本发明属于化学合成，具体地说，尤其涉及一种一锅法制备美海屈林萘二磺酸盐的方法。
背景技术：
1、美海屈林萘二磺酸盐，别名美海洛林。主要用途为抗组胺药，并有抗胆碱及镇静作用。用于各种过敏反应性疾病。临床用于过敏性鼻炎、血管神经性水肿、血清病、荨麻疹、湿疹及其他过敏性皮肤病，也可用于支气管哮喘。抗过敏的疗效是常用药物扑尔敏的十倍，服用后见效快，持续时间久，且副作用小。美海屈林萘二磺酸盐，外观为白色或类白色结晶性粉末，具有如下式(i)所示分子结构式：
2、
3、在现有技术中，美海屈林萘二磺酸盐的制备一般以苯肼为原料与氯化苄发生缩合反应，然后采用蒸馏得到苄基苯肼，再将苄基苯肼与n-甲基-4-哌啶酮进行吲哚环反应，得到美海屈林硫酸盐或者美海屈林盐酸盐，再与1，5-萘二磺酸进行反应得到美海屈林萘二磺酸盐。
4、专利cn1590387a介绍了美海屈林萘二磺酸盐的制备，其主要过程如下：(1)将丙烯酸甲酯加入甲胺进行加成反应，得到加成物，然后在甲醇钠作用下在甲苯中关环，然后在酸作用下脱羧制备n-甲基-4-哌啶酮；(2)向苯肼、二甲苯和三乙胺混合液中滴加氯化苄，进行取代反应，然后经过140摄氏度蒸馏最终得到苄基苯肼；(3)向稀硫酸水溶液中加入n-甲基-4-哌啶酮和苄基苯肼进行费歇尔吲哚环合成反应，得到美海屈林硫酸盐；(4)蒸馏水溶解1，5-萘二磺酸钠，活性炭脱色，然后滴加酒精、美海屈林硫酸盐和保险粉的清夜，进行酸置换得到美海屈林萘二磺酸盐。
5、专利cn109824663a介绍了美海屈林萘二磺酸盐的制备，其主要过程如下：(1)将甲基亚胺-n，n-二丙酸甲酯在甲醇钠作用下在有机溶剂中关环，然后在盐酸作用下脱羧制备n-甲基-4-哌啶酮盐酸盐；(2)将苯肼、氯化苄在碱性条件下缩合反应，然后经过140摄氏度蒸馏最终得到苄基苯肼；(3)n-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶液和苄基苯肼混合加热，得到美海屈林盐酸盐；(4)加入1，5-萘二磺酸钠，得到美海屈林萘二磺酸盐。
6、专利cn103073546a报道了美海屈林萘二磺酸盐的制备，其特征是包括以下步骤：(1)以丙烯酸甲酯和甲胺气体搅拌控温15-30℃反应，用水冲泵抽去低沸物。(2)加入甲苯、双酯，氢化钠和液体甲醇钠，搅拌引发反应，强烈搅拌下滴入盐酸溶液，加热回流，得1-甲基-哌啶酮盐酸盐的盐酸溶液。(3)加入苯肼、甲苯、三乙胺，搅拌升温缓慢滴加氯化苄进行反应。(4)将1-甲基-哌啶酮盐酸盐的盐酸溶液，加入第三步产物的乙醇溶液中，加入1,5-萘二磺酸钠盐反应，降至室温甩滤，先后用甲醇、水洗涤甩滤得粗品。再用dmf和氨水重结晶，最后用甲醇喷淋，得到产品。
7、以上专利中在制备苄基苯肼时需要高温蒸馏，温度高达140摄氏度以上，且后处理操作繁杂。专利cn103073546a得到美海屈林萘二磺酸盐粗品后需增加dmf和氨水重结晶，增加了操作，且产生大量高浓度含氮废水，回收难度大，造成生产成本增加。且dmf具有一定的毒性和刺激性，氨水有强烈的刺激性气味，易挥发出氨气，氨气有毒，该物料增加了该工艺的操作的难度，降低了工艺的安全性。
8、针对现有技术中存在的缺陷，本发明对制备美海屈林萘二磺酸盐的工艺进行了改进，去掉了高温蒸馏操作和繁杂的中间体的后处理，采用一锅法合成美海屈林萘二磺酸盐，工艺反应条件温和，操作简单，产品收率和纯度高，可适合大规模工业化生产。同时工艺中使用的物料沸点适中，易于回收套用，降低了生产成本，减少了三废产生量。工艺中的物料毒性低，安全性高。
技术实现思路
1、针对上述技术存在的局限性，本发明提供一种一锅法制备美海屈林萘二磺酸盐方法，选取苯肼为起始物料，通过顺序加料一锅法制备美海屈林萘二磺酸盐，反应过程无需采用高温蒸馏，工艺反应条件温和，最终反应结束后，进行固液分离即得到产品。工艺操作简单，安全性高，反应产率及纯度高。工艺中产生的母液易于回收套用。
2、为了实现上述技术目的，本发明采用了以下技术方案：
3、本发明目的在于提供了一种一锅法制备美海屈林萘二磺酸盐的方法，其化学反应式如下反应路线1。
4、
5、优选的，所述一种一锅法制备美海屈林萘二磺酸盐的方法，包括以下步骤：
6、步骤一，制备苄基苯肼料液：将苯肼、碱和有机溶剂混合后加入氯化苄，然后升温并保温进行取代反应，得到苄基苯肼料液；
7、步骤二，美海屈林盐或美海屈林的制备：将步骤一中得到的苄基苯肼料液进行降温，加入n-甲基-4-哌啶酮和酸，升温并保温进行费歇尔吲哚环合成(fischer吲哚合成)反应，得到美海屈林悬浮料液；
8、步骤三，美海屈林萘二磺酸盐的制备：将步骤二得到的美海屈林悬浮料液中加入溶剂，升温，加入1,5-萘二磺酸和溶剂的溶液制备得到美海屈林萘二磺酸盐。
9、进一步的，所述步骤一中进行取代反应时间为3-10个小时。
10、优选的，所述步骤一中的碱任选自三乙胺、二乙醇胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾；更优选为三乙胺。
11、优选的，所述步骤一中的有机溶剂任选自甲苯、二甲苯，二氯甲烷、氯仿；更优选甲苯。
12、优选的，所述步骤一升温至温度50-110摄氏度。
13、进一步的，所述步骤二苄基苯肼料液降温0-10摄氏度。
14、优选的，所述步骤二费歇尔吲哚环合成反应进行4-20个小时。
15、优选的，所述步骤二中的酸选择路易斯酸氯化铝、氯化铁和氯化锌；更优选氯化铝；进一步优选的氯化铝的用量为0.01mol至0.1mol。
16、进一步的，所述步骤三中的溶剂选自混合溶液；更优选乙醇和水的混合液；更进一步的乙醇和水的体积数比为1:1至5：1，优选的为3：1。
17、本发明提供的技术方案相比于现有技术取得的有益效果：本发明提供的一种一锅法制备美海屈林萘二磺酸盐的方法，所述方法步骤一得到的苄基苯肼料液，无需进行处理直接进行下一步费歇尔吲哚环合成反应，去除了高温蒸馏及后处理操作，简化了操作，降低了三废的产生量，缩短了操作时间，提高了生产效率，工艺反应条件温和，操作简单，产品收率高，纯度符合要求。同时工艺中使用的物料沸点适中，易于回收套用，降低了生产成本，减少了三废产生量。工艺中的物料毒性低，安全性高。
18、具体的，申请人通过大量创造性劳动实验，发现对步骤一得到的苄基苯肼料液直接进行步骤二的反应，采用路易斯酸氯化铝处理进行反应得到美海屈林悬浮料液，直接进行步骤三的反应，步骤三中采用混合溶液进行反应杂质的去除，尤其是采用乙醇和水的混合溶液，反应直接制备得到的美海屈林萘二磺酸盐纯度大于99.0％，收率为95％。这对于采用一锅法制备得到美海屈林萘二磺酸盐是非常不容易的。
1.一种一锅法制备美海屈林萘二磺酸盐的方法，其特征在于，其所述的方法为基于以下反应路线1制备方法得到。
2.根据权利要求1所述的一锅法制备美海屈林萘二磺酸盐的方法，其特征在于，其包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的一锅法制备美海屈林萘二磺酸盐的方法，其特征在于，所述步骤一中进行取代反应时间为3-10个小时。
4.根据权利要求2所述的一锅法制备美海屈林萘二磺酸盐的方法，其特征在于，所述步骤一中的碱任选自三乙胺、二乙醇胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾。
5.根据权利要求2所述的一锅法制备美海屈林萘二磺酸盐的方法，其特征在于，所述步骤一中的有机溶剂任选自甲苯、二甲苯，二氯甲烷、氯仿。
6.根据权利要求2所述的一锅法制备美海屈林萘二磺酸盐的方法，其特征在于，所述步骤一升温至温度50-110摄氏度；所述步骤二苄基苯肼料液降温0-10摄氏度；所述步骤二费歇尔吲哚环合成反应进行4-20个小时。
7.根据权利要求1-6任一项所述的一锅法制备美海屈林萘二磺酸盐的方法，其特征在于，所述步骤二中的酸选择路易斯酸氯化铝、氯化铁和氯化锌。
8.根据权利要求7所述的一锅法制备美海屈林萘二磺酸盐的方法，其特征在于，所述的步骤二中的酸选择路易斯酸氯化铝，所述氯化铝的用量为0.01mol至0.1mol。
9.根据权利要求1-6任一项所述的一锅法制备美海屈林萘二磺酸盐的方法，其特征在于，所述步骤三中的溶剂选自混合溶液，所述混合溶液为乙醇和水的混合液。
10.根据权利要求9所述的一锅法制备美海屈林萘二磺酸盐的方法，其特征在于，所述的混合溶液乙醇和水的体积数比为1:1至5：1。
