本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂与两性霉素b的联合用药及其用途。
背景技术：
1、新生隐球菌是最重要的人类病原真菌之一，也是环境病原真菌的模式菌。该菌每年导致超过60万人死亡，即使经抗菌药物治疗其致死率仍超过20％。目前首选的治疗方案为上世纪50年代批准的两性霉素b(amb)和上世纪60年代批准的5-氟胞嘧啶(5-fc)联用。临床上，尽管给予有效抗真菌药物和有效剂量抗真菌治疗，侵袭性真菌仍经常引起复发性和持续性感染，导致很多患者逾年不愈、致死率居高不下。
2、但是对于隐球菌性脑膜炎的治疗，两性霉素b仍是目前唯一可用的具有杀菌活性的抗真菌药。它可以快速地杀灭隐球菌患者中枢神经系统中的隐球菌，降低脑脊液中的真菌负荷，从而有效控制患者的颅内高压。故治疗隐球菌性脑膜炎仍需要以两性霉素b为主体，确定在宿主体内与其联用能够有效清除体内耐药菌的化合物。
3、鞘脂通路已被证实可作为重要的靶点，用于抗真菌药物的开发与应用。然而鞘脂成分多样复杂，其中具体是何成分影响耐药性仍未完全清楚。肌醇磷酸甘油酰胺(ipc)是真菌质膜的重要和保守的成分，在病原真菌致病性中也发挥重要作用。aba抑制酵母中aur1基因编码的肌醇磷脂酰胺(inositol phosphorylceramide，ipc)合成酶的活性，对白念珠菌、酿酒酵母和新生隐球菌等酵母型真菌有一定的抗菌活性。
技术实现思路
1、本技术是基于发明人对下列问题和事实的发现而提出的：
2、在隐球菌性脑膜炎治疗过程中，患者诱导期首选方案为低剂量两性霉素b(0.5～0.7mg·kg-1·d-1)联合5-氟胞嘧啶(100mg·kg-1·d-1)进行治疗，但针对不同人群，两性霉素b易出现不良反应，需在治疗过程中需密切监测肝肾毒性等不良反应，限制了其临床使用的时间和范围。肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂，例如金担子素a，在单独使用时对隐球菌的杀菌效果极低，本技术中，发明人意外的发现，肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b进行联用时，可以有效增强肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂对隐球菌的杀伤能力，并显著降低两性霉素b的使用剂量，并延长其在体内的滞留时间，延长半衰期而增强疗效，提高其杀菌效果，减少使用过程中的不良反应，且肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b进行联用时相较于临床使用的联用组合5-氟胞嘧啶与两性霉素b具有更高的药效和安全性。
3、在本发明的的第一方面，本发明提出了一种药物组合物。根据本发明的实施例，所述药物组合物包括：肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b或其盐。肌醇磷脂酰胺是真菌质膜的重要和保守成分，但单独使用肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂时，例如金担子素a，对隐球菌的杀菌效果极低，根据本发明实施例的所述药物组合物中，由于肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂的加入，肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b之间相互作用，不仅增强了肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂对隐球菌肌醇磷脂酰胺合成的抑制能力，还可以有效延长两性霉素b或其盐在体内的药效时间，提高两性霉素b或其盐在体内的暴露量和脑组织中的剂量，降低其引起的不良反应，使得两性霉素b或其盐的药效和安全性均得到提高，从而有效杀灭隐球菌，治疗或预防隐球菌引起的相关疾病，如隐球菌性脑膜炎，此外，经实验验证，所述药物组合物的杀菌效果和安全性优于目前临床使用的联用组合5-氟胞嘧啶与两性霉素b。
4、根据本发明的实施例，上述药物组合物还可以进一步包括如下附加技术特征中的至少之一：
5、根据本发明的实施例，所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂包括环状缩肽类(cyclicdepsipeptides)抗生素。根据本发明的一些具体实施例，当所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂为环状缩肽类抗生素时，所述药物组合物对隐球菌的杀菌效果较优，且不良反应得到减少，药效和安全性均优于目前临床使用的联用组合5-氟胞嘧啶与两性霉素b。
6、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素包括金担子素a、恩镰孢菌素、绿僵菌素、艾默德斯和镰孢真菌素中的至少之一。
7、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素包括金担子素a。根据本发明的一些具体实施例，当所述环状缩肽类抗生素为金担子素a时，所述药物组合物对隐球菌的杀菌效果显著优，且不良反应得到进一步减少，药效和安全性均显著优于目前临床使用的联用组合5-氟胞嘧啶与两性霉素b。
8、根据本发明的实施例，所述两性霉素b的盐包括下列中的至少之一：硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、脱氧胆酸盐和马来酸盐。
9、根据本发明的实施例，所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b或其盐的质量比为(1：3)～(5：1)。根据本发明的一些具体实施例，肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b或其盐的质量比对于药物组合物的整体药效和安全性具有一定的影响，当所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b或其盐的质量比为(1：3)～(5：1)时，所述药物组合物对隐球菌的杀菌效果较优，且不良反应得到减少，药效和安全性均优于目前临床使用的联用组合5-氟胞嘧啶与两性霉素b。
10、根据本发明的实施例，所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b或其盐的质量比为(1：2)～(4：1)。
11、根据本发明的实施例，所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b或其盐的质量比为1：2、1：1、2：1或4：1。根据本发明的一些具体实施例，肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b或其盐的质量比对于药物组合物的整体药效和安全性具有一定的影响，当所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b或其盐的质量比为1：2、1：1、2：1或4：1时，所述药物组合物对隐球菌的杀菌效果显著优，且不良反应得到进一步减少，药效和安全性均显著优于目前临床使用的联用组合5-氟胞嘧啶与两性霉素b。
12、根据本发明的实施例，所述药物组合物进一步包括递送载体。在一些优选地方案中，所述药物组合物采用递送载体进行递送，优选地，将所述药物组合物通过靶向脑部的配体递送至脑部。
13、根据本发明的实施例，所述递送载体包括脂质体，所述脂质体的数量为一个。
14、根据本发明的实施例，所述脂质体中包括磷脂。
15、根据本发明的实施例，所述磷脂包括卵磷脂。
16、根据本发明的实施例，所述卵磷脂包括大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂中的至少之一。
17、根据本发明的实施例，所述脂质体中进一步包括脑靶向配体。
18、根据本发明的实施例，所述脑靶向配体包括谷胱甘肽。所述谷胱甘肽能够靶向脑部，从而实现所述药物组合物的脑部靶向递送。
19、根据本发明的实施例，所述磷脂和脑靶向配体的质量比为2：3～1：1。
20、根据本发明的实施例，所述磷脂和脑靶向配体的质量比为5：6。
21、根据本发明的实施例，所述药物组合物还包括5-氟胞嘧啶或唑类抗真菌化合物。本领域技术人员可以理解，在所述组合物具有较好的杀菌效果，如隐球菌，且具有更高的安全性时，将所述药物组合物与本领域常规的对隐球菌具有较好杀伤效果的物质进行组合使用，同样对隐球菌具有较好的杀伤效果以及较高的安全性。
22、根据本发明的实施例，所述药物组合物包括注射剂或口服制剂。在一些优选地实施方案中，所述药物组合物为注射剂或口服制剂时，所述药物组合物能够有效的发挥治疗效果。
23、根据本发明的实施例，所述药物组合物还可以进一步包括药学上可接受的载体，包括任何溶剂、固体赋形剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、或其他液体赋形剂、分散剂、矫味剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、助流剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。除了任何常规的辅料与本发明的药物组合物中的其他成分不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
24、例如，本发明的药物组合物可掺入适用于胃肠外施用(例如静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内)的药物中。这些药物可以被制备成各种形式。例如液体、半固体和固体剂型等，包括但不限于液体溶液(例如，注射溶液和输注溶液)、分散剂或悬浮剂、片剂、丸剂、粉末、脂质体和栓剂。典型的药物为注射溶液、输注溶液形式或口服制剂。
25、本发明所述药物组合物的有效量可随给药的模式和待治疗的疾病的严重程度等而变化。优选的有效量的选择可以由本领域普通技术人员根据各种因素来确定(例如通过临床试验)。所述的因素包括但不限于：所述的活性成分的药代动力学参数例如生物利用率、代谢、半衰期等；患者所要治疗的疾病的严重程度、患者的体重、患者的免疫状况、给药的途径等。例如，依据治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。
26、在本发明的第二方面，本发明提出了一种单剂型制剂。根据本发明的实施例，所述单剂型制剂包括肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b或其盐，所述单剂型制剂包括1～45mg所述两性霉素b或其盐。如前所述，肌醇磷脂酰胺是真菌质膜的重要和保守成分，但单独使用肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂时，例如金担子素a，对隐球菌的杀菌效果极低，根据本发明实施例的所述药物组合物中，由于肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂的加入，肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b之间相互作用，不仅增强了肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂对隐球菌肌醇磷脂酰胺合成的抑制能力，还可以有效延长两性霉素b或其盐在体内的药效时间，提高两性霉素b或其盐在体内的暴露量和脑组织中的剂量，降低其引起的不良反应，使得两性霉素b或其盐的药效和安全性均得到提高，从而有效杀灭隐球菌，治疗或预防隐球菌引起的相关疾病，如隐球菌性脑膜炎，此外，经实验验证，所述单剂型制剂的杀菌效果和安全性优于目前临床使用的联用组合5-氟胞嘧啶与两性霉素b。
27、需要注意的是，上述单剂型每天可以使用2次、3次或4次，优选为2次，采用该剂量进行换算后能够有效地保护人类免于或者缓解隐球菌性脑膜炎等疾病。本领域技术人员可以理解，所述单剂型的规格不受特别限制，例如，可以根据不同目标人群特点设定所述单剂型的规格，例如，按照目标人群的体重进行设定，如体重为40kg、50kg、60kg、70kg、80kg、90kg、100kg等，或，根据本技术所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b或其盐的质量比为(1：3)～(5：1)，具体地，为1：2、1：1、2：1或4：1等，再或者，可以按照目标人群的特点和所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b或其盐的质量比进行设定。
28、根据本发明的实施例，所述单剂型制剂还可以进一步包括下列附加技术特征中的至少之一：
29、根据本发明的实施例，所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂包括环状缩肽类抗生素。
30、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素包括金担子素a、恩镰孢菌素、绿僵菌素、艾默德斯和镰孢真菌素中的至少之一。
31、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素包括金担子素a。
32、根据本发明的实施例，所述两性霉素b的盐包括下列中的至少之一：硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐。
33、根据本发明的实施例，所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b或其盐的质量比为(1：3)～(5：1)。
34、根据本发明的实施例，所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b或其盐的质量比为(1：2)～(4：1)。
35、根据本发明的实施例，所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b或其盐的质量比为1：2、1：1、2：1或4：1。根据本发明的一些具体实施例，肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b或其盐的质量比对于单剂型制剂的药效和安全性具有一定的影响，当所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b或其盐的质量比为1：2、1：1、2：1或4：1时，所述单剂型制剂对隐球菌的杀菌效果显著优，且不良反应得到进一步减少，药效和安全性均显著优于目前临床使用的联用组合5-氟胞嘧啶与两性霉素b。
36、根据本发明的实施例，所述单剂型进一步包括递送载体。
37、根据本发明的实施例，所述递送载体包括脂质体。
38、根据本发明的实施例，所述脂质体中包括磷脂。
39、根据本发明的实施例，所述磷脂包括卵磷脂。
40、根据本发明的实施例，所述卵磷脂包括大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂中的至少之一。
41、根据本发明的实施例，所述脂质体中进一步包括脑靶向配体。
42、根据本发明的实施例，所述脑靶向配体包括谷胱甘肽。
43、根据本发明的实施例，所述磷脂和脑靶向配体的质量比为2：3～1：1。
44、根据本发明的实施例，所述磷脂和脑靶向配体的质量比为5：6。
45、根据本发明的实施例，所述单剂型制剂还包括5-氟胞嘧啶或唑类抗真菌化合物。本领域技术人员可以理解，在所述单剂型制剂已有的成分，如肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b或其盐具有较好的杀菌效果，如隐球菌，且具有更高的安全性时，将所述单剂型制剂中加入本领域常规的对隐球菌具有较好杀伤效果的物质进行组合使用，同样对隐球菌具有较好的杀伤效果以及较高的安全性。
46、根据本发明的实施例，所述单剂型制剂为注射剂或口服制剂。所述单剂型可以是口服制剂、注射制剂、丸剂、缓控释制剂、植入剂或气雾剂等类型，并不受特别限制，在一些优选地实施方案中，所述单剂型制剂为注射剂或口服制剂时，所述单剂型制剂能够有效的发挥治疗效果。
47、在本发明的第三方面，本发明提出了一种药物联合。根据本发明的实施例，所述药物联合包括：肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂作为第一活性成分和两性霉素b或其盐作为第二活性成分。如前所述，肌醇磷脂酰胺是真菌质膜的重要和保守成分，但单独使用肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂时，例如金担子素a，对隐球菌的杀菌效果极低，根据本发明实施例的所述药物联合，由于肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂的加入，肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b之间相互作用，不仅增强了肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂对隐球菌肌醇磷脂酰胺合成的抑制能力，还可以有效延长两性霉素b或其盐在体内的药效时间，提高两性霉素b或其盐在体内的暴露量和脑组织中的剂量，降低其引起的不良反应，使得两性霉素b或其盐的药效和安全性均得到提高，从而有效杀灭隐球菌，治疗或预防隐球菌引起的相关疾病，如隐球菌性脑膜炎，此外，经实验验证，所述药物联合的杀菌效果和安全性优于目前临床使用的联用组合5-氟胞嘧啶与两性霉素b。
48、根据本发明的实施例，所述药物联合还可以进一步包括下列附加特征中的至少之一：
49、根据本发明的实施例，所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂包括环状缩肽类抗生素。
50、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素包括金担子素a、恩镰孢菌素、绿僵菌素、艾默德斯和镰孢真菌素中的至少之一。
51、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素包括金担子素a。
52、根据本发明的实施例，所述两性霉素b的盐包括下列中的至少之一：硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐。
53、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素和两性霉素b或其盐的质量比为(1：3)～(5：1)。
54、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素和两性霉素b或其盐的质量比为(1：2)～(4：1)。
55、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素和两性霉素b或其盐的质量比为1：2、1：1、2：1或4：1。根据本发明的一些具体实施例，肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b或其盐的质量比对于药物联合后的药效和安全性具有一定的影响，当所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b或其盐的质量比为1：2、1：1、2：1或4：1时，所述药物联合后对隐球菌的杀菌效果显著优，且不良反应得到进一步减少，药效和安全性均显著优于目前临床使用的联用组合5-氟胞嘧啶与两性霉素b。
56、根据本发明的实施例，所述药物联合进一步包括5-氟胞嘧啶和唑类抗真菌化合物中的至少之一作为第三活性成分。本领域技术人员可以理解，在所述药物联合时已有的成分已经具有较好的杀菌效果，具有较高的安全性时，如肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b或其盐对于隐球菌具有良好的杀菌效果和较高的安全性，将所述药物联合中加入本领域常规的对隐球菌具有较好杀伤效果的物质进行组合使用，同样对隐球菌具有较好的杀伤效果以及较高的安全性。
57、根据本发明的实施例，所述第一活性成分、第二活性成分和/或第三活性成分共同配制或分开配制。
58、根据本发明的实施例，所述第一活性成分、第二活性成分和/或第三活性成分单独或共同包含于脂质体内，所述脂质体的数量为一个或多个。
59、需要注意的是，所述药物联合包括在时间和/或空间上分开的联合，只要肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b或其盐能够共同作用以实现本发明的目的。例如，所述药物联合中所含的成分可以以整体施用于受试者或待测样本，或者分开施用于受试者或待测样本。当所述药物联合中所含的成分分开地施用于受试者或待测样本时，各个成分可以同时或依次施用于受试者或待测样本。
60、根据本发明的实施例，所述脂质体中包括磷脂。
61、根据本发明的实施例，所述磷脂包括卵磷脂。
62、根据本发明的实施例，所述卵磷脂包括大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂中的至少之一。
63、根据本发明的实施例，所述脂质体中进一步包括脑靶向配体。
64、根据本发明的实施例，所述脑靶向配体包括谷胱甘肽。
65、根据本发明的实施例，所述磷脂和脑靶向配体的质量比为2：3～1：1。
66、根据本发明的实施例，所述磷脂和脑靶向配体的质量比为5：6。
67、根据本发明的实施例，所述第一活性成分、第二活性成分和第三活性成分同时使用或分开使用。本领域技术人员可以理解，所述第一活性成分、第二活性成分和第三活性成分在使用时，可以单独使用，也可以同时使用，例如，单独使用第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分，或者同时使用第一活性成分和第二活性成分，或者同时使用第一活性成分和第三活性成分，或者同时使用第二活性成分、第三活性成分，或者同时使用第一活性成分、第二活性成分和第三活性成分。
68、根据本发明的实施例，所述第一活性成分、第二活性成分和第三活性成分中的至少之一为注射剂或口服制剂。所述第一活性成分、第二活性成分和第三活性成分中的至少之一可以是口服制剂、注射制剂、丸剂、缓控释制剂、植入剂或气雾剂等类型，并不受特别限制，在一些优选地实施方案中，所述第一活性成分、第二活性成分和第三活性成分中的至少之一为注射剂或口服制剂时，所述第一活性成分、第二活性成分和第三活性成分中的至少之一进行联合用药时各成分都能够有效的发挥治疗效果。
69、在本发明的第四方面，本发明提出了一种药盒。根据本发明的实施例，所述药盒包括：肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂作为第一活性成分和两性霉素b或其盐作为第二活性成分。如前所述，肌醇磷脂酰胺是真菌质膜的重要和保守成分，但单独使用肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂时，例如金担子素a，对隐球菌的杀菌效果极低，根据本发明实施例的所述药盒，由于肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂的加入，肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b之间相互作用，不仅增强了肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂对隐球菌肌醇磷脂酰胺合成的抑制能力，还可以有效延长两性霉素b或其盐在体内的药效时间，提高两性霉素b或其盐在体内的暴露量和脑组织中的剂量，降低其引起的不良反应，使得两性霉素b或其盐的药效和安全性均得到提高，从而有效杀灭隐球菌，治疗或预防隐球菌引起的相关疾病，如隐球菌性脑膜炎，此外，经实验验证，所述药盒的杀菌效果和安全性优于目前临床使用的联用组合5-氟胞嘧啶与两性霉素b。
70、根据本发明的实施例，所述药盒还可以进一步包括下列附加特征中的至少之一：
71、根据本发明的实施例，所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂包括环状缩肽类抗生素。
72、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素包括金担子素a、恩镰孢菌素、绿僵菌素、艾默德斯和镰孢真菌中的至少之一。
73、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素包括金担子素a。
74、根据本发明的实施例，所述两性霉素b的盐包括下列中的至少之一：硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐。
75、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素和两性霉素b或其盐的质量比为(1：3)～(5：1)。
76、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素和两性霉素b或其盐的质量比为(1：2)～(4：1)。
77、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素和两性霉素b或其盐的质量比为1：2、1：1、2：1或4：1。根据本发明的一些具体实施例，肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b或其盐的质量比对于药盒的药效和安全性具有一定的影响，当所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b或其盐的质量比为1：2、1：1、2：1或4：1时，所述药盒对隐球菌的杀菌效果显著优，且不良反应得到进一步减少，药效和安全性均显著优于目前临床使用的联用组合5-氟胞嘧啶与两性霉素b。
78、根据本发明的实施例，所述药盒进一步包括5-氟胞嘧啶和唑类抗真菌化合物中的至少之一作为第三活性成分。本领域技术人员可以理解，在所述药盒中已有物质(如肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b或其盐)具有较好的杀菌效果，如隐球菌，且具有较高的安全性时，将所述药盒中进一步加入本领域常规的对隐球菌具有较好杀伤效果的物质进行组合使用，同样对隐球菌具有较好的杀伤效果以及较高的安全性。
79、根据本发明的实施例，所述第一活性成分、第二活性成分和/或第三活性成分共同配制或分开配制。
80、根据本发明的实施例，所述第一活性成分、第二活性成分和/或第三活性成分单独或共同包含于脂质体内，所述脂质体的数量为一个或多个。根据一些具体的实施例，所述所述第一活性成分、第二活性成分和第三活性成分在使用时，可以单独包含于多个脂质体内使用，也可以同时包含于一个脂质体内进行使用，例如，单独使用第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分，或者同时使用第一活性成分和第二活性成分，或者同时使用第一活性成分和第三活性成分，或者同时使用第二活性成分、第三活性成分，或者同时使用第一活性成分、第二活性成分和第三活性成分。
81、根据本发明的实施例，所述脂质体中包括磷脂。
82、根据本发明的实施例，所述磷脂包括卵磷脂。
83、根据本发明的实施例，所述卵磷脂包括大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂中的至少之一。
84、根据本发明的实施例，所述脂质体中进一步包括脑靶向配体。
85、根据本发明的实施例，所述脑靶向配体包括谷胱甘肽。
86、根据本发明的实施例，所述磷脂和脑靶向配体的质量比为2：3～1：1。
87、根据本发明的实施例，所述磷脂和脑靶向配体的质量比为5：6。
88、根据本发明的实施例，所述第一活性成分、第二活性成分和第三活性成分同时使用或分开使用。需要注意的是，所述第一活性成分、第二活性成分和第三活性成分包括在时间和/或空间上分开的联合，只要肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b或其盐能够共同作用以实现本发明的目的。例如，所述药盒中所含的各活性成分可以以整体施用于受试者或待测样本，或者分开施用于受试者或待测样本。当所述药盒中所含的各活性成分分开地施用于受试者或待测样本时，各个成分可以同时或依次施用于受试者或待测样本。
89、根据本发明的实施例，所述第一活性成分、第二活性成分和第三活性成分中的至少之一为注射剂或口服制剂。根据本发明的实施例，所述药盒中的药物可以是口服制剂、注射制剂、丸剂、缓控释制剂、植入剂或气雾剂等类型，并不受特别限制，在一些优选地实施方案中，所述药盒中的药物为注射剂或口服制剂时，所述药盒中的药物能够有效的发挥治疗效果。
90、在本发明的第五方面，本发明提出了一种两性霉素b或其盐的给药方法。根据本发明的实施例，使肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂与所述两性霉素b或其盐联合用药。如前所述，肌醇磷脂酰胺是真菌质膜的重要和保守成分，但单独使用肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂时，例如金担子素a，对隐球菌的杀菌效果极低。两性霉素b在单独使用时易产生不良反应，且药效时间较短，根据本发明实施例的所述方法，由于肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂的加入，肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b之间相互作用，可以有效延长两性霉素b或其盐在体内的药效时间，提高两性霉素b或其盐在体内的暴露量和脑组织中的剂量，降低其引起的不良反应，使得两性霉素b或其盐的药效和安全性均得到提高，从而有效杀灭隐球菌，治疗或预防隐球菌引起的相关疾病，如隐球菌性脑膜炎，此外，经实验验证，所述给药方法的杀菌效果和安全性优于5-氟胞嘧啶与两性霉素b联合用药。
91、根据本发明的实施例，上述两性霉素b或其盐的给药方法还可以进一步包括下列附加技术特征中的至少之一：
92、根据本发明的实施例，所述联合用药包括将所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂与所述两性霉素b或其盐同时用药或者分开用药。
93、根据本发明的实施例，所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂包括环状缩肽类抗生素。
94、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素包括金担子素a、恩镰孢菌素、绿僵菌素、艾默德斯和镰孢真菌素中的至少之一。
95、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素包括金担子素a。
96、根据本发明的实施例，所述两性霉素b的盐包括下列中的至少之一：硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐。
97、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素和两性霉素b或其盐的施用质量比为(1：3)～(5：1)。
98、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素和两性霉素b或其盐的施用质量比为(1：2)～(4：1)。
99、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素和两性霉素b或其盐的施用质量比为1：2、1：1、2：1或4：1。
100、根据本发明的实施例，所述联合用药中进一步包括联合施用5-氟胞嘧啶和唑类抗真菌化合物中的至少之一。
101、根据本发明的实施例，所述5-氟胞嘧啶和唑类抗真菌化合物中的至少之一、环状缩肽类抗生素和两性霉素b或其盐同时用药或分开用药。
102、根据本发明的实施例，所述5-氟胞嘧啶和唑类抗真菌化合物中的至少之一、环状缩肽类抗生素和两性霉素b或其盐中的至少之一为注射剂或口服制剂。
103、在本发明的第六方面，本发明提出了一种延长两性霉素b或其盐半衰期的方法。根据本发明的实施例，使肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂与所述两性霉素b或其盐联合用药。如前所述，两性霉素b在单独使用时易产生不良反应，且药效时间较短，根据本发明实施例的所述方法，由于肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂的加入，肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b之间相互作用，可以有效延长两性霉素b或其盐在体内的药效时间，其半衰期得到延长，并提高两性霉素b或其盐在体内的暴露量和脑组织中的剂量，降低其引起的不良反应，使得两性霉素b或其盐的药效和安全性均得到提高。
104、根据本发明的实施例，上述延长两性霉素b或其盐半衰期的方法还可以进一步包括下列附加技术特征中的至少之一：
105、根据本发明的实施例，所述联合用药包括将所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂与所述两性霉素b或其盐同时用药或者分开用药。
106、根据本发明的实施例，所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂包括环状缩肽类抗生素。
107、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素包括金担子素a、恩镰孢菌素、绿僵菌素、艾默德斯和镰孢真菌素中的至少之一。
108、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素包括金担子素a。
109、根据本发明的实施例，所述两性霉素b的盐包括下列中的至少之一：硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐。
110、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素和两性霉素b或其盐的施用质量比为(1：3)～(5：1)。
111、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素和两性霉素b或其盐的施用质量比为(1：2)～(4：1)。
112、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素和两性霉素b或其盐的施用质量比为1：2、1：1、2：1或4：1。
113、根据本发明的实施例，所述联合用药中进一步包括联合施用5-氟胞嘧啶和唑类抗真菌化合物中的至少之一。
114、根据本发明的实施例，所述5-氟胞嘧啶和唑类抗真菌化合物中的至少之一、环状缩肽类抗生素和两性霉素b或其盐同时用药或分开用药。
115、根据本发明的实施例，所述5-氟胞嘧啶和唑类抗真菌化合物中的至少之一、环状缩肽类抗生素和两性霉素b或其盐中的至少之一为注射剂或口服制剂。
116、在本发明的第七方面，本发明提出了一种提高两性霉素b或其盐抑制隐球菌活性的方法。根据本发明的实施例，使肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂与所述两性霉素b或其盐联合用药。如前所述，两性霉素b在单独使用时易产生不良反应，且药效时间较短。根据本发明实施例的所述方法，肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b之间相互作用，显著增强了两性霉素b或其盐对隐球菌活性的抑制能力，使得在两性霉素b用药剂量相同时，肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂与所述两性霉素b或其盐联合用药相较于5-氟胞嘧啶与两性霉素b联合用药的抑菌效果得到提高，且安全性得到提高。
117、需要注意的是，所述“抑制隐球菌活性”不受特别限制，至少包括抑制隐球菌的增殖活性、分化活性、生长和代谢活性中的至少之一。
118、根据本发明的实施例，上述提高两性霉素b或其盐抑制隐球菌活性的方法还可以进一步包括下列附加技术特征中的至少之一：
119、根据本发明的实施例，所述联合用药包括将所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂与所述两性霉素b或其盐同时用药或者分开用药。
120、根据本发明的实施例，所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂包括环状缩肽类抗生素。
121、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素包括金担子素a、恩镰孢菌素、绿僵菌素、艾默德斯和镰孢真菌素中的至少之一。
122、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素包括金担子素a。
123、根据本发明的实施例，所述两性霉素b的盐包括下列中的至少之一：硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐。
124、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素和两性霉素b或其盐的施用质量比为(1：3)～(5：1)。
125、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素和两性霉素b或其盐的施用质量比为(1：2)～(4：1)。
126、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素和两性霉素b或其盐的施用质量比为1：2、1：1、2：1或4：1。
127、根据本发明的实施例，所述联合用药中进一步包括联合施用5-氟胞嘧啶和唑类抗真菌化合物中的至少之一。
128、根据本发明的实施例，所述5-氟胞嘧啶和唑类抗真菌化合物中的至少之一、环状缩肽类抗生素和两性霉素b或其盐同时用药或分开用药。
129、根据本发明的实施例，所述5-氟胞嘧啶和唑类抗真菌化合物中的至少之一、环状缩肽类抗生素和两性霉素b或其盐中的至少之一为注射剂或口服制剂。
130、在本发明的第八方面，本发明提出了一种提高肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂抑制新生隐球菌活性的方法。根据本发明的实施例，使所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂与两性霉素b或其盐联合用药。如前所述，肌醇磷脂酰胺是真菌质膜的重要和保守成分，但单独使用肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂时，例如金担子素a，对隐球菌的杀菌效果极低。根据本发明实施例的所述方法，肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b之间相互作用，显著增强了肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂对隐球菌肌醇磷脂酰胺合成酶的抑制能力，使得在两性霉素b用药剂量相同时，肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂与所述两性霉素b或其盐联合用药相较于5-氟胞嘧啶与两性霉素b联合用药的抑菌效果得到提高，且安全性得到提高。
131、需要注意的是，所述“抑制隐球菌活性”不受特别限制，至少包括抑制隐球菌的增殖活性、分化活性、生长和代谢活性中的至少之一。
132、根据本发明的实施例，上述提高肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂抑制新生隐球菌活性的方法还可以进一步包括下列附加技术特征中的至少之一：
133、根据本发明的实施例，所述联合用药包括将所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂与所述两性霉素b或其盐同时用药或者分开用药。
134、根据本发明的实施例，所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂包括环状缩肽类抗生素。
135、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素包括金担子素a、恩镰孢菌素、绿僵菌素、艾默德斯和镰孢真菌素中的至少之一。
136、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素包括金担子素a。
137、根据本发明的实施例，所述两性霉素b的盐包括下列中的至少之一：硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐。
138、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素和两性霉素b或其盐的施用质量比为(1：3)～(5：1)。
139、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素和两性霉素b或其盐的施用质量比为(1：2)～(4：1)。
140、根据本发明的实施例，所述环状缩肽类抗生素和两性霉素b或其盐的施用质量比为1：2、1：1、2：1或4：1。
141、根据本发明的实施例，所述联合用药中进一步包括联合施用5-氟胞嘧啶和唑类抗真菌化合物中的至少之一。
142、根据本发明的实施例，所述5-氟胞嘧啶和唑类抗真菌化合物中的至少之一、环状缩肽类抗生素和两性霉素b或其盐同时用药或分开用药。
143、根据本发明的实施例，所述5-氟胞嘧啶和唑类抗真菌化合物中的至少之一、环状缩肽类抗生素和两性霉素b或其盐中的至少之一为注射剂或口服制剂。
144、在本发明的第九方面，本发明提出了前面所述的药物组合物、单剂型制剂、药物联合或药盒在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防隐球菌感染的相关疾病。如前所述，所述药物组合物、单剂型制剂、药物联合或药盒均能够有效杀灭隐球菌、白念珠菌、近平滑念珠菌和少根根霉等，其中，正对治疗或预防隐球菌引起的相关疾病的效果较优，且经实验验证，所述药物组合物、单剂型制剂、药物联合或药盒的杀菌效果和安全性优于目前临床使用的联用组合5-氟胞嘧啶与两性霉素b。因此，包含上述物质的药物也同样具备上述效果。
145、根据本发明的实施例，所述隐球菌感染的相关疾病包括隐球菌性脑膜炎。根据本发明的一些具体实施例，上述药物具有较高安全性，且对于隐球菌性脑膜炎具有较高的杀伤能力。
1.一种药物组合物，其特征在于，包括：肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b或其盐。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂包括环状缩肽类抗生素；
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b或其盐的质量比为(1：3)～(5：1)；
4.根据权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步包括递送载体；
5.一种单剂型制剂，其特征在于，包括肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b或其盐，所述单剂型制剂包括1～45mg所述两性霉素b或其盐。
6.根据权利要求5所述的单剂型制剂，其特征在于，所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂包括环状缩肽类抗生素；
7.根据权利要求5所述的单剂型制剂，其特征在于，所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂和两性霉素b或其盐的质量比为(1：3)～(5：1)；
8.根据权利要求5～7任一项所述的单剂型制剂，其特征在于，所述单剂型进一步包括递送载体；
9.一种药物联合，其特征在于，包括：肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂作为第一活性成分和两性霉素b或其盐作为第二活性成分。
10.一种药盒，其特征在于，包括：肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂作为第一活性成分和两性霉素b或其盐作为第二活性成分。
11.根据权利要求9所述的药物联合或权利要求10所述的药盒，其特征在于，所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂包括环状缩肽类抗生素；
12.一种两性霉素b或其盐的给药方法，其特征在于，使肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂与所述两性霉素b或其盐联合用药。
13.一种延长两性霉素b或其盐半衰期的方法，其特征在于，使肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂与所述两性霉素b或其盐联合用药。
14.一种提高两性霉素b或其盐抑制新生隐球菌活性的方法，其特征在于，使肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂与所述两性霉素b或其盐联合用药。
15.一种提高肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂抑制新生隐球菌活性的方法，其特征在于，使所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂与两性霉素b或其盐联合用药。
16.根据权利要求12～15任一项所述的方法，其特征在于，所述联合用药包括将所述肌醇磷脂酰胺合成酶抑制剂与所述两性霉素b或其盐同时用药或者分开用药；
17.权利要求1～4任一项所述的药物组合物、权利要求5～8任一项所述的单剂型制剂、权利要求9或11所述的药物联合或权利要求10或11所述的药盒在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防隐球菌感染的相关疾病；
