背景技术：
1、补体系统是先天免疫系统的一部分，其不适应宿主生命过程中的变化，但被适应性免疫系统募集和使用。例如它协助或补充抗体和吞噬细胞清除病原体的能力。这种复杂的调节途径允许对病原体做出快速反应，同时保护宿主细胞免受破坏。超过三十种蛋白质和蛋白质片段构成了补体系统。这些蛋白质通过调理作用(增强对抗原的吞噬作用)、趋化作用(吸引巨噬细胞和中性粒细胞)、细胞裂解(破裂外源细胞的膜)和凝集反应(使病原体聚集和结合在一起)起作用。
2、补体系统具有三种途径：经典途径、旁路途径和凝集素途径。补体因子d在补体级联的旁路途径的激活中起早期和核心作用。补体旁路途径的激活是由c3蛋白质中硫酯键的自发水解产生c3(h2o)引发的，所述c3(h2o)与因子b缔合形成c3(h2o)b复合物。补体因子d用于裂解c3(h2o)b复合物中的因子b，形成ba和bb。bb片段仍然与c3(h2o)缔合以形成旁路途径c3转化酶c3(h2o)bb。另外，由任何c3转化酶产生的c3b也与因子b缔合形成c3bb，所述因子d将其裂解以产生后期旁路途径c3转化酶c3bbb。旁路途径c3转化酶的这后一种形式可以在所有三个确定的补体途径中提供重要的下游放大，最终导致补体级联途径中其他因子的募集和组装，包括c5裂解为c5a和c5b。c5b在将因子c6、c7、c8和c9组装成膜攻击复合物中起作用，所述膜攻击复合物可通过裂解细胞来破坏致病细胞。
3、补体的功能障碍或过度激活与某些自身免疫性疾病、炎性疾病和神经变性疾病以及缺血再灌注损伤和癌症相关。例如补体级联的旁路途径的激活有助于c3a和c5a的产生，这两者都是强效过敏毒素，它们也在许多炎性病症中起作用。因此，在一些情况下，需要降低补体途径(包括补体旁路途径)的响应。补体途径介导的病症的一些实例包括年龄相关性黄斑变性(amd)、阵发性夜间血红蛋白尿症(pnh)、多发性硬化症和类风湿性关节炎。
4、其他补体介导的病症包括归类为补体3肾小球病(component 3glomerulopathy，c3g)的疾病。c3g是最近定义的一种由致密沉积物病(ddd)和c3肾小球肾炎(c3gn)组成的实体，其涵盖一组慢性肾脏疾病，其中补体旁路途径和补体终末途径活性升高导致肾小球沉积物仅由补体c3组成，而没有免疫球蛋白(ig)。
5、免疫复合物膜增生性肾小球肾炎(ic-mpgn)是一种肾脏疾病，其临床、病理、遗传和实验室特征与c3g有许多共同之处，因此可被视为c3g的姊妹疾病。在大多数ic-mpgn患者中，鉴定了潜在疾病或病症(最常见的是感染、自身免疫性疾病或单克隆丙种球蛋白病)，肾脏疾病继发于所述潜在疾病或病症。患有特发性ic-mpgn的患者可具有低的c3水平和正常的c4水平，类似于在c3g中观察到的那些，以及许多与异常旁路途径的活性相关的相同遗传或获得性因素。尽管目前有假设认为大多数ic-mpgn是由于经典途径过度活跃所致，但c3水平较低且c4水平正常的患者很可能存在明显的旁路途径过度活跃。具有低c3和正常c4的ic-mpgn患者可能受益于旁路途径抑制。
6、与补体级联相关的其他病症包括非典型溶血性尿毒症综合征(ahus)、溶血性尿毒症综合征(hus)、腹主动脉瘤、血液透析并发症、溶血性贫血或血液透析、视神经脊髓炎(nmo)、重症肌无力(mg)、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肝脏炎症、肝硬化、肝衰竭、皮肌炎和肌萎缩侧索硬化。
7、由于因子d在补体旁路途径中的早期和重要作用以及其在经典和凝集素补体途径中的信号放大中的潜在作用，因此其是抑制或调节补体级联的有吸引力的靶标。因子d的抑制有效地中断了途径并削弱了膜攻击复合物的形成。
8、为此，已经开发并研究了许多小分子因子d抑制剂用于潜在治疗用途。这些因子d抑制化合物的实例及其制备方法在pct专利公开wo2015/130838、wo2017/035353、wo2017/035409、wo2018/160891和wo2018/160892中有所描述。
9、需要合成小分子因子d抑制剂及其中间体的新方法。
技术实现思路
1、本公开总体上涉及制备可用于治疗由补体因子d介导的病症的化合物及其中间体的改进方法。
2、具体而言，本公开提供了制备式(viii)的化合物的方法
3、
4、其中p1是h或n-保护基，p2是h或羟基保护基。该方法包括提供式(vii)的化合物：
5、
6、其中p1是h或n-保护基，p2是h或羟基保护基(例如酯羟基保护基，诸如苯甲酰基)，并且由式(vii)的化合物形成式(viii)的化合物，所述形成式(vii)的化合物包括使式(ii)的化合物在西蒙斯-史密斯反应(simmons-smith reaction)条件下反应。
7、在一些实施方案中，所述使式(vii)的化合物在西蒙斯-史密斯反应条件下反应包括使式(vii)的化合物与二乙基锌和氯碘甲烷反应。反应通常在有机溶剂(例如甲苯或二氯甲烷)中进行。
8、在一些实施方案中，所述提供式(vii)的化合物包括提供式(vi)的化合物：
9、
10、其中p1是n-保护基，p2是羟基保护基(例如酯羟基保护基，诸如苯甲酰基)，并且使式(vi)的化合物发生脱水反应。脱水反应可以包括使式(vi)的化合物与三氟乙酸酐在2,6-二甲基吡啶的存在下反应。
11、在一些实施方案中，所述提供式(vi)的化合物包括提供式(v)的化合物：
12、
13、其中p1是n-保护基，p2是羟基保护基(例如酯羟基保护基，诸如苯甲酰基)，并且使式(v)的化合物与还原剂(例如超氢化物)反应。
14、在一些实施方案中，所述提供式(v)的化合物包括提供式(iv)的化合物：
15、
16、其中p1是h或n-保护基，p2是h或羟基保护基(例如酯羟基保护基，诸如苯甲酰基)，并且使式(iv)的化合物在氢化催化剂例如钯碳(pd/c)的存在下进行氢解反应。
17、在一些实施方案中，所述提供式(iv)的化合物包括提供式(iii)的化合物：
18、
19、其中p1是n-保护基，p2是羟基保护基(例如酯羟基保护基，诸如苯甲酰基)，并且使式(iii)的化合物与布雷德奈克试剂(bredereck's reagent)反应。
20、在一些实施方案中，所述提供式(iii)的化合物包括提供式(iia)的化合物：
21、
22、其中p2是羟基保护基，并且使式(iia)的化合物与n-保护试剂反应。在一些实施方案中，所述提供式(iia)的化合物包括使(s)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮与羟基保护试剂反应。
23、在一些实施方案中，所述提供式(iii)的化合物包括提供式(iib)的化合物：
24、
25、其中p1是n-保护基，并且使式(iib)的化合物与羟基保护试剂反应。在一些实施方案中，所述提供式(iib)的化合物包括使(s)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮与n-保护试剂反应。
26、在一些实施方案中，式(viii)中的p2是羟基保护基，例如酯羟基保护基，诸如苯甲酰基，并且方法还可以包括使式(viii)的化合物与羟基保护基去除剂反应，得到式(ix)的化合物：
27、
28、其中p1是h或n-保护基。
29、在一些实施方案中，式(ix)中的p1是n-保护基，并且所述方法还可以包括由式(ix)的化合物形成式(i)的化合物，其中式(i)的化合物具有以下结构：
30、
31、其中p1是h或n-保护基，所述形成式(i)的化合物包括例如在(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基、次氯酸钠和亚氯酸钠的存在下，将式(ix)的化合物氧化。
32、在一些实施方案中，所述方法还包括使式(i)的化合物与有机胺反应而形成式(i)的化合物的有机铵盐，并且使式(i)的化合物的有机铵盐与酸反应而形成式(i)的化合物。在一些实施方案中，有机胺是苄胺，并且有机铵盐是苄铵盐。
33、在一些实施方案中，式(i)中的p1是n-保护基，并且所述方法还包括使式(i)的化合物与式(x)的化合物或其盐偶联
34、
35、其中r1是h或任选取代的c1-c6烷基；r2和r3各自独立地为h或甲基；m是0、1或2；且b是任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c6-c14芳基或任选取代的5至10元杂环基；从而形成式(xi)的化合物：
36、
37、其中p1是n-保护基，且所有其他变量如对于式(x)所定义，并使式(xi)的化合物与n-保护基去除剂反应而形成式(xii)的化合物：
38、
39、或其盐，其中所有变量如对于式(xi)所定义。
40、在一些实施方案中，所述方法还包括使式(xii)的化合物或其盐与式(xiii)的化合物或其盐偶联
41、
42、其中r4是h；卤基；oh；nh2；氰基；任选取代的c1-c6烷基；任选取代的c2-c6烯基；任选取代的3至8元杂环基；-c(o)nrara'，其中ra和ra'各自独立地为h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c2-c6炔基或任选取代的c3-c8环烷基；-c(o)rb；-oc(o)rb；或-c(o)orb；其中rb在每种情况下均选自h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6烷氧基和任选取代的c3-c8碳环基；r5和r6各自独立地为h或任选取代的c1-c6烷基；x1是n或crc，其中rc是h、卤基、任选取代的c1-c6烷基或任选取代的c1-c6烷氧基；x2和x5各自独立地为n或crd，其中每个rd独立地选自h、卤基、氰基、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6烷氧基、任选取代的c3-c8碳环基和任选取代的5至8元杂芳基；并且x3和x4各自独立地选自n、cre和crf，其中re选自h、卤基、氰基、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6烷氧基和-c(o)org，其中rg是h或任选取代的c1-c6烷基；并且rf选自任选取代的c4-c10芳基、含有1、2或3个选自n、o和s的杂原子的任选取代的5至10元杂芳基、以及含有1-4个选自n、o和s的杂原子的任选取代的4至10元饱和或不饱和非芳香杂环基；其中x3和x4中至少一个是crf；从而形成式(xiv)的化合物：
43、
44、或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、m和b如对于式(xii)所定义，并且所有其它变量如对于式(xiii)所定义。
45、在一些实施方案中，其中式(i)和式(xi)中的每一个中的p1均为叔丁氧羰基。
46、在一些实施方案中，其中式(i)和式(xi)中的每一个中的p1均为叔丁氧羰基，n-保护基去除剂可以是氯化氢，所述式(xi)的化合物与n-保护基去除剂的反应形成式(xii)的化合物的盐酸盐。在一些实施方案中，然后在1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐和n,n-二异丙基乙胺的存在下，使式(ii)的化合物的盐酸盐与式(xiii)的化合物在二甲基甲酰胺中偶联。
47、在一些实施方案中，其中式(i)和式(xi)中的每一个的p1均为叔丁氧羰基，n-保护基去除剂是溴化氢，并且所述式(xi)的化合物与n-保护基去除剂的反应形成式(xii)的化合物的氢溴酸盐。在一些实施方案中，然后在丙烷膦酸酐和n,n-二异丙基乙胺的存在下，使式(xii)的化合物的氢溴酸盐与式(xiii)的化合物在乙腈中偶联。
48、在一些实施方案中，其中式(i)和式(xi)中的每一个的p1均为叔丁氧羰基，所述n-保护基去除剂是三氟乙酸，并且所述式(xi)的化合物与n-保护基去除剂的反应形成式(xii)的化合物的三氟乙酸盐。在一些实施方案中，然后在n,n-二异丙基乙胺和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐或2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸铵的存在下，使式(i)的化合物的三氟乙酸盐与式(xiii)的化合物在二甲基甲酰胺中偶联。
49、在一些实施方案中，r1是h。
50、在一些实施方案中，r1是ch3。
51、在一些实施方案中，m是1。
52、在一些实施方案中，m是2。
53、在一些实施方案中，m是0。
54、在一些实施方案中，r2和r3各自是h。
55、在一些实施方案中，r2是h且r3是ch3。
56、在一些实施方案中，r2和r3各自是ch3。
57、在一些实施方案中，b是任选取代的5至10元杂芳基。
58、在一些实施方案中，b是任选取代的6元杂芳基，例如任选取代的吡啶基、任选取代的哒嗪基、任选取代的嘧啶基或任选取代的吡嗪基。
59、在一些实施方案中，b是任选取代的吡啶基，例如
60、
61、
62、优选地
63、在一些实施方案中，b是任选取代的吡嗪基，例如
64、在一些实施方案中，b是任选取代的嘧啶基，例如
65、在一些实施方案中，b是任选取代的哒嗪基，例如
66、在一些实施方案中，b是任选取代的5元杂芳基，例如
67、在一些实施方案中，b是双环9或10元双环杂芳基，例如
68、在一些实施方案中，b是任选取代的c6-c14芳基，例如任选取代的苯基，例如
69、在一些实施方案中，b是任选取代的5至9元不饱和杂环基，例如
70、在一些实施方案中，b是任选取代的c3-c10环烷基，例如
71、在一些实施方案中，b是任选取代的c2-c6烯基，例如
72、在一些实施方案中，b是任选取代的c1-c6烷基，例如
73、在一些实施方案中，x1是n。
74、在一些实施方案中，x1是crc，例如c(ch3)或ch。
75、在一些实施方案中，x2是crd，例如ch或c(c1-c6烷基)(例如甲基)。
76、在一些实施方案中，x5是crd，例如ch。
77、在一些实施方案中，x3是crf且x4可为例如n或ch。
78、在一些实施方案中，x4是crf且x3可为例如n或ch。
79、在一些实施方案中，rf是含有1、2或3个选自n、o和s的杂原子的任选取代的5至10元杂芳基。
80、在一些实施方案中，rf是含有1、2或3个选自n、o和s的杂原子的6元杂芳基。
81、在一些实施方案中，rf是任选取代的嘧啶基，例如
82、优选地
83、在一些实施方案中，rf是：
84、
85、在一些实施方案中，rf是含有1、2或3个选自n、o和s的杂原子的任选取代的8至10元双环杂芳基。在一些实施方案中，rf是任选取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基、任选取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、任选取代的噻唑并[5,4-b]吡啶基、任选取代的咪唑并[1,2-a]嘧啶基、任选取代的3h-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1h-噻吩并[3,2-c]吡唑基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹啉基和1h-苯并[d]咪唑基，例如优选地
86、在一些实施方案中，rf是任选取代的c6-c14芳基，诸如任选取代的苯基，例如
87、在一些实施方案中，rf是含有1-4个选自n、o或s的杂原子的任选取代的6至9元不饱和杂环基。例如rf可以是通过其中包含的碳环原子与其所连接的碳原子键合的杂环基，例如在其他实例中，rf可以是通过其中包含的氮原子与其所连接的碳原子键合的杂环基，例如
88、在一些实施方案中，rf是含有1、2或3个选自n、o和s的杂原子的任选取代的5元杂芳基，例如
89、在一些实施方案中，r4是-c(o)rb，例如优选地
90、在一些实施方案中，r4是-c(o)nrara’，例如优选地
91、在一些实施方案中，r4是-c(o)orb，例如-c(o)och3或-c(o)oh。
92、在一些实施方案中，r4是任选取代的c1-c6烷基，例如
93、在一些实施方案中，r4是
94、在一些实施方案中，r4是氰基。
95、在一些实施方案中，r4是卤基。
96、在一些实施方案中，r5是h。
97、在一些实施方案中，r6是h。
98、在一些实施方案中，式(xiv)的化合物是：
99、
100、或其药学上可接受的盐。
101、在一些实施方案中，式(xiv)的化合物是：
102、
103、或其药学上可接受的盐。
104、在一些实施方案中，式(xiv)的化合物是：
105、
106、或其药学上可接受的盐。
107、在一些实施方案中，式(xiv)的化合物是：
108、
109、或其药学上可接受的盐。
110、在一些实施方案中，式(xiv)的化合物是：
111、
112、或其药学上可接受的盐。
113、在一些实施方案中，式(xiv)的化合物是：
114、
115、或其药学上可接受的盐。
116、在一些实施方案中，式(xiv)的化合物是：
117、
118、或其药学上可接受的盐。
119、定义
120、为了便于理解本发明，下面定义了一些术语。本文定义的术语具有与本发明相关领域的普通技术人员通常理解的含义。术语诸如“一个/一种(a/an)”和“该/所述”等并非旨在指代单个实体，而是包括可用具体示例进行说明的一般类别。本文中的术语用于描述本发明的特定实施方案，但是它们的使用不限制本发明，除非在权利要求中概述。
121、本文所用的术语“约”是指高于或低于所述值的10％以内的值。
122、如本文所用，值范围中提供的任何值均包括上限和下限，以及包含在上限和下限内的任何值。
123、如本文中所用，术语“药学上可接受的盐”代表在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏响应等并且与合理的益处/风险比相称的所述化合物的那些盐。药学上可接受的盐是本领域所熟知的。例如药学上可接受的盐描述于：berge等人，j.pharmaceutical sciences 66:1-19,1977和handbook ofpharmaceutical salts:properties,selection,and use,(p.h.stahl和c.g.wermuth编辑),wiley-vch,2008。这些盐可以是涉及无机酸或有机酸的酸加成盐。这些盐可以在本文所述化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱基与合适的酸反应来单独制备。制备合适的盐的方法在本领域中已得到确认。代表性的酸加成盐包括以下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
124、本文所用的术语“酰基”是指具有结构-cor的单价基团，其中r是烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。酰基可如对于每个r基团所定义的那样任选地被取代。
125、本文所用的术语“烷基”是指未取代时仅含有c和h的支链或直链单价饱和脂肪族基团。烷基的单价不包括烷基上的任选取代基。例如如果烷基连接至化合物，则烷基的单价是指其连接至化合物并且不包括烷基上可能存在的任何额外取代基。在一些实施方案中，烷基可含有例如1-12、1-10、1-8、1-6、1-4或1-2个碳原子(例如c1-c12、c1-c10、c1-c8、c1-c6、c1-c4或c1-c2)。实例包括但不限于甲基、乙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
126、本文所用的术语“亚烷基”是指通过从烷基的碳原子上去除一个氢原子得到的二价基团。亚烷基的二价不包括亚烷基上的任选取代基。
127、本文所用的术语“烯基”是指含有至少一个碳碳双键且不含有碳碳三键、且未取代时仅含有c和h的支链或直链单价不饱和脂肪族基团。烯基的单价不包括烯基上的任选取代基。例如如果烯基连接至化合物，则烯基的单价是指其连接至化合物并且不包括烯基上可能存在的任何额外取代基。在一些实施方案中，烯基可含有例如2-12、2-10、2-8、2-6或2-4个碳原子(例如c2-c12、c2-c10、c2-c8、c2-c6或c2-c4)。实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等。
128、本文所用的术语“烯基氧基”是指具有-o-烯基结构的单价基团，其中“烯基”如本文所定义。实例包括但不限于乙烯基氧基、丙烯基氧基等。
129、本文所用的术语“烷氧基”是指具有-o-烷基结构的单价基团，其中“烷基”如本文所定义。实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
130、本文所用的术语“烷氧基烷基”是指具有结构-r'or”的单价基团，其中r'是亚烷基，并且r”是烷基。烷氧基烷基可按照与对于每个r'和r”基团定义的相同的方式任选地被取代。
131、本文所用的术语“炔基”是指含有至少一个碳碳三键、且未取代时仅含有c和h的支链或直链单价不饱和脂肪族基团。炔基的单价不包括炔基上的任选取代基。例如如果炔基连接至化合物，则炔基的单价是指其连接至化合物并且不包括炔基上可能存在的任何额外取代基。在一些实施方案中，炔基可含有例如2-12、2-10、2-8、2-6或2-4个碳原子(例如c2-c12、c2-c10、c2-c8、c2-c6或c2-c4)。实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基和3-丁炔基。
132、本文所用的术语“烷硫基烷基”是指具有结构–r’sr”的单价基团，其中r'是亚烷基，并且r”是烷基。烷硫基烷基可按照与对于每个r'和r”基团定义的相同的方式任选地被取代。
133、本文所用的术语“芳基”是指单价、单环或稠环的双环或多环体系，其在整个环体系中的电子分布方面具有芳香性的特征，例如苯基、萘基或菲基。芳基可以具有例如6至16个碳(例如c6-c16芳基、c6-c14芳基、c6-c13芳基或c6-c10芳基)。
134、本文所用的术语“芳基烷氧基”是指具有结构-or'r”的单价基团，其中r'是亚烷基，并且r”是芳基。芳基烷氧基可按照与对于每个r'和r”基团定义的相同的方式任选地被取代。
135、本文所用的术语“芳基烷氧基烷基”是指具有结构–r’or’r”的单价基团，其中每个r'是亚烷基，并且r”是芳基。芳基烷氧基烷基可按照与对于每个r'和r”基团定义的相同的方式任选地被取代。
136、本文所用的术语“芳基烷基”是指具有结构–r’r”的单价基团，其中r'是亚烷基，并且r”是芳基。芳基烷基可按照与对于每个r'和r”基团定义的相同的方式任选地被取代。
137、本文所用的术语“亚烷基”是指通过从芳基的碳原子上去除一个氢原子得到的二价基团。亚芳基的二价不包括亚芳基上的任选取代基。
138、本文使用的术语“氨基甲酸酯”表示具有结构式–oc(o)nr2的单价基团，其中每个r独立地为h、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基。
139、本文所用的术语“碳环基”表示未取代时仅含有c和h的单价、饱和或不饱和非芳香环状基团。碳环基(例如环烷基或环烯基)可具有例如三至十四个碳(例如c3-c7、c3-c8、c3-c9、c3-c10、c3-c11、c3-c12、c3-c14碳环基)。术语“碳环基”还包括双环和多环(例如三环和四环)稠环结构。
140、本文所用的术语“亚碳环基”是指通过从碳环基的碳原子上去除氢原子得到的二价基团。亚碳环基的二价不包括亚碳环基上的任选取代基。
141、本文所用的术语“碳环基氧基”是指具有结构-o-碳环基的单价基团，例如-o-环烷基或-o-环烯基。包括在-o-碳环基、-o-环烷基和-o-环烯基中的术语“碳环基”、“环烷基”和“环烯基”如本文所定义。
142、本文使用的术语“碳酸酯”是指具有结构-oc(o)or的单价基团，其中r是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基。
143、本文所用的术语“环烷基”是指饱和碳环基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。术语“环烷基”还包括具有桥接多环结构的环状基团，其中一个或多个碳桥接单环的两个不相邻成员，例如双环[2.2.1]庚基和金刚烷基。术语“环烷基”还包括双环、三环和四环稠环结构，例如十氢化萘和螺环化合物。
144、本文所用的术语“氰基”是指具有结构-cn的单价基团。
145、本文所用的术语“环烯基”表示单价、不饱和碳环基，其包含至少一个碳碳双键、无碳碳三键、未取代时仅包含c和h，并且不是完全芳香族的。环烯基可具有例如四至十四个碳(例如c4-c7、c4-c8、c4-c9、c4-c10、c4-c11、c4-c12、c4-c13或c4-c14环烯基)。示例性的环烯基包括但不限于环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。术语“环烯基”还包括具有桥接多环结构的环状基团，其中一个或多个碳桥接单环的两个不相邻成员，例如双环[2.2.2]辛-2-烯。术语“环烯基”还包括含有一个或多个双键的稠环双环和多环体系，例如芴。
146、本文所用的术语“酯”是指具有结构-ocor的单价基团，其中r是烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。酯可如对于每个r基团所定义的那样任选地被取代。
147、本文所用的术语“醚”是指具有结构-or的单价基团，其中r是烷基、烯基、芳基烷基、甲硅烷基或2-四氢吡喃基。醚可如对于每个r基团所定义的那样任选地被取代。
148、本文所用的术语“卤基”是指氟(氟基)、氯(氯基)、溴(溴基)或碘(碘基)基团。
149、本文使用的术语“杂芳基烷基”表示具有结构-r'r”的单价基团，其中r'是亚烷基，并且r”是杂芳基。杂芳基烷基可按照与对于每个r'和r”基团定义的相同的方式任选地被取代。
150、本文所用的术语“杂环基”表示饱和或不饱和的单环或稠环双环或多环体系m，其具有一个或多个碳原子和选自n、o和s的至少一个杂原子，例如一至四个杂原子(例如一至四个，一至三个，一或两个，一个、两个、三个或四个杂原子)。杂环基包括非芳香族体系和芳香族体系。芳香族杂环基被称为“杂芳基”基团。在一些实施方案中，杂环基是3至8元环系、3至6元环系、4至6元环系、4至10元环系、6至10元环系、6至12元环系、5元环或6元环，或者具有落入上述任意范围内的环原子数的环或环系。示例性的5元杂环基可以具有零至两个双键，并且示例性的6元杂环基可以具有零至三个双键。示例性的5元基团包括例如任选取代的吡咯、任选取代的吡唑、任选取代的异噁唑、任选取代的吡咯烷、任选取代的咪唑、任选取代的噻唑、任选取代的噻吩、任选取代的硫杂环戊烷、任选取代的呋喃、任选取代的四氢呋喃、任选取代的二唑、任选取代的三唑、任选取代的四唑、任选取代的噁唑、任选取代的1,3,4-噁二唑、任选取代的1,3,4-噻二唑、任选取代的1,2,3,4-噁三唑和任选取代的1,2,3,4-噻三唑。示例性的6元杂环基包括但不限于任选取代的吡啶、任选取代的哌啶、任选取代的哌嗪、任选取代的嘧啶、任选取代的吡嗪、任选取代的哒嗪、任选取代的三嗪、任选取代的2h-吡喃、任选取代的4h-吡喃和任选取代的四氢吡喃。示例性的7元杂环基包括但不限于任选取代的氮杂任选取代的1,4-二氮杂任选取代的硫杂和任选取代的1,4-硫氮杂示例性的8至10元双环基团包括但不限于任选取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基、任选取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、任选取代的噻唑并[5,4-b]吡啶基、任选取代的咪唑并[1,2-a]嘧啶基、任选取代的3h-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1h-噻吩并[3,2-c]吡唑基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹啉基和1h-苯并[d]咪唑基。
151、本文所用的术语“羟基保护基”是指能够保护其所连接的氧原子不发生反应或键合的任何基团。羟基保护基是通过使包含未保护羟基的分子与羟基保护试剂发生反应而安置的。羟基保护基是本领域中已知的，例如描述于wuts,greene's protective groups inorganic synthesis,wiley-interscience,第4版,2006中。示例性的保护基(与它们所连接的氧原子一起)独立地选自由酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、磺酸酯和醚组成的组。在示例性的酯羟基保护基中，酰基的r是c1-c12烷基(例如c1-c8、c1-c6、c1-c4、c2-c7、c3-c12和c3-c6烷基)、c2-c12烯基(例如c2-c8、c2-c6、c2-c4、c3-c12和c3-c6烯基)、碳环c6-c20芳基(例如c6-c15、c6-c10、c8-c20和c8-c15芳基)、单环c1-c6杂芳基(例如c1-c4和c2-c6杂芳基)、c4-c19杂芳基(例如c4-c10杂芳基)、(c6-c15)芳基(c1-c6)烷基、(c4-c19)杂芳基(c1-c6)烷基或(c1-c6)杂芳基(c1-c6)烷基。用于酯的酰基的具体实例包括甲酰基、苯甲酰基甲酰基、乙酰基(例如未取代的或氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、三苯基甲氧基乙酰基和对氯苯氧基乙酰基)、3-苯基丙酰基、4-氧代戊酰基、4,4-(亚乙基二硫代)戊酰基、新戊酰基(piv)、乙烯基新戊酰基、巴豆酰基、4-甲氧基-巴豆酰基、萘甲酰基(例如1-或2-萘甲酰基)和苯甲酰基(例如未取代的或取代的，例如对甲氧基苯甲酰基、邻苯二甲酰基(包括盐，例如三乙胺和钾)、对溴苯甲酰基和2,4,6-三甲基苯甲酰基)。如本文所定义，酯基中存在的任何杂芳基具有1至4个独立选自o、n和s的杂原子。在示例性的碳酸酯羟基保护基中，r是c1-c12烷基(例如c1-c8、c1-c6、c1-c4、c2-c7、c3-c12和c3-c6烷基)、c2-c12烯基(例如c2-c8、c2-c6、c2-c4、c3-c12和c3-c6烯基)、碳环c6-c20芳基(例如c6-c15、c6-c10、c8-c20和c8-c15芳基)、单环c1-c6杂芳基(例如c1-c4和c2-c6杂芳基)、c4-c19杂芳基(例如c4-c10杂芳基)、(c6-c15)芳基(c1-c6)烷基、(c4-c19)杂芳基(c1-c6)烷基或(c1-c6)杂芳基(c1-c6)烷基。具体实例包括甲基、9-芴基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺酰基)乙基、乙烯基、烯丙基、叔丁基、对硝基苄基和碳酸苄基酯。如本文所定义，碳酸酯基团中存在的任何杂芳基具有1至4个独立选自o、n和s的杂原子。在示例性碳酸酯羟基保护基中，每个r独立地是c1-c12烷基(例如c1-c8、c1-c6、c1-c4、c2-c7、c3-c12和c3-c6烷基)、c2-c12烯基(例如c2-c8、c2-c6、c2-c4、c3-c12和c3-c6烯基)、碳环c6-c20芳基(例如c6-c15、c6-c10、c8-c20和c8-c15芳基)、单环c1-c6杂芳基(例如c1-c4和c2-c6杂芳基)、c4-c19杂芳基(例如c4-c10杂芳基)、(c6-c15)芳基(c1-c6)烷基、(c4-c19)杂芳基(c1-c6)烷基或(c1-c6)杂芳基(c1-c6)烷基。具体实例包括n-苯基和n-甲基-n-(邻硝基苯基)氨基甲酸酯。如本文所定义，氨基甲酸酯基团中存在的任何杂芳基具有1至4个独立地选自o、n和s的杂原子。示例性的醚羟基保护基包括c1-c12烷基(例如c1-c8、c1-c6、c1-c4、c2-c7、c3-c12和c3-c6烷基)、c2-12烯基(例如c2-c8、c2-c6、c2-c4、c3-c12和c3-c6烯基)、(c6-c15)芳基(c1-c6)烷基、(c4-c19)杂芳基(c1-c6)烷基、(c1-c6)杂芳基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷硫基(c1-c6)烷基、(c6-c10)芳基(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基和甲硅烷基(例如三(c1-c6烷基)甲硅烷基、三(c6-c10芳基或c1-c6杂芳基)甲硅烷基、二(c6-c10芳基或c1-c6杂芳基)(c1-c6烷基)甲硅烷基和(c6-c10芳基或c1-c6杂芳基)二(c1-c6烷基)甲硅烷基)。烷基醚的具体实例包括甲基和叔丁基，并且烯基醚的实例是烯丙基。醚羟基保护基可用于保护羧基(例如用c1-12烷基(例如c1-8、c1-6、c1-4、c2-7、c3-12和c3-6烷基)、(c6-15)芳基(c1-6)烷基、(c1-6)烷氧基(c1-6)烷基、(c1-6)烷硫基(c1-6)烷基或(c6-10)芳基(c1-6)烷氧基(c1-6)烷基)。可以用作醚羟基保护基的烷氧基烷基和烷硫基烷基的实例包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基和β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基。可以用作醚羟基保护基的芳基烷基的实例包括苄基、对甲氧基苄基(mpm)、3,4-二甲氧基苄基、三苯基甲基(三苯甲基)、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、萘甲基、以及2-和4-吡啶甲基醚。甲硅烷基醚的具体实例包括三甲基甲硅烷基(tms)、三乙基甲硅烷基(tes)、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbs)、叔丁基二苯基甲硅烷基(tbdps)、三异丙基甲硅烷基(tips)、以及三苯基甲硅烷基(tps)醚。芳基烷氧基烷基醚的实例是苄氧基甲基醚。如本文所定义，醚基中存在的任何杂芳基具有1至4个独立地选自o、n和s的杂原子。烷基诸如甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基和仲丁基，以及烯基诸如乙烯基和烯丙基，也可以被氧代基、芳基磺酰基、卤素和三烷基甲硅烷基取代。可以使用本领域已知的方法来安置和去除保护基。
152、本文所用的术语“n-保护基”是指在化学合成过程中保护分子中的氮原子免于参与一个或多个不希望的反应(例如氧化反应或某些亲核和亲电取代)的基团。通过使含氮原子的分子与n-保护试剂反应来安置n-保护基。常用的n-保护基和相应的n-保护试剂公开于wuts,greene's protective groups in organic synthesis,wiley-interscience,第4版,2006中。示例性的n-保护基包括酰基(例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基和4-溴苯甲酰基)；含磺酰基的基团(例如苯磺酰基、对甲苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基和对硝基苯磺酰基)；氨基甲酸酯形成基团(例如苄氧羰基、对氯苄氧羰基、对甲氧苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、对溴苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、3,5-二甲氧基苄氧羰基、2,4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧羰基、二苯甲基氧羰基、叔丁氧羰基、二异丙基甲氧羰基、异丙氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、环戊氧羰基、金刚烷氧羰基、环己氧羰基、苯硫代羰基)、芳基烷基(例如三苯基甲基)；甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基)；和亚胺形成基团(例如二苯基亚甲基)。优选的n-保护基是乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基、叔丁氧羰基(boc)和苄氧羰基(cbz)。
153、本文所用的术语“氧代基”是指由结构＝o表示的二价氧原子。
154、本文使用的术语“甲硅烷基”是指基团–sir3，其中每个r独立地为烷基、烯基、芳基或芳基烷基。甲硅烷基的实例包括三(c1-c6烷基)甲硅烷基、三(c6-c10芳基或c1-c6杂芳基)甲硅烷基、二(c6-10芳基或c1-c6杂芳基)(c1-c6烷基)甲硅烷基和(c6-c10芳基或c1-c6杂芳基)二(c1-c6烷基)甲硅烷基。应当理解，当甲硅烷基包括两个或更多个烷基、烯基、芳基、杂芳基或芳基烷基时，这些基团是独立选择的。如本文所定义，甲硅烷基中存在的任何杂芳基具有1至4个独立地选自o、n和s的杂原子。甲硅烷基可以按照与对于每个r基定义的相同的方式任选地被取代。
155、本文定义的术语“磺酰基”是指基团–s(o)2r，其中r是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基或甲硅烷基。在示例性磺酰基中，r是c1-c12烷基(例如c1-c8、c1-c6、c1-c4、c2-c7、c3-c12或c3-c6烷基)、c2-c12烯基(例如c2-c8、c2-c6、c2-c4、c3-c12或c3-c6烯基)、碳环c6-c20芳基(例如c6-c15、c6-c10、c8-c20或c8-c15芳基)、单环c1-c6杂芳基(例如c1-c4和c2-c6杂芳基)、c4-c19杂芳基(例如c4-c10杂芳基)、(c6-c15)芳基(c1-c6)烷基、(c4-c19)杂芳基(c1-c6)烷基或(c1-c6)杂芳基(c1-c6)烷基。如本文所定义，磺酸酯基团中存在的任何杂芳基具有1至4个独立地选自o、n和s的杂原子。
156、本文所用的术语“硫代烷基”是指具有结构-s-烷基的单价基团，其中“烷基”如本文所定义。
157、本文使用的短语“任选取代的x”旨在等同于“x，其中x任选被取代”(例如“烷基，其中所述烷基任选被取代”)。这并不意味着特征“x”(例如烷基)本身是任选的。本文使用的术语“任选取代”是指具有0、1或更多个取代基(例如0-10、0-9、0-8、0-7、0-6、0-5、0-4、0-3、0-2、0或1、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个取代基)。
158、烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基可以被以下基团中的一个或多个取代：碳环基、环烷基；环烯基；芳基；杂环基；杂芳基；卤基；oh；氰基；烷氧基；烯基氧基；硫代烷基；no2；n3；nrr′；其中r和r′各自独立地为h、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂环基；so2r，其中r是h、烷基或芳基；so2nrr′，其中r和r′各自独立地为h、烷基或芳基；或nrso2r，其中r和r′各自独立地为h、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂环基。芳基、碳环基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环基也可以被烷基、烯基或炔基取代。烷基、烷氧基、碳环基、环烷基、环烯基和不饱和杂环基也可以被氧代基取代。在一些实施方案中，取代基按照本文所述被进一步取代。例如c6芳基即苯基可以被烷基取代，所述烷基可以进一步被杂环基取代。
1.一种制备式(viii)的化合物的方法
2.如权利要求1所述的方法，其中所述使所述式(vii)的化合物在西蒙斯-史密斯反应条件下反应包括使所述式(vii)的化合物与二乙基锌和氯碘甲烷反应。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述提供所述式(vii)的化合物包括：
4.如权利要求3所述的方法，其中所述脱水反应包括使所述式(vi)的化合物与三氟乙酸酐在2,6-二甲基吡啶的存在下反应。
5.如权利要求3和4所述的方法，其中所述提供所述式(vi)的化合物包括：
6.如权利要求5所述的方法，其中所述还原剂是超氢化物。
7.如权利要求5或6所述的方法，其中所述提供所述式(v)的化合物包括：
8.如权利要求7所述的方法，其中所述氢化催化剂是钯碳。
9.如权利要求7或8所述的方法，其中所述提供所述式(iv)的化合物包括：
10.如权利要求9所述的方法，其中所述提供所述式(iii)的化合物包括：
11.如权利要求10所述的方法，其中所述提供所述式(iii)的化合物包括提供所述式(iia)的化合物并使其与n-保护试剂反应。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述提供所述式(iia)的化合物包括使(s)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮与羟基保护试剂反应。
13.如权利要求10所述的方法，其中所述提供所述式(iii)的化合物包括提供所述式(iib)的化合物并使其与羟基保护试剂反应。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述提供所述式(iib)的化合物包括使(s)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮与n-保护试剂反应。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中式(viii)中的p2是羟基保护基。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述方法还包括使所述式(viii)的化合物与羟基保护基去除剂反应而形成式(ix)的化合物：
17.如权利要求16所述的方法，其中式(ix)中的p1是n-保护基。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述方法还包括由所述式(ix)的化合物形成式(i)的化合物，其中所述式(i)的化合物具有以下结构：
19.如权利要求18所述的方法，其中所述氧化所述式(ix)的化合物在(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基、次氯酸钠和亚氯酸钠的存在下进行。
20.如权利要求18或19所述的方法，其还包括：
21.如权利要求20所述的方法，其中所述有机胺是苄胺，并且所述有机铵盐是苄铵盐。
22.如权利要求18-21中任一项所述的方法，其中式(i)中的p1是n-保护基，并且所述方法还包括使所述式(i)的化合物与式(x)的化合物或其盐偶联
23.如权利要求22所述的方法，其还包括：
24.如权利要求22或23所述的方法，其中p1是叔丁氧羰基。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述n-保护基去除剂是氯化氢，并且所述使所述式(xi)的化合物与所述n-保护基去除剂的反应形成所述式(xii)的化合物的盐酸盐。
26.如权利要求25所述的方法，其中在1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐和n,n-二异丙基乙胺的存在下，使所述式(xii)的化合物的盐酸盐与所述式(xiii)的化合物在二甲基甲酰胺中偶联。
27.如权利要求22或23所述的方法，其中所述n-保护基去除剂是溴化氢，并且所述使所述式(xi)的化合物与所述n-保护基去除剂的反应形成所述式(xii)的化合物的氢溴酸盐。
28.如权利要求27所述的方法，其中在丙烷膦酸酐和n,n-二异丙基乙胺的存在下，使所述式(xii)的化合物的氢溴酸盐与所述式(xiii)的化合物在乙腈中偶联。
29.如权利要求22或23所述的方法，其中所述n-保护基去除剂是三氟乙酸，并且所述使所述式(xi)的化合物与所述n-保护基去除剂的反应形成所述式(xii)的化合物的三氟乙酸盐。
30.如权利要求29所述的方法，其中在n,n-二异丙基乙胺和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐或2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸铵的存在下，使所述式(i)的化合物的三氟乙酸盐与所述式(xiii)的化合物在二甲基甲酰胺中偶联。
31.如权利要求22-30中任一项所述的方法，其中r1是h。
32.如权利要求22-30中任一项所述的方法，其中r1是ch3。
33.如权利要求22-32中任一项所述的方法，其中m是1。
34.如权利要求22-32中任一项所述的方法，其中m是2。
35.如权利要求22-32中任一项所述的方法，其中m是0。
36.如权利要求22-35中任一项所述的方法，其中r2和r3各自为h。
37.如权利要求22-35中任一项所述的方法，其中r2是h并且r3是ch3。
38.如权利要求22-35中任一项所述的方法，其中r2和r3各自为ch3。
39.如权利要求22-38中任一项所述的方法，其中b是任选取代的5至10元杂芳基。
40.如权利要求39所述的方法，其中b是任选取代的6元杂芳基。
41.如权利要求40所述的方法，其中b是任选取代的吡啶基、任选取代的哒嗪基、任选取代的嘧啶基或任选取代的吡嗪基。
42.如权利要求41所述的方法，其中b是任选取代的吡啶基。
43.如权利要求40-42中任一项所述的方法，其中b是：
44.如权利要求43所述的方法，其中b是
45.如权利要求43所述的方法，其中b是
46.如权利要求41所述的方法，其中b是任选取代的吡嗪基。
47.如权利要求46所述的方法，其中b是：
48.如权利要求41所述的方法，其中b是任选取代的嘧啶基。
49.如权利要求48所述的方法，其中b是：
50.如权利要求41所述的方法，其中b是任选取代的哒嗪基。
51.如权利要求50所述的方法，其中b是
52.如权利要求39所述的方法，其中b是任选取代的5元杂芳基。
53.如权利要求52所述的方法，其中b是：
54.如权利要求39所述的方法，其中b是双环9或10元双环杂芳基。
55.如权利要求54所述的方法，其中b是
56.如权利要求22-38中任一项所述的方法，其中b是任选取代的c6-c14芳基。
57.如权利要求56所述的方法，其中b是任选取代的苯基。
58.如权利要求57所述的方法，其中b是：
59.如权利要求22-38中任一项所述的方法，其中b是任选取代的5至9元不饱和杂环基。
60.如权利要求59所述的方法，其中b是：
61.如权利要求22-38中任一项所述的方法，其中b是任选取代的c3-c10环烷基。
62.如权利要求61所述的方法，其中b是：
63.如权利要求22-38中任一项所述的方法，其中b是任选取代的c2-c6烯基。
64.如权利要求63所述的方法，其中b是：
65.如权利要求22-38中任一项所述的方法，其中b是任选取代的c1-c6烷基。
66.如权利要求65所述的方法，其中b是：
67.如权利要求23-66中任一项所述的方法，其中x1是n。
68.如权利要求23-66中任一项所述的方法，其中x1是crc。
69.如权利要求68所述的方法，其中x1是c(ch3)。
70.如权利要求68所述的方法，其中x1是ch。
71.如权利要求23-70中任一项所述的方法，其中x2是crd。
72.如权利要求71所述的方法，其中rd是h或任选取代的c1-c6烷基。
73.如权利要求71或72所述的方法，其中x2是ch。
74.如权利要求71或72所述的方法，其中x2是c(ch3)。
75.如权利要求23-74中任一项所述的方法，其中x5是crd。
76.如权利要求75所述的方法，其中x5是ch。
77.如权利要求23-76中任一项所述的方法，其中x3是crf。
78.如权利要求77所述的方法，其中x4是n。
79.如权利要求77所述的方法，其中x4是ch。
80.如权利要求23-76中任一项所述的方法，其中x4是crf。
81.如权利要求80所述的方法，其中x3是n。
82.如权利要求80所述的方法，其中x3是ch。
83.如权利要求23-82中任一项所述的方法，其中rf是含有1、2或3个选自n、o和s的杂原子的任选取代的5至10元杂芳基。
84.如权利要求83所述的方法，其中rf是含有1、2或3个选自n、o和s的杂原子的6元杂芳基。
85.如权利要求84所述的方法，其中rf是任选取代的嘧啶基。
86.如权利要求85所述的方法，其中rf是：
87.如权利要求86所述的方法，其中rf是
88.如权利要求84所述的方法，其中rf是：
89.如权利要求83所述的方法，其中rf是含有1、2或3个选自n、o和s的杂原子的任选取代的8至10元双环杂芳基。
90.如权利要求89所述的方法，其中rf是任选取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基、任选取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、任选取代的噻唑并[5,4-b]吡啶基、任选取代的咪唑并[1,2-a]嘧啶基、任选取代的3h-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1h-噻吩并[3,2-c]吡唑基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹啉基和1h-苯并[d]咪唑基。
91.如权利要求90所述的方法，其中rf是：
92.如权利要求91所述的方法，其中rf是
93.如权利要求23-82中任一项所述的方法，其中rf是任选取代的c6-c14芳基。
94.如权利要求93所述的方法，其中rf是任选取代的苯基。
95.如权利要求94所述的方法，其中rf是：
96.如权利要求23-82中任一项所述的方法，其中rf是含有1-4个选自n、o或s的杂原子的任选取代的6至9元不饱和杂环基。
97.如权利要求96所述的方法，其中所述rf通过其中所含的碳环原子与其所连接的碳原子键合。
98.如权利要求97所述的方法，其中rf是：
99.如权利要求96所述的方法，其中rf是：
100.如权利要求83所述的方法，其中rf是含有1、2或3个选自n、o和s的杂原子的任选取代的5元杂芳基。
101.如权利要求100所述的方法，其中rf是：
102.如权利要求23-101中任一项所述的方法，其中r4是-c(o)rb。
103.如权利要求102所述的方法，其中r4是
104.如权利要求103所述的方法，其中r4是
105.如权利要求23-101中任一项所述的方法，其中r4是-c(o)nrara’。
106.如权利要求105所述的方法，其中r4是：
107.如权利要求106所述的方法，其中r4是
108.如权利要求23-101中任一项所述的方法，其中r4是-c(o)orb。
109.如权利要求108所述的方法，其中r4是-c(o)och3或-c(o)oh。
110.如权利要求23-101中任一项所述的方法，其中r4是任选取代的c1-c6烷基。
111.如权利要求110所述的方法，其中r4是
112.如权利要求23-101中任一项所述的方法，其中r4是
113.如权利要求23-101中任一项所述的方法，其中r4是氰基。
114.如权利要求23-101中任一项所述的方法，其中r4是卤基。
115.如权利要求23-114中任一项所述的方法，其中r5是h。
116.如权利要求23-115中任一项所述的方法，其中r6是h。
117.如权利要求23-30中任一项所述的方法，其中所述式(xiv)的化合物是：
118.如权利要求23-30中任一项所述的方法，其中所述式(xiv)的化合物是：
119.如权利要求23-30中任一项所述的方法，其中所述式(xiv)的化合物是：
120.如权利要求23-30中任一项所述的方法，其中所述式(xiv)的化合物是：
121.如权利要求23-30中任一项所述的方法，其中所述式(xiv)的化合物是：
122.如权利要求23-30中任一项所述的方法，其中所述式(xiv)的化合物是：
123.如权利要求23-30中任一项所述的方法，其中所述式(xiv)的化合物是：
