本发明属于生物，涉及hsa_circ_0084522在肝癌治疗、诊断及预后预测中的应用。
背景技术：
1、肝癌(livercancer)是指发生于肝脏或从肝脏开始的恶性肿瘤。癌症也可能从其他部位转移到肝脏，称为肝转移瘤，其比例比肝脏原生性的肿瘤要高。肝癌的症状包括肋骨架右侧下方的肿块或疼痛、腹水、黄疸、容易瘀伤、体重减轻以及身体的虚弱。
2、肝癌的主要原因是因为乙型肝炎、丙型肝炎或是酒精造成的肝硬化。其他原因包括黄曲毒素、非酒精性脂肪肝疾病及肝吸虫。最常见的是肝细胞癌(hcc)，占总病例的八成，其次的是胆管癌。其他较少见的有粘液性囊性肿瘤及导管内乳头状胆道肿瘤。原发性肝癌是出现频率第二高的癌症(6％)，致死率则是第六高(9％)。2012年有78.2万人罹患肝癌，造成74.6万人死亡。2013年有30万人是因为乙型肝炎造成的肝癌而死亡、34.3万人是因为丙型肝炎造成的肝癌而死亡、9.2万人是因为酒精引发肝癌死亡。乙型肝炎及丙型肝炎流行的地区，肝癌发生率也比较高，包括亚洲及撒哈拉以南非洲。男性罹患肝细胞癌症比率比女性要高。最常在55岁到65岁之间成人中诊断出肝癌。美国肝癌的五年存活率是18％。
技术实现思路
1、为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供了以下的技术方案：
2、本发明第一方面提供了hsa_circ_0084522的抑制剂在制备用于治疗和/或预防个体肝癌的药物组合物中的应用。
3、进一步，所述肝癌包括肝细胞癌、肝内胆管癌、血管肉瘤、肝母细胞癌。
4、进一步，所述肝癌包括肝细胞癌。
5、进一步，所述个体包括人或非人哺乳动物。
6、进一步，所述hsa_circ_0084522的抑制剂包括特异性抑制hsa_circ_0084522的小分子化合物、特异性干扰hsa_circ_0084522基因表达的干扰分子、特异性敲除hsa_circ_0084522基因的基因编辑试剂中的一种或几种。
7、进一步，所述hsa_circ_0084522的抑制剂包括sirna，所述sirna的序列如seq idno:1、seq id no:2所示。
8、进一步，所述seq id no:1的序列命名为sicirctcea1#1，具体如下：
9、acacaggctggagcattggat。
10、进一步，所述seq id no:2的序列命名为sicirctcea1#2，具体如下：
11、cacaggctggagcattggatt。
12、进一步，所述hsa_circ_0084522的抑制剂包括shrna，所述shrna的序列如seq idno:3、seq id no:4所示。
13、进一步，所述seq id no:3的序列命名为shcirctcea1#1，具体如下：
14、acacaggctggagcattggat。
15、进一步，所述seq id no:4的序列命名为shcirctcea1#2，具体如下：
16、cacaggctggagcattggatt。
17、在一些实施方案中，所述药物组合物通过口服施用、栓剂施用、局部接触施用、静脉施用、肠胃外施用、腹腔施用、肌肉施用、病灶内施用、鞘内施用、鼻内施用或皮下施用。在一些实施方案中，所述药物组合物为可以活性化合物的颗粒、粉末、包衣片剂、片剂、胶囊、栓剂、糖浆、果汁、混悬剂、乳剂、滴剂、可注射液体或缓释制剂的形式配制。
18、在一些实施方案中，所述药物组合物通过积存注射施用。积存注射包括皮下注射或肌肉注射。在一些实施方案中，所述药物组合物通过泵施用。所述泵可以是外部泵或手术植入的泵。在一些具体的实施方案中，所述泵是输液泵。输液泵用于静脉、皮下、动脉、硬膜外输注。在具体的实施方案中，施用方式基于是否需要局部或全身治疗及基于待治疗的区域选择施用方式。
19、在本文中所使用的术语“施用”通常是指向对象或体系施用组合物。本领域普通技术人员将意识到在适当情况下可用于施用于对象(例如人)的多种途径。
20、本发明第二方面提供了一种用于治疗和/或预防个体肝癌的药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量和/或预防有效量的hsa_circ_0084522的抑制剂。
21、进一步，所述个体包括人或非人哺乳动物。
22、在一些实施方案中，所述个体可与患者、受试者互换使用。在一些实施方案中，所述个体是指哺乳动物，特别是人。在一些实施方案中，所述患者可具有轻微的，中度或严重的疾病或病症；患者可以是未曾治疗过的，或对某种形式的治疗有反应，或难治的；患者可以是需要治疗的或需要基于特定的症状或家族史的诊断的个体。在一些实施方案中，所述个体可以指治疗实验动物，兽医应用，并在动物模型中的疾病，包括但不限于啮齿动物包括小鼠，大鼠和仓鼠；和灵长类动物。在一些具体的实施方案中，所述个体包括诊断患有肝癌的疾病的哺乳动物。
23、进一步，所述hsa_circ_0084522的抑制剂包括特异性抑制hsa_circ_0084522的小分子化合物、特异性干扰hsa_circ_0084522基因表达的干扰分子、特异性敲除hsa_circ_0084522基因的基因编辑试剂中的一种或几种。
24、进一步，所述hsa_circ_0084522的抑制剂包括sirna，所述sirna的序列如seq idno:1、seq id no:2所示。
25、进一步，所述hsa_circ_0084522的抑制剂包括shrna，所述shrna的序列如seq idno:3、seq id no:4所示。
26、进一步，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅剂。
27、进一步，所述辅剂包括赋形剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、包衣剂、膨胀剂、润滑剂、助流剂、香味剂、增溶剂等。为了给药，除活性成分之外，本发明的药物组合物可以优选地使用至少一种药用载体配制。当组合物配制为液体溶液时，其可以含有至少一种选自以下各项的药用载体：盐水溶液、无菌水、林格溶液、缓冲盐水、可注射白蛋白溶液、葡萄糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇和其混合物。如果需要，可以加入其他常规添加剂，包括抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂等。此外，可以进一步加入稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂以制备可注射制剂(如水溶液、悬浮液或乳状液等)、丸剂、胶囊、颗粒剂或片剂。
28、在一些实施方案中，所述治疗有效量指能够由本发明的活性成分单独地或与另一种治疗剂组合地使用时保护受试者预防肿瘤发生、减缓肿瘤发展、降低肿瘤并发症、降低肿瘤严重程度、减少肿瘤复发、降低肿瘤持续时间等的任何量。可以使用熟练的从业人员，例如医生、研究员等，已知的多种方法评价治疗剂促进疾病消退的能力，如在临床试验期间的人类受试者中，在预测人类功效的动物模型系统中，或者通过测定药剂在体外测定中的活性进行评价。
29、在一些实施方案中，所述预防有效量包括当给尚未经历或显示病症症状但有发病倾向的对象施用时，足以预防或改善所述病症或所述病症的一或多个症状的活性成分的量。改善病症包括减缓病症进程或减轻后发病症的严重程度。“预防有效量”可以根据活性成分、如何施用活性成分、病症的风险程度、病史、年龄、体重、家族史、基因组成、先前或伴随治疗的类型(如果有的话)以及待治疗患者的其它个体特征而变化。
30、在一些实施方案中，有效量可以根据各种因素确定，包括疾病的类型、疾病的严重度、活性成分和组合物中含有的其他成分的类型和含量、制剂的类型、患者的年龄、患者的重量、一般健康状况、性别和膳食、施用时间、施用途径、组合物的分泌率、治疗期和同时使用的药物。
31、本发明第三方面提供了hsa_circ_0084522的抑制剂在制备抑制肝癌细胞或组织增殖、迁移能力、侵袭能力的产品中的应用。
32、进一步，所述hsa_circ_0084522的抑制剂包括特异性抑制hsa_circ_0084522的小分子化合物、特异性干扰hsa_circ_0084522基因表达的干扰分子、特异性敲除hsa_circ_0084522基因的基因编辑试剂中的一种或几种。
33、进一步，所述hsa_circ_0084522的抑制剂包括sirna，所述sirna的序列如seq idno:1、seq id no:2所示。
34、进一步，所述hsa_circ_0084522的抑制剂包括shrna，所述shrna的序列如seq idno:3、seq id no:4所示。
35、进一步，所述肝癌包括肝细胞癌、肝内胆管癌、血管肉瘤、肝母细胞癌。
36、在一些实施方案中，所述抑制剂与拮抗剂可互换使用。在一些非限制性实施方案中，术语“抑制剂”是指能够结合目标靶点，并能对其抑制的一个或多个功能的试剂。
37、术语“抑制剂”是一种类型的调节剂器和与术语互换使用“拮抗剂”。术语“抑制剂”包括任何类型的分子或试剂的任何直接或间接抑制靶基因或蛋白质的表达或活性。抑制剂可以是任何类型的化合物，如小分子，抗体或反义化合物。
38、本发明第四方面提供了hsa_circ_0084522的抑制剂在制备增强p53蛋白稳定性的产品中的应用。
39、进一步，所述hsa_circ_0084522的抑制剂包括特异性抑制hsa_circ_0084522的小分子化合物、特异性干扰hsa_circ_0084522基因表达的干扰分子、特异性敲除hsa_circ_0084522基因的基因编辑试剂中的一种或几种。
40、进一步，所述hsa_circ_0084522的抑制剂包括sirna，所述sirna的序列如seq idno:1、seq id no:2所示。
41、进一步，所述hsa_circ_0084522的抑制剂包括shrna，所述shrna的序列如seq idno:3、seq id no:4所示。
42、本文所用的术语“p53蛋白”包括由tp53基因编码的p53各自的同种型，如p53α、p53β、p53γ、δ40p53α、δ40p53β、δ40p53γ、δ133p53α、δ133p53β、δ133p53γ、δ160p53α、δ160p53β、δ160p53γ等。
43、本发明第五方面提供了检测样本中hsa_circ_0084522的试剂在制备诊断/预后预测肝癌的产品中的应用。
44、进一步，所述样本包括组织样本、原代或培养的细胞或细胞系、细胞上清、细胞裂解物、血小板、血清、血浆、玻璃体液、淋巴液、滑液、滤泡液、精液、羊水、乳液、全血、血液衍生的细胞、尿液、脑脊髓液、唾液、痰液、泪液、汗液、粘液、肿瘤裂解物、组织培养液、组织提取物、匀浆化的组织、或肿瘤组织。
45、进一步，所述样本包括组织样本、组织培养液、组织提取物、匀浆化的组织或肿瘤组织。
46、进一步，所述试剂包括特异性检测hsa_circ_0084522表达水平的引物或探针。
47、进一步，采用pcr反应、rt-pcr衍生反应、3sr扩增、lcr、sda、nasba、tma检测样本中生物标志物或其功能片段的存在、不存在和/或量的试剂包括引物，所述引物与hsa_circ_0084522或其功能靶点相结合。
48、进一步，采用taqman探针、分子信标、双杂交探针、复合探针、ish、微阵列、southern印迹、northern印迹检测样本中生物标志物或其功能片段的存在、不存在和/或量的试剂包括探针，所述探针与hsa_circ_0084522或其功能片段的序列互补。
49、在一些实施方案中，直接取自受试者的所述样本未经过进一步处理，例如，可从受试者的外周循环系统中获取血液(例如，通过采血针)。所述样本可包括例如，血液、尿液、粪便、唾液、脑脊液和汗液等。所述样本的非限制性实例包括从受试者的任何解剖学位置(例如，组织、循环系统、骨髓)获得的血液(或血液的成分—例如，白细胞、红细胞、血小板)、从受试者的任何解剖学位置获得的细胞、皮肤、心脏、肺、肾脏、呼出气、骨髓、粪便、精液、阴道液、来源于肿瘤组织的组织液、乳房、胰腺、脑脊液、组织、咽喉拭子、活检物、胎盘液、羊水、肝脏、肌肉、平滑肌、膀胱、胆囊、结肠、肠、脑、腔液、痰、脓、微生物群、胎粪、乳汁、前列腺、食道、甲状腺、血清、唾液、尿液、胃液和消化液、泪液、眼部液体、汗液、粘液、耳垢、油、腺体分泌物、脊髓液、毛发、指甲、皮肤细胞、血浆、鼻拭子或鼻咽洗液、脊髓液、脐带血、淋巴液和/或其他排泄物或身体组织。
50、本发明第六方面提供了一种体外非治疗目的促进p53蛋白稳定性下降的方法，所述方法包括使用hsa_circ_0084522和/或hsa_circ_0084522的增强剂处理包含有p53蛋白的细胞或组织的步骤。
51、进一步，所述hsa_circ_0084522的增强剂包括提高hsa_circ_0084522稳定性的物质、诱导或增强hsa_circ_0084522表达的物质、提升p53蛋白对hsa_circ_0084522敏感度的物质。
52、本文所用的术语“物质”可用于指代任何化学类别的化合物或实体，包括例如多肽、核酸、糖、脂质、小分子、金属，或者其组合或复合物。在适当的情况下，对于本领域技术人员而言是清楚的，该术语可用于指代是细胞或生物体或者其级分、提取物或组分或者包含细胞或生物体或者其级分、提取物或组分的实体。作为替代或补充，如上下文将解释清楚的，该术语可用于指代天然产物，因为它是在自然界中发现的和/或从自然界中获得的。在一些情况下，再次从上下文中可清楚地看出，该术语可用于指代一个或更多个人造的实体，因为它是通过人的手的动作所设计、工程化和/或产生的，和/或在自然界中找不到的。在一些实施方案中，物质可以经分离形式或纯的形式使用；在一些实施方案中，物质可以粗制形式使用。在一些实施方案中，可将潜在的物质提供为集合或库，例如可对其进行筛选以鉴定或表征其中的活性物质。在一些情况下，术语“物质”可指代为聚合物或包含聚合物的化合物或实体；在一些情况下，该术语可指代包含一个或更多个聚合物部分的化合物或实体。在一些实施方案中，术语“物质”可指代不是聚合物和/或者基本上不含任何聚合物和/或一个或更多个特定聚合物部分的化合物或实体。在一些实施方案中，该术语可指代缺少或基本上不含任何聚合物部分的化合物或实体。在一些实施方案中，物质是化合物。在一些实施方案中，所述增强剂可指与盐结合的食品级化合物。增强剂与盐通过形成静电相互作用、氢键、离子相互作用、配位相互作用、非共价相互作用、范德华相互作用或其任意组合而与盐结合。
53、本发明第七方面提供了hsa_circ_0084522和/或hsa_circ_0084522的增强剂在制备降低p53蛋白稳定性的产品中的应用。
54、本发明第八方面提供了一种用于降低p53蛋白稳定性的产品，所述产品包括有效量的hsa_circ_0084522和/或hsa_circ_0084522的增强剂。
55、术语“稳定性”不仅被理解为是指药物组合物的组成成分的化学稳定性，而且指溶液本身的稳定性或蛋白保持生物活性的能力。在一些实施方案中，所述降低p53蛋白稳定性是指p53蛋白的生物降解速率增加。
56、进一步，所述产品包括引物、探针、核酸膜条、层析试纸、试剂。
57、本发明第九方面提供了一种诊断肝癌和/或预测肝癌预后的产品，所述产品包括：处理单元：根据hsa_circ_0084522的表达情况，获得肝癌的诊断和/或预后预测结果；
58、进一步，所述产品包括试剂盒、核酸膜条、系统、设备、装置。
59、本文描述为“包含/包括”一个或更多个命名的要素或步骤的组合物或方法是开放式的，意味着该命名的要素或步骤是必需的，但是可在该组合物和方法的范围内添加其他要素或步骤。为了避免繁琐，还应理解，被描述为“包含/包括”一个或更多个命名的要素或步骤的任何组合物或方法也描述了相应的更有限的“基本上由相同的命名的要素或步骤组成”的组合物或方法，意味着该组合物或方法包括命名的必需的要素或步骤，并且还可包括不会实质上影响该组合物或方法的基本和新颖特征的其他要素或步骤。
60、在一些实施方案中，本文中使用的要素或步骤可由已知或公开的等同物可替代的替换。
61、本发明还提供了一种计算机可读存储介质，所述计算机可读存储介质用于储存本发明第九方面的产品中所使用的方法，并通过处理器进行方法的实施。
62、本发明第十方面提供了hsa_circ_0084522在筛选辅助治疗肝癌的候选药物中的应用，所述应用通过体外肝癌细胞或组织进行。
63、本发明还提供了一种筛选辅助治疗肝癌的设备，所述筛选设备包括存储器和处理器；所述存储器用于存储程序指令；所述处理器用于调取程序指令，当程序指令被执行时，执行以下处理方法：
64、所述处理方法包括使用候选药物施加于体外肝癌组织或细胞的步骤，然后检测内源hsa_circ_0084522的表达情况，或检测体外肝癌组织或细胞的增殖、侵袭能力的变化情况。
65、进一步，在候选药物施加后检测到内源hsa_circ_0084522的表达下降或活性降低，或检测体外肝癌组织或细胞的增殖、侵袭能力的降低，则该候选药物为筛选出的能够辅助治疗肝癌的药物。
66、在本文中所使用的术语“候选药物”通常指一些可能作为药物使用的物质，这些物质可以通过适当的方法进行评估，从而获得其生物学活性、药理作用及效力等方面的信息。
1.hsa_circ_0084522的抑制剂在制备用于治疗和/或预防个体肝癌的药物组合物中的应用；
2.一种用于治疗和/或预防个体肝癌的药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量和/或预防有效量的hsa_circ_0084522的抑制剂；
3.hsa_circ_0084522的抑制剂在制备抑制肝癌细胞或组织增殖、迁移能力、侵袭能力的产品中的应用；
4.hsa_circ_0084522的抑制剂在制备增强p53蛋白稳定性的产品中的应用。
5.检测样本中hsa_circ_0084522的试剂在制备诊断/预后预测肝癌的产品中的应用；
6.一种体外非治疗目的促进p53蛋白稳定性下降的方法，所述方法包括使用hsa_circ_0084522和/或hsa_circ_0084522的增强剂处理包含有p53蛋白的细胞或组织的步骤；
7.hsa_circ_0084522和/或hsa_circ_0084522的增强剂在制备降低p53蛋白稳定性的产品中的应用。
8.一种用于降低p53蛋白稳定性的产品，所述产品包括有效量的hsa_circ_0084522和/或hsa_circ_0084522的增强剂；
9.一种诊断肝癌和/或预测肝癌预后的产品，所述产品包括：处理单元：根据hsa_circ_0084522的表达情况，获得肝癌的诊断和/或预后预测结果；
10.hsa_circ_0084522在筛选辅助治疗肝癌的候选药物中的应用，所述应用通过体外肝癌细胞或组织进行。
