本公开涉及治疗放射学和癌症疗法。更具体地说，本公开涉及一种包含放射性材料的剪切稀化生物材料。
背景技术：
1、放疗已成为治疗癌症最主要和最有效的方法之一，可单独使用，也可与手术、化疗和免疫疗法结合使用，是全球约半数癌症病例的标准治疗方法。尽管放疗的形式多种多样，但一般都是利用放射性同位素(此处也称为放射性同位素、放射性核素和放射性制剂)作为电离辐射源。电离辐射从外部或内部照射到癌症靶点，会造成dna损伤，从而诱导细胞凋亡。
2、根据癌症类型的不同，放疗可用于治疗局部癌症，或作为减轻症状的姑息治疗，或在无法治愈的情况下用于限制病情发展。放疗还可作为术中和术后的辅助治疗，帮助消除任何残留的肿瘤细胞。
3、体外放射治疗是临床上最常用的放射治疗方式，它是将高能射线以光子(如x射线、伽马射线)、质子或粒子辐射的形式从体外照射到特定的肿瘤部位。这种疗法的一个主要缺点是，由于很难通过体外给药直接靶向癌症肿瘤，因此有可能损伤脱靶的健康组织。此外，体外放射线对较大肿瘤的疗效有限，而且不适用于深部肿瘤，因为体外放射线会使肿瘤周围的组织吸收不必要的。因此，使用体外放射治疗需要小心谨慎，因为患者的体位要准确，放射剂量要精确，以尽量减少对身体非预期区域的照射和组织损伤。即便如此，体外照射仍会造成皮肤损伤，并可能导致肿瘤周围的组织吸收。
4、为了改善这些问题，内放射治疗作为一种技术应运而生，它允许使用放置在体内的短程放射性核素对肿瘤进行更局部的放射治疗。
5、近距离放射治疗是一种体内放射治疗，是将密封的放射源放置在癌组织附近或内部。放射源放置的位置可用于划分治疗类型，如腔内近距离放射治疗、间质近距离放射治疗、腔内/血管内近距离放射治疗或表面近距离放射治疗。根据国际辐射单位委员会的规定，每小时0.4至2格瑞(gy.h-1)为低剂量率(ldr)，2至12gy.h-1为中剂量率(mdr)，大于12gy.h-1为高剂量率(hdr)。hdr近距离治疗通常是临时植入放射源，而ldr通常是永久植入。在许多情况下，近距离放射治疗有助于提供传统体外束放射治疗无法达到的高度局部化放射剂量。
6、有些近距离放射治疗设备和种子是金属密封的放射性核素，以便于处理和输送。这类放射性种子的一个主要缺点是，封装金属会吸收所含放射性核素发出的大部分低能量β和光子辐射。因此，目前使用离散封装放射源进行近距离放射治疗的做法是受限的。永久性近距离放射粒子的一个问题是，在某些情况下，它们可能需要通过手术植入和取出。在其他情况下，金属封装材料可能会永久留在体内，并有可能迁移到组织的其他部位。一种既能以微创方式输送放射性粒子，又能防止其迁移的策略可以改善这种疗法的实施。
7、放射栓塞是一种已被探索用于局部、微创治疗肿瘤而治疗载体不会迁移的方法。一般来说，放射性栓塞疗法是一种微创的体内放射治疗方法，它是将放射性微球作为栓子送入肿瘤血管，选择性地照射肿瘤。由于微球靠近肿瘤，因此可向肿瘤局部输送致命剂量的放射线。与此同时，微球还能在一定程度上栓塞血管，阻止血液和营养物质流向肿瘤。不过，放射性微球虽然是最常见的放射栓塞机制，但也有其自身的缺点。首先，使用微球进行放射栓塞需要肿瘤的血管通路，而这并非在所有情况下都适用。此外，如果肿瘤内外存在血管，微球就有可能迁移到身体其他部位，包括回流到非目标组织和器官。此外，由于微球是在水介质中输送的，微球可能会沉降和/或导致放射性输送不均匀。
8、因此，目前的放射性栓塞策略有两大局限性，一是放射性微球有可能迁移到远离肿瘤部位的地方，二是微球在液体分散体中沉降，造成不均匀照射。本公开介绍了将放射性核素固定在生物材料中的方法。无论是用作栓塞还是经皮给药，放射性核素都能被固定，这是因为水凝胶的网眼尺寸能防止封装颗粒的释放以及放射性核素与硅酸盐纳米颗粒之间的相互作用。此外，材料的粘度还能防止沉降，从而提高整个装置中放射性核素的均匀性。
9、换句话说，本公开的实施方案通过将放射源纳入可注射的半固体生物材料，克服了当前放射性栓塞策略的局限性。本发明的组合物具有剪切稀化特性，可通过血管内导管或经皮注射将其输送到肿瘤部位，但在肿瘤内挤压后仍可留在肿瘤附近。此外，这种生物材料还能起到栓塞作用，通过限制流向肿瘤的血流来增强辐射的抗肿瘤效果。该生物材料的聚合物成分对辐射高度稳定，掺入放射性同位素可增强目前的辐射传输方法。
技术实现思路
1、本公开描述了一种利用剪切稀化生物材料组合物治疗实体瘤的方法和设备，该组合物包含β或α发射辐射源、聚合物基质和/或不透射线剂。本公开涉及一种包含放射性同位素的生物材料组合物，该组合物通过导管输送到血管部位或经皮注射到肿瘤部位。在一个实施方案中，生物材料组合物被用于一种新方法中，以栓塞向实体瘤供血的血管，并向血管和/或组织提供治疗水平的辐射。在另一个实施方案中，生物材料经皮注射到组织中以传送放射性同位素。
2、本公开涉及治疗癌症的装置和方法，包括肝癌、肾癌、前列腺癌、脑癌和乳腺癌。其他类型的癌症也可使用本文所述的方法和装置进行治疗，包括肺癌、膀胱癌、结肠癌、肾癌、胰腺癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、头颈部癌症和软组织肉瘤。更具体地说，本公开在某些实施例中涉及治疗实体瘤的装置和方法。
3、本公开提供了多种额外优势。高能辐射源与具有优选粘度的剪切稀化生物材料相结合，可优先通过导管或经皮注射提供辐射。通过高能量的β或α发射器进行辐射，可将辐射照射区集中在肿瘤附近，降低辐射水平和对健康组织造成损害的风险。组合物的缓慢吸收率大大超过了相关放射性核素的半衰期，这有利地降低了向其他器官和组织泄漏的风险。一旦放射性核素完全衰变，缓慢的降解率可允许重复治疗。
4、剪切稀化生物材料组合物可以注射，在生理状态下保持完整，并将辐射限制在注射点附近。在某些实施方案中，放射性核素均匀地混合在组合物中。组合物不会发生沉淀或快速降解。如下所述，硅酸盐和/或钽纳米颗粒的存在可增强辐射潜能。
5、本公开的优点包括但不限于：更好的治疗指数、直接向肿瘤靶区局部给药、更高的辐射剂量同时限制对周围组织的损伤、放射性核素的放射增敏和固定化、以及放射性核素在治疗部位更均匀的分布。本公开提供了一种方法，可以通过导管输送、经皮注射或其他合适的输送机制输送这种栓塞组合物，从而治疗其它方式无法手术的肿瘤。
6、虽然本公开中提到钇-90作为放射性核素，但本公开的其他实施方案可以包括多种放射性核素，包括但不限于其他β发射体，如磷-32、铜-64、铜-67、碘-131、镥-177、钐-153、钬-166、铼-186和铼-188。本公开还包括α-发射体，包括但不限于锕-225、铋-213、铋-212、钍-227、镭-223、砹-211和铽-149。
7、本公开可包含成像剂，如造影剂或斑点(speckle)。可以使用各种成像材料。放射性组合物是一种填充空间的半固体，可将放射性物质保留在输送部位，防止向健康组织迁移。本公开内容的实施方案可单独用作姑息性或根治性治疗，也可与其他癌症治疗方式结合使用。本公开内容的组合物可与造影剂一起使用，也可单独或与放射增敏剂结合使用，以提高辐射的潜力。
1.一种适用于治疗实体瘤的组合物，其中该组合物包括
2.权利要求1的组合物，其中所述生物相容性聚合物选自：明胶、胶原蛋白、海藻酸盐、蚕丝、琼脂、多糖、纤维素、羟丙基甲基纤维素、壳聚糖、聚乙烯醇、聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚酸酐、聚酰胺、聚氨酯、聚乙二醇(peg)、聚羟基纤维素、聚四氟乙烯(ptfe)、聚乳酸(pla)、聚(l)-乳酸(plla)、聚(d)-乳酸(plda)、琼脂糖、淀粉、木质素、角蛋白、聚乙烯醇(pva)以及它们的共聚物、三元共聚物和组合。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的组合物，其中该组合物包含约0.5％至约20％(w/w)的一种或多种生物相容性聚合物。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述硅酸盐纳米颗粒选自：合成硅酸盐纳米颗粒(laponite)和天然硅酸盐纳米颗粒(层状硅酸盐、膨润土、高岭石、蒙脱石-直闪石)。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，还包括造影剂。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述造影剂的含量为造影剂重量的约10％至约40％。
7.根据权利要求5或6所述的组合物，其中造影剂选自：钽、钨、铂、金和碘己醇。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中组合物包含重量为约0.1％至约40％的所述放射性核素。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中放射性剂量能根据医生确定的特定肿瘤和患者要求进行调整。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的组合物，其中所述放射性核素选自包括90y、177lu、32p、198au、125i、131i、60co、137ce和l66 ho的放射性核素组。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述硅酸盐纳米颗粒作为组合物的放射增敏剂。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，包含多种不同的放射性核素。
13.一种方法，其中权利要求1-12中任一项所述的组合物通过血管内导管输送到血管中，以栓塞血管并引起肿瘤坏死。
14.一种方法，其中权利要求1-12中任一项所述的组合物经皮直接输送到肿瘤部位。
15.一种方法，其中权利要求1-12中任一项所述的组合物用于填充手术切除肿瘤的残余空间。
