本发明涉及化学合成，尤其涉及一种嘧啶二酮类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术：
1、肥厚型心肌病是最常见的遗传性心脏病之一，世界上大约有0.16％-0.29％的人患有肥厚型心肌病，大约三分之二的肥厚型心肌病患者在静止或受刺激时出现左室流出道梗阻。肥厚型心肌病的组织学特征包括心肌细胞肥大、紊乱和间质纤维化。过多的肌球蛋白肌动蛋白交桥形成和超宽松状态的失调是肥厚型心肌病的机制特征。虽然大多数肥厚型心肌病患者具有相对良性的病程，但是它可以引起慢性进行性心力衰竭，对于青壮年而言它还大大增加了房颤、中风和心源性猝死的风险。
2、目前，治疗阻塞性慢性进行性心力衰竭的方案主要包括药物治疗(如β受体阻滞剂、非二氢吡啶钙通道阻滞剂等)和非药物选择，如植入式心脏除颤器。虽然药物治疗有一定的效果，但是，目前传统药物通常不能有效的控制lvot梯度，耐受性不加，也不能有效地针对肥厚型心肌病的发病机制进行治疗，仅能缓解症状，且随着患者患病时间的延长治疗效果逐渐降低。因此，开发新的可以作为心肌蛋白变构调节剂的药物化合物，为肥厚型心肌病提供全新的治疗手段，对肥厚型心肌病的治疗具有重要的临床意义。
技术实现思路
1、为了提供新型的心肌蛋白变构调节剂，为治疗肥厚型心肌病提供新的解决方案，本发明提供一种嘧啶二酮类衍生物及其制备方法和应用。
2、为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
3、一方面，本发明提供了一种嘧啶二酮类衍生物，其结构如式(i)所示：
4、
5、其中，r1为
6、r2为
7、相对于现有技术，本发明提供了一种新型结构的嘧啶二酮类衍生物，本发明将具有良好活性的嘧啶二酮作为母核结构，在其侧链上引入特定的芳香环基团，有效提高了化合物的生物活性，因此，本发明不但丰富了嘧啶二酮类化合物的种类，还为治疗肥厚型心肌病提供了一种新化合物，对于研究嘧啶二酮类化合物的活性以及扩大该类化合物在药物合成中的应用具有十分重要的意义，为研究具有高生理活性的新型肥厚型心肌病药物提供了基础。
8、进一步地，所述嘧啶二酮类衍生物的结构式如式1～式22所示：
9、
10、优选的，所述嘧啶二酮类衍生物的结构式如下：
11、
12、另一方面，本发明还提供了一种上述嘧啶二酮类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
13、步骤a，溶剂a中，将r1-nh2和三甲基硅基异氰酸酯进行缩合反应，得式(ⅱ)所示化合物；
14、
15、步骤b，溶剂b中，将式(ⅱ)所示化合物与丙二酸二甲酯在乙醇钠的作用下进行缩合反应，得式(ⅲ)所示化合物；
16、
17、步骤c，将式(ⅲ)所示化合物和三氯氧磷在催化剂的作用下进行羰基氯化反应，得式(ⅳ)所示化合物；
18、
19、步骤d，溶剂d中，式(ⅳ)所示化合物与进行取代反应，得式(ⅰ)所示嘧啶二酮类衍生物。具体合成路线如下：
20、
21、本发明合成了一种新型结构的嘧啶二酮类衍生物的制备方法，工艺简单，操作方便，原料易得，无需特殊设备，生产效率高，更加适合工业化大规模生产应用。
22、需要说明是的，本发明中所有原料均可通过本领域技术人员熟知的方法制备或直接商购得到。
23、进一步地，步骤a中，所述溶剂a为二氯甲烷。
24、进一步地，步骤a中，所述r1-nh2和三甲基硅基异氰酸酯的摩尔比为(1～1.2):1。
25、进一步地，步骤a中，所述溶剂a与r1-nh2的体积摩尔比为1ml:(1.4～1.6)mmol。
26、进一步地，步骤a中，所述缩合反应的温度为20℃～40℃，缩合反应的时间为10h～14h。
27、具体地，作为本发明的一种实施方式，步骤a反应结束后，还包括后处理过程：将反应液冷却至0℃后，向反应体系中控温滴加甲醇，回温至室温反应1h～1.5h，减压蒸馏至无明显馏分，得粗产品；将粗品用甲醇和无水乙醚(1:18～22，v/v)重结晶，得到式(ⅱ)所示化合物。
28、进一步地，步骤b中，所述溶剂b为甲醇。
29、进一步地，步骤b中，所述式(ⅱ)所示化合物、乙醇钠和丙二酸二甲酯的摩尔比为1:(1.4～1.6):(1.9～2.1)。
30、进一步地，步骤b中，所述溶剂b与式(ⅱ)所示化合物的体积比摩尔比为(2～3)ml:1mmol。
31、进一步地，步骤b中，所述缩合反应的温度为60℃～70℃，缩合反应的时间为11h～13h。
32、具体地，作为本发明的一种实施方式，步骤b反应结束后，还包括后处理过程：反应结束后，将反应液调节ph至2.5～3.5，然后将体系浓缩至无明显馏分，加入乙醇，抽滤，滤液减压蒸馏至无明显馏分，得式(ⅲ)所示化合物。
33、进一步地，步骤c中，所述催化剂为苄基三乙基氯化铵。
34、进一步地，步骤c中，所述式(ⅲ)所示化合物、三氯氧磷和催化剂的摩尔比为1:(2.8～3.2):(1.3～1.5)。
35、进一步地，步骤c中，所述取代反应的温度为45℃～55℃，取代反应的时间为12h～13h。
36、具体地，作为本发明的一种实施方式，步骤c反应结束后，还包括后处理过程：将反应液降至室温，减压蒸馏至无明显馏分，加入二氯甲烷和水，萃取，将有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏至无明显馏分，得粗产品；将粗产品用乙酸乙酸和正己烷(1:1，v/v)析晶，过滤，干燥，得式(ⅳ)所示化合物。
37、进一步地，步骤d中，所述溶剂d为甲苯。
38、进一步地，步骤d中，式(ⅳ)所示化合物与的摩尔比为1:(2～2.5)。
39、进一步地，步骤d中，所述溶剂d与式(ⅳ)所示化合物的体积摩尔比为(18～22)ml:1mmol。
40、进一步地，步骤d中，所述取代反应的温度为75℃～85℃，取代反应的时间为12h～13h。
41、具体地，作为本发明的一种实施方式，步骤d反应结束后，还包括后处理过程：将反应液冷却至室温后，减压蒸馏至无明显馏分，得粗产品；将粗产品用乙酸乙酯熔清，盐酸萃取，再用饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入正己烷，混合均匀，过滤，滤饼用正己烷淋洗，干燥，得式(ⅰ)所示嘧啶二酮类衍生物。
42、本发明提供了一条新颖、路线简单的制备嘧啶二酮类衍生物的方法，且制备得到了母核为嘧啶二酮环的新型化合物，该化合物为研究治疗肥厚型心肌病的新型药物提供了基础，对于扩展嘧啶二酮类衍生物在制药领域的应用具有十分重要的价值，推广价值极高。
43、另一方面，本发明还提供了嘧啶二酮类衍生物或其药用盐在制备中心肌球蛋白变构调节剂中的应用。
44、另一方面，本发明还提供了一种治疗肥厚型心肌病的药物组合物，包括所述的嘧啶二酮类衍生物或其药用盐。
45、进一步地，所述治疗肥厚型心肌病的药物组合物，还包括药学上可接受的载体。
46、本发明提供的嘧啶二酮类衍生物可作为心肌球蛋白变构调节剂，用于治疗肥厚型心肌病和相关心脏病，可为肥厚型心肌病的治疗提供新的药物化合物，具有较高的研究价值，具有广阔的应用前景。
1.一种嘧啶二酮类衍生物，其特征在于，其结构如式(i)所示：
2.如权利要求1所述的嘧啶二酮类衍生物，其特征在于，其结构式如式1～式22所示：
3.如权利要求2所述的嘧啶二酮类衍生物，其特征在于，所述嘧啶二酮类衍生物的结构式如下：
4.一种权利要求1～3任一项所述的嘧啶二酮类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.如权利要求4所述的嘧啶二酮类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述溶剂a为二氯甲烷；和/或
6.如权利要求4所述的嘧啶二酮类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述溶剂b为甲醇；和/或
7.如权利要求4所述的嘧啶二酮类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤c中，所述催化剂为苄基三乙基氯化铵；和/或
8.权利要求1～3任一项所述的嘧啶二酮类衍生物或其药用盐在制备中心肌球蛋白变构调节剂中的应用。
9.一种治疗肥厚型心肌病的药物组合物，其特征在于，包括权利要求1～3任一项所述的嘧啶二酮类衍生物或其药用盐。
10.如权利要求9所述的治疗肥厚型心肌病的药物组合物，其特征在于，还包括药学上可接受的载体。
