本发明属于生物医药领域，具体涉及一种连接子及其应用。
背景技术：
1、外泌体是有细胞分泌的外囊泡，直径在30-150nm，由于其具有低免疫原性、低毒性、组织靶向性、可进行工程化改造等特点，成为了很具有潜力的药物递送载体。对于外泌体载药，目前已有大量相关研究。
2、目前所有的载药研究，可将外泌体的载药方式分为外源性载药(外泌体分离后)和内源性载药(在外泌体生物发生期间)。其中外源性外泌体装载可分为主动装载和被动装载。被动装载包括共孵育法，该方法快速简便，对外泌体完整性无影响，但是效率低，对于疏水分子更有效一些；主动装载包括电穿孔法、挤压法、超声法、循环冻融、膜穿透及透析。这些方法也同样存在影响外泌体质量、装载效率低、外泌体易聚集等缺点。例如，中国专利申请202310657477.6公开了一种靶向损伤肾脏组织的外泌体载药系统的构建方法，将制备的外泌体和pink1等比例混合在电穿孔缓冲液中制备电穿孔混合物，以制备靶向损伤肾脏组织的外泌体载药系统；中国专利申请202310679982.0公开了一种血液肿瘤靶向外泌体递送载体及其应用，该申请使用超声方法将蛋白多肽装载至外泌体内，将重组egfp蛋白中经过质控的外泌体混合孵育，以构建血液肿瘤靶向外泌体递送载体。
3、综上，目前各种外泌体载药方法均存在一定的局限性，因此外泌体高效稳定地装载药物也是外泌体作为载体能够广泛应用于临床的瓶颈之一。因此找到高效的外泌体载药方法，将极大提高外泌体临床应用范围，从而解决目前临床应用的难题。
技术实现思路
1、化学偶联外泌体，是通过“脂类化学反应”或“膜蛋白化学反应”安装多种功能性分子，如多肽、抗体、蛋白、脂质、适配体、小分子、聚合物，在外泌体上进行可控、可调节的多功能化改造。
2、为了实现上述技术目的，本发明特此提出了以下技术方案：
3、第一方面，本发明提供了一种连接子，所述连接子具有式(ⅰ)的结构：
4、或其异构体、药学上可接受的盐；
5、其中r1为亲脂质的靶向基团。
6、在一些实施方式中，所述亲脂质的靶向基团包括，但不限于胆固醇，胆酸，金刚烷乙酸，1-芘丁酸，二氢睾酮，1，3-双-o(十六烷基)甘油，香叶基氧基己基，十六烷基甘油，冰片，薄荷醇，1，3-丙二醇，十七烷基，棕榈酸，肉豆蔻酸，o-3-(油酰基)石胆酸，o-3-(油酰基)胆烯酸，二甲氧基三苄基或吩噁嗪。
7、在一些实施方式中，所述亲脂质的靶向基团为胆固醇。
8、在一些实施方式中，所述连接子的结构式如下所示：
9、
10、第二方面，本发明提供了前述任一种连接子在制备寡核苷酸偶联物中的应用。
11、在一些实施方式中，所述寡核苷酸偶联物具有式(ⅱ)的结构：
12、或其异构体、药学上可接受的盐；
13、其中r2为寡核苷酸。
14、在一些实施方式中，所述寡核苷酸偶联物具有如下所示的结构：
15、
16、其中r2为寡核苷酸。
17、在一些实施方式中，所述寡核苷酸包括，但不限于单链dna、双链dna、单链rna、双链rna、适体、反义寡核苷酸、外显子跳跃寡核苷酸、sirna寡核苷酸、三螺旋形成寡核苷酸、核酶，或其化学修饰形式或其组合。
18、在一些实施方式中，所述寡核苷酸可以为sirna寡核苷酸。
19、第三方面，本发明提供了前述任一种连接子在制备外泌体偶联物中的应用。
20、在一些实施方式中，所述外泌体偶联物具有如式(ⅲ)所示的结构：
21、或其异构体、药学上可接受的盐；
22、其中r3为外泌体。
23、在一些实施方式中，r1可以为胆固醇。
24、在一些实施方式中，所述外泌体包括但不限于：分离自内皮细胞、免疫细胞、293细胞、红细胞、ipsc细胞或msc细胞的外泌体。
25、在一些实施方式中，所述外泌体分离自体液。
26、在一些实施方式中，所述外泌体可以为工程化的外泌体。
27、第四方面，本发明提供了前述任一种连接子在提高外泌体装载效率、提高外泌体装载量、和/或提高外泌体装载稳定性中的应用。
28、本发明提供的连接子，与现有技术相比，至少具有以下有益效果：
29、(1)显著提高了外泌体的sirna装载量，每个外泌体装载sirna的拷贝数可达40000-50000；
30、(2)显著提高了外泌体的sirna装载效率，外泌体对sirna的装载效率可维持在90％以上；
31、(3)明显提高了装载稳定性，装载效率和装载量可维持约22小时；
32、(4)治疗效果在长效性方面优于现有teg linker。。
1.一种连接子，其特征在于，所述连接子具有式(ⅰ)的结构：
2.根据权利要求1所述的连接子，其特征在于，所述亲脂质的靶向基团包括胆固醇，胆酸，金刚烷乙酸，1-芘丁酸，二氢睾酮，1，3-双-o(十六烷基)甘油，香叶基氧基己基，十六烷基甘油，冰片，薄荷醇，1，3-丙二醇，十七烷基，棕榈酸，肉豆蔻酸，o-3-(油酰基)石胆酸，o-3-(油酰基)胆烯酸，二甲氧基三苄基或吩噁嗪。
3.根据权利要求2所述的连接子，其特征在于，所述亲脂质的靶向基团为胆固醇。
4.根据权利要求3所述的连接子，其特征在于，所述连接子的结构式如下所示：
5.根据权利要求1-4中任一所述的连接子在制备寡核苷酸偶联物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述寡核苷酸偶联物具有式(ⅱ)的结构：
7.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于，所述寡核苷酸包括单链dna、双链dna、单链rna、双链rna、适体、反义寡核苷酸、外显子跳跃寡核苷酸、sirna寡核苷酸、三螺旋形成寡核苷酸、核酶，或其化学修饰形式或其组合。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述寡核苷酸为sirna寡核苷酸。
9.根据权利要求1-4中任一所述的连接子在制备外泌体偶联物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述外泌体偶联物具有如式(ⅲ)所示的结构：
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述r1为胆固醇。
12.根据权利要求9-11中任一所述的应用，其特征在于，所述外泌体包括：分离自内皮细胞、免疫细胞、293细胞、红细胞、ipsc细胞或msc细胞的外泌体。
13.根据权利要求9-11中任一所述的应用，其特征在于，所述外泌体分离自体液。
14.根据权利要求9-11中任一所述的应用，其特征在于，所述外泌体为工程化的外泌体。
15.根据权利要求1-4中任一所述的连接子在提高外泌体装载效率、提高外泌体装载量、和/或提高外泌体装载稳定性中的应用。
