。
33.如权利要求32所述的方法，其中r5为氧代或卤基。
34.如权利要求33所述的方法，其中r5为氧代或氟。
35.如权利要求1至34中任一项所述的方法，其中r6为h。
36.如权利要求1至35中任一项所述的方法，其中r7为氧代。
37.如权利要求1至10、13至31、35和36中任一项所述的方法，其中所述化合物具有式(v)：
38.如权利要求37所述的方法，其中：
39.一种治疗有需要的受试者的轻度认识障碍的方法，其包括施用有效量的选自表1a的化合物及其药学上可接受的盐的化合物。
40.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法减缓所述受试者的痴呆的进展。
41.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法改善所述受试者的认知功能或减缓其认知功能障碍的进展。
42.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物通过口服或静脉内施用来施用。
