本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种抗apc单克隆抗体的制剂及其应用。
背景技术：
1、抗apc单克隆抗体是人源化抗体，是对hapc 1573人源化，或同时进行单一位点和组合位点的突变筛选得到，其与活化蛋白c选择性结合且抑制活化蛋白c，而不与未活化的蛋白c结合或抑制未活化的蛋白c。其与人的活化蛋白c选择性结合，而不与其他物种的活化蛋白c或未活化的蛋白c结合。所述抗体的亲和力显著提高，部分抗体的亲和力比hapc 1573提高100倍。在基于protac的aptt凝血分析中，很少量的抗体，如1μg/ml即可对apc抗凝活性产生最大抑制作用，所述抗体可潜在地阻断apc的抗凝活性。
2、然而，实际应用中抗apc单克隆抗体稳定性仍然较低，如何在生产应用中提高抗apc单克隆抗体制剂的稳定性是本领域亟需解决的课题。
技术实现思路
1、鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种抗apc单克隆抗体的制剂，用于解决现有技术中抗apc单克隆抗体体系稳定性差的问题。所述制剂的缓冲体系为组氨酸/盐酸组氨酸或醋酸/醋酸钠；所述制剂包括以下保护剂成分中的两种：
2、a.糖或糖醇，所述糖选自海藻糖和蔗糖，所述糖醇选自山梨醇或甘露醇；
3、b.氨基酸，所述氨基酸选自盐酸精氨酸或天冬氨酸；
4、c.氯化钠；以及制剂ph为5.0-6.3。
5、作为本发明的某些实施方式，所述缓冲体系为10mm组氨酸/盐酸组氨酸、20mm组氨酸/盐酸组氨酸或20mm醋酸/醋酸钠。作为本发明的某些实施方式，所述缓冲体系为10mm组氨酸/盐酸组氨酸、20mm组氨酸/盐酸组氨酸。
6、作为本发明的某些实施方式，所述缓冲体系为10mm组氨酸/盐酸组氨酸。作为本发明的某些实施方式，海藻糖含量为5-15％wt。作为本发明的某些实施方式，蔗糖含量为8％wt。作为本发明的某些实施方式，山梨醇含量为6％wt。作为本发明的某些实施方式，甘露醇含量为6％wt。作为本发明的某些实施方式，盐酸精氨酸含量为50-150mmol/l。作为本发明的某些实施方式，天冬氨酸含量为10mmol/l。作为本发明的某些实施方式，氯化钠含量为50-150mmol/l。
7、作为本发明的某些实施方式，所述制剂中保护剂成分选自：8％海藻糖+100mmol/l盐酸精氨酸、或6％山梨醇+100mmol/l盐酸精氨酸、或6％甘露醇+100mmol/l盐酸精氨酸、或100mmol/l盐酸精氨酸+50mmol/l氯化钠、或100mmol/l盐酸精氨酸+10mmol/l天冬氨酸、或8％海藻糖+100mmol/l氯化钠、或8％海藻糖+100mmol/l盐酸精氨酸、或8％海藻糖+100mmol/l盐酸精氨酸+50mmol/l氯化钠、或8％海藻糖+100mmol/l盐酸精氨酸+100mmol/l氯化钠、或8％海藻糖+100mmol/l盐酸精氨酸+150mmol/l氯化钠。
8、优选地，所述制剂中保护剂成分选自：8％海藻糖+100mmol/l盐酸精氨酸或100mmol/l盐酸精氨酸+50mmol/l氯化钠。
9、作为本发明的某些实施方式，根据权利要求1～2任一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂还含有表面活性剂，所述表面活性剂选自聚山梨酯80、和/或p188。
10、优选地，所述表面活性剂为200-500ppm聚山梨酯80、200-500ppm p188、或200ppm聚山梨酯80+200ppm p188。
11、优选地，所述表面活性剂为200ppm聚山梨酯80、300ppm聚山梨酯80、500ppm聚山梨酯80、300ppm p188、500ppmp188、或200ppm聚山梨酯80+200ppm p188；优选地，所述表面活性剂为200ppm聚山梨酯80+200ppm p188。
12、作为本发明的某些实施方式，所述抗apc单克隆抗体其轻链氨基酸序列如seq idno.1所示，以及其重链氨基酸序列如seq id no.2所示，或所述抗apc单克隆抗体，其轻链氨基酸序列如seq id no.3所示，以及其重链氨基酸序列如seq id no.4所示；
13、优选地，所述抗apc单克隆抗体其轻链氨基酸序列如seq id no.1所示，以及其重链氨基酸序列如seq id no.2所示。
14、作为本发明的某些实施方式，所述制剂中所述抗apc单克隆抗体为igg2亚型或igg4亚型；优选地，所述抗apc单克隆抗体为igg4亚型。
15、作为本发明的某些实施方式，所述制剂中所述抗apc单克隆抗体含量为30～70mg/ml。优选地，所述抗apc单克隆抗体含量为27～33或45～55或63～77mg/ml。
16、作为本发明的某些实施方式，所述制剂中包含20mm组氨酸/盐酸组氨酸，8％海藻糖，100mm盐酸精氨酸，200ppm聚山梨酯80，所述抗apc单克隆抗体含量为30mg/ml，ph为5.3；或所述制剂中包含20mm组氨酸/盐酸组氨酸，6％山梨醇，100mm盐酸精氨酸，200ppm聚山梨酯80，所述抗apc单克隆抗体含量为30mg/ml，ph为5.3；或所述制剂中包含20mm组氨酸/盐酸组氨酸，6％甘露醇，100mm盐酸精氨酸，200ppm聚山梨酯80，所述抗apc单克隆抗体含量为30mg/ml，ph为5.3；或所述制剂中包含20mm组氨酸/盐酸组氨酸，100mm盐酸精氨酸，50mm氯化钠，200ppm聚山梨酯80，所述抗apc单克隆抗体含量为30mg/ml，ph为5.3；或所述制剂中包含20mm组氨酸/盐酸组氨酸，100mm盐酸精氨酸，10mm天冬氨酸，200ppm聚山梨酯80，所述抗apc单克隆抗体含量为30mg/ml，ph为5.3；或所述制剂中包含20mm组氨酸/盐酸组氨酸，8％海藻糖，100mm氯化钠，200ppm聚山梨酯80，所述抗apc单克隆抗体含量为30mg/ml，ph为5.3；或所述制剂中包含20mm组氨酸/盐酸组氨酸，8％海藻糖，100mm盐酸精氨酸，200ppm聚山梨酯80，所述抗apc单克隆抗体含量为30mg/ml，ph为5.6。
17、作为本发明的某些实施方式，所述制剂含有10mm组氨酸/盐酸组氨酸缓冲体系，10％海藻糖，100mm盐酸精氨酸，200ppm聚山梨酯80，所述抗apc单克隆抗体含量为30mg/ml，ph为5.7～6.3。
18、为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供所述的抗apc单克隆抗体的制剂的下述任一种或几种用途：
19、i)在制备预防和/或治疗凝血缺乏或缺陷病症的药物中的应用；
20、ii)在制备增强apc裂解组蛋白h3和h4能力的促进剂中的应用；
21、iii)在制备抑制个体中的活化蛋白c抗凝活性的药物中的应用；
22、iv)在制备治疗需要血液凝固的个体的药物中的应用；
23、vi)在制备调节个体止血的药物中的应用；
24、vii)在疾病或非疾病诊断治疗目的的免疫学检查分析或在制备apc的检测试剂或试剂盒中的应用；
25、viii)在与其他试剂或药物联合使用中的应用。
26、作为本发明的某些实施方式，所述凝血缺乏或缺陷病症包括因凝血因子缺乏造成凝血障碍并引起出血的病症，以及由创伤、手术引起的凝血紊乱。
27、优选地，所述凝血缺乏或缺陷病症包括血友病、败血病、创伤性出血。
28、如上所述，本发明的抗apc单克隆抗体的制剂，具有以下有益效果：
29、可以高强度抑制apc抗凝活性，使用蛋白c激活酶(protac)诱导的aptt实验检测抗apc单克隆抗体在多种凝血因子缺乏的人血浆中抑制apc抗凝活性最小剂量，最多仅需1μg/ml的浓度便可完全抑制。
30、综合上述内容，通过运用高通量手段对制剂处方中的缓冲体系、ph、保护剂以及表面活性剂进行了一系列的筛选优化后，保护剂成分中8％海藻糖+100mm盐酸精氨酸处方相较其余处方其稳定性最优，表面活性剂选用200ppm聚山梨酯80作为制剂处方较其他的处方其稳定性最优；综合分析比较理化以及外观的结果，最优的制剂组方：10mm组氨酸/盐酸组氨酸缓冲体系，ph6.0±0.3，10％海藻糖，100mm盐酸精氨酸，200ppm聚山梨酯80，蛋白质含量为30mg/ml，不仅保证了各理化以及外观表现，且能在冻融条件下其外观不出现可见异物。
1.一种抗apc单克隆抗体的制剂，其特征在于，所述制剂的缓冲体系为组氨酸/盐酸组氨酸或醋酸/醋酸钠；
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述缓冲体系为10mm组氨酸/盐酸组氨酸或20mm组氨酸/盐酸组氨酸或20mm醋酸/醋酸钠；
3.根据权利要求1～2任一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂中保护剂成分选自：8％海藻糖+100mmol/l盐酸精氨酸、或6％山梨醇+100mmol/l盐酸精氨酸、或6％甘露醇+100mmol/l盐酸精氨酸、或100mmol/l盐酸精氨酸+50mmol/l氯化钠、或100mmol/l盐酸精氨酸+10mmol/l天冬氨酸、或8％海藻糖+100mmol/l氯化钠、或8％海藻糖+100mmol/l盐酸精氨酸、或8％海藻糖+100mmol/l盐酸精氨酸+50mmol/l氯化钠、或8％海藻糖+100mmol/l盐酸精氨酸+100mmol/l氯化钠、或8％海藻糖+100mmol/l盐酸精氨酸+150mmol/l氯化钠；
4.根据权利要求1～3任一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂还含有表面活性剂，所述表面活性剂选自聚山梨酯80和/或p188；
5.根据权利要求1～4任一项所述的制剂，其特征在于，所述抗apc单克隆抗体，其轻链氨基酸序列如seq id no.1所示，以及其重链氨基酸序列如seq id no.2所示，或所述抗apc单克隆抗体，其轻链氨基酸序列如seq id no.3所示，以及其重链氨基酸序列如seq idno.4所示；
6.根据权利要求1～5任一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂中所述抗apc单克隆抗体为igg2亚型或igg4亚型；优选地，所述抗apc单克隆抗体为igg4亚型。
7.根据权利要求1～6任一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂中所述抗apc单克隆抗体含量为30～70mg/ml；优选地，所述抗apc单克隆抗体含量为27～33或45～55或63～77mg/ml。
8.根据权利要求1～7任一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂中包含20mm组氨酸/盐酸组氨酸，8％海藻糖，100mm盐酸精氨酸，200ppm聚山梨酯80，所述抗apc单克隆抗体含量为30mg/ml，ph为5.3；或
9.根据权利要求1～8任一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂含有10mm组氨酸/盐酸组氨酸缓冲体系，10％海藻糖，100mm盐酸精氨酸，200ppm聚山梨酯80，所述抗apc单克隆抗体含量为30mg/ml，ph为5.7～6.3。
10.根据权利要求1～9任一项所述的抗apc单克隆抗体的制剂的下述任一种或几种用途：
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述凝血缺乏或缺陷病症包括因凝血因子缺乏造成凝血障碍并引起出血的病症，以及由创伤、手术引起的凝血紊乱；
