本发明涉及生物，具体地，涉及降低mig1活性的制剂在制备药物中的用途。
背景技术：
1、真菌感染严重影响了人类健康安全，由于人口老龄化、免疫缺陷人群基数庞大，目前真菌感染问题极为严重，不仅感染人数众多，而且感染病死率往往超过20％。临床上，复发性感染与持续性感染频繁发生，导致对于真菌感染的治疗经常遭遇失败，很多患者逾年不愈，大大增加了感染致残致死率。药物耐受(或非遗传耐药，antibiotic tolerance)被认为是导致持续性/复发性感染的关键因素。不同于遗传突变导致的药物抗性(antibioticresistance，药物抗性菌株表现为最小抑菌浓度升高)，药物耐受与遗传突变无关且不影响最小抑菌浓度，反映了遗传敏感性菌株利用其特殊的生理和代谢状态，耐受杀菌药物(microbicidal drug)的能力。
2、目前，临床一线治疗真菌性疾病的药物两性霉素b为多烯类抗真菌药物，可对抗多种真菌，自1958批准使用以来，至今仍是目前唯一可用的具有杀菌活性的抗真菌药物，它可与真菌细胞膜组分麦角甾醇结合，并可将它们从真菌细胞膜中“剥离”出来，从而破坏真菌细胞的功能，同时，据报道，两性霉素b也可促使真菌细胞内产生活性氧从而对真菌细胞造成伤害。与细菌相比，真菌药物耐受研究起步较晚，目前尚无关于病原真菌耐药基因的报道。由于真菌是真核生物，同细菌等相比与人类的关系更为密切，因此开发有效且无毒的抗真菌药物难度较大。
3、mig1作为真菌葡萄糖抑制效应的关键调控因子，进入细胞核后通过结合dna，抑制麦角甾醇的合成，从而促进新生隐球菌对于一线药物两性霉素的耐受。
技术实现思路
1、本技术是基于发明人对以下问题的发现和认识作出的：
2、由于真菌是真核生物，同细菌等相比与人类的关系更为密切，因此开发有效且无毒的抗真菌药物难度较大。经过大量研究，发明人发现mig1是新生隐球菌葡萄糖抑制效应的关键调控蛋白，该蛋白在执行功调控功能时，mig1进入细胞核内，通过调节真菌细胞膜内的麦角甾醇(ergosterol)的含量和活性实现对于两性霉素b的耐受性。由此，降低mig1活性可用于降低真菌的耐药性，降低mig1活性的制剂可用于制备治疗或者预防真菌引起的相关疾病的药物，例如mig1小分子抑制剂、下调mig1基因表达的核酸分子、特异性识别mig1激动剂的抗体、抑制mig1进入细胞核的小分子或者蛋白质，或者促进mig1出细胞核的小分子或蛋白质，制备的药物能够有效治疗或者预防真菌引起的相关疾病的药物，例如隐球菌性脑膜炎。
3、因此，在本发明的第一方面，本发明提出了一种降低mig1活性的制剂在制备药物中的用途，所述药物用于降低真菌耐药性。根据本发明的实施例，mig1基因的缺失使得隐球菌细胞对于两性霉素b的耐受水平显著下降，因此，降低mig1活性的制剂制备的药物能够有效降低真菌的耐药性。
4、根据本发明的实施例，上述用途还可以进一步包括下列附加技术特征中的至少之一：
5、根据本发明的实施例，所述耐药性包括两性霉素b的耐药性。
6、根据本发明的实施例，所述真菌包括病原真菌。
7、根据本发明的实施例，所述隐球菌包括下列中的至少之一：新生隐球菌(cryptococcus neoformans var.grubii)和格特隐球菌(cryptococcus gattii，c.gattii)。
8、根据本发明的实施例，所述降低mig1活性的制剂包括mig1小分子抑制剂、下调mig1基因表达的核酸分子、特异性识别mig1激动剂的抗体、抑制mig1进入细胞核的小分子或者蛋白质，或者促进mig1出细胞核的小分子或蛋白质。如前所述，mig1蛋白在执行功调控功能时，mig1进入细胞核内，通过调节真菌细胞膜内的麦角甾醇(ergosterol)的含量和活性实现对于两性霉素b的耐受性，因此，能够抑制mig1蛋白活性、降低mig1蛋白含量、抑制mig1进入细胞核或者促进mig1出细胞核的小分子或大分子物质均能够有效降低真菌对于两性霉素b的耐受性。
9、在本发明的第二方面，本发明提出了降低mig1活性的制剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防真菌引起的相关疾病。根据本发明的实施例，mig1基因的缺失使得隐球菌细胞对于两性霉素b的耐受水平显著下降，因此，降低mig1活性的制剂制备的药物能够有效降低真菌的耐药性，有效治疗或预防真菌引起的相关疾病。
10、根据本发明的实施例，上述用途还可以进一步包括下列附加技术特征中的至少之一：
11、根据本发明的实施例，所述真菌引起的相关疾病包括隐球菌引起的相关疾病。
12、根据本发明的实施例，所述隐球菌引起的相关疾病包括隐球菌性脑膜炎。
13、根据本发明的实施例，所述隐球菌包括下列中的至少之一：新生隐球菌(cryptococcus neoformans var.grubii)和格特隐球菌(cryptococcus gattii，c.gattii)。
14、根据本发明的实施例，所述降低mig1活性的制剂包括mig1小分子抑制剂、下调mig1基因表达的核酸分子、特异性识别mig1激动剂的抗体、抑制mig1进入细胞核的小分子或者蛋白质，或者促进mig1出细胞核的小分子或蛋白质。如前所述，mig1蛋白在执行功调控功能时，mig1进入细胞核内，通过调节真菌细胞膜内的麦角甾醇(ergosterol)的含量和活性实现对于两性霉素b的耐受性，因此，能够抑制mig1蛋白活性、降低mig1蛋白含量、抑制mig1进入细胞核或者促进mig1出细胞核的小分子或大分子物质均能够有效降低真菌对于两性霉素b的耐受性，从而更加有效的治疗或者预防真菌引起的相关疾病。
15、在本发明的第三方面，本发明提出了一种用于治疗或者预防真菌引起的相关疾病的药物。根据本发明的实施例，所述真菌引起的相关疾病包括隐球菌引起的相关疾病，所述药物包括降低mig1活性的制剂。所述药物能够有效治疗或者预防真菌引起的相关疾病。
16、根据本发明的实施例，上述药物还可以进一步包括下列附加技术特征中的至少之一：
17、根据本发明的实施例，所述隐球菌引起的相关疾病包括隐球菌性脑膜炎。
18、根据本发明的实施例，所述降低mig1活性的制剂包括mig1小分子抑制剂、下调mig1基因表达的核酸分子、特异性识别mig1激动剂的抗体、抑制mig1进入细胞核的小分子或者蛋白质，或者促进mig1出细胞核的小分子或蛋白质。
19、根据本发明的实施例，所述隐球菌包括下列中的至少之一：新生隐球菌(cryptococcus neoformans var.grubii)和格特隐球菌(cryptococcus gattii，c.gattii)。
20、在本发明的第四方面，本发明提出了一种用于筛选降低真菌耐药性的药物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：使候选制剂与真菌进行接触，并在所述接触前后分别检测所述mig1的表达量，其中，所述接触降低所述mig1的表达量、降低mig1在细胞核内的表达量或者活性或降低真菌细胞膜内麦角甾醇含量或活性是所述候选制剂为目标药物的指示。如前所述，mig1蛋白在执行功调控功能时，mig1进入细胞核内，通过调节真菌细胞膜内的麦角甾醇(ergosterol)的含量和活性实现对于两性霉素b的耐受性。因此，能够降低所述mig1的表达量、降低mig1在细胞核内的表达量或者活性或降低真菌细胞膜内麦角甾醇含量或活性的制剂可以有效的降低真菌耐药性。
21、根据本发明的实施例，上述方法还可以进一步包括下列附加技术特征中的至少之一：
22、根据本发明的实施例，所述真菌包括隐球菌。
23、根据本发明的实施例，所述隐球菌包括下列中的至少之一：新生隐球菌(cryptococcus neoformans var.grubii)和格特隐球菌(cryptococcus gattii，c.gattii)。
24、根据本发明的实施例，上述药物还可以进一步包括下列附加技术特征中的至少之一：
25、根据本发明的实施例，所述真菌中携带报告基因，所述报告基因与所述mig1呈融合蛋白状态。
26、本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
1.降低mig1活性的制剂在制备药物中的用途，所述药物用于降低真菌耐药性。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述耐药性包括两性霉素b的耐药性；
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述降低mig1活性的制剂包括mig1小分子抑制剂、下调mig1基因表达的核酸分子或特异性识别mig1激动剂的抗体。
4.降低mig1活性的制剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防真菌引起的相关疾病。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述真菌引起的相关疾病包括隐球菌引起的相关疾病；
6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述降低mig1活性的制剂包括mig1小分子抑制剂、下调mig1基因表达的核酸分子或特异性识别mig1激动剂的抗体。
7.一种用于治疗或者预防真菌引起的相关疾病的药物，其特征在于，所述真菌引起的相关疾病包括隐球菌引起的相关疾病，所述药物包括降低mig1活性的制剂。
8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于，所述隐球菌引起的相关疾病包括隐球菌性脑膜炎；
9.一种用于筛选降低真菌耐药性的药物的方法，其特征在于，包括：
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述真菌包括隐球菌；
