本发明属于有机化学合成领域，涉及药物中间体的制备方法，具体涉及一种d-生物素中间体噻唑并乙内酰脲的制备方法。
背景技术：
1、d-生物素是维生素b家族中的一员，是一种水溶性维生素，也被称为维生素h或辅酶r，化学名为(3as,4s,6ar)-六氢-2-氧代-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-正戊酸，它在生物体内发挥着重要的生物学功能，参与碳酰基转移反应，作为辅酶参与多种酶的催化过程。这些酶包括脂肪酸合成酶、糖尿病素合成酶等，对机体的能量代谢、脂肪合成，以及核酸、氨基酸、葡萄糖等的合成都起到重要调节作用。d-生物素被广泛应用于医疗多维制剂及饲料添加剂领域，因此，d-生物素的生产对医药和饲料工业具有重要意义。手性硫内酯 (3as,6ar)-1,3-二苄基-四氢-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1-h)-二酮是d-生物素生产中的关键中间体(参见文献：cn110577547a; cn113493463a; cn113493464a; cn114790211a;ep0387747a1; ep0273270a1; ep0084377a2; jp2000191665a; synthesis 2000, 2004;tetrahedron lett. 2000, 41, 5099; tetrahedron asymmetry 2003, 14, 3667-3672;adv. synth. catal. 2005, 347, 549; chem. pharm. bull. 2005, 53(7), 743-746;j. heterocyclic chem. 2013, 50, 1078-1082)。下图中所示的化学结构分别是d-生物素(图左)和手性硫内酯(图右)：
2、
3、噻唑并乙内酰脲 (3s,7ar)-6-苄基-3-苯基-3,5-二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7-(6-h)-二酮 (即图1所示的结构式i)是d-生物素生产中的前期中间体，用于合成上述手性硫内酯关键中间体 (参见文献：cn116396306a；rsc adv. 2023, 13, 26160-26168)。因此，开发该噻唑并乙内酰脲的绿色高效合成方法有利于降低上述关键中间体手性硫内酯的制备成本，从而有利于降低d-生物素工业化生产的成本，对d-生物素工业具有重要的现实意义。
4、目前制备该噻唑并乙内酰脲(ⅰ)的文献方法主要有两种，分别如下图所示：
5、(1)方法一：
6、
7、以l-半胱氨酸为原料，先与苯甲醛缩合，然后采用异氰酸钠或氰酸钠作为环合试剂进行环合，再与苄溴反应得到目标化合物(参见：cn101735242a; jp2001-2679)，该方法存在环合试剂毒性大，反应条件苛刻和反应收率较低等问题。
8、(2)方法二：
9、
10、以l-半胱氨酸为原料，与苯甲醛缩合后经甲酯化，再与三光气、苄胺反应得到目标化合物(参见：rsc adv. 2023, 13, 26160-26168)，该方法中使用的三光气毒性大，分解产生的光气有剧毒(参见：化学试剂，2006(7); 精细与专用化学品，2006(21))，操作中存在安全隐患，而且产物通过柱层析分离，不利于工业化生产。
11、针对以上问题，本发明研究开发了一条更安全环保的噻唑并乙内酰脲(ⅰ)的合成路线。
技术实现思路
1、本发明提供了一种d-生物素前期中间体噻唑并乙内酰脲(ⅰ)的制备方法，与现有方法相比，它避免使用高毒性的环合试剂以及三光气，选择成本低廉并且毒性较小的异氰酸苄酯，工业价格仅需10元/kg，而且操作简单安全，反应后产物无需柱层析纯化即可投入下一步，最终产品为固体可以通过打浆、漂洗得到，反应收率高，适合用于工业化生产，显著增加了噻唑并乙内酰脲中间体的产率，从而降低d-生物素的工业生产成本。
2、为实现本发明的目的，采用如下技术手段：
3、一种d-生物素中间体噻唑并乙内酰脲(见图1)的制备方法(见图2)，包括：以l-半胱氨酸为起始原料，经甲酯化后在碱性条件下与苯甲醛缩合，再与异氰酸苄酯进行缩合反应，然后在酸性条件下经过分子内环合得到目标化合物。
4、本发明的具体实施步骤描述如下：
5、1、l-半胱氨酸(ⅱ)经甲酯化得到l-半胱氨酸甲酯的盐酸盐，以下简称化合物(ⅲ)。
6、首先向化合物(ⅱ)中加入体积比为5~20倍的无水甲醇，在冰水浴冷却下搅拌，再将1.0~1.5倍摩尔当量的氯化亚砜，优选1.5倍当量，缓慢滴加到反应溶液中，室温下搅拌5分钟后，升温至65℃回流反应3~5小时，优选反应时间为5小时，化合物(ⅱ)完全转化为化合物(ⅲ)。反应结束后，减压蒸馏除去甲醇，得到白色固体即化合物(ⅲ)，收率为97~99%。本步产物无需精制可直接用于下一步反应。
7、2、化合物(ⅲ)在碱性条件下与苯甲醛缩合得到(4r)-2-苯基噻唑烷-4-甲酸甲酯，以下简称化合物(ⅳ)。
8、先将步骤1所得化合物(ⅲ)溶于体积比为5~10倍的水或水/无水甲醇的混合溶剂，溶剂优选为水，在室温下加入1.2~2.0倍摩尔当量的碱，优选1.5倍当量的碳酸氢钠，室温下搅拌10分钟后，再加入1.0~1.1倍摩尔当量的苯甲醛，优选1.0倍当量，室温下反应7~18小时，优选反应时间为7小时，化合物(ⅲ)完全转化为化合物(ⅳ)。反应结束后，向其中加入和水等体积的二氯甲烷充分搅拌，分液后再用少量的二氯甲烷洗涤水层2-3次，合并有机相后干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状液体即化合物(ⅳ)，收率为96~99%，本步产物无需精制可直接用于下一步反应。
9、3、化合物(ⅳ)在二氯甲烷中与异氰酸苄酯进行缩合反应得到(4r)-3-(苄氨甲酰基)-2-苯基噻唑烷-4-甲酸甲酯，以下简称化合物(ⅴ)。
10、先将步骤2所得化合物(ⅳ)溶于体积比为4~10倍的极性溶剂，优选溶剂为二氯甲烷，加入1.0~1.5倍摩尔当量的缩合剂，优选1.2倍当量的异氰酸苄酯，25~40℃下反应5~24小时，优选温度为40℃，优选反应时间为5小时，化合物(ⅳ)完全转化为化合物(ⅴ)。反应结束后，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到淡黄色油状液体即化合物(ⅴ)，粗产物不经分离直接投入下一步反应。
11、4、化合物(ⅴ)在酸性条件下经过分子内环合得到(3s,7ar)-6-苄基-3-苯基-3,5-二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7-(6-h)-二酮，以下简称化合物(ⅰ)。
12、上步反应的粗产物(ⅴ)是两个非对映体的混合物，故环合后应得化合物(ⅰ)和(i')的混合物，但实际反应中只得到化合物(ⅰ)，我们推断浓盐酸不仅加速了化合物(ⅴ)的环化，还通过c-s键的断裂、c-n键的旋转和c-s键的再生的历程实现了化合物(ⅰ)和(i')之间的非对映异构化，最终得到单一构型的化合物(ⅰ)。反应过程及机理如下图所示：
13、
14、先将步骤3所得化合物(ⅴ)溶于体积比为8~12倍的极性溶剂，优选溶剂为四氢呋喃，室温下缓慢滴加1.0~3.0倍摩尔当量的浓盐酸，优选2.6当量，然后升温至66℃回流反应1.5~3小时，优选反应时间为2小时，化合物(ⅴ)转化为化合物(ⅰ)。反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸馏除去四氢呋喃，向其中加入等体积的乙酸乙酯和水稀释，并加入饱和碳酸钾水溶液将水相ph调至7~8，分液后再用少量的乙酸乙酯洗涤水层2-3次，合并有机相后干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到黄色油状物，用无水甲醇/水=15/1的溶液进行打浆得到白色固体即化合物(ⅰ)，两步收率为68~75%。
1.一种d-生物素中间体噻唑并乙内酰脲的制备方法，该法是以l-半胱氨酸为起始原料，其特征在于该法包括如下四个化学合成步骤：
2.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中所用的极性溶剂为水、无水甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯或由水和无水甲醇组成的混合溶剂，混合溶剂的混合比例为水/无水甲醇=25/1~10/1中的一种，所用的无机碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种。
3.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中所用的极性溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈中的一种，所用的缩合剂为异氰酸苄酯和氯甲酸苄酯中的一种。
4.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中所用的极性溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈中的一种，所用的酸催化剂为盐酸、硫酸、磷酸中的一种。
