本公开涉及具有羧酸生物电子等排部分并任选被氘化的新型二氢乳清酸脱氢酶(dhodh)抑制剂、包含它们的药物制剂、它们的制备方法，以及它们单独地或与一种或多种其他药剂联合用于治疗其中需要抑制dhodh的各种疾病的用途。
背景技术：
1、维多氟拉迪莫(vidofludimus)钙(imu-838)是一种选择性且强效的第二代二氢乳清酸脱氢酶(dhodh)口服免疫调节剂，正被开发用于治疗几种慢性炎症性疾病，包括复发-缓解型多发性硬化症(rrms)：
2、
3、维多氟拉迪莫钙这种小分子选择性免疫调节剂的作用机制是通过阻断dhodh酶来抑制活化的免疫t细胞和b细胞的细胞内代谢。所述dhodh酶的抑制导致代谢活化的淋巴细胞中的代谢应激，导致促炎细胞因子的减少，随后导致活化的免疫细胞的凋亡。dhodh酶活性的阻断对代谢活化的免疫细胞、恶性细胞和病毒感染的细胞具有选择性作用。因此，dhodh抑制不应在其他细胞中导致普遍抗增殖作用。imu-838作为第二代dhodh抑制剂正在开发中，以将所需的免疫调节作用与由脱靶效应引起的不良副作用谱如中性粒细胞减少症、脱发和腹泻分离开。dhodh抑制剂例如imu-838的另一个益处是它们的直接抗病毒作用。在用免疫抑制性药物长期治疗期间，已观察到潜伏病毒的重新激活。这可能导致可能具有致命后果的严重感染，例如进行性多灶性白质脑病。
4、pp-001是同一结构类别中的另一种dhodh抑制剂，用于治疗视网膜疾病例如葡萄膜炎、糖尿病性黄斑水肿和视网膜静脉阻塞，目前正在进行临床试验。在动物模型中，已经证明了治疗干眼病和病毒性结膜炎的高度有效性。
5、到目前为止，来自这一结构类别的化合物(例如imu-838或pp-001)含有羧酸官能团作为药效团的重要组成部分。然而，该部分的存在可能代表一种负担。例如，穿过生物膜被动扩散的能力减弱可能会带来重大挑战，特别是在中枢神经系统药物发现的背景下，其中血脑屏障对于带负电荷的羧酸盐而言可能相对不可渗透。此外，由羧酸部分的代谢(例如葡萄糖醛酸化)产生的独特药物毒性与上市药物的撤回有关。尿酸盐转运蛋白1(urat-1)是一种调节血液中尿酸盐水平的尿酸盐转运蛋白和尿酸盐-阴离子交换体。已知含有羧酸的药物(例如丙磺舒、水杨酸或非诺贝特酸)被urat-1识别并与urat-1相互作用，从而影响尿液尿酸排泄。此外，在非常罕见的病例中，在高维多氟拉迪莫剂量下观察到在治疗的前7天中血液尿酸水平的下降和尿液红细胞计数的增加，表现为症状性血尿(wo2019/101888)。这种效应由维多氟拉迪莫与urat-1的相互作用引起(drugs r&d 2019；19:351)。
6、因此，对于开发新型dhodh抑制剂，仍存在着需求。具体而言，需要开发具有改进的药代动力学和药效学特性的dhodh抑制剂。这可以通过将分子中的氢原子用氘原子替代来实现。由于动力学同位素效应，共价c-h键比其他方面相同的c-d键弱。c-h键的断裂是药物代谢的常见特征，而类似的c-d键的断裂可能更加困难，因此降低了代谢速率。在小分子中用d代替h可以导致代谢的显著降低，从而导致药物生物效应的有益变化。通过减少有毒代谢物的形成，替代也可能具有降低毒性的效果(j.med.chem.2019；62:5276)。与非氘化的配对物相比，氘化的类似物共用有益的作用机制，但预期代谢更慢，患者之间的变异性更小。普遍认为，差异化的药代动力学特征可能能够潜在地提高疗效、降低给药频率、提高耐受性、减少药物代谢的患者间变异性并减少药物与药物的相互作用。
7、现有技术
8、含有羧酸代替残基y的式(i)的化合物被描述在wo2004/056746、wo2004/056747、wo2004/056797、wo2010/052027、wo2010/128050、wo2012/001148、wo2012/001151、wo2015/169944、wo2015/154820、wo2018/177151、wo2019/170848、wo2019/101888、wo2019/175396以及bioorg.med.chem.lett.2004；14:55、bioorg.med.chem.lett.2005；15:4854、bioorg.med.chem.lett.2006；16:267和j.med.chem.2006；49:1239中。含有羧酸代替残基y的氘化的式(i)的化合物尚未被描述。此外，除了来自wo2004/056746的异羟肟酸实施例4之外，尚未描述过含有酸性生物电子等排官能团的式(i)的化合物：
9、
10、在所述专利申请中，该实施例4的人dhodh抑制活性被列于ic50>5μm的最差类别中，而含有羧酸的匹配对(维多氟拉迪莫)被描述为具有ic50<0.8μm(wo2003/006425)，更准确来说具有0.134μm的ic50(bioorg.med.chem.lett.2005；15:4854)。如实验部分中所概述的，我们令人吃惊地发现，通过用其他酸性生物电子等排部分代替羧酸部分，可以获得具有有益特性(例如提高的dhodh抑制活性、降低的亲脂性、提高的微粒体稳定性/清除率和/或生物可利用度)的dhodh抑制剂。
技术实现思路
1、本发明涉及根据式(i)的化合物
2、
3、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中
4、环a、b、c和残基x、y和r2如权利要求1中所定义，
5、条件是排除下述结构：
6、
7、与已知的dhodh抑制剂相比，本发明的化合物具有相似或更好的dhodh抑制活性。此外，由于所述羧酸生物等排部分，本发明的化合物表现出额外的有益特性，例如降低的亲脂性、减少的与urat1转运蛋白的相互作用、提高的微粒体稳定性/清除率和/或提高的生物可利用度。当用作药物时，由于某些位置处的氢被氘替代，可以获得额外的提高的微粒体稳定性和/或提高的生物可利用度。
8、因此，本发明进一步涉及一种药物组合物，其包含根据式(i)的化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
9、本发明进一步涉及根据式(i)的化合物，其用于预防和/或治疗由dhodh介导的疾病。
10、因此，本发明涉及选自下述的疾病、障碍、治疗指征或医学病症的预防和/或治疗：风湿病、急性免疫障碍、自身免疫性疾病、由恶性细胞增殖引起的疾病、炎症性疾病、人和动物中由原生动物侵袭引起的疾病、由病毒感染和卡氏肺孢子虫(pneumocystis carinii)引起的疾病、纤维化、葡萄膜炎、鼻炎、哮喘、移植或关节病。更具体而言，所述疾病、障碍或治疗指征选自移植物抗宿主和宿主抗移植物反应、类风湿性关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、红斑狼疮、炎性肠病、癌症、covid-19、流感、溃疡性结肠炎、克罗恩病、原发性硬化性胆管炎和银屑病。
11、本发明进一步涉及一种药物组合物，其包含根据式(i)的化合物和一种或多种额外的治疗剂，所述治疗剂选自抗炎剂、抗病毒剂、免疫抑制剂和/或免疫调节剂、甾族化合物、非甾体抗炎剂、抗组胺药、镇痛药及其适合的混合物。
1.一种式(i)的化合物：
2.根据权利要求1所述的式(i)的化合物，或其溶剂化物或药学上可接受的盐，其中
3.根据权利要求1或2所述的式(i)的化合物，其中
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(i)的化合物，其中任何取代基中的一个或多个氢原子被氘替代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(i)的化合物，其中
6.根据权利要求1至5中任一项所述的式(i)的化合物，其中
7.根据权利要求1至6中任一项所述的式(i)的化合物，其中
8.根据权利要求1至7中任一项所述的式(i)的化合物，其中
9.根据权利要求1至8中任一项所述的式(i)的化合物，其选自
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其用作药物。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其用于预防和/或治疗适于用dhodh抑制剂治疗的疾病、障碍、治疗指征或医学病症。
12.根据权利要求11所述的用途的化合物，其中所述疾病、障碍、治疗指征或医学病症选自风湿病、急性免疫障碍、自身免疫性疾病、由恶性细胞增殖引起的疾病、炎症性疾病、人和动物中由原生动物侵袭引起的疾病、由病毒感染和卡氏肺孢子虫引起的疾病、纤维化、葡萄膜炎、鼻炎、哮喘、移植或关节病。
13.根据权利要求12所述的用途的化合物，其中所述疾病、障碍或治疗指征选自移植物抗宿主和宿主抗移植物反应、类风湿性关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、红斑狼疮、炎性肠病、癌症、covid-19、流感、溃疡性结肠炎、克罗恩病、原发性硬化性胆管炎和银屑病。
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种额外的治疗剂，所述治疗剂选自抗炎剂、抗病毒剂、免疫抑制剂和/或免疫调节剂、甾族化合物、非甾体抗炎剂、抗组胺药、镇痛药，及其适合的混合物。
