背景技术：
1、本公开总体上属于药物制剂和药物-装置组合产品的领域，并且更具体地涉及基于厄达替尼的制剂和用于膀胱内施用此类制剂的系统。
2、厄达替尼(n-(3,5-二甲氧基苯基)-n'-(1-甲基乙基)-n-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺)是一种强效泛fgfr激酶抑制剂，可与fgfr1、fgfr2、fgfr3和fgfr4结合并抑制它们的酶活性。wo2011/135376中已经描述了厄达替尼的合成制备。已经发现厄达替尼可抑制fgfr磷酸化和信号传导，并降低表达fgfr遗传改变(包括点突变、扩增和融合)的细胞系的细胞活力。厄达替尼已经在表达fgfr的细胞系和衍生自肿瘤类型(包括膀胱癌)的异种移植物模型中展示出了抗肿瘤活性。
3、目前，厄达替尼可作为用于口服施用的薄膜包衣片剂获得，并且被指示用于治疗患有局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者，该成年患者具有易感性成纤维细胞生长因子受体(fgfr)3或fgfr2遗传改变并且在至少一线的先前含铂化学疗法期间或之后(包括在新辅助或辅助含铂化学疗法的12个月以内)进展。
4、授予broggini的u.s.专利号10,898,482和授予de porre的国际专利申请公开号wo 2020/201138描述了某些厄达替尼制剂和治疗方法。
5、膀胱内药物递送系统的实例描述于授予cima等人的美国专利号8,679,094、授予lee等人的美国专利号9,017,312、授予lee等人的美国专利号9,107,816和授予lee等人的美国专利号9,457,176中。在一些实施方案中，膀胱内系统包括水可透过外壳，该水可透过外壳限定含有固体或半固体药物制剂的药物贮存器管腔，并且通过水从膀胱扩散到药物贮存器管腔中以溶解药物来发生药物的体内释放，然后在药物贮存器管腔中的渗透压累积驱动溶解的药物通过释放孔离开药物贮存器管腔。
6、授予lee等人的美国专利号10,286,199公开了这样的系统，其中药物从由第一壁结构和亲水性第二壁结构制成的外壳释放，其中该第一壁结构对该药物不可透过，并且该第二壁结构对该药物可透过。授予lee的美国专利号10,894,150还公开了这样的系统，其中药物从外壳释放，该外壳由对药物不可透过的第一壁结构和对药物可透过的第二壁结构制成。
技术实现思路
1.一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含：
2.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其中所述至少一种药物赋形剂包括增溶剂、粘合剂、稀释剂(填料)、润湿剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、甲醛清除剂或它们的任何组合。
3.一种用于制备固体药物组合物的方法，所述方法包括：
4.根据权利要求3所述的用于制备固体药物组合物的方法，其中至少一种颗粒内药物赋形剂和至少一种颗粒外药物赋形剂包含或选自至少一种共同的(互相存在的)药物赋形剂。
5.根据权利要求4所述的用于制备固体药物组合物的方法，其中所述至少一种颗粒内赋形剂和所述至少一种颗粒外药物赋形剂不包含共同的药物赋形剂。
6.根据权利要求3-5中任一项所述的用于制备固体药物组合物的方法，其中所述颗粒内固体组合物通过碾压方法或流化床造粒方法制备。
7.根据权利要求3-6中任一项所述的用于制备固体药物组合物的方法，其中所述至少一种颗粒外药物赋形剂包含微晶纤维素和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，特别地重量比为50:50。
8.根据权利要求3-7中任一项所述的用于制备固体药物组合物的方法，其中：
9.根据权利要求8所述的用于制备固体药物组合物的方法，其中：
10.根据权利要求3-7中任一项所述的用于制备固体药物组合物的方法，其中：
11.根据权利要求10所述的用于制备固体药物组合物的方法，其中：
12.根据权利要求1-11中任一项所述的固体药物组合物或用于制备固体药物组合物的方法，其中所述厄达替尼游离碱以45重量％至55重量％、47重量％至53重量％、或约50重量％的浓度存在于所述固体药物组合物中，并且/或者其中所述至少一种颗粒外赋形剂包含微晶纤维素和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，特别地重量比为50:50。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的固体药物组合物或用于制备固体药物组合物的方法，其中所述固体药物组合物还包含选自由以下组成的组的甲醛清除剂：葡甲胺、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、牛磺酸、组氨酸、阿司帕坦、脯氨酸、色氨酸、瓜氨酸、吡咯赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、三(羟甲基)氨基甲烷、它们的缀合物、它们的药学上可接受的盐或它们的任何组合。
14.根据权利要求13所述的固体药物组合物或用于制备固体药物组合物的方法，其中所述甲醛清除剂是葡甲胺。
15.根据权利要求13或14所述的固体药物组合物或用于制备固体药物组合物的方法，其中所述甲醛清除剂以0.01重量％至5重量％、0.05重量％至3重量％、0.1重量％至2重量％、0.5重量％至1.5重量％、或约1重量％的浓度存在于所述固体药物组合物中。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的固体药物组合物或用于制备固体药物组合物的方法，其中所述至少一种药物赋形剂、所述至少一种颗粒内药物赋形剂或所述至少一种颗粒外药物赋形剂包含选自以下组成的组的增溶剂：羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精钠盐、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素e5(hpmc-e5)或它们的任何组合。
17.根据权利要求16所述的固体药物组合物或用于制备固体药物组合物的方法，其中所述增溶剂是羟丙基-β-环糊精。
18.根据权利要求17所述的固体药物组合物或用于制备固体药物组合物的方法，其中所述固体药物组合物中所述增溶剂的总浓度为1重量％至20重量％、5重量％至15重量％、7重量％至12重量％、或约10重量％。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的固体药物组合物或用于制备固体药物组合物的方法，其中所述至少一种药物赋形剂、所述至少一种颗粒内药物赋形剂或所述至少一种颗粒外药物赋形剂包含或还包含至少一种粘合剂，所述至少一种粘合剂选自由以下组成的组：聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚(乙酸乙烯酯)(pva)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚环氧乙烷(peo)、聚环氧丙烷(ppo)、乙二醇-丙二醇共聚物、泊洛沙姆、羟丙基纤维素(hpc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、微晶纤维素、硅化微晶纤维素以及它们的组合。
20.根据权利要求19所述的固体药物组合物或用于制备固体药物组合物的方法，其中所述固体药物组合物中所述至少一种粘合剂的总浓度为5重量％至30重量％、10重量％至25重量％、12重量％至22重量％、或14重量％至19重量％。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的固体药物组合物或用于制备固体药物组合物的方法，其中所述至少一种药物赋形剂、所述至少一种颗粒内药物赋形剂或所述至少一种颗粒外药物赋形剂包含或还包含润湿剂。
22.根据权利要求21所述的固体药物组合物或用于制备固体药物组合物的方法，其中所述润湿剂包含月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、聚山梨醇酯80、多库酯钠或它们的任何组合。
23.根据权利要求21-22中任一项所述的固体药物组合物或用于制备固体药物组合物的方法，其中所述固体药物组合物中所述润湿剂的总浓度为0.01重量％至2.5重量％、0.05重量％至1.0重量％、或0.1重量％至0.5重量％。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的固体药物组合物或用于制备固体药物组合物的方法，其中所述至少一种药物赋形剂、所述至少一种颗粒内药物赋形剂或所述至少一种颗粒外药物赋形剂包含或还包含崩解剂。
25.根据权利要求24所述的固体药物组合物或用于制备固体药物组合物的方法，其中所述崩解剂包含羟丙基甲基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、交聚维酮(交联的聚乙烯吡咯烷酮)、交联羧甲基纤维素钠(交联的羧甲基纤维素钠)、淀粉乙醇酸钠或它们的任何组合。
26.根据权利要求24-25中任一项所述的固体药物组合物或用于制备固体药物组合物的方法，其中所述固体药物组合物中所述崩解剂的总浓度为0.1重量％至3重量％、0.5重量％至2.5重量％、1重量％至2重量％、或约1.5重量％。
27.根据权利要求1-24中任一项所述的固体药物组合物或用于制备固体药物组合物的方法，其中所述至少一种药物赋形剂、所述至少一种颗粒内药物赋形剂或所述至少一种颗粒外药物赋形剂包含或还包含稀释剂。
28.根据权利要求27所述的固体药物组合物或用于制备固体药物组合物的方法，其中所述稀释剂包含乳糖(乳糖一水合物)、糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、碳酸钙、蔗糖或它们的任何组合。
29.根据权利要求27-28中任一项所述的固体药物组合物或用于制备固体药物组合物的方法，其中所述固体药物组合物中所述稀释剂的总浓度为12重量％至30重量％、15重量％至25重量％、或18重量％至22重量％。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的固体药物组合物或用于制备固体药物组合物的方法，其中所述至少一种药物赋形剂、所述至少一种颗粒内药物赋形剂或所述至少一种颗粒外药物赋形剂包含或还包含助流剂。
31.根据权利要求30所述的固体药物组合物或用于制备固体药物组合物的方法，其中所述助流剂包含胶态二氧化硅、胶态无水二氧化硅、滑石或它们的任何组合。
32.根据权利要求30-31中任一项所述的固体药物组合物或用于制备固体药物组合物的方法，其中所述固体药物组合物中所述助流剂的总浓度为0.01重量％至5重量％、0.05重量％至3重量％、0.1重量％至1重量％、或约0.5重量％。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的固体药物组合物或用于制备固体药物组合物的方法，其中所述至少一种药物赋形剂、所述至少一种颗粒内药物赋形剂或所述至少一种颗粒外药物赋形剂包含或还包含润滑剂。
34.根据权利要求33所述的固体药物组合物或用于制备固体药物组合物的方法，其中所述润滑剂包含硬脂酸镁、硬脂酸、硅酸镁、硅酸铝、肉豆蔻酸异丙酯、油酸钠、硬脂酰乳酸钠、硬脂酰富马酸钠、二氧化钛或它们的组合。
35.根据权利要求33-34中任一项所述的固体药物组合物或用于制备固体药物组合物的方法，其中所述固体药物组合物中所述润滑剂的总浓度为0.05重量％至5重量％、0.1重量％至3重量％、1重量％至2重量％、或约1.5重量％。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的固体药物组合物或用于制备固体药物组合物的方法，其中所述固体药物组合物是微型片剂。
37.根据权利要求36所述的固体药物组合物或用于制备固体药物组合物的方法，其中所述微型片剂为实心圆柱体的形式，所述实心圆柱体具有圆柱形轴线、圆柱形侧面、垂直于所述圆柱形轴线的圆形端面、穿过所述圆形端面的直径和沿着所述圆柱形侧面的长度。
38.根据权利要求37所述的固体药物组合物或用于制备固体药物组合物的方法，其中所述微型片剂的长度超过所述微型片剂的直径，以提供具有大于1:1的纵横比(长度:直径)的微型片剂。
39.根据权利要求37-38中任一项所述的固体药物组合物或用于制备固体药物组合物的方法，其中所述微型片剂具有1.0mm至3.2mm、或1.5mm至3.1mm的直径。
40.一种固体药物组合物，所述固体药物组合物基本上由以下组成：
41.一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含：
42.一种用于制备固体药物组合物的方法，所述方法包括：
43.一种用于制备固体药物组合物的方法，所述方法包括：
44.一种药物递送系统，所述药物递送系统包括：
45.一种药物递送系统，所述药物递送系统包括：
46.根据权利要求44或45所述的药物递送系统，其中所述第二壁结构形成沿着所述管的长度延伸的纵向条。
47.根据权利要求44-46中任一项所述的药物递送系统，其中所述药物递送系统被配置为在2天至6个月的时间段内释放所述药物。
48.根据权利要求44-47中任一项所述的药物递送系统，其中所述两个界面边缘在垂直于所述管的纵向轴线的横截面中以所述管的圆周的15度至270度的弧角设置。
49.根据权利要求44-48中任一项所述的药物递送系统，其中所述药物是厄达替尼。
50.根据权利要求49所述的药物递送系统，其中所述药物递送系统被配置为以1mg/天至10mg/天的平均速率释放所述厄达替尼。
51.根据权利要求50所述的药物递送系统，其中所述两个界面边缘在垂直于所述管的纵向轴线的横截面中以所述管的圆周的45度至90度的弧角设置。
52.根据权利要求50所述的药物递送系统，其中所述两个界面边缘在垂直于所述管的纵向轴线的横截面中以所述管的圆周的150度至270度的弧角设置。
53.根据权利要求50所述的药物递送系统，其中所述系统被配置为以2mg/天的平均速率释放所述厄达替尼。
54.根据权利要求53所述的药物递送系统，其中所述两个界面边缘在垂直于所述管的纵向轴线的横截面中以所述管的圆周的约90度的弧角设置。
55.根据权利要求50所述的药物递送系统，其中所述系统被配置为以4mg/天的平均速率释放所述厄达替尼。
56.根据权利要求55所述的药物递送系统，其中所述两个界面边缘在垂直于所述管的纵向轴线的横截面中以所述管的圆周的约180度的弧角设置。
57.根据权利要求44-56中任一项所述的药物递送系统，其中所述系统包含500mg的所述厄达替尼。
58.根据权利要求44-57中任一项所述的药物递送系统，其中所述药物的释放曲线在5至7的ph范围内基本上与ph无关。
59.根据权利要求44-58中任一项所述的药物递送系统，其中所述第二壁结构在垂直于所述管的纵向轴线的横截面中占所述管的横截面面积的小于50％。
60.根据权利要求44-59中任一项所述的系统，其中所述第二壁结构在垂直于所述管的纵向轴线的横截面中占所述管的横截面面积的小于25％。
61.根据权利要求44-60中任一项所述的系统，其中所述管在其圆周上具有基本上恒定的厚度。
62.根据权利要求44-61中任一项所述的药物递送系统，所述药物递送系统还包括密封所述管的端部的一对端塞和/或粘合材料。
63.根据权利要求44-62中任一项所述的药物递送系统，其中所述第一壁结构和所述第二壁结构是一体形成的。
64.根据权利要求44-63中任一项所述的药物递送系统，其中所述系统能够在适于通过患者的尿道插入并进入所述患者的膀胱的相对伸直的部署形状与适于将所述系统保持在所述膀胱内的保持形状之间弹性变形。
65.根据权利要求44-64中任一项所述的药物递送系统，其中所述系统是能够弹性变形的并且包括由所述管形成的重叠卷曲，并且所述管具有两个相对的自由端，所述自由端当所述系统处于低轮廓部署形状时被引导远离彼此并且当所述系统处于相对扩展的保持形状时被引导朝向彼此。
66.根据权利要求44-65中任一项所述的药物递送系统，其中所述系统是能够弹性变形的并且具有双卵形保持形状，并且所述管具有两个相对的自由端，所述自由端位于所述双卵形保持形状的外边界内。
67.根据权利要求44-66中任一项所述的药物递送系统，所述药物递送系统还包括保持框架管腔。
68.根据权利要求44-67中任一项所述的药物递送系统，其中所述第一材料具有70a至80a的肖氏硬度计值。
69.根据权利要求44-68中任一项所述的药物递送系统，其中所述药物制剂包含根据权利要求1、2和12-41中任一项所述的固体药物组合物。
70.根据权利要求44-69中任一项所述的药物递送系统，其中所述药物制剂为连续排列在所述药物管腔中的多个微型片剂的形式。
71.根据权利要求70所述的药物递送系统，其中所述多个微型片剂包含根据权利要求37-39中任一项所述的微型片剂。
72.一种药物递送系统，所述药物递送系统包括：
73.根据权利要求72所述的药物递送系统，其中所述第一壁结构和所述第二壁结构在两个界面边缘处彼此相邻并且一起形成管，并且(i)所述药物递送系统被配置为以2mg/天的平均速率释放所述厄达替尼，并且所述两个界面边缘在垂直于所述管的纵向轴线的横截面中以所述管的圆周的约90度的弧角设置，(ii)所述药物递送系统被配置为以4mg/天的平均速率释放所述厄达替尼，并且所述两个界面边缘在垂直于所述管的纵向轴线的横截面中以所述管的圆周的约180度的弧角设置，或者(iii)所述药物递送系统被配置为以6mg/天的平均速率释放所述厄达替尼，并且所述两个界面边缘以240度的弧角设置。
74.根据权利要求72-73中任一项所述的药物递送系统，其中所述系统是能够弹性变形的并且包括由所述管形成的重叠卷曲，并且所述管具有两个相对的自由端，所述自由端当所述系统处于低轮廓部署形状时被引导远离彼此并且当所述系统处于相对扩展的保持形状时被引导朝向彼此。
75.一种药物递送系统，所述药物递送系统包括：
76.一种药物递送系统，所述药物递送系统包括：
77.一种治疗膀胱癌的方法，所述方法包括以有效治疗膀胱癌的量将厄达替尼局部递送到有需要的患者的膀胱中。
78.根据权利要求77所述的方法，其中所述厄达替尼为根据权利要求1、2或12-41中任一项所述的固体药物组合物的形式。
79.一种膀胱内施用厄达替尼的方法，所述方法包括：
80.一种治疗膀胱癌的方法，所述方法包括将膀胱内系统部署到患者的膀胱中，所述膀胱内系统包含根据权利要求1、2或12-41中任一项所述的固体药物组合物。
81.一种治疗患者的膀胱癌的方法，所述方法包括将厄达替尼递送到膀胱，将根据权利要求44-76中任一项所述的药物递送系统部署到所述患者的膀胱中。
82.根据权利要求70-76中任一项所述的药物递送系统，其中所述药物递送装置包含44个-46个厄达替尼微型片剂。
83.根据权利要求70-76或82中任一项所述的药物递送系统，其中所述厄达替尼微型片剂包含根据权利要求40所述的固体药物制剂。
84.根据权利要求70-76或82中任一项所述的药物递送装置，其中所述厄达替尼微型片剂包含根据权利要求41所述的固体药物制剂。
85.根据权利要求44-76或82-84中任一项所述的药物递送系统，其中所述第一材料包含ac-4075a-b20或ar-75a并且所述第二材料包含eg-80a。
86.根据权利要求44-76或82-85中任一项所述的药物递送系统，其中所述第一材料具有约78a的肖氏硬度；约1.38的比重；约8300的极限拉伸(psi)；约400的极限伸长率(％)(d412)；在100％伸长率下约560、在200％伸长率下约1300和在300％伸长率下约3400的拉伸模量(psi)(astm d412)；约1800的挠曲模量(psi)、约55的维卡温度(℃)和/或约0.011的模压收缩率(in/in)(1"x0.25"x6"巴)(astm d955)。
87.根据权利要求44-76或82-86中任一项所述的递送系统，其中所述第二材料具有约72a的肖氏硬度；约1.04的比重；1,000的挠曲模量(psi)；约5,800的极限拉伸(psi)；约660的极限伸长率(％)
88.根据权利要求44-76、82-85或87中任一项所述的递送系统，其中所述第一材料具有约79a的肖氏硬度；约1.03的比重；约2000的极限拉伸(psi)；约530的极限伸长率(％)；在100％伸长率下约730、在200％伸长率下约1000和在300％伸长率下约1300的拉伸模量(psi)；约2500的挠曲模量(psi)(astm 790)；约75的维卡软化点(℃)；以及约0.08的模压收缩率(in/in)(1"x0.25"x6"巴)。
