本公开涉及一种包括依鲁西夫明(efruxifermin，efx)的药物组合物、用于制备冻干组合物的方法以及使用方法。
背景技术：
1、成纤维细胞生长因子21(fgf21)是一种作用于肝脏、胰腺、肌肉和脂肪组织以调节脂质、碳水化合物和蛋白质的代谢的内分泌激素。作为一种旁分泌激素，人fgf21在保护细胞免受应力方面也发挥着关键作用。这些属性使fgf21激动作用成为一种引人注目的治疗机制，但天然fgf21受到其在血液中半衰期短的限制。fc-fgf21融合蛋白依鲁西夫明(efx)已被基因工程化以增加人fgf21的半衰期(hecht等人,《公共科学图书馆·综合(plosone)》2012；7(11):e49345；stanislaus等人,《内分泌学(endocrinology.)》2017；158(5):1314-1327)。然而，efx的制剂易受翻译后修饰的影响，包含电荷变体和大小变体的形成，从而导致稳定性限制。本领域需要提供增强的fc-fgf21融合蛋白稳定化和减少的翻译后修饰的药物制剂，如依鲁西夫明(efx)。
技术实现思路
1、本公开提供了一种药物组合物，其包括依鲁西夫明(efx)、糖、约20至约200mm精氨酸/精氨酸-hcl或精氨酸/谷氨酸以及表面活性剂。在各个方面，所述组合物的ph为约6.9至约8.1。在各个方面，所述组合物的糖为蔗糖、葡萄糖、果糖或麦芽糖。任选地，所述组合物的所述表面活性剂为聚山梨醇酯-20或聚山梨醇酯-80。在各个方面，所述药物组合物包括约25-150mg/ml efx；约120mm蔗糖；约120mm精氨酸/精氨酸-hcl；约0.06％重量/体积(w/v)的聚山梨醇酯-20；以及约20mm tris-hcl。任选地，组合物ph为约7.3。
2、在各种情况下，本公开的组合物是冻干的，尽管这不是必需的。在此方面，本公开提供了一种用于使本文所公开的冻干组合物在五分钟内复原并且将经复原组合物施用于受试者的方法。在各个实施例中，所述经复原组合物在室温下维持至多10分钟。本公开还提供了一种双腔装置，其包括本文所公开的组合物中的任何组合物，以及稀释剂。在某些方面，所述稀释剂为注射用水或缓冲剂(例如，基于本文所公开的制剂的复合缓冲剂)。
3、本公开还提供了一种药物组合物，其包括efx、2.9％l-赖氨酸、0.008％重量/体积(w/v)的聚山梨醇酯-20和10mm tris。在各个方面，所述组合物的ph为7.8±0.3。
4、本公开还提供了一种用于制备冻干组合物的方法。在各个方面，所述方法包括以下步骤：(a)将本文所公开的组合物冷冻；(b)在约-5℃至约-15℃的温度下使步骤(a)的组合物退火；(c)对步骤(b)的产物进行初步干燥；以及(d)对步骤(c)的产物进行二次干燥。
5、本公开进一步提供了(a)一种治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝炎(nash)或非酒精性脂肪性肝病(nafl)、酒精性脂肪性肝炎(ash)、酒精性肝病(ald)或酒精性脂肪性肝病(afl)、2型糖尿病、肥胖症、异常血脂症、酒精相关和其它渴求或成瘾或蛋白质错误折叠疾病的方法；(b)一种使受试者体内的肝脂肪含量正常化的方法；(c)一种逆转肝硬化或减少与nash、ash、ald、afl或蛋白质错误折叠疾病相关的纤维化的方法；(d)一种降低受试者的血糖和/或增加胰岛素敏感性的方法；以及(e)一种降低受试者体内的尿酸水平的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用本文所公开的药物组合物。
6、前述
技术实现要素：
并非旨在定义本发明的每个方面，并且在其它部分，如具体实施方式中对另外的方面进行了描述。整个文档旨在作为统一的公开而相关，并且应当理解，即使没有在本文档的同一句子或段落或部分中一起发现特征的组合，也考虑本文所描述的特征的所有组合。另外，作为另外的方面，本发明包含本发明的所有方面，其范围以任何方式比上面具体提到的变化窄。
7、除非在本文另外定义，否则与本申请结合使用的科学术语和技术术语应该具有本领域的普通技术人员通常所理解的含义。进一步，除非上下文另外要求，否则单数术语应包含复数含义并且复数术语应包含单数含义。除非另外指出，否则术语“包括(comprising)”、“具有(having)”、“包含(including)”和“含有(containing)”应被解释为开放式术语。如果本发明的各方面被描述为“包括”特征，则还考虑了“由所述特征组成(consisting of)”或“基本上由所述特征组成(consisting essentially of)”的方面。除非另外声明，否则本文中所提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅旨在更好地说明本公开，而不对本公开的范围构成限制。本说明书中的任何语言都不应被解释为将任何未要求保护的元素指示为实践本公开所必须的。除了在操作实例中，或者在另有说明的情况下，所有表示数量的数字在所有情况下都应理解为由术语“约”修饰，如相关领域技术人员对所述术语的解释。关于用“一个/种(a/an)”描述或要求保护的本发明的各方面，应当理解，除非上下文明确要求更受限制的含义，否则这些术语意味着“一个或多个”。关于被描述为组内的一个或多个的元件，应当理解，设想了组内的所有组合。
8、还应当理解，当描述值范围时，本公开考虑了所述范围内存在的单独值。例如，“约ph 6至约ph 8的ph”可以是但不限于ph 6.1、6.6、7.2、7.5等，以及这些值之间的任何值。在本文所描述的任何范围中，所述范围的端点都包含在所述范围内。然而，本说明书还设想了排除较低和/或较高端点的相同范围。当使用术语“约”时，其意指所叙述的数字加上或减去该所叙述数字的5％、10％或更多。预期的实际变化可从上下文中确定。
9、从本申请，包含附图和具体描述整体来看，本发明的另外的特征和变化对于本领域的技术人员来说将是显而易见的，并且所有此类特征均旨在作为本发明的各方面。同样，本文所描述的本发明的特征可以被重新组合到也旨在作为本发明的各方面的另外的方面中，而不管特征的组合是否被指定为本发明的方面。整个文档旨在作为统一的公开内容而相关联，并且应当理解，还设想了本文所描述的特征的所有组合(即使在单独的章节中进行了描述)，即使特征的组合没有一起存在于本文档的同一句子或段落或章节中。此外，仅在本文中被描述为对本发明至关重要的此类限制才应被如此看待；缺少未在本文中被描述为至关重要的限制的本发明的变化旨在作为本发明的各方面。使用章节标题只是为了方便阅读；应当理解，考虑了本文所描述的特征的所有组合。
1.一种药物组合物，其包括：
2.根据权利要求1所述的组合物，其中efx浓度为约25至约150mg/ml。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述efx浓度为约28mg/ml。
4.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述efx浓度为约50mg/ml。
5.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述efx浓度为约70mg/ml。
6.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述efx浓度为约100mg/ml。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其包括精氨酸/精氨酸-hcl。
8.根据权利要求7所述的组合物，其包括约20mm至约200mm精氨酸/精氨酸-hcl。
9.根据权利要求8所述的组合物，其包括约120mm精氨酸/精氨酸-hcl。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其包括比率为约1:30精氨酸/精氨酸-hcl至约1:50精氨酸/精氨酸-hcl的精氨酸/精氨酸-hcl。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其包括精氨酸/谷氨酸。
12.根据权利要求11所述的组合物，其包括约20mm至约200mm精氨酸/谷氨酸。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物，其进一步包括tris-hcl、磷酸钠、琥珀酸钠/琥珀酸、谷氨酸钠/谷氨酸、乙酸钠/乙酸、甘氨酰甘氨酸/甘氨酰甘氨酸-hcl、组氨酸或柠檬酸盐缓冲液。
14.根据权利要求13所述的组合物，其包括浓度为约10mm至约50mm的tris-hcl。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述糖为蔗糖。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中蔗糖浓度为约50至约220mm。
17.根据权利要求15或16所述的组合物，其中所述蔗糖浓度为约120mm。
18.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述糖为葡萄糖、果糖或麦芽糖。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中所述表面活性剂为聚山梨醇酯-20或聚山梨醇酯-80。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中表面活性剂浓度为约0.004％至约0.1％w/v。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的组合物，其中所述组合物的ph为约7.3。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的组合物，其中所述组合物在室温下的粘度≤5cp。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物，其中所述组合物作为液体在约2-8℃的温度下稳定至少21个月。
24.根据权利要求1所述的组合物，其包括：
25.根据权利要求1至24中任一项所述的组合物，其为液体组合物。
26.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为凝胶制剂，并且所述糖为海藻糖。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中海藻糖浓度为约180至约220mm。
28.根据权利要求26或27所述的组合物，其中所述海藻糖浓度为约220mm。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的组合物，其中当在-30℃至-20℃之间储存至多24个月时，所述组合物包括不超过约40％的efx带电变体物种。
30.根据权利要求1至28中任一项所述的组合物，其中当在约2-8℃下储存至多9个月时，所述组合物包括不超过约40％的efx酸性带电变体物种。
31.根据权利要求1至28中任一项所述的组合物，其中当在约25℃下储存至多4周时，所述组合物包括不超过约40％的efx酸性带电变体物种。
32.根据权利要求1至28中任一项所述的组合物，其中在约25℃下持续至多4周时，所述组合物包括不超过约20％的efx大小变体物种。
33.根据权利要求1至28中任一项所述的组合物，其中当在约2-8℃下储存至多14个月时，所述组合物包括不超过约10％的efx大小变体物种。
34.根据权利要求25所述的组合物，其为经复原冻干组合物。
35.根据权利要求1至24中任一项所述的组合物，其为冻干组合物。
36.根据权利要求35所述的组合物，其包括约1％或更低的残留水分含量。
37.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包括聚乙二醇(peg)。
38.根据权利要求37所述的组合物，其中所述peg为peg-4000。
39.根据权利要求38所述的组合物，其中所述peg-4000以约0.05％至约5％，任选地约0.15％至约1.5％的浓度存在。
40.根据权利要求39所述的组合物，其中所述peg-4000以约0.5％的浓度存在。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包括羧甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
42.根据权利要求41所述的组合物，其中(i)所述羧甲基纤维素为羧甲基纤维素钠，或者(ii)所述羟丙基甲基纤维素为羟丙基甲基纤维素钠。
43.根据权利要求42所述的组合物，其中所述羧甲基纤维素钠以约0.05％至约5％，任选地约0.15％至约1.5％的浓度存在。
44.根据权利要求43所述的组合物，其中所述羧甲基纤维素钠以约0.5％的浓度存在。
45.根据权利要求25至31中任一项所述的组合物，其包括约80mm精氨酸/谷氨酸和约80mm蔗糖。
46.一种方法，其包括(a)使根据权利要求35或36所述的组合物在约五分钟内复原以获得经复原组合物，以及(b)将所述经复原组合物施用于受试者。
47.根据权利要求46所述的方法，其中在步骤(b)之前，将步骤(a)的所述经复原组合物在室温下维持至多10分钟。
48.根据权利要求46或47所述的方法，其中步骤(b)包括将所述经复原组合物皮下施用于所述受试者。
49.一种双腔装置，其包括根据权利要求35或36所述的组合物，以及稀释剂。
50.一种药物组合物，其包括：
51.一种用于制备冻干组合物的方法，所述方法包括：
52.根据权利要求51所述的方法，其中步骤(a)中的冷冻在约-40℃至约-50℃的温度下进行。
53.根据权利要求51或权利要求52所述的方法，其中步骤(b)中的退火进行约5至约20小时。
54.根据权利要求51至53中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的退火在约-5℃至约-10℃的温度下进行。
55.根据权利要求51至53中任一项所述的方法，其中步骤(c)中的初步干燥在约0.08至0.2毫巴的室压下进行。
56.根据权利要求51至54中任一项所述的方法，其中步骤(c)中的初步干燥在约-5℃至-30℃的温度下进行。
57.一种治疗非酒精性脂肪性肝炎(nash)或非酒精性脂肪性肝病(nafl)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1至36或50中任一项所述的药物组合物。
58.一种逆转nash伴肝硬化的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1至36或50中任一项所述的药物组合物。
59.一种治疗酒精性脂肪性肝炎(ash)、酒精性肝病(ald)或酒精性脂肪性肝病(afl)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1至36或50中任一项所述的药物组合物。
60.一种使有需要的受试者体内的肝脂肪含量正常化的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1至36或50中任一项所述的药物组合物。
61.根据权利要求60所述的方法，其中肝脂肪含量降低到<5％的肝脂肪含量。
62.一种逆转肝硬化或减少与nash、ash、ald、afl或蛋白质错误折叠疾病相关的纤维化的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1至36或50中任一项所述的药物组合物。
63.一种治疗2型糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1至36或50中任一项所述的药物组合物。
64.一种治疗肥胖症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1至36或50中任一项所述的药物组合物。
65.一种治疗异常血脂症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1至36或50中任一项所述的药物组合物。
66.一种降低血糖的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1至36或50中任一项所述的药物组合物。
67.一种增加胰岛素敏感性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1至36或50中任一项所述的药物组合物。
68.一种降低尿酸的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1至36或50中任一项所述的药物组合物。
69.一种治疗渴求或成瘾的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1至36或50中任一项所述的药物组合物。
70.一种治疗蛋白质错误折叠疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1至36或50中任一项所述的药物组合物。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述蛋白质错误折叠疾病为囊性纤维化、α-1抗胰蛋白酶缺乏症或转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病。
72.根据权利要求70或71所述的方法，其进一步包括施用错误折叠的蛋白质校正分子。
73.一种治疗非酒精性脂肪性肝炎(nash)或非酒精性脂肪性肝病(nafl)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求37至45中任一项所述的药物组合物。
74.一种逆转nash伴肝硬化的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求37至45中任一项所述的药物组合物。
75.一种治疗酒精性脂肪性肝炎(ash)、酒精性肝病(ald)或酒精性脂肪性肝病(afl)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求37至45中任一项所述的药物组合物。
76.一种使有需要的受试者体内的肝脂肪含量正常化的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求37至45中任一项所述的药物组合物。
77.一种逆转肝硬化或减少与nash、ash、ald、afl或蛋白质错误折叠疾病相关的纤维化的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求37至45中任一项所述的药物组合物。
78.一种治疗2型糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求37至45中任一项所述的药物组合物。
79.一种治疗肥胖症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求37至45中任一项所述的药物组合物。
80.一种治疗异常血脂症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求37至45中任一项所述的药物组合物。
81.一种降低血糖的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求37至45中任一项所述的药物组合物。
82.一种增加胰岛素敏感性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求37至45中任一项所述的药物组合物。
83.一种降低尿酸的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求37至45中任一项所述的药物组合物。
84.一种治疗渴求或成瘾的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求37至45中任一项所述的药物组合物。
85.一种治疗蛋白质错误折叠疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求37至45中任一项所述的药物组合物。
