本发明属于医药化学领域，具体涉及一种大环类化合物、其药物组合物及其应用。
背景技术：
1、阳离子通道(诸如瞬时受体电位(trp)阳离子通道亚家族c成员5(trpc5))调节钙和钠离子跨细胞膜的通量。钠和钙的内流导致细胞去极化。这增加了电压门控离子通道将达到激活所需阈值的可能性。因此，非选择性阳离子通道的激活可以增加电兴奋性并且增加电压依赖性事件的频率。电压依赖性事件包括但不限于神经元动作电位、心脏动作电位、平滑肌收缩、心肌收缩、和骨骼肌收缩。
2、由非选择性阳离子通道(诸如trpc5)的激活引起的钙内流也改变细胞内游离钙的浓度。钙是在细胞内普遍存在的第二信使分子，并且细胞内钙水平的变化对信号转导和基因表达具有深远的影响。因此，非选择性阳离子通道(诸如trpc5)的激活可以导致基因表达和细胞表型的变化。基因表达事件包括但不限于编码细胞表面受体、离子通道和激酶的mrna的产生。基因表达的这些变化可以导致在所述细胞中的过度兴奋。
3、抑制含有trpc5的离子通道的化合物例如可用于通过调节trpc5的活性来治疗病症(诸如神经精神病性障碍、神经退行性障碍、肾病和癫痫障碍)，所述trpc5可以以同多聚形式以及与其他离子通道(诸如trpc1或trpc3)的异多聚形式(即，trpc4和trpc1-trpc4-trpc5)存在。
4、目前为止，仅开发了少数trpc5抑制剂，包括pico145(picomolar,selective,andsubtype-specific small-molecule inhibition of trpc1/4/5channels.journal ofbiological chemistry 292,8158-8173)、hc-070(treatment with hc-070,a potentinhibitor of trpc4 and trpc5,leads to anxiolytic and antidepressant effectsin mice.plos one 13,e0191225.)、盐酸克立咪唑(clemizole hydrochloride is anovel and potent inhibitor of transient receptor potential channeltrpc5.molecular pharmacology 86,514-521.)、ml204(identification of ml204,anovel potent antagonist that selectively modulates native trpc4/c5 ionchannels.journal of biological chemistry 286,33436-33446.)、m084(identification and optimization of 2-aminobenzimidazolederivatives as novelinhibitors of trpc4 and trpc5 channels.british journal of pharmacology 172,3495-3509.)、ac1903(design,synthesis and characterization of novel n-heterocyclic-1-benzyl-1h-benzo[d]imidazole-2-amines as selective trpc5inhibitors leading to the identification of the selective compound,ac1903.bioorganic&medicinal chemistry letters 29,155-159.)、am-12(natural andsynthetic flavonoid modulation of trpc5 channels.british journal ofpharmacology 173,562-574.)和gfb-8438(discovery of a potent and selectivetrpc5 inhibitor,efficacious in a focal segmental glomerulosclerosis model.acsmedicinal chemistry letters 10,1579-1585.)。在pico145被发现之前，最有效和特异性的抑制剂是ml204，但最近的一项研究表明，这是一种相对较差的异质体trpc5抑制剂(na+entry through heteromeric trpc4/c1 channels mediates(-)englerin a-inducedcytotoxicity in synovial sarcoma cells.scientific reports 7,16988.)。ac1903在体内可以区分同源的trpc4和trpc5通道。然而，其相对较低的效力和对不同异聚体trpc5的影响不明确，限制了其目前的使用(a small-molecule inhibitor of trpc5 ionchannels suppresses progressive kidney disease in animal models.science 358,1332-1336)。目前，最有希望进行功能研究的trpc5抑制剂是pico145，gfb-887和hc-070。它们是同质和异质trpc5的选择性和亚型特异性抑制剂，具有口服生物利用度，适用于体内研究(remarkable progress with small-molecule modulation of trpc1/4/5channels:implications for understanding the channels in health and disease.cells 7,52；safety and efficacy of gfb-887,a trpc5channel inhibitor,in patients withfocal segmental glomerulosclerosis,treatment-resistant minimal changedisease,or diabetic nephropathy:traction-2trial design.kidney internationalreports,10,2575-2584；pico145-powerful new tool for trpc1/4/5channels.channels(austin)11,362-364.)。
技术实现思路
1、本发明要解决的技术问题是针对现有技术中trpc5抑制剂缺乏的问题，提供一种结构新颖的大环类化合物、其药物组合物及其应用。本发明所述的大环类化合物显示出了良好的trpc5抑制活性。
2、本发明是通过以下方法来解决上述技术问题的。
3、本发明提供一种如式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其同位素化合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐的溶剂化物，
4、
5、其中，
6、为苯环或杂原子选自n、o和s的一种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个的5-6元杂芳环；
7、n1和n2独立地为0或1；
8、l1为-(ch2)n-，n为1、2或3，-(ch2)n-中的1个、2个或3个-ch2-任选被选自以下基团的1种或多种替换：-nl1-1-、-o-或-s-，l1-1为h或c1-c6烷基；
9、r1为c6-c10芳基、5-10元杂芳基、c3-c8环烷基、3-8元杂环烷基、被1个、2个或3个r1-1取代的c6-c10芳基或被1个、2个或3个r1-2取代的5-10元杂芳基、被1个、2个或3个r1-3取代的c3-c8环烷基或被被1个、2个或3个r1-4取代的3-8元杂环烷基，其中，每一“5-10元杂芳基”和每一“3-8元杂环烷基”中，杂原子选自n、o和s的一种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个；
10、r1-1、r1-2、r1-3和r1-4独立地为卤素、-cn、-oh、-nr1-1-1r1-1-2、-c(＝o)h、-c(＝o)nr1-1-1r1-1-2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、被1个、2个或3个卤素取代的c1-c6烷基或被1个、2个或3个卤素取代的c1-c6烷氧基；
11、r1-1-1和r1-1-2独立地为h或c1-c6烷基；
12、l3为连接键；
13、或者l3为
14、其中，x1为连接键、-ch2-、-nrx-1-、-o-或-s-；rx-1为h或c1-c6烷基；
15、为c6-c10芳环或杂原子选自n、o和s的一种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个的5-10元杂芳环；
16、n3为0、1、2或3；
17、r2独立地为卤素、-cn、-oh、-nr2-1r2-2、-c(＝o)h、-c(＝o)nr2-1r2-2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、被1个、2个或3个卤素取代的c1-c6烷基或被1个、2个或3个卤素取代的c1-c6烷氧基；r2-1和r2-2独立地为h或c1-c6烷基；
18、r3为c1-c6烷基、被1个、2个或3个r3-1取代的c1-c6烷基、被1个、2个或3个r3-2取代的c2-c6烯基或被1个、2个或3个r3-3取代的c2-c6炔基；
19、r3-1、r3-2和r3-3各自独立地为氘、卤素、-oh、-od、-nr3-1-1r3-1-2或-c(＝o)h；
20、r3-1-1和r3-1-2独立地为h或c1-c6烷基；
21、l2为-(ch2)m-，m为4、5、6、7、8、9、10、11、12或13，-(ch2)m-中的1个、2个或3个-ch2-任选被选自-nrl-1-、-o-、-s-、-ch＝ch-、c3-c8亚环烷基和3-12元亚杂环烷基的一种或多种基团替换，其中，所述的3-12元亚杂环烷基中，杂原子选自n、o和s的一种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个；
22、rl-1独立地为h或c1-c6烷基。
23、在本发明某一方案中，l2为其中a侧与相连。
24、在本发明某一方案中，r3为
25、在本发明某一方案中，所述同位素化合物为氘代化合物；优选的，所述氘代化合物氘代的位置在r3；更优选的，所述氘代化合物氘代的位置在r3上的c1-c6烷基或r3-1上的羟基。
26、在本发明某一方案中，每一“c2-c6烯基”可独立地为乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基或戊烯基，例如乙烯基、
27、在本发明某一方案中，每一“c2-c6烷基”可独立地为乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基，例如乙炔基、
28、在本发明某一方案中，为苯环或杂原子选自n、o和s的一种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个的5-6元杂芳环；
29、n1和n2独立地为0或1；
30、l1为-(ch2)n-，n为1、2或3
31、r1为c6-c10芳基、5-10元杂芳基、被1个、2个或3个r1-1取代的c6-c10芳基或被1个、2个或3个r1-2取代的5-10元杂芳基，其中，每一“5-10元杂芳基”中，杂原子选自n、o和s的一种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个；
32、r1-1和r1-2独立地为卤素、-cn、-oh、-nr1-1-1r1-1-2、-c(＝o)h、-c(＝o)nr1-1-1r1-1-2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、被1个、2个或3个卤素取代的c1-c6烷基或被1个、2个或3个卤素取代的c1-c6烷氧基；
33、r1-1-1和r1-1-2独立地为h或c1-c6烷基；
34、l3为连接键；
35、或者l3为
36、其中，x1与相连，与l2相连；
37、x1为连接键、-ch2-、-nrx-1-、-o-或-s-；rx-1为h或c1-c6烷基；
38、为c6-c10芳环或杂原子选自n、o和s的一种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个的5-10元杂芳环；
39、n3为0、1、2或3；
40、r2独立地为卤素、-cn、-oh、-nr2-1r2-2、-c(＝o)h、-c(＝o)nr2-1r2-2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、被1个、2个或3个卤素取代的c1-c6烷基或被1个、2个或3个卤素取代的c1-c6烷氧基；r2-1和r2-2独立地为h或c1-c6烷基；
41、r3为c1-c6烷基或被1个、2个或3个r3-1取代的c1-c6烷基、被1个、2个或3个r3-2取代的c2-c6烯基或被1个、2个或3个r3-3取代的c2-c6炔基；
42、r3-1、r3-2和r3-3各自独立地为氘、卤素、-oh、-od、-nr3-1-1r3-1-2或-c(＝o)h；
43、r3-1-1和r3-1-2独立地为h或c1-c6烷基；
44、l2为-(ch2)m-，m为4、5、6、7、8、9、10、11、12或13，-(ch2)m-中的1个、2个或3个-ch2-任选被选自-nrl-1-、-o-、-s-、-ch＝ch-、c3-c8亚环烷基和3-12元亚杂环烷基的一种或多种基团替换，其中，所述的3-12元亚杂环烷基中，杂原子选自n、o和s的一种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个；
45、rl-1独立地为h或c1-c6烷基。
46、在本发明某一方案中，为
47、l1为-ch2-；
48、r1为被1个r1-1取代的苯基，r1-1为卤素，且r1-1位于l1的对位或间位；
49、l3为x1为连接键、-ch2-或o，为苯环或5-6元杂芳环，n3为0或1，r2为卤素或被1个、2个或3个卤素取代的c1-c6烷基；
50、l2为以下方案中的任一种：
51、i：l2为-(ch2)m-1-o-a、-(ch2)m-2-o-ch2-a或-(ch2)m-2-nrl-1-ch2-a，m为m为6、7或8，-(ch2)m-1-或-(ch2)m-2-中的1个-ch2-可任选被nrl-1或o替换，其中，a侧与相连；
52、ii：l2为-ch2-(ch2)m-2-o-a，m为5、6或7，-(ch2)m-2-中，至少1个-ch2-被替换为-ch＝ch-，a侧与相连；
53、r3为被1个、2个或3个r3-1取代的c1-c6烷基、被1个、2个或3个r3-2取代的c2-c6烯基或被1个、2个或3个r3-3取代的c2-c6炔基；
54、r3-1、r3-2和r3-3各自独立地为氘、卤素、-oh、-od、-nr3-1-1r3-1-2或-c(＝o)h；
55、r3-1-1和r3-1-2独立地为c1-c6烷基。
56、在本发明某一方案中，为
57、l1为-ch2-；
58、r1为被1个r1-1取代的苯基，r1-1为卤素，且r1-1位于l1的对位或间位；
59、l3为x1为连接键或-ch2-，为苯环或5-6元杂芳环，n3为0或1，r2为卤素或被1个、2个或3个卤素取代的c1-c6烷基；
60、l2为以下方案中的任一种：
61、i：l2为-(ch2)m-1-o-a、-(ch2)m-2-o-ch2-a或-(ch2)m-2-nrl-1-ch2-a，m为m为6、7或8，-(ch2)m-1-或-(ch2)m-2-中的1个-ch2-可任选被nrl-1或o替换，其中，a侧与相连；
62、ii：l2为-ch2-(ch2)m-2-o-a，m为5、6或7，-(ch2)m-2-中，至少1个-ch2-被替换为-ch＝ch-，a侧与相连；
63、r3为被1个、2个或3个r3-1取代的c1-c6烷基、被1个、2个或3个r3-2取代的c2-c6烯基或被1个、2个或3个r3-3取代的c2-c6炔基；
64、r3-1、r3-2和r3-3各自独立地为氘、卤素、-oh或-od。
65、在本发明某一方案中，如上所述如式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其药学上可接受的盐的溶剂化物，
66、
67、其中，
68、为苯环或杂原子选自n、o和s的一种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个的5-6元杂芳环；
69、n1和n2独立地为0或1；
70、l1为-(ch2)n-，n为1、2或3，-(ch2)n-中的1个、2个或3个-ch2-任选被选自以下基团的1种或多种替换：-nl1-1-、-o-或-s-，l1-1为h或c1-c6烷基；
71、r1为c6-c10芳基、5-10元杂芳基、c3-c8环烷基、3-8元杂环烷基、被1个、2个或3个r1-1取代的c6-c10芳基、被1个、2个或3个r1-2取代的5-10元杂芳基、被1个、2个或3个r1-3取代的c3-c8环烷基或被被1个、2个或3个r1-4取代的3-8元杂环烷基，其中，每一“5-10元杂芳基”和每一“3-8元杂环烷基”中，杂原子选自n、o和s的一种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个，
72、r1-1、r1-2、r1-3和r1-4独立地为卤素、-cn、-oh、-nr1-1-1r1-1-2、-c(＝o)h、-c(＝o)nr1-1-1r1-1-2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、被1个、2个或3个卤素取代的c1-c6烷基或被1个、2个或3个卤素取代的c1-c6烷氧基；
73、r1-1-1和r1-1-2独立地为h或c1-c6烷基；
74、l3为连接键；
75、或者l3为
76、其中，x1与相连，与l2相连；
77、x1为-ch2-、-nrx-1-、-o-或-s-；rx-1为h或c1-c6烷基；
78、为c6-c10芳环或杂原子选自n、o和s的一种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个的5-10元杂芳环；
79、n3为0、1、2或3；
80、r2独立地为卤素、-cn、-oh、-nr2-1r2-2、-c(＝o)h、-c(＝o)nr2-1r2-2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、被1个、2个或3个卤素取代的c1-c6烷基或被1个、2个或3个卤素取代的c1-c6烷氧基；r2-1和r2-2独立地为h或c1-c6烷基；
81、r3为c1-c6烷基或被1个、2个或3个r3-1取代的c1-c6烷基；
82、r3-1独立地为卤素、-oh、-nr3-1-1r3-1-2或-c(＝o)h；
83、r3-1-1和r3-1-2独立地为h或c1-c6烷基；
84、l2为-(ch2)m-，m为4、5、6、7、8、9或10，-(ch2)m-中的1个、2个或3个-ch2-任选被选自-nrl-1-、-o-、-s-、-ch＝ch-、c3-c8亚环烷基和3-12元亚杂环烷基的一种或多种基团替换，其中，所述的3-12元亚杂环烷基中，杂原子选自n、o和s的一种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个；
85、rl-1独立地为h或c1-c6烷基。
86、在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其药学上可接受的盐的溶剂化物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本发明任一方案所述(简称“在本发明某一方案中”)。
87、在本发明某一方案中，
88、为苯环或杂原子选自n、o和s的一种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个的5-6元杂芳环；
89、n1和n2独立地为0或1；
90、l1为-(ch2)n-，n为1、2或3
91、r1为c6-c10芳基、5-10元杂芳基、被1个、2个或3个r1-1取代的c6-c10芳基或被1个、2个或3个r1-2取代的5-10元杂芳基，其中，每一“5-10元杂芳基”中，杂原子选自n、o和s的一种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个；
92、r1-1和r1-2独立地为卤素、-cn、-oh、-nr1-1-1r1-1-2、-c(＝o)h、-c(＝o)nr1-1-1r1-1-2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、被1个、2个或3个卤素取代的c1-c6烷基或被1个、2个或3个卤素取代的c1-c6烷氧基；
93、r1-1-1和r1-1-2独立地为h或c1-c6烷基；
94、l3为连接键；
95、或者l3为
96、其中，x1与相连，与l2相连；
97、x1为-ch2-、-nrx-1-、-o-或-s-；rx-1为h或c1-c6烷基；
98、为c6-c10芳环或杂原子选自n、o和s的一种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个的5-10元杂芳环；
99、n3为0、1、2或3；
100、r2独立地为卤素、-cn、-oh、-nr2-1r2-2、-c(＝o)h、-c(＝o)nr2-1r2-2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、被1个、2个或3个卤素取代的c1-c6烷基或被1个、2个或3个卤素取代的c1-c6烷氧基；r2-1和r2-2独立地为h或c1-c6烷基；
101、r3为c1-c6烷基或被1个、2个或3个r3-1取代的c1-c6烷基；
102、r3-1独立地为卤素、-oh、-nr3-1-1r3-1-2或-c(＝o)h；
103、r3-1-1和r3-1-2独立地为h或c1-c6烷基；
104、l2为-(ch2)m-，m为4、5、6、7、8、9或10，-(ch2)m-中的1个、2个或3个-ch2-任选被选自-nrl-1-、-o-、-s-、-ch＝ch-、c3-c8亚环烷基和3-12元亚杂环烷基的一种或多种基团替换，其中，所述的3-12元亚杂环烷基中，杂原子选自n、o和s的一种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个；
105、rl-1独立地为h或c1-c6烷基。
106、在本发明某一方案中，每一“5-6元杂芳环”可独立地为杂原子选自n、o和s的一种或多种，杂原子个数为1个或2个的5-6元杂芳环，例如吡咯环、噻吩环、呋喃环、吡唑环、咪唑环、噻唑环、噁唑环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环，例如吡唑环或咪唑环。
107、在本发明某一方案中，每一“c6-c10芳基”可独立地为苯基或萘基。
108、在本发明某一方案中，每一“5-10元杂芳基”可独立地为杂原子选自n、o和s的一种或多种，杂原子个数为1个或2个的5-6元杂芳基，例如吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，例如噻唑基、噁唑基或吡啶基，进一步例如
109、在本发明某一方案中，每一“卤素”可独立地为f、cl、br或i，例如f或cl。
110、在本发明某一方案中，每一“c1-c6烷基”可独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
111、在本发明某一方案中，每一“c1-c6烷氧基”可独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
112、在本发明某一方案中，每一“5-10元杂芳环”可独立地为杂原子选自n、o和s的一种或多种，杂原子个数为1个或2个的5-10元杂芳环，例如吡咯环、噻吩环、呋喃环、吡唑环、咪唑环、噻唑环、噁唑环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、喹啉环、异喹啉环或吲哚环，例如吡啶环。
113、在本发明某一方案中，每一“c3-c8亚环烷基”可独立地为亚环丙烷基、亚环丁烷基、亚环戊烷基或亚环己烷基。
114、在本发明某一方案中，每一“3-12元亚杂环烷基”可独立地为杂原子选自n和o的一种或两种，杂原子个数为1个或2个的4-6元单环亚杂环烷基或7-11元的并环、桥环或螺环亚杂环烷基，优选为杂原子选自n和o的一种或两种，杂原子个数为1个或2个的4-6元单环亚杂环烷，例如亚氮杂环丁烷基、亚氧杂环丁烷基、亚四氢吡咯基、亚四氢咪唑基、亚四氢吡唑基、亚四氢吡喃基、哌啶基、亚吗啉基或亚哌嗪基。
115、在本发明某一方案中，每一“c3-c8环烷基”可独立地为环丙基、环丁基、环戊或环己基。
116、在本发明某一方案中，每一“3-8元杂环烷基”可独立地为杂原子选自n和o的一种或两种，杂原子个数为1个或2个的4-6元杂环烷基，例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。
117、在本发明某一方案中，为苯环或“杂原子为n，杂原子的个数为1个、2个或3个”的5元杂芳环；较佳地，为苯环或含有两个n原子的5元杂芳环；更佳地，为含有两个n原子的5元杂芳环。
118、在本发明某一方案中，为优选为
119、在本发明某一方案中，l1在上的连接位点与l3在上的连接位点相邻，且l1在上的连接位点与中标“b”的原子相邻。
120、在本发明某一方案中，为例如进一步例如
121、优选为
122、在本发明某一方案中，l1为-ch2-。
123、在本发明某一方案中，r1为5-10元杂芳基或被1个、2个或3个r1-1取代的c6-c10芳基，r1-1为卤素(例如f或cl)；较佳地，r1为“杂原子选自n、o和s的一种或两种，杂原子的个数为1个或2个的5-6元杂芳基”或被1个r1-1取代的苯基，r1-1为卤素(例如f或cl)，且r1-1位于l1的对位或间位；更佳地，r1为被1个r1-1取代的苯基，r1-1为卤素(例如f或cl)，且r1-1位于l1的对位或间位。
124、在本发明某一方案中，r1为例如
125、在本发明某一方案中，当l3为时，x1在上的连接位点与l2在上的连接位点相隔一个环原子。
126、在本发明某一方案中，当l3为时，
127、x1为-o-或-ch2-，例如-o-；
128、n3为0或1；
129、r2为卤素或被1个、2个或3个卤素取代的c1-c6烷基，例如cl、f或cf3；
130、为苯环或5-6元杂芳环，优选为苯环或“杂原子为n，杂原子的个数为1个或2个的5-6元杂芳环”，例如
131、在本发明某一方案中，当l3为时，为例如更例如
132、在本发明某一方案中，l2为以下方案中的任一种：
133、i：l2为-(ch2)m-，m为6、7或8，-(ch2)m-中的1个或2个-ch2-被独立地替换为nrl-1或o，rl-1独立地为h或c1-c6烷基；较佳地，l2为-(ch2)m-1-o-、-(ch2)m-2-o-ch2-或-(ch2)m-2-nrl-1-ch2-，-(ch2)m-1-或-(ch2)m-2-中的1个-ch2-可任选被nrl-1或o替换；更佳地，l2为-(ch2)m-1-o-a、-(ch2)m-2-o-ch2-a或-(ch2)m-2-nrl-1-ch2-a，-(ch2)m-1-或-(ch2)m-2-中的1个-ch2-可任选被nrl-1或o替换，其中，a侧与相连；
134、ii：l2为-(ch2)m-，m为5、6、7、8或9，-(ch2)m-中，至少1个-ch2-被替换为-ch＝ch-；较佳地，l2为-(ch2)m-1-o-，-(ch2)m-1-中，至少1个-ch2-被替换为-ch＝ch-；更佳地，l2为-ch2-(ch2)m-2-o-，-(ch2)m-2-中，至少1个-ch2-被替换为-ch＝ch-；例如，l2为-ch2-(ch2)m-2-o-a，-(ch2)m-2-中，至少1个-ch2-被替换为-ch＝ch-，a侧与相连。
135、在本发明某一方案中，当l2中含有-ch＝ch-时，所述-ch＝ch-的构型为z构型或e构型，优选为e构型。
136、在本发明某一方案中，l2为-(ch2)4-ch＝ch-ch2-o-、-(ch2)2-ch＝ch-ch2-o-、-(ch2)3-ch＝ch-ch2-o-、-(ch2)2-ch＝ch-ch2-o-ch2-、-(ch2)7-o-、-(ch2)5-o-、-(ch2)6-o-、-(ch2)5-o-ch2-、-(ch2)2-o-(ch2)2-o-ch2-、-(ch2)5-nh-ch2-、-(ch2)5-n(ch3)-ch2-、-(ch2)3-nh-(ch2)2-o-、-(ch2)2-ch＝ch-(ch2)2-o-、-ch2-ch＝ch-(ch2)3-o-、-(ch2)3-ch＝ch-(ch2)4-o-或-(ch2)3-ch＝ch-(ch2)3-o-；例如
137、优选为
138、其中a侧与相连；例如其中a侧与相连。
139、在本发明某一方案中，r3为
140、在本发明某一方案中，
141、为
142、l1为-ch2-；
143、r1为被1个r1-1取代的苯基，r1-1为卤素，且r1-1位于l1的对位或间位；
144、l3为x1为o，为苯环或5-6元杂芳环，n3为0或1，r2为卤素或被1个、2个或3个卤素取代的c1-c6烷基；
145、l2为以下方案中的任一种：
146、i：l2为-(ch2)m-1-o-a、-(ch2)m-2-o-ch2-a或-(ch2)m-2-nrl-1-ch2-a，m为m为6、7或8，-(ch2)m-1-或-(ch2)m-2-中的1个-ch2-可任选被nrl-1或o替换，其中，a侧与相连；
147、ii：l2为-ch2-(ch2)m-2-o-a，m为5、6或7，-(ch2)m-2-中，至少1个-ch2-被替换为-ch＝ch-，a侧与相连；
148、r3为被1个、2个或3个r3-1取代的c1-c6烷基；
149、r3-1独立地为卤素、-oh、-nr3-1-1r3-1-2或-c(＝o)h；
150、r3-1-1和r3-1-2独立地为c1-c6烷基。
151、在本发明某一方案中，所述的如式(i)所示的化合物为以下化合物中的任一种：
152、
153、
154、
155、
156、
157、本发明还提供一种药物组合物，其包含物质x和药学上可接受的辅料，所述的物质x为上述任一方案所述的如式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其药学上可接受的盐的溶剂化物。
158、本发明还提供一种上述任一方案所述的如式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其药学上可接受的盐的溶剂化物在制备trpc5抑制剂中的应用。
159、本发明还提供一种上述任一方案所述的如式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其药学上可接受的盐的溶剂化物在制备与trpc5相关疾病的药物中的应用；较佳地，所述的与trpc5相关疾病为神经系统性疾病，例如抑郁、焦虑障碍、创伤性应激症(即ptsd)或慢性肾病，所述的慢性肾病例如为糖尿病肾病或局灶节段性肾小球硬化(即fsgs)。
160、本发明还提供一种上述任一方案所述的如式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其药学上可接受的盐的溶剂化物在制备治疗和/或预防神经系统性疾病中的药物中的应用；较佳地，所述的神经系统性疾病为抑郁、焦虑障碍、创伤性应激症(即ptsd)或慢性肾病，所述的慢性肾病例如为糖尿病肾病或局灶节段性肾小球硬化(即fsgs)。
161、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
162、本发明所用试剂和原料均市售可得。
163、如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
164、本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本发明描述基团的结构式中所使用的是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
165、本文中，所用的取代基可以加单破折号“-”，表明被命名取代基与母体部分之间通过单键相连。
166、术语“芳基”是指具有指定碳原子数的、环状的、不饱和的一价烃基，其为单环或多环，当为单环时，其具有芳香性；当为多环时，组成多环的各单环共用两个原子和一根键，且每个环均具有芳香性，“芳基”例如苯基或萘基，优选为苯基。
167、术语“杂芳基”是指具有指定环原子数(例如，5～10元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(n、o和s中的一种或多种)的、环状的、不饱和的一价基团，其为单环或多环，单环之间共用两个原子和一根键，且每个环具有芳香性，“杂芳基”例如吡啶基。
168、术语“卤素”是指f、cl、br或i。
169、术语“烷基”是指具有指定的碳原子数(例如，c1-c6)的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基及其类似烷基。
170、术语“烷氧基”是指基团-o-rx，其中，rx为如上文所定义的烷基。
171、术语“芳环”满足下述条件，其余定义同术语“芳基”：通过两个以上的单键与分子其余部分相连。
172、术语“杂芳环”满足下述条件，其余定义同术语“杂芳基”：通过两个以上的单键与分子其余部分相连。
173、术语“亚环烷基”是指具有指定数目环碳原子数(例如，c3-c8)的非芳香族的饱和的二价环烃基，亚环烷基可以为单环或多环。亚环烷基的例子包括但不限于亚环丙烷基、亚环丁烷基、亚环戊烷基或亚环己烷基。
174、术语“亚杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如，3-12元)，杂原子选自n、o和s的一种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个的，非芳香族的饱和二价环烃基。亚杂环烷基可以通过其中的杂原子或碳原子连接到分子中的其他部分。亚杂环烷基包括但不限于亚氮杂环丁烷基、亚氧杂环丁烷基、亚四氢吡咯基、亚四氢咪唑基、亚四氢吡唑基、亚四氢吡喃基、哌啶基、亚吗啉基或亚哌嗪基。
175、术语“环烷基”是指具有指定的环碳原子数(例如c3-c8)、环原子仅由碳原子组成的、饱和的环状基团。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
176、术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如3-8元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(n、o和s中的1种、2种或3种)的饱和环状基团。杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。
177、术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。
178、术语“同位素化合物”是指其中的一个或多个原子的同位素丰度与其自然丰度不同的化合物。例如，化合物中的一个或多个原子被在自然界中占比较低的质量数的原子替代——化合物中的一个氢原子被氘替代，又例如-od为羟基中的氢原子被氘替代。
179、术语“烯基”是指具有指定碳原子数(例如，c2～c6)的、直链或支链的、不饱和的一价烃基，其具有一个或多个(例如，1个、2个或3个)碳-碳sp2双键。烯基包括但不限于：乙烯基、等。
180、术语“炔基”是指具有指定碳原子数(例如，c2～c6)的、直链或支链的、不饱和的一价烃基，其具有一个或多个(例如，1个、2个或3个)碳-碳sp3三键。炔基包括但不限于：乙炔基、等。
181、术语“溶剂化物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂化物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。
182、术语“药学上可接受的盐的溶剂化物”中的“药学上可接受的盐”和“溶剂化物”如上所述，是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的；且与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。
183、术语“药学上可接受的辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、handbook of pharmaceutical excipients(raymond c rowe,2009sixthedition)。
184、术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
185、术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
186、本发明的积极进步效果在于：本发明所述的大环类化合物显示出了良好的trpc5抑制活性。
1.一种如式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物，
2.如权利要求1所述的如式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物，其特征在于，其满足以下条件的一种或两种：
3.如权利要求1所述的如式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物，其为以下方案中的任一种：
4.如权利要求1所述的如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
5.如权利要求4所述的如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
6.如权利要求4或5所述的如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
7.如权利要求4或5所述的如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
8.如权利要求4或5所述的如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为以下方案中的任一种：
9.如权利要求4或5所述的如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式(i)所示的化合物为以下化合物中的任一种：
10.一种药物组合物，其包含物质x和药学上可接受的辅料，所述的物质x为如权利要求1-9任一项所述的如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
11.一种如权利要求1-9任一项所述的如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备trpc5抑制剂中的应用。
12.一种如权利要求1-9任一项所述的如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备与trpc5相关疾病的药物中的应用；较佳地，所述的与trpc5相关疾病为神经系统性疾病，例如抑郁、焦虑障碍、创伤性应激症或慢性肾病，所述的慢性肾病例如为糖尿病肾病或局灶节段性肾小球硬化。
13.一种如权利要求1-9任一项所述的如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防神经系统性疾病中的药物中的应用；较佳地，所述的神经系统性疾病为抑郁、焦虑障碍、创伤性应激症或慢性肾病，所述的慢性肾病例如为糖尿病肾病或局灶节段性肾小球硬化。
