本发明属于医药领域，具体涉及一种含核苷类似物的固体分散体及其制备方法、口服药物制剂、用途。
背景技术：
1、新冠病毒是一种具有包膜的单链rna病毒，为β属冠状病毒。与sars和mers类似，sars-cov-2基因组编码非结构蛋白：3c样蛋白酶(3-chymotrypsin-like protease，3clpro)、木瓜蛋白酶样蛋白酶(papain-likeprotease，plpro)、解旋酶(helicase)和rna依赖rna聚合酶(rna-dependent rna polymerase，rdrp)；结构蛋白：如棘突糖蛋白(spikeglycoprotein)和附属蛋白(accessory proteins)。
2、关于新冠药物研发，申请人前期研发了一种核苷类似物并申请了相关专利，具体可见专利cn202111083730.9。
3、申请人在对于专利cn202111083730.9所示的核苷类似物的后续开发中发现该核苷类似物采用普通的制剂制备成胶囊或片剂，在空腹给药时，当给药剂量增加至200mg后，人体暴露量不再呈线性，且存在较明显的食物效应，推测是由于溶解度的问题导致药物总体吸收和利用率不高，为保持一定的血药浓度需要给药量的提升，而给药量的提升会增大代谢负担，导致未知副作用的发生概率提高，存在较大的风险。
4、在药学领域中，因为一般的物理稳定性、api(活性药物成分)化学、低吸湿性、更简单的对照试验、制剂的稳健性和易于实施、纯化步骤，其中活性成分处于结晶形式的制剂通常是第一意图制剂。但是，所述活性成分可能遇到溶解度问题，即在水溶液中具有差的溶解度。所述差溶解度的主要缺点是，如果药物在胃肠系统中保持未溶解，那么活性成分不能充分被吸收，影响治疗效果。
5、因此，需要提供用于改善核苷类似物的溶解度的新手段。
技术实现思路
1、针对现有式ⅰ所示的化合物存在溶解度不足，影响药物吸收的问题，本发明提供了一种含核苷类似物的固体分散体及其制备方法、口服药物制剂、用途。
2、本发明解决上述技术问题所采用的技术方案如下：
3、一方面，本发明提供了一种含核苷类似物的固体分散体，所述固体分散体呈颗粒状，包括式ⅰ所示的化合物和聚合物载体，所述式ⅰ所示的化合物以无定形和/或分子态均匀分散在聚合物载体中；
4、
5、其中：r1选自h、d、氟原子或氯原子；
6、r2、r3、r4、r5各自独立地选自h、d、卤素原子、r6、r7、oh、-or6、-or7、-nh2、-nhr6、-nhr7、-nr7r8、sh、-sr7、-ssr7、ser7、l型氨基酸酯或d型氨基酸酯；
7、r6独立地选自-c(＝o)r7、-c(＝o)or7、-c(＝o)nhr7、-c(＝o)nr7r8、-ch2oc(＝o)or7、-ch2oc(＝o)nhr7、-ch2oc(＝o)nr7r8、-c(＝o)sr7、-c(＝s)r7、-s(＝o)r7或-s(＝o)2r7；r7和r8选自取代或未取代的c1-c10烷基、取代或未取代的c3-c10环烷基、取代或未取代的c3-c10环烯基、取代或未取代的c3-c10环炔基、取代或未取代的c2-c10烯基、取代或未取代的c2-c10炔基、取代或未取代的c6-c20芳基、取代或未取代的c3-c20杂环基、取代或未取代的c6-c20芳烷基，或其中任意一种的氘代物；
8、r9选自h或f。
9、可选的，以重量份计，所述固体分散体包括以下重量组分：
10、式ⅰ所示的化合物70～130份和聚合物载体100～400份。
11、可选的，以重量份计，所述固体分散体包括以下重量组分：
12、式ⅰ所示的化合物80～120份和聚合物载体200～300份。
13、可选的，所述固体分散体为粉末颗粒状，由所述式ⅰ所示的化合物和所述聚合物载体组成粉末颗粒。
14、可选的，所述固体分散体为雾化干燥制剂。
15、可选的，所述固体分散体为多孔颗粒状，所述固体分散体还包括多个粒子核以及连接于与多个粒子核之间的固体桥，所述粒子核包括甘露醇以及覆盖于所述甘露醇表面的粘结层，所述粘结层和所述固体桥均包括所述式ⅰ所示的化合物和所述聚合物载体。
16、可选的，以重量份计，所述固体分散体包括以下重量组分：
17、式ⅰ所示的化合物70～130份、聚合物载体100～400份和甘露醇100～600份。
18、可选的，以重量份计，所述固体分散体包括以下重量组分：
19、式ⅰ所示的化合物80～120份、聚合物载体200～300份和甘露醇200～400份。
20、可选的，所述聚合物载体为水溶性聚合物。
21、可选的，所述聚合物载体包括n-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物，纤维素酯，纤维素醚，高分子量聚环氧烷，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，乙酸乙烯酯聚合物，聚乙二醇、聚乙烯基己内酰胺和聚乙酸乙烯酯的接枝共聚物，寡糖和多糖，和/或它们的混合物。
22、可选的，所述聚合物载体包括共聚维酮、聚维酮、聚乙二醇/聚乙烯基己内酰胺/聚乙酸乙烯酯接枝共聚物、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物中的一种或多种。
23、可选的，所述聚合物载体包括va64型共聚维酮、聚维酮、soluplus、hpmcas mg、hpmcp hp-55和eudragit l100-55中的一种或多种。
24、可选的，所述式ⅰ所示的化合物为式ⅱ所示的化合物：
25、
26、
27、其中，r1选自h、d、氟原子或氯原子；
28、所述r7选自苯基、2-丙基、甲基、乙基、-ch2cf3、1-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、辛基、萘基、四氢-2h-吡喃基和1-甲基哌啶基。
29、可选的，所述式ⅰ所示的化合物为式ⅱ所示的化合物：
30、
31、其中，r1选自h、d、氟原子或氯原子；
32、所述r7选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
33、可选的，所述式ⅰ所示的化合物包括以下化合物的一种或多种：
34、
35、
36、
37、
38、再一方面，本发明提供了如上所述的固体分散体的制备方法，包括以下操作步骤：
39、将式ⅰ所示的化合物溶解在溶剂中从而得到溶液；
40、在溶液中加入聚合物载体分散得到混合物；
41、对混合物进行喷雾操作；
42、蒸发所述溶剂以得到固体分散体。
43、可选的，在喷雾操作的过程中，通过喷嘴将混合物雾化喷出形成悬浮液滴，对悬浮液滴加热干燥，得到粉末状的固体分散体。
44、可选的，在喷雾操作的过程中，通过喷嘴将混合物雾化喷出至处于流化状态的甘露醇表面，雾化的液滴润湿并聚集在甘露醇的外周且溶剂蒸发形成粒子核，连续喷入混合物在粒子核表面产生架桥作用，使粒子核相互结合得到多孔颗粒结构的固体分散体。
45、再一方面，本发明提供了一种口服药物制剂，包括辅料和如上所述的固体分散体。
46、可选的，所述口服药物制剂为胶囊剂或片剂。
47、再一方面，本发明提供了如上所述的固体分散体或如上所述的口服药物制剂在制备用于预防、缓解或治疗冠状病毒感染，或其同源变异病毒的复制或繁殖及其所产生的细胞病变效应的产品中的用途。
48、可选的，所述冠状病毒包括：mhv-a59、hcov-229e、hcov-oc43、hcov-nl63、hcov-hku1、sars-cov，mers-cov、sars-cov-2、小鼠肝炎病毒、猫传染性腹膜炎病毒、犬冠状病毒、牛冠状病毒、禽传染性支气管炎病毒或猪冠状病毒。
49、根据本发明提供的含核苷类似物的固体分散体，针对式ⅰ所示的化合物所存在的溶解度不足的问题，将式ⅰ所示的化合物以无定形和/或分子态均匀分散在聚合物载体中，能够有效保证式ⅰ所示的化合物处于分散状态，抑制式ⅰ所示的化合物的结晶，提高药物通过口服后的溶解度和溶出速度，提高式ⅰ所示的化合物的生物利用度。
1.一种含核苷类似物的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体呈颗粒状，包括式ⅰ所示的化合物和聚合物载体，所述式ⅰ所示的化合物以无定形和/或分子态均匀分散在聚合物载体中；
2.根据权利要求1所述的含核苷类似物的固体分散体，其特征在于，以重量份计，所述固体分散体包括以下重量组分：
3.根据权利要求1或2所述的含核苷类似物的固体分散体，其特征在于，以重量份计，所述固体分散体包括以下重量组分：
4.根据权利要求1所述的含核苷类似物的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体为粉末颗粒状，由所述式ⅰ所示的化合物和所述聚合物载体组成粉末颗粒。
5.根据权利要求4所述的含核苷类似物的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体为雾化干燥制剂。
6.根据权利要求1所述的含核苷类似物的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体为多孔颗粒状，所述固体分散体还包括多个粒子核以及连接于与多个粒子核之间的固体桥，所述粒子核包括甘露醇以及覆盖于所述甘露醇表面的粘结层，所述粘结层和所述固体桥均包括所述式ⅰ所示的化合物和所述聚合物载体。
7.根据权利要求6所述的含核苷类似物的固体分散体，其特征在于，以重量份计，所述固体分散体包括以下重量组分：
8.根据权利要求7所述的含核苷类似物的固体分散体，其特征在于，以重量份计，所述固体分散体包括以下重量组分：
9.根据权利要求1所述的含核苷类似物的固体分散体，其特征在于，所述聚合物载体为水溶性聚合物。
10.根据权利要求1或9所述的含核苷类似物的固体分散体，其特征在于，所述聚合物载体包括n-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物，纤维素酯，纤维素醚，高分子量聚环氧烷，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，乙酸乙烯酯聚合物，聚乙二醇、聚乙烯基己内酰胺和聚乙酸乙烯酯的接枝共聚物，寡糖和多糖，和/或它们的混合物。
11.根据权利要求10所述的含核苷类似物的固体分散体，其特征在于，所述聚合物载体包括共聚维酮、聚维酮、聚乙二醇/聚乙烯基己内酰胺/聚乙酸乙烯酯接枝共聚物、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物中的一种或多种。
12.根据权利要求11所述的含核苷类似物的固体分散体，其特征在于，所述聚合物载体包括va64型共聚维酮、聚维酮、soluplus、hpmcas mg、hpmcp hp-55和eudragit l100-55中的一种或多种。
13.根据权利要求1所述的含核苷类似物的固体分散体，其特征在于，所述式ⅰ所示的化合物为式ⅱ所示的化合物：
14.根据权利要求1所述的含核苷类似物的固体分散体，其特征在于，所述式ⅰ所示的化合物为式ⅱ所示的化合物：
15.根据权利要求1所述的含核苷类似物的固体分散体，其特征在于，所述式ⅰ所示的化合物包括以下化合物的一种或多种：
16.如权利要求1-15任意一项所述的固体分散体的制备方法，其特征在于，包括以下操作步骤：
17.根据权利要求16所述的固体分散体的制备方法，其特征在于，在喷雾操作的过程中，通过喷嘴将混合物雾化喷出形成悬浮液滴，对悬浮液滴加热干燥，得到粉末状的固体分散体。
18.根据权利要求16所述的固体分散体的制备方法，其特征在于，在喷雾操作的过程中，通过喷嘴将混合物雾化喷出至处于流化状态的甘露醇表面，雾化的液滴润湿并聚集在甘露醇的外周且溶剂蒸发形成粒子核，连续喷入混合物在粒子核表面产生架桥作用，使粒子核相互结合得到多孔颗粒结构的固体分散体。
19.一种口服药物制剂，其特征在于，包括辅料和如权利要求1～15任意一项所述的固体分散体。
20.根据权利要求19所述的口服药物制剂，其特征在于，所述口服药物制剂为胶囊剂或片剂。
21.如权利要求1～15任意一项所述的固体分散体或权利要求19～20任意一项所述的口服药物制剂在制备用于预防、缓解或治疗冠状病毒感染，或其同源变异病毒的复制或繁殖及其所产生的细胞病变效应的产品中的用途。
22.根据权利要求21所述的用途，其特征在于，所述冠状病毒包括：mhv-a59、hcov-229e、hcov-oc43、hcov-nl63、hcov-hku1、sars-cov，mers-cov、sars-cov-2、小鼠肝炎病毒、猫传染性腹膜炎病毒、犬冠状病毒、牛冠状病毒、禽传染性支气管炎病毒或猪冠状病毒。
