本发明涉及金属配合物，具体涉及一种可靶向线粒体的半三明治型铱、钌、铑半三明治抗癌配合物的制备方法和应用，属于化学制药领域。
背景技术：
1、癌症是全世界努力提高预期寿命的最重要障碍。虽然肿瘤的治疗方法多种多样，但化疗仍是目前最具优势和不可替代的治疗方式之一。不幸的是，化疗往往伴有严重的毒副作用。因此，寻找抗肿瘤药物作用的新靶点和合成新的抗肿瘤药物一直是癌症治疗的主要研究课题。随着医学科学的发展，优秀的抗肿瘤药物不仅需要良好的治疗效果和较少的毒副作用，而且最好需要较低的剂量才能达到治疗效果。细胞器靶向抗肿瘤药物可以满足这些要求，并已成为目前抗肿瘤药物研究的热点之一，如线粒体靶向抗肿瘤药物。
2、线粒体靶向属于细胞器水平靶向，药物靶向线粒体主要通过两种途径实现：亲脂性阳离子介导和线粒体蛋白导入，以及通过连接氮氧化物和细胞膜穿透肽与药物进行线粒体靶向。线粒体靶向药物与药物分子结合是线粒体靶向的有效途径。三苯基膦是应用最广泛的线粒体靶向亲脂性阳离子配体，由一个带正电荷的磷离子与三个苯环相连，后者使其具有高脂溶性。苯基在空间上被阻断，以保护磷原子不被溶解。此外，该结构中磷原子上的正电荷可以离域到三个苯环上，形成一个离域的正电荷，促进三苯基膦穿过脂质双分子层，靶向线粒体内部（cancers 2023, 15(3), 666）。基于线粒体膜电位驱动的三苯基膦靶向系统可以优先将抗肿瘤药物靶向于肿瘤细胞的线粒体。超极化的肿瘤细胞膜和线粒体膜可能允许线粒体靶向药物的选择性积累。这增强了药物分子对肿瘤细胞的直接杀伤力，同时尽量减少了对正常细胞的潜在毒性。
3、近年来， “半三明治型”有机金属配合物[(η5‑cp)/(η6‑arene)m(xy)cl]0/+(cp＝环戊二烯基官能团；m＝ir ,rh , ru；xy＝双齿配体)（式a）因其易于调节的结构和特定的作用机制(moas)，已被证明较环状金属具有显著的抗癌活性。该类配合物采用六配位的几何结构，其中氯原子占据一个配位点，双齿配体xy占据两个配位点， (η5‑cp)/(η6‑arene)占据三个配位点。半三明治型铂类金属配合物ir、ru、rh等的配体易于修饰，具有丰富的分子结构多样性，从而展示出不同的抗癌机制和较好的生物活性。
4、
技术实现思路
1、本发明合成了铱、钌、铑三种“半三明治型”有机金属配合物，配合物中三苯基膦基团的引入，实现了选择性地将该药物优先传递到癌细胞的线粒体中，达到提高配合物的抗癌活性的作用，从而达到杀死癌细胞，减少对其他正常细胞的损伤的作用。
2、针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种靶向线粒体的具有三苯基膦结构的金属铱、钌、铑半三明治抗癌配合物。
3、本发明还提供了一种靶向线粒体的具有三苯基膦结构的金属铱、钌、铑半三明治抗癌配合物的制备方法。
4、本发明还提供了一种有靶向线粒体的具有三苯基膦结构的金属铱、钌、铑半三明治抗癌配合物在制备抗癌药物中的应用。
5、为了实现上述目的所采用的技术方案为：
6、本发明提供了一种靶向线粒体的具有三苯基膦结构的金属铱、钌、铑半三明治抗癌配合物，结构通式为：
7、。
8、本发明还提供了一种三明治构型的靶向线粒体的有机金属铱、钌、铑配合物的制备方法：
9、（1）将30 ml无水甲醇加到微波消解罐中，超声5 min，然后倒出用吹风机吹干，取0.5 g三氯化铱水合物、1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯0.75 ml依次加入消解罐中，然后将20ml无水甲醇加入混合体系中，超声5 min；向混合体系中鼓氮气，放入微波消解仪消解，完成消解后取出，将上清液倒入准备好的烧杯中，罐中固体用冰甲醇洗涤，洗涤液倒入前一步烧杯中；在罐中加入二氯甲烷溶解剩余晶体，未参与反应的三氯化铱过滤除去，然后将溶液旋干得产品；含洗涤液的烧杯中溶液旋干，冰甲醇洗涤，二氯溶解，过滤除未参与反应的三氯化铱，滤液中加入8 ml正己烷，8 ml无水乙醚，放入冰箱结晶，制的d1；
10、（2）氮气氛围下，在50 ml schlenk瓶中加入40.0 mg d1、70.8 mg l1和15 mg六氟膦酸铵以及30 ml无水甲醇，室温反应24 h，点板检测反应完之后，溶液用旋转蒸发仪旋干，固体用二氯甲烷溶解，砂芯过滤去除氯化铵以及过量的六氟磷酸铵，滤液用二氯甲烷和正己烷扩散法重结晶，出现沉淀，砂芯过滤沉淀并用正己烷洗涤，得到粗产物，通过扩散法纯化得到配合物，真空干燥，得到黄色固体ir1。
11、（3）氮气氛围下，在50 ml schlenk瓶中加入30. 6 mg d2、70.8 mg l1和15 mg六氟膦酸铵以及30 ml无水甲醇，室温反应24 h，点板检测反应完之后，溶液用旋转蒸发仪旋干，固体用二氯甲烷溶解，砂芯过滤去除氯化铵以及过量的六氟磷酸铵，滤液用二氯甲烷和正己烷扩散法重结晶，出现沉淀，砂芯过滤沉淀并用正己烷洗涤，得到粗产物，通过扩散法纯化得到配合物，真空干燥，得到黄色固体ru1。
12、（4）氮气氛围下，在50 ml schlenk瓶中加入30. 9 mg d3、70.8 mg l1和15 mg六氟膦酸铵以及30 ml无水甲醇，室温反应24 h，点板检测反应完之后，溶液用旋转蒸发仪旋干，固体用二氯甲烷溶解，砂芯过滤去除氯化铵以及过量的六氟磷酸铵，滤液用二氯甲烷和正己烷扩散法重结晶，出现沉淀，砂芯过滤沉淀并用正己烷洗涤，得到粗产物，通过扩散法纯化得到配合物，真空干燥，得到黄色固体rh1。
13、本发明的有益效果为：
14、（1）本发明提供的半三明治构型金属铱、钌、铑配合物，能够定位于线粒体，诱导其功能性障碍从而导致癌细胞的凋亡，抗癌活性高，选择性好，且不易产生耐药性；
15、（2）该系列配合物具有良好的抗癌活性，体外抗癌活性优于顺铂，稳定性好，为抗癌金属配合物的开发和研究提供了新的策略和实验基础。
16、（3）本发明提供的制备方法，合成效率高，制备的目标配合物可以在细胞内的线粒体内积累以诱导细胞凋亡。
1.一种半三明治构型的靶向线粒体的有机金属铱、钌、铑配合物，其特征在于，其结构式为：
2.一种半三明治构型的线粒体靶向型异核金属有机铱配合物的制备方法，其特征在于，通过金属铱二聚体与n、n-三苯基膦配体反应得到所示目标配合物，具体反应路线如下：
3.一种半三明治构型的线粒体靶向型异核金属有机钌配合物的制备方法，其特征在于，通过二氯双（4-甲基异丙基苯基钌（ⅱ）二聚体与l1反应得到配合物，具体反应路线如下：
4.一种半三明治构型的线粒体靶向型异核金属有机铑配合物的制备方法，其特征在于，通过金属铑二聚体与l1反应得到所示目标配合物，具体反应路线如下：
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，通过以下方法制备而成：
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，通过以下方法制备而成：
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，通过以下方法制备而成：
8.一种如权利要求1所述的线粒体靶向金属有机铱、钌、铑配合物在制备抗癌药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，癌症为肺癌、宫颈癌。
