本发明涉及医药，尤其涉及高车前苷在制备缓解内质网应激的药物中的应用。
背景技术：
1、内质网(endoplasmic reticulum，er)是调控细胞蛋白质合成、类固醇激素合成、肽链折叠、脂质代谢、钙稳态和葡萄糖浓度调节的重要细胞器，对于细胞应激刺激极为敏感。正常状态下，蛋白激酶r样内质网激酶(protein kinase-like er kinase，perk)、活化转录因子6(activating transcription factor 6，atf6)、肌醇必需酶1(inositol-requiring enzyme 1，ire1)三种跨膜蛋白分别与er分子伴侣葡萄糖调节蛋白78(glucoseregulated protein 78，grp78)结合而处于失活状态。当受到缺血、缺氧、ca2+紊乱、高糖等刺激时，er稳态被破坏，导致内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ers)。当ers发生时，grp78与perk、atf6、ire1分别解离，它们接收到应激刺激，并将此信号传递给下游信号通道，发挥对细胞的保护作用。然而，在长期或严重的应激下，未折叠蛋白反应(unfoldedprotein response，upr)无法修复和维持细胞内的稳态，细胞将会启动凋亡程序，促凋亡和促炎的下游信号通路将被激活。随着ers时间的延长，upr通过上述三条通路促进c/ebp同源蛋白(c/ebp homologous protein，chop)表达增高进而诱导细胞凋亡。所以，ers可加速疾病的发病进程[1]，调节ers可以为疾病提供可能的治疗靶点。
2、内质网也是细胞内钙离子储存的关键部位，与细胞内ca2+的动态平衡密切相关。钙库操纵的钙内流(store-operated calcium entry，soce)通道是负责调控ca2+内流的主要通道。研究表明，soce的激活会引起ca2+的内流，导致细胞的钙超载，进而促进多种疾病的进展包括心血管疾病、肥胖症、高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病心肌病、脑梗塞、脑栓塞、缺血性脑中风等。抑制soce通道中的关键蛋白基质相互作用分子1(stim1)可以抑制内毒素诱导的血管渗漏和内皮细胞损伤[2]。值得注意的是，soce通道激活诱导的细胞内ca2+浓度升高会引发内质网中大量未折叠和错误折叠的蛋白质积聚，最终引发内质网应激的发生[3]。
3、毒胡罗卜素(tg)是一种广泛使用的ers诱导剂。研究表明，tg可以破坏内质网的稳态，诱导ers，并进一步导致血管内皮细胞损伤[4]。近年来，大量研究表明ers的发生可加重心脑血管疾病，且ers相关蛋白在心脑血管疾病中的表达呈上升趋势。例如，ers通过grp78/atf6信号通路加剧缺血性心脏病，通过gsk3α/atf4/chop信号通路加重动脉粥样硬化病理变化。此外，研究表明ers和upr可以导致细胞蛋白质合成减少和受损蛋白质的积累，诱导细胞功能障碍和自噬，继而危及糖尿病性心肌病。因此，ers的下调对于缓解心脑血管疾病的症状至关重要。此外，ers的发生也可加重非酒精性脂肪性肝病、酒精性脂肪性肝病、阿尔茨海默病和帕金森病等，提示了开发缓解ers的药物具有重要意义。
4、荔枝草为唇形科鼠尾草属植物荔枝草salviaplebeia r.br.的全草，最早被记载在《本草纲目》中，性凉，味苦、辛，具有利尿消肿、清热解毒、凉血止血、止咳平喘等功效。荔枝草中主要含有黄酮类、二萜类、苯丙烷类和倍半萜类等成分。高车前苷(homoplantaginin，hom)是中药荔枝草的主要活性成分之一，为黄酮类化合物，其结构式名称为：4’,5-二羟基黄酮-6-甲氧基-7-葡萄糖苷。先前的研究已经证实了hom具有改善棕榈酸诱导的血管内皮细胞损伤的作用。然而hom缓解ers及抑制soce通道和钙离子内流的作用尚未见报道。
5、
6、参考文献
7、[1]marciniak sj,ron d.endoplasmic reticulum stress signaling indisease.physiol rev,2006,86(4):1133-1149.
8、[2]gandhirajan rk,meng s,chandramoorthy hc,et al.blockade of nox2 andstim1 signaling limits lipopolysaccharide-induced vascular inflammation.jclin invest.2013,123(2):887-902.
9、[3]wang m,li y,li s,et al.endothelial dysfunction and diabeticcardiomyopathy.front endocrinol(lausanne).2022,13:851941.
10、[4]osman a,el-gamal h,pasha m,et al.endoplasmic reticulum(er)stress-generated extracellular vesicles(microparticles)self-perpetuate er stress andmediate endothelial cell dysfunction independently ofcell survival.frontcardiovasc med.2020,7:584791
技术实现思路
1、本发明的目的涉及提供高车前苷制备缓解内质网应激的药物，特别对于缓解血管内皮细胞中内质网应激的新用途。
2、技术方案
3、高车前苷在制备缓解内质网应激的药物中的应用，所述的高车前苷的结构式如下
4、
5、所述的应用，其特征在于在血管内皮细胞中内质网应激的应用。
6、所述的应用，其特征在于，所述药物与药学上可接受的辅料形成制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖衣丸剂、凝胶剂、喷雾剂、酊剂或注射剂。
7、本发明中所述高车前苷可以加入药学可接受的辅料制备成缓解内质网应激的多种剂型药物。
8、本发明中所述高车前苷可制备的剂型包括：片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖衣丸剂、凝胶剂、喷雾剂、酊剂或注射剂等。其中，辅料包括：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、防腐剂等。填充剂包括：淀粉、蔗糖、微晶纤维素等；粘合剂包括：淀粉浆、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂包括：预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、琼脂等；矫味剂包括：甜味剂、香精等；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、山梨酸等。
9、本发明中所述高车前苷可制备的剂型中的赋型剂可以是固体、液体或气体等各种形态的。
10、具体而言：
11、本发明中所述的高车前苷具有抑制ers的作用。所述的高车前苷对于ers的抑制作用可能与阻滞soce通道和抑制钙离子内流有关。本发明为开发高车前苷制备缓解内质网应激的药物提供了依据。
12、有益效果
13、本发明提供了高车前苷的新应用即抑制ers的作用，特别对于内皮细胞中ers的激活具有缓解作用。临床上，对于血管内皮细胞内质网应激引起的心血管疾病多采用胰高血糖素样肽1(glp-1)和吡格列酮等进行治疗。虽然这些药物具有抑制内质网应激的作用，但也仅仅是缓解患者的高血糖和高血压症状，且药物的半衰期较短，患者需要增加用药次数以维持有效的血药浓度，副作用大，具体的作用机制不明确。
14、本发明针对该领域的难点提供了新的治疗策略。本发明中所述的高车前苷是从唇形科植物荔枝草中提取的黄酮类化合物。高车前苷在缓解血管内皮细胞内质网应激中发挥了安全高效、副作用小、成本低廉、作用机制明确的优点。同时，本发明也揭示了高车前苷抑制内质网应激的作用机制与阻滞soce钙通道的激活和钙离子内流有关。
15、详细结果如下：
16、本发明采用hg诱导的人脐静脉内皮细胞(huvecs)和大鼠离体胸主动脉为模型，考察高车前苷(0.1、1和10μm)及二甲双胍(met)对于huvecs和大鼠离体胸主动脉中ca2+内流和soce通道及ers的影响，并进一步探讨高车前苷对毒胡萝卜素(tg)诱导ers的作用及作用机制。结果表明：hom可以显著降低高糖所致的huvecs中的ca2+浓度，抑制soce通道蛋白的表达和ers的激活；hom显著抑制高糖所致的大鼠离体胸主动脉内质网应激grp78和chop蛋白表达；hom显著抑制tg所致的huvecs grp78和chop蛋白表达；hom对hg与tg共诱导的huvecsers均有抑制作用，而且hom抑制hg诱导的内皮细胞ers的作用不被tg逆转；skf通过阻滞soce通道可改善hg诱导的huvecs和离体大鼠胸主动脉ers，hom和soce抑制剂skf合用，具有协同抑制内质网应激的效应。上述结果提示高车前苷对于ers的激活具有显著抑制作用，作用机制可能与抑制soce通道及钙离子内流有关。
1.高车前苷在制备缓解内质网应激的药物中的应用，所述的高车前苷的结构式如下
2.高车前苷与soce通道的抑制剂联用在制备治疗缓解内质网应激的药物中的应用。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物与药学上可接受的辅料形成制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖衣丸剂、凝胶剂、喷雾剂、酊剂或注射剂。
