本发明涉及农药中间体化合物的制备，具体涉及一种制备苯唑草酮中间体二氢异噁唑化合物的方法。
背景技术：
0、技术背景
1、苯唑草酮是巴斯夫首创研制的苯甲酯吡唑酮类除草剂，属于对羟基苯基丙酮酸酯双氧化酶(hppd)类抑制剂。其英文通用名称为topramezone，中文名称为苯唑草酮或苯吡唑草酮，商品名为campusr或“苞卫”，能有效防除玉米地一年生禾本科杂草和阔叶杂草，对玉米安全，但其使用范围也已逐渐扩大至水稻及甘蔗等作物，且与其他农药可安全进行复配使用。2018年全球苯唑草酮市场规模约为1.09亿美元，原药应用总量约为269.35t，其中玉米田市场占比65.55％，其他作物约占34.45％。苯唑草酮具有优异的药效和广阔的市场前景，但其难度极高的合成工艺使其售价高昂并因此限制了它的广泛使用。
2、目前苯唑草酮的制备工艺主要包括以下两条路线：
3、路线1：
4、
5、路线2：
6、
7、路线1(参见us20026469176)从2，3-二甲基硝基苯出发，低温下通过强碱进行亚硝化反应，进而构建二氢异噁唑环，同时，该路线在后期通过插羰反应，采用剧毒的一氧化碳和昂贵的金属钯催化剂来构建羰基部分。该路线整体为直线型路线，从2，3-二甲基硝基苯出发，一路构建二氢异噁唑环、甲砜基、羰基，路线长，且涉及超低温反应条件和危险的一氧化碳反应条件，导致生产成本较高。
8、路线2(参见cn103788083a)也从2，3-二甲基硝基苯出发，低温下通过强碱进行亚硝化反应，进而构建二氢异噁唑环，此外，该路线采用正丁基锂的锂-溴交换反应，在-100℃至-60℃的超低温条件下反应来对苯环进行锂化，进而在苯环上引入羧基。该路线整体为直线型路线，反应步骤较路线1更长，且使用了丁基锂的反应条件，加大了生产的难度。
9、综上，现有技术中制备苯唑草酮及其中间体的方法存在路线步骤长、反应条件苛刻以及生产成本较高的技术问题；因此，需要寻求一种反应条件更温和、路线更紧凑、生产更经济高效的制备苯唑草酮及其中间体的方法。
技术实现思路
1、本发明针对目前市场上苯唑草酮的工艺路线存在的一些缺陷和不足，提供一种反应条件温和，绿色环保的，低成本的制备苯唑草酮中间体二氢异噁唑化合物的工艺。
2、为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案，一种式(i)化合物的制备方法，包括如下步骤：
3、步骤(1)、2-溴-3-甲基苯胺与重氮化试剂进行重氮化反应；
4、步骤(2)、将步骤(1)重氮化产物与甲硫醇钠反应制备式(ii)化合物；
5、步骤(3)、式(ii)化合物与酰基化试剂反应得到酰基化产物；
6、步骤(4)、将步骤(3)得到的酰基化产物与氧化试剂反应得到式(iii)化合物；
7、步骤(5)、式(iii)化合物与式(iv)化合物反应制备得到式(i)化合物，其中，式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)结构如下：
8、
9、本发明还提供一种用于制备式(i)化合物的式(iv)化合物的制备方法，包括如下步骤：
10、步骤a、丙烯醛与氯化氢加成，加成产物与盐酸羟胺在碱存在条件下关环，将关环的产物与卤化试剂反应得到式(v)所示的化合物，
11、其中r为br和cl；
12、步骤b、将式(v)化合物与金属反应，反应产物与硼酸酯反应得到式(iv)所示的化合物，
13、
14、本发明的有益效果：
15、1、使用本发明的制备的苯唑草酮中间体制备苯唑草酮选择性更高，可以避免了以往工艺中使用剧毒的一氧化碳和活泼试剂丁基锂降低了苯唑草酮工业生产的危险，降低了其制备的成本，有利于苯唑草酮的推广应用。
16、2、本发明使用式(iii)化合物和式(iv)化合物合成式(i)过程中避免了现有技术需要超低温构建异噁唑环，本发明在构建异噁唑环的反应过程中条件温和，选择性高，收率高，成本低。
17、3、本发明使用的原料易得，价格低，可以降低苯唑草酮合成成本，符合绿色环保要求，更适合工业化大生产。
1.一种式(i)化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应步骤(1)中，所述重氮化试剂选自亚硝酸钠、亚硝酸丁酯和亚硝酸异戊酯中一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，2-溴-3-甲基苯胺和重氮化试剂的摩尔比为1：1-2；所述重氮化的反应温度为-10-5℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中重氮化反应在酸存在下进行，所述的酸选自盐酸、硝酸和硫酸中一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，甲硫醇钠与2-溴-3-甲基苯胺摩尔比为1-4：1；所述甲硫醇钠浓度为20％-50％。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中重氮化产物与甲硫醇钠反应需要加入有机溶剂，所述的有机溶剂为卤代c1-c6烷烃，优选二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中一种；重氮化产物与甲硫醇钠反应温度为0-50℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，酰基化反应是式(ii)化合物与酰基化试剂反应，所述的酰基化试剂为乙酰氯、草酰氯和氯乙酰氯的一种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中在酰基化反应中加入路易斯酸，所述的路易斯酸优选为三氯化铝；式(ii)和路易斯酸催化剂的用量摩尔比为1：1-1.5。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，式(ii)和酰基化试剂的用量摩尔比为1：1-2。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，酰基化反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂选自二氯乙烷、三氯甲烷和二氯甲烷中一种。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中氧化反应在氧化剂存在下进行，所述的氧化剂为硝酸和硫酸的混酸、次氯酸钠、双氧水、氧气、过氧化碳酸钠、过氧化碳酸钾、过氧乙酸中一种或几种。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，式ii化合物和氧化试剂的用量摩尔比为1:1-10；氧化反应温度为0-80℃，优选为40-60℃。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中式(iii)和式(iv)化合物在有机溶剂中进行反应，所述有机溶剂为二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、2-甲基四氢呋喃、dmf和dmso中一种或几种。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，式(ⅲ)化合物和式(iv)化合物的用量摩尔比为1:1-2。
15.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中优选加入催化剂和碱，所述的催化剂选自中心金属部分或催化剂配体，所述的中心金属部分选自pdcl2、pd(oac)2、pd/c或pd(pph3)4中一种，所述的催化剂配体为pph3、binap、dppf和dtbpf一种；所述的碱为caoh、naoh、koh、k2co3、na2co3和caco3中一种。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，相对于1mol式(ⅲ)所示的化合物，所述催化剂中心金属部分的用量为0.0005-0.03mol，优选为0.001-0.01mol；相对于1mol式(ⅲ)所示的化合物，所述催化剂配体的用量为0.001-0.05mol，优选为0.002-0.02mol；相对于1mol式(ⅲ)所示的化合物，所述碱的用量为2.0-5.0mol。
17.一种式(iv)化合物制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述氯化氢可选氯化氢气体、氯化氢水溶液或氯化氢乙醇溶液；丙烯醛与氯化氢的用量摩尔比为1:1.1-5；
19.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、吡啶、三乙胺中一种，优选为碳酸钠；丙烯醛和盐酸羟胺用量摩尔比为1:1-5；丙烯醛和碱用量摩尔比为1:2-4；
20.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，所述卤化试剂选自氯气、溴单质、naclo、nabro、nbs和ncs中一种；丙烯醛和卤化试剂用量摩尔比为1:1-4；
21.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述金属选自金属镁、金属锌、金属锂中一种；所述式(ⅴ)化合物在金属反应的在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、丁醚、甲苯的一种或组合；
22.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，步骤b中式(ⅴ)化合物与金属反应的产物和硼酸酯在有机溶剂中进行反应，所述的有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、丁醚、甲苯的一种或多种；所述硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯和硼酸三丙酯中一种；式(ⅴ)化合物在金属与硼酸酯反应温度为10-50℃。
