本发明涉及医药，更具体地，涉及一种nsd2小分子抑制剂及其制备方法及应用。
背景技术：
1、nsd2，也称为多发性骨髓瘤set结构域（mmset）或沃尔夫-赫希霍恩综合征候选1（whsc1），是nsd家族中最短的蛋白质，参与多种细胞过程，包括dna损伤反应，上皮-间充质转化（emt）、细胞周期进展和发育。现有研究证明，nsd2的异常表达、扩增或体细胞突变与多种类型的癌症有关，包括前列腺癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、肾癌、头颈部癌和宫颈癌、骨肉瘤、神经母细胞瘤和神经胶质瘤（ nat. rev. drug discov.2021, 20, 265−286）。此外，在大约15~20%的多发性骨髓瘤（mm）患者中观察到导致nsd2过表达的t（4;14）（p16;q32）染色体易位，并且与预后不良密切相关。此外，催化set结构域中的过度激活突变e1099k异常增强nsd2的甲基转移酶活性，与小儿急性淋巴细胞白血病（all）的一个亚群有关。因此，nsd2在过去十年中作为一种有前途的抗癌靶点引起了越来越多的关注。
2、目前，所有开发的nsd2抑制剂对nsd2-set的效力较弱或中等、选择性较差，凸显了发现nsd2-set高效选择性抑制剂的挑战，阻碍了对nsd2生物学功能和潜在治疗应用的探索。因此，非常需要开发在癌细胞中具有特异性好、药效强的nsd2类药物小分子抑制剂。
技术实现思路
1、本发明的首要目的是克服上述现有nsd2抑制剂存在的不足，提供一种nsd2小分子抑制剂。
2、本发明的进一步目的是提供上述nsd2小分子抑制剂的制备方法。
3、本发明的进一步目的是提供上述nsd2小分子抑制剂在制备抑制nsd2的药物中的应用。
4、本发明的上述目的通过以下技术方案实现：
5、一种nsd2小分子抑制剂，为如式（ⅰ）所示结构的化合物或其盐：
6、
7、式（ⅰ）；
8、其中，n1、n2、n3独立地选自0~2的整数；
9、x1为ch或n；
10、r1选自氢、三氟甲基、取代或非取代的c1-c6烷基、取代或非取代的c3-c8的环烷基、取代或非取代的c3-c8的杂环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的c5-c6杂芳基；所述取代是指至少1个位点被以下取代基取代：卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、三氟甲基、甲硫基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c8的环烷基、c1-c6烷基氨基、c3-c8杂环基；c3-c8的环烷氧基、c3-c8的环烷胺基、芳基、c5-c6杂芳基、取代或非取代的芳基或杂芳基及其苯并衍生物基，含有选自n、o或s中的1-2个杂原子的3元至8元杂环基、-cora、-co2ra、-conrarb、-nrac(o)rb、-nraso2rb、-sra、-sora、-so2ra、-so2nrarb、-oc(o)ra或-oc(o)nrarb；
11、ra、rb独立地为氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、芳基或杂芳基；
12、r2选自氢、卤素、氰基、羟基、c1-c6烷氧基或三氟甲氧基；
13、整体为h；或x2为ch2、o或nh，n4选自0~4的整数，
14、r3选自氢、取代或非取代的c1-c6烷基、取代或非取代的c3-c8的环烷基、取代或非取代的c3-c8的杂环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的c5-c6杂芳基、取代或非取代的c1-c6烷氧基、取代或非取代的c1-c6烷氨基、取代或非取代的c3-c8环烷基氧基、取代或非取代的c3-c8环烷基氨基、取代或非取代的c3-c8环胺基，所述取代是指至少1个位点被以下取代基取代：卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、三氟甲基、甲硫基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c8的环烷基、c1-c6烷基氨基、c3-c8杂环基；c3-c8的环烷氧基、c3-c8的环烷胺基、芳基、c5-c6杂芳基。
15、优选地，r1选自氢、c1-c6烷基或c3-c8的环烷基。
16、优选地，r2选自氢或c1-c6烷氧基。
17、优选地，r3选自氢、c1-c6烷基、取代或非取代的c3-c8的杂环烷基、芳基或c1-c6烷氧基；所述取代是指至少1个位点被以下取代基取代：卤素。
18、优选地，n1为0或1。
19、优选地，n2为1。
20、优选地，n3为1。
21、优选地，n4为0、1、2或3。
22、优选地，所述盐为药学上可接受的盐，包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯基乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、延胡索酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟苯酸盐、甲氧基苯甲酸盐、扁桃酸盐、丹宁酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟奈酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)或萘-2-磺酸盐中的至少一种。
23、上述nsd2小分子抑制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
24、包括如下步骤：
25、式（a）所示化合物与氰化物在催化剂存在的条件下发生偶联反应，即得所述nsd2小分子抑制剂；
26、式（a）；
27、或式（b）所示化合物与式（c）所示化合物在催化剂存在的条件下发生偶联反应，即得所述nsd2小分子抑制剂；
28、式（b）；式（c）；
29、或当整体为oh时，式（d）所示化合物在氢气氛围和钯碳催化剂的条件下发生还原反应，即得所述nsd2小分子抑制剂；
30、式（d）；
31、或当x2为o且r3不为氢、烷基、环烷基和杂环烷基时，式（e）所示化合物在diad和三苯基磷的条件下与式（f）所示化合物发生mitsunobu反应，即得所述nsd2小分子抑制剂；
32、式（e）；式（f）。
33、通常地，所述式（a）所示化合物与氰化物发生偶联反应选用的催化剂为三二亚苄基丙酮二钯和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁；所述偶联反应的反应温度为140~160℃，反应时间为2~4小时。
34、通常地，所述氰化物为氰化锌。
35、通常地，式（b）所示化合物与式（c）所示化合物发生偶联反应选用的催化剂为碳酸铯、三二亚苄基丙酮二钯和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦；所述偶联反应的反应温度为130~160℃，反应时间3~4小时。
36、通常地，所述还原反应的反应温度为20~30℃；所述mitsunobu反应的反应温度为20~30℃。
37、通常地，各反应选用的溶剂为四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇，1，4-二氧六环中的至少一种。
38、上述nsd2小分子抑制剂在制备抑制nsd2的药物中的应用也在本发明的保护范围内。
39、优选地，所述药物为预防和/或治疗肿瘤的药物。
40、更为优选地，所述肿瘤为癌症或良性肿瘤中的至少一种。癌症可为胰腺癌、乳腺癌、肺癌、骨癌、胃癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、脑癌、垂体腺瘤、表皮样癌、t细胞淋巴瘤、慢性和急性白血病、大肠癌、肾癌、食道癌、乳房癌、宫颈癌、膀胱癌、纤维肉瘤、食道癌、膀胱癌、造血系统癌、淋巴瘤、髓母细胞瘤、成神经管细胞瘤、直肠腺癌、结肠癌、肝癌、腺样囊性癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、脑癌、肝细胞癌、黑色素瘤、少突神经胶质瘤、胶质母细胞癌、卵巢透明细胞癌、卵巢浆液性囊腺癌、甲状腺癌、多发性骨髓瘤(aml)、套细胞淋巴瘤、三阴性乳腺癌或非小细胞肺癌。
41、优选地，所述药物为预防和/或治疗与nsd2相关的细胞异常增殖、形态变化或运动功能亢进的疾病的药物。
42、一种药物组合物，包括上述nsd2小分子抑制剂。
43、与现有技术相比，本发明的有益效果是：
44、本发明以喹唑啉及喹啉作为成药骨架，喹唑啉及喹啉具有良好的成药性，并且其c-2位置连接有氰基，氰基使得该结构分子与nsd2的空腔很好地结合，从而使得nsd2小分子抑制剂对组蛋白甲基转移酶nds2具有高选择性、药效强，可用于制备抑制nsd2的药物、预防和/或治疗肿瘤或癌症的药物。
1.一种nsd2小分子抑制剂，其特征在于，为如式（ⅰ）所示结构的化合物或其盐：
2.根据权利要求1所述nsd2小分子抑制剂，其特征在于，r1选自氢、c1-c6烷基或c3-c8的环烷基。
3.根据权利要求1所述nsd2小分子抑制剂，其特征在于，r2选自氢或c1-c6烷氧基。
4.根据权利要求1所述nsd2小分子抑制剂，其特征在于，r3选自氢、c1-c6烷基、取代或非取代的c3-c8的杂环烷基、芳基或c1-c6烷氧基；所述取代是指至少1个位点被以下取代基取代：卤素。
5.根据权利要求1所述nsd2小分子抑制剂，其特征在于，所述nsd2小分子抑制剂为如下任一所示结构或其盐：
6.权利要求1~5任一所述nsd2小分子抑制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
7.权利要求1~5任一所述nsd2小分子抑制剂在制备抑制nsd2的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述应用，其特征在于，所述药物为预防和/或治疗肿瘤的药物。
9.根据权利要求7所述应用，其特征在于，所述药物为预防和/或治疗与nsd2相关的细胞异常增殖、形态变化或运动功能亢进的疾病的药物。
10.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1~5任一所述nsd2小分子抑制剂。
