本发明涉及一种常温水性自分散胃肠超声造影剂及其制备方法和应用，属于超声成像剂。
背景技术：
1、近年来，胃癌、结直肠癌发病率逐渐增高，胃癌逐渐年轻化，胃肠超声造影检查在胃癌早期筛查、早期诊断及大规模体检中具有重大意义。
2、目前临床上现有的胃肠超声造影剂大多为谷物或药食两用材料混合研磨制成的颗粒，典型的临床使用产品如心璋牌胃窗声学造影剂和天下牌胃肠超声助影剂，需开水冲调，待冷却后患者方可使用，但是会造成患者候诊时间长、就诊体验感不佳、检查整体效率低，且使用成本高，此外由于水温不够、搅拌不完全等因素，造影剂易出现分层现象，在胃肠超声检查中容易造成漏误诊现象。
3、随着胃肠超声造影技术的发展，液态型超声造影剂产品的出现为胃肠超声造影的临床使用提供了极大的便捷性，典型的产品例如公开号为cn108939097a的专利公开了一种即用液态型口服胃超声显影剂，既能保证超声成像质量极佳，又大大简化其配制使用工序，提供一种使用便捷的、液态即用型口服胃超声显影剂，但由于是液体形态，产品自身物性内在因素、运输存储环境外在因素仍会对液态型造影剂贮存稳定性造成潜在影响，如出现超声成像颗粒分散稳定性破坏、物质沉降、絮凝等问题，并且运输、仓储成本高于固体制剂。
4、由于上述现有技术的问题，胃肠超声检查虽然在疾病早期筛查、早期诊断中具有极强的应用优势，但是却因造影剂的使用效率、稳定性、成本等因素使得其难以作为常规体检检查项目普及，因此亟需一款常温快速溶解分散、稳定时间长、检查成本低的固态胃肠超声造影剂。
技术实现思路
1、为解决上述现有技术中胃肠超声造影剂产品存在的固态制剂往往需开水冲调使用效率低、液态制剂稳定性不足、使用成本高难以适合作为常规体检检查项目普及等问题，本发明提供了一种常温水性自分散胃肠超声造影剂及其制备方法和应用，采用固体制剂的方式，可以实现在常温下快速溶解分散、分散液稳定时间长、成本低，有助于推广胃肠超声造影作为常规体检检查项目普及。
2、本申发明采用如下技术方案：
3、根据本发明的第一方面，提供了一种常温水性自分散胃肠超声造影剂，包括：
4、复合微晶纤维素；
5、所述复合微晶纤维素包括微晶纤维素基体和负载在微晶纤维素基体上的碳点；
6、所述碳点由氨基酸炭化得到。
7、可选地，所述碳点为在水溶液中氨基酸在微晶纤维素上原位碳化形成。
8、微晶纤维素表面负载碳点后具有更高的比表面积和表面活性位点，改变了微晶纤维素微粒表面性质，有利于增强微晶纤维素微粒与水的相互作用，使得复合微晶纤维素微粒表面更容易与水分子形成水合层，减少复合微晶纤维素微粒之间的相互吸引，进而减缓微晶纤维素微粒的聚集和沉降。
9、可选地，所述常温水性自分散胃肠超声造影剂还包括高分子亲水性胶体粉体；
10、所述常温水性自分散胃肠超声造影剂中复合微晶纤维素与高分子亲水性胶体粉体的重量比为1：0.01~0.1。
11、可选地，所述常温水性自分散胃肠超声造影剂中复合微晶纤维素与高分子亲水性胶体粉体的重量比选自1：0.01、1：0.02、1：0.03、1：0.04、1：0.05、1：0.06、1：0.07、1：0.08、1：0.09、1：0.1中的任意值或任意两者间的范围值。
12、高分子亲水性胶体主要为高分子亲水性多糖，用于助悬和增稠；过量添加高分子亲水性胶体会由于极强的亲水性，在使用中和水混合搅拌过程来不及充分扩散而抱团形成胶团，外层吸水膨胀成胶壳，阻止水分进入里层，影响分散，本发明复合微晶纤维素粉体自身即具有满足超声造影诊查的稳定分散时长，因此在本发明中添加较少量高分子亲水性胶体粉即可用于辅助助悬和增稠，进一步提高复合微晶纤维素粉体的分散稳定性和分散稳定时长，又不会因为稀释程度不够来不及充分分散形成胶团影响反过来分散。
13、可选地，所述亲水性胶体选自黄原胶、甘露聚糖、海藻酸钠和羧甲基纤维素钠中的至少一种。
14、单独使用或同促作用起到助悬剂作用。
15、可选地，所述常温水性自分散胃肠超声造影剂还包括碳点粉体；所述碳点粉体由氨基酸炭化得到。
16、碳点在水中具有良好分散性并且可以形成胶体体系，一定程度上可以增加液相粘度，并减少水的表面张力，有助于进一步协助减缓悬浮的复合微晶纤维素颗粒的聚集和沉降，维持其分散状态。
17、碳点粉体是复合微晶纤维素制备过程中处于溶液中且未负载在微晶纤维素上的碳点干燥后得到，可以在制备复合微晶纤维素后的溶液中通过分离去除也可以保留，当保留时，复合微晶纤维素制备后的溶液干燥得到的粉体中则包括碳点粉体，碳点粉体的多少取决于复合微晶纤维素制备过程中原料的用量和反应条件，本发明中不做具体限定，本领域技术人员可根据需求进行调整。
18、可选地，所述复合微晶纤维素中碳点的含量为1~20wt%。
19、可选地，所述复合微晶纤维素中碳点的含量选自1 wt%、2 wt%、3 wt%、4 wt%、5wt%、6 wt%、7 wt%、8 wt%、9 wt%、10 wt%、11 wt%、12 wt%、13 wt%、14 wt%、15 wt%、16 wt%、17 wt%、18 wt%、19 wt%、20wt%中的任意值或任意两者间的范围值。
20、可选地，所述复合微晶纤维素的尺寸为0.2~100μm。
21、可选地，所述复合微晶纤维素的尺寸为30~70μm。
22、可选地，所述常温水性自分散胃肠超声造影剂还包括矫味剂和稀释剂中的至少一种。
23、可选地，所述稀释剂选自麦芽糖醇、木糖醇、山梨醇、赤藓糖醇、海藻糖和可溶性淀粉中的至少一种。
24、本发明中矫味剂的选择不做严格限定，仅用于改善所述常温水性自分散胃肠超声造影剂的适口性，本领域技术人员可根据需求在现有技术中进行选择，部分矫味剂的也可以替代稀释剂作用，例如木糖醇。
25、根据本发明的第二方面，提供了一种上述常温水性自分散胃肠超声造影剂的制备方法，包括如下步骤：
26、将微晶纤维素、氨基酸和水的混合物置于容器中，加热形成复合微晶纤维素的水分散液，然后分离、干燥制粉，得到所述常温水性自分散胃肠超声造影剂。
27、本发明中分离和干燥制粉不做严格的限定，本领域技术人员可根据需要选择现有技术方法或装置将形成的复合微晶纤维素的水分散液干燥制粉，或进一步经分离后的复合微晶纤维素产物再配置成水分散液进行干燥后制粉。
28、可选地，所述干燥制粉选自真空干燥、喷雾干燥和冷冻干燥制粉中的任意一种。
29、可选地，所述氨基酸选自赖氨酸、精氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、硒半胱氨酸、吡咯赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸和甘氨酸中的至少一种。
30、可选地，所述氨基酸选自赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、脯氨酸和甘氨酸中的至少一种。
31、上述优选的赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、脯氨酸和甘氨酸相比于前述其他氨基酸选择，区别在于其在水中的溶解性较大，可以通过制备过程氨基酸水溶液的浓度调控获得更高的碳点负载量或相同负载量下更短的制备时间。
32、可选地，所述混合物中微晶纤维素与水的固液比为1g:10~200ml；
33、所述混合物中微晶纤维素与氨基酸的重量比为1:0.01~0.4。
34、可选地，所述混合物中微晶纤维素与水的固液比选自1g:10 ml、1g:20 ml、1g:30ml、1g:40 ml、1g:50 ml、1g:60 ml、1g:70 ml、1g:80 ml、1g:90 ml、1g:100 ml、1g:110 ml、1g:120 ml、1g:130 ml、1g:140 ml、1g:150 ml、1g:160 ml、1g:170 ml、1g:180 ml、1g:190ml、1g:200ml中的任意值或任意两者间的范围值。
35、所述混合物中微晶纤维素与氨基酸的重量比选自1:0.01、1:0.02、1:0.04、1:0.06、1:0.08、1:0.1、1:0.12、1:0.14、1:0.16、1:0.18、1:0.2、1:0.22、1:0.24、1:0.26、1:0.28、1:0.3、1:0.32、1:0.34、1:0.36、1:0.38、1:0.4中的任意值或任意两者间的范围值。
36、可选地，所述制备方法还包括在干燥制粉步骤后，将粉体与高分子亲水性胶体粉体、矫味剂和稀释剂中的至少一种混合均匀得到所述常温水性自分散胃肠超声造影剂。
37、可选地，所述加热的条件为：在200~1000rpm的搅拌条件下，于160~220℃加热0.5~6h。
38、可选地，所述加热的条件中搅拌速度选自200rpm、400rpm、600rpm、800rpm、1000rpm中的任意值或任意两者间的范围值。
39、可选地，所述加热的条件中加热温度选自160℃、170℃、180℃、190℃、200℃、210℃、220℃中的任意值或任意两者间的范围值。
40、可选地，所述加热的条件中加热温度选自0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h中的任意值或任意两者间的范围值。
41、可选地，所述容器为密闭容器；
42、所述容器为密闭容器时，所述加热的时间为0.5~3。
43、根据本发明的第三方面，还提供了一种上述常温水性自分散胃肠超声造影剂或根据上述制备方法制备得到的常温水性自分散胃肠超声造影剂在制备胃超声造影剂和/或肠超声造影剂中的应用。
44、可选地，所述超声造影剂的使用方法为：将其加入可食用液体中，搅拌混合均匀；
45、所述可食用液体选自纯净水、矿泉水、非碳酸饮料和乳制饮品中的至少一种；
46、所述常温水性自分散胃肠超声造影剂中的复合微晶纤维素与所述可食用液体的固液比为1~100g：1l；
47、所述常温水性自分散胃肠超声造影剂为粉体和/或崩解性固体制剂。
48、所述常温水性自分散胃肠超声造影剂中的复合微晶纤维素与所述可食用液体的固液比选自1g：1l、5g：1l、10g：1l、20g：1l、30g：1l、40g：1l、50g：1l、601g：1l、70g：1l、80g：1l、90g：1l、100g：1l中的任意值或任意两者间的范围值。
49、本发明中所限定的上述常温水性自分散胃肠超声造影剂中的复合微晶纤维素与所述可食用液体的固液比范围内的分散液超声声像图质量效果虽有一定的区别但回声均是均匀的，均可用于胃肠超声诊查，本领域技术人员可根据需要在现有本发明限定的固液比范围中选择具体比例进行配置。
50、可选地，所述崩解性固体制剂中包括崩解剂。
51、本发明中崩解剂不做严格限定，本领域技术人员可根据需要在现有技术中做常规选择，例如淀粉、改良淀粉、纤维素、微晶纤维素等。
52、根据本发明的第四方面，还提供了一种密封包装固液分离的造影剂产品，包括固体存储部和液体存储部；
53、所述固体存储部和液体存储部之间包括用于隔离固体和液体的膜或片；
54、所述固体存储部中存储的固体选自选自上述常温水性自分散胃肠超声造影剂或根据上述制备方法制备得到的常温水性自分散胃肠超声造影剂中的至少一种；
55、所述液体存储部中存储的液体为可食用液体；
56、所述可食用液体选自纯净水、矿泉水、非碳酸饮料和乳制饮品中的至少一种；
57、所属密封包装选自瓶装、袋装和盒装中的至少一种；
58、所述密封包装在使用时通过将用于隔离固体和液体的膜或片破坏，使固体与液体接触。
59、本发明中密封包装固液分离的造影剂产品包括固体存储部和液体存储部的结构不做严格的限定，本领域技术人员可根据需要在现有技术中进行选择或结合现有技术进行设计，可以通过隔离膜或片实现固体液体分别独立存储且使用时可通过破坏固体液体间的隔离膜或片后使固体和液体可以进行混合即可。
60、可选地，所述常温水性自分散胃肠超声造影剂中的复合微晶纤维素的重量与所述可食用液体的体积计为1~100g：1l。
61、可选地，所述常温水性自分散胃肠超声造影剂中的复合微晶纤维素的重量与所述可食用液体的体积计选自1g：1l、5g：1l、10g：1l、20g：1l、30g：1l、40g：1l、50g：1l、601g：1l、70g：1l、80g：1l、90g：1l、100g：1l中的任意值或任意两者间的范围值。
62、本发明产生的有益效果包括：
63、（1）本发明提供的常温水性自分散胃肠超声造影剂，在临床应用中可以直接用常温甚至低温水进行冲兑分散，且分散稳定时长、稳定性满足临床胃肠超声检查需求，在检查期间能保持一定时间的稳定状态不出现明显分层、颗粒沉降。
64、（2）本发明采用的常温水性自分散胃肠超声造影剂制备方法工艺简单，能源损耗低，生产成本有利于大规模量产和应用。
65、（3）本发明的产品可以粉体和/或崩解性固体制剂形态使用，方便运输和存储，稳定性好，并且基于该特性，还可以在产品形态方面实现制备成密封包装固液分离的造影剂产品使用，可以为患者提供了瓶装、袋装、盒装等多种选择，极大为患者提供了方便。
66、（4）本发明提供的常温水性自分散胃肠超声造影剂产品为胃肠超声造影常规体检检查项目普及提供了必要基础，具有极大的实用价值和经济价值。
1.一种常温水性自分散胃肠超声造影剂，其特征在于，包括：
2.根据权利要求1所述的一种常温水性自分散胃肠超声造影剂，其特征在于，所述常温水性自分散胃肠超声造影剂还包括高分子亲水性胶体粉体；
3.根据权利要求1所述的一种常温水性自分散胃肠超声造影剂，其特征在于，所述复合微晶纤维素中碳点的含量为1~20wt%。
4.根据权利要求1所述的一种常温水性自分散胃肠超声造影剂，其特征在于，所述常温水性自分散胃肠超声造影剂还包括矫味剂和稀释剂中的至少一种。
5.根据权利要求1-4任一项所述一种常温水性自分散胃肠超声造影剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述混合物中微晶纤维素与水的固液比为1g:10~200ml。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括在所述干燥制粉步骤后，将粉体与高分子亲水性胶体粉体、矫味剂和稀释剂中的至少一种混合均匀得到所述常温水性自分散胃肠超声造影剂。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述加热的条件为：在200~1000rpm的搅拌条件下，于160~220℃加热0.5~6h。
9.权利要求1-4任一项所述常温水性自分散胃肠超声造影剂或根据权利要求5-8任一项所述制备方法制备得到的常温水性自分散胃肠超声造影剂在制备胃超声造影剂和/或肠超声造影剂中的应用。
10.一种密封包装固液分离的造影剂产品，其特征在于，包括固体存储部和液体存储部；
