本发明涉及药物合成，尤其涉及一种氘代n-酰基磺酰胺类化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
1、bcl-2(b-cell lymphoma 2)是bcl家族一个关键的蛋白质，这个家族的蛋白质被发现与细胞的生存和死亡平衡密切相关，在细胞凋亡(程序性细胞死亡)的调控中起着重要的作用。bcl-2自身具有抗凋亡的特性，因此在多种癌症和其他疾病中引起了研究人员的关注。bcl-2的主要功能是抑制细胞凋亡，它通过与其他bcl-2家族成员相互作用，调控线粒体膜的通透性，从而控制释放线粒体内的细胞凋亡相关蛋白。bcl-2的过度表达与多种癌症的发生和发展有关，目前已成为癌症研究中的一个重要靶标。抑制bcl-2的药物被设计用于恢复受损细胞的凋亡机制，可能用于治疗某些癌症。如venetoclax(维奈妥拉，abt-199，pharmacolres.2019,142:87-100)，已被开发用于治疗某些白血病和淋巴瘤。这些药物通过阻断bcl-2的功能，促使癌细胞凋亡。恶性肿瘤已成为严重危害人类生命健康的常见病，全世界每年约有2000万的新发病例；我国每年的新发病例约为160-200万，死亡130万。目前临床上应用的抗肿瘤药物远不能满足治疗的要求，寻找新的肿瘤治疗方案具有极大的社会意义和经济价值。
2、bcl-2在免疫调节和免疫细胞生存方面也发挥着重要作用，可能与某些免疫性疾病如银屑病、特应性皮炎等的发生、发展有关。bcl-2通过影响免疫细胞的功能来影响银屑病的发展。另外，银屑病的发病机制涉及到慢性炎症和皮肤细胞的异常增殖，bcl-2家族成员可能通过调节炎症和细胞凋亡的平衡，影响银屑病的病理过程。银屑病作为一种慢性的自身免疫性皮肤病，全国有数百万人患病。它可能导致患者生活质量的降低，由于皮肤病变和其他症状，导致社交障碍、情感问题，可能引发或加重焦虑和抑郁等心理健康问题。因此，寻找银屑病的的治疗方法是公共卫生的迫切需求，具有重要的研究价值。
3、bcl-2抑制剂(abt-737，abt-263，cn 112891358a，结构式如下)已经被应用于银屑病等免疫性皮肤病的治疗研究，初步临床研究取得了良好的治疗效果，但abt-737存在吸收差，代谢不稳定的缺点。
4、
技术实现思路
1、有鉴于此，本发明提供了一种氘代n-酰基磺酰胺类化合物及其制备方法和应用。本发明提供的氘代n-酰基磺酰胺类化合物具有bcl-2抑制活性强，代谢稳定，药物作用时间长的优点。
2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
3、一种氘代n-酰基磺酰胺类化合物、其异构体和药学上可接受盐，所述氘代n-酰基磺酰胺类化合物具有式i所示结构：
4、
5、式i中：r1为氢或氘；
6、r2、r3、r4、r5和r6独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-10环烷基、c3-10杂环基、c5-10芳基、c5-10杂芳基、-c0-8-s(o)(＝nr7)r8、-c0-8-b(or9)2、-c0-8-p(o)(r10)2、-c0-8-s(o)1～2r8、-c0-8-o-r9、-c0-8-c(o)or9、-c0-8-c(o)r10、-c0-8-o-c(o)r10、-c0-8-nr11r12、-c0-8-c(o)nr11r12或-c0-8-n(r11)-c(o)r10；
7、r7、r8、r9、r10、r11、r12独立地选自氢、氘、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-10环烷基、c3-10杂环基、c5-10芳基或c5-10杂芳基。
8、优选的，当所述r2、r3、r4、r5和r6为c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-10环烷基、c3-10杂环基、c5-10芳基、c5-10杂芳基、-c0-8-s(o)(＝nr7)r8、-c0-8-b(or9)2、-c0-8-p(o)(r10)2、-c0-8-s(o)1～2r8、-c0-8-o-r9、-c0-8-c(o)or9、-c0-8-c(o)r10、-c0-8-o-c(o)r10、-c0-8-nr11r12、-c0-8-c(o)nr11r12或-c0-8-n(r11)-c(o)r10时，上述基团中还连接有至少一个取代基，所述取代基选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-10环烷基、c3-10杂环基、c5-10芳基、c5-10杂芳基、-c0-8-s(o)(＝nr7)r8、-c0-8-b(or9)2、-c0-8-p(o)(r10)2、-c0-8-s(o)1～2r8、-c0-8-o-r9、-c0-8-c(o)or9、-c0-8-c(o)r10、-c0-8-o-c(o)r10、-c0-8-nr11r12、-c0-8-c(o)nr11r12或-c0-8-n(r11)-c(o)r10中的一种或多种。
9、优选的，所述氘代n-酰基磺酰胺类化合物具有式1～式19中任意一项所示的结构：
10、
11、
12、本发明还提供了上述方案所述氘代n-酰基磺酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
13、(1)将取代苯甲醛、硼氘化钠和甲醇混合进行第一氘代反应，得到r1为h的式c所示结构的化合物；所述取代苯甲醛的结构如式a所示；
14、或，将取代苯甲酸、浓硫酸和甲醇混合进行酯化反应，得到式b所示结构的化合物；将式b所示结构的化合物、四氘铝锂和有机溶剂混合进行第二氘代反应，得到r1为d的式c所示结构的化合物；所述取代苯甲酸的结构如式a-1所示；
15、
16、(2)将式c所示结构的化合物、有机溶剂、n-溴代琥珀酰亚胺和三苯基膦混合进行溴代反应，得到式d所示结构的化合物；
17、
18、(3)将式d所示结构的化合物、有机溶剂、boc-哌嗪和三乙胺混合进行亲核取代反应，得到式f所示结构的化合物；所述boc-哌嗪的结构式如式e所示；
19、
20、(4)将式f所示结构的化合物、有机溶剂和三氟乙酸混合进行脱保护反应，得到式g所示结构的化合物；
21、
22、(5)将式g所示结构的化合物、对溴苯甲酸甲酯、碳酸铯、pd2(dba)3和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦混合进行碳氮偶联反应，得到式i所示结构的化合物；所述对溴苯甲酸甲酯的结构式如式h所示；
23、
24、(6)将式i所示结构的化合物、有机溶剂、水、式j所示结构的化合物、碳酸钾和pd(pph3)4混合进行碳碳偶联反应，得到式k所示结构的化合物；
25、
26、(7)将式k所示结构的化合物、有机溶剂和氢氧化钠溶液混合进行水解反应，得到式l所示结构的化合物；
27、
28、(8)将式l所示结构的化合物、有机溶剂、式m所示结构的化合物、(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺)和4-二甲氨基吡啶混合进行缩合反应，得到式i所示结构的氘代n-酰基磺酰胺类化合物；
29、
30、式a、式a-1、式b、式c、式d、式f和式g中，x为卤素、otf或ots。
31、优选的，所述取代苯甲醛和硼氘化钠的摩尔比为1:1～2；所述第一氘代反应的温度为室温，时间为2～6h；
32、所述酯化反应在回流条件下进行，反应时间为1～2h；
33、所述第二氘代反应的有机溶剂为四氢呋喃，所述式b所示结构的化合物和四氘铝锂的摩尔比为1:1～2；所述第二氘代反应的温度为室温，时间为0.5～1h；
34、所述式c所示结构的化合物、n-溴代琥珀酰亚胺和三苯基膦的摩尔比为1:1～2:1～2；所述溴代反应的温度为20～60℃，时间为0.5～2h；
35、所述式d所示结构的化合物、boc-哌嗪和三乙胺的摩尔比为1:1～2:1～2；所述亲核取代反应的温度为20～40℃，时间为0.5～1h；
36、所述式f所示结构的化合物和三氟乙酸的质量体积比为1g:1～5ml；所述脱保护反应的温度为室温，时间为12～24；
37、所述式g所示结构的化合物和对溴苯甲酸甲酯的摩尔比为1:1～2；所述式g所示结构的化合物和碳酸铯的摩尔比为1:1～2；所述pd2(dba)3的摩尔量为所述式g所示结构化合物摩尔量的1％～10％；所述1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦的摩尔量为所述式g所示结构化合物摩尔量的1％～10％；所述碳氮偶联反应在微波照射下进行，所述微波照射的温度为60～120℃，反应时间为2～9h。
38、优选的，所述式i所示结构的化合物和式j所示结构的化合物的摩尔比为1:1～2；所述式i所示结构的化合物和碳酸钾的摩尔比为1:1～2；所述pd(pph3)4的摩尔量为所述式i所示结构化合物摩尔量的1％～10％；所述碳碳偶联反应在微波照射下进行，所述微波照射的温度为60～120℃，反应时间为2～4h；
39、所述式k所示结构的化合物和氢氧化钠的摩尔比为1:4～10；所述水解反应温度为20～40℃，时间为12～24h；
40、所述式l所示结构的化合物和式m所示结构的化合物的摩尔比为1:1～2；所述式l所示结构的化合物、(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺)和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1～3:1～3；所述缩合反应的温度为20～25℃，反应时间为12～24h。
41、本发明还提供了一种药物组合物，包括活性成分和可药用载体；所述活性成分包括上述方案所述的氘代n-酰基磺酰胺类化合物、其异构体或药学上可接受盐。
42、本发明还提供了上述方案所述氘代n-酰基磺酰胺类化合物、其异构体和药学上可接受盐或上述方案所述的药物组合物在制备bcl-2抑制剂中的应用。
43、本发明还提供了上述方案所述氘代n-酰基磺酰胺类化合物、其异构体和药学上可接受盐或上述方案所述的药物组合物在制备治疗癌症、实体瘤、自身免疫性疾病、代谢性疾病或转移性疾病的药物中的应用。
44、优选的，所述癌症包括膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃癌、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞癌、原发性或继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或继发性脑瘤、何杰金氏病、白血病、淋巴细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤，t细胞或b细胞来源的淋巴样恶性肿瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、肾癌、输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾脏癌、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤和视网膜母细胞瘤中的一种或多种；
45、所述自身免疫性疾病包括免疫性皮肤病；所述免疫性皮肤病包括银屑病、特应性皮炎、白癜风和红斑狼疮中的一种或多种。
46、本发明提供了一种氘代n-酰基磺酰胺类化合物、其异构体和药学上可接受盐，所述氘代n-酰基磺酰胺类化合物具有式i所示结构(结构式见上文)。通过体外bcl-2抑制活性测试表明，本发明的化合物具有良好的bcl-2抑制活性和选择性；药代动学性质研究进一步证明本发明的化合物代谢稳定，作用时间长，在制备治疗癌症、实体瘤、自身免疫性疾病、代谢性疾病或转移性疾病的药物中具有广阔的应用前景。
1.一种氘代n-酰基磺酰胺类化合物、其异构体和药学上可接受盐，其特征在于，所述氘代n-酰基磺酰胺类化合物具有式i所示结构：
2.根据权利要求1所述的氘代n-酰基磺酰胺类化合物、其异构体和药学上可接受盐，其特征在于，当所述r2、r3、r4、r5和r6为c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-10环烷基、c3-10杂环基、c5-10芳基、c5-10杂芳基、-c0-8-s(o)(＝nr7)r8、-c0-8-b(or9)2、-c0-8-p(o)(r10)2、-c0-8-s(o)1～2r8、-c0-8-o-r9、-c0-8-c(o)or9、-c0-8-c(o)r10、-c0-8-o-c(o)r10、-c0-8-nr11r12、-c0-8-c(o)nr11r12或-c0-8-n(r11)-c(o)r10时，上述基团中还连接有至少一个取代基，所述取代基选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-10环烷基、c3-10杂环基、c5-10芳基、c5-10杂芳基、-c0-8-s(o)(＝nr7)r8、-c0-8-b(or9)2、-c0-8-p(o)(r10)2、-c0-8-s(o)1～2r8、-c0-8-o-r9、-c0-8-c(o)or9、-c0-8-c(o)r10、-c0-8-o-c(o)r10、-c0-8-nr11r12、-c0-8-c(o)nr11r12或-c0-8-n(r11)-c(o)r10中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的氘代n-酰基磺酰胺类化合物、其异构体和药学上可接受盐，其特征在于，所述氘代n-酰基磺酰胺类化合物具有式1～式19中任意一项所示的结构：
4.权利要求1～3任意一项所述氘代n-酰基磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述取代苯甲醛和硼氘化钠的摩尔比为1:1～2；所述第一氘代反应的温度为室温，时间为2～6h；
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式i所示结构的化合物和式j所示结构的化合物的摩尔比为1:1～2；所述式i所示结构的化合物和碳酸钾的摩尔比为1:1～2；所述pd(pph3)4的摩尔量为所述式i所示结构化合物摩尔量的1％～10％；所述碳碳偶联反应在微波照射下进行，所述微波照射的温度为60～120℃，反应时间为2～4h；
7.一种药物组合物，其特征在于，包括活性成分和可药用载体；所述活性成分包括权利要求1～3任意一项所述的氘代n-酰基磺酰胺类化合物、其异构体或药学上可接受盐。
8.权利要求1～3任意一项所述氘代n-酰基磺酰胺类化合物、其异构体和药学上可接受盐或权利要求7所述的药物组合物在制备bcl-2抑制剂中的应用。
9.权利要求1～3任意一项所述氘代n-酰基磺酰胺类化合物、其异构体和药学上可接受盐或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗癌症、实体瘤、自身免疫性疾病、代谢性疾病或转移性疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述癌症包括膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃癌、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞癌、原发性或继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或继发性脑瘤、何杰金氏病、白血病、淋巴细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤，t细胞或b细胞来源的淋巴样恶性肿瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、肾癌、输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾脏癌、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤和视网膜母细胞瘤中的一种或多种；
