用抗IL12IL23抗体治疗溃疡性结肠炎的安全且有效的方法与流程

stat3阳性细胞(yu等人，world j gastroenterol.，19(17):2638-2649(2013))。
6.目前批准用于治疗uc的生物制剂疗法为肿瘤坏死因子(tnf)或整联蛋白抑制剂(colombel等人，gastroenterology.，132:52
–
65(2007)；hanauer等人，lancet.，359:1541-1549(2002)；sandborn等人，n engl j med.，369:711-721(2013)；sandborn等人，gastroenterology.，142:257
–
265(2012))。然而，所有目前批准的治疗中仅1种疗法(维多珠单抗)在对抗tnf应答不足(即，初次无应答或二次无应答丧失)或对抗tnf耐受不良的受试者中表现出功效(feagan等人，n engl j med.，第369卷，第699-710页，2013年)。抗tnf具有与免疫抑制相关联的安全风险，并且并非所有受试者都对此类疗法有充分应答。此外，如对于抗tnf所观察到的，已在接受维多珠单抗以治疗其uc的受试者中识别出不充分应答和耐受不良。因此，仍然存在对具有另选作用机制的新型疗法的尚未满足的需求。
7.当测试时，目前批准用于治疗uc的生物制剂疗法也在克罗恩氏病中表现出功效(sandborn等人，gastroenterology.，135(4):1130-1141(2008))。多条证据表明，炎性肠病(uc和克罗恩氏病)由th1或th17细胞介导，促炎细胞因子、il-12和il-23对此贡献很大。优特克单抗为人il-12/23p40的全人免疫球蛋白g1mab，其通过抑制il-12和il-23与其细胞表面il-12rβ1受体蛋白的相互作用来预防它们的生物活性(investigator’s brochure:(ustekinumab)，第18版，janssen research&development,llc，2017年)。通过这种作用机制，优特克单抗有效地中和了il-12(th1)-介导和il-23(th17)-介导的细胞应答。优特克单抗已获得全球营销批准，包括北美、欧洲、南美和亚太地区的国家，用于治疗中度至重度活动性克罗恩氏病(2016年11月11日首次获得克罗恩氏病批准)、中度至重度斑块状银屑病或活动性银屑病性关节炎的成人受试者，以及中度至重度斑块状银屑病的儿科受试者(12至17岁)。
8.在临床研究crd3001和crd3002中评估了静脉内注射(iv)优特克单抗作为克罗恩氏病诱导疗法的功效和安全性。在研究crd3001中，评估了对一种或多种tnf拮抗剂表现出先前治疗失败或耐受不良的受试者，并且在crd3002中，评估了对皮质类固醇或免疫调节剂应答不足或耐受不良病史但没有对tnf拮抗剂应答不足或耐受不良病史的受试者。在这些研究中，评估了两种iv剂量：低剂量组选择130mg iv固定剂量(基于mg/kg计～2mg/kg)，而选择逼近～6mg/kg iv的基于体重范围的剂量(体重≤55kg：优特克单抗260mg；体重》55且≤85kg：优特克单抗390mg；体重》85kg：优特克单抗520mg)作为高剂量组。在这两项研究中，与安慰剂相比，优特克单抗表现出临床上显著的功效，并且耐受性良好，具有良好的安全性特征。
9.在本发明之前，未对用优特克单抗用于uc进行研究。在本领域中，需要改善的治疗uc特别是中度至重度活动性uc的方法，所述方法用于先前对生物制剂疗法或其他常规疗法治疗失败或耐受不良的受试者，或表现出皮质类固醇依赖性的受试者。


技术实现要素：

10.本专利申请涉及通过向受试者施用抗il-12/il-23p40抗体用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎(uc)的临床证实安全并且临床证实有效的方法和组合物，特别是对于对常规疗法或现有疗法应答不足或耐受不良的受试者，从而解决该受试者群体中明显未得到满足的医疗需求。
11.在一个总的方面，本专利申请涉及治疗有需要的受试者的中度至重度活动性溃疡性结肠炎(uc)的临床证实安全并且临床证实有效的方法，该方法包括向该受试者施用药物组合物，该药物组合物包含安全且有效量的抗il-12/il-23p40抗体，其中该抗体包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含：seq id no:1的互补决定区重链1(cdrh1)氨基酸序列；seq id no:2的cdrh2氨基酸序列；以及seq id no:3的cdrh3氨基酸序列；并且所述轻链可变区包含：seq id no:4的互补决定区轻链1(cdrl1)氨基酸序列；seq id no:5的cdrl2氨基酸序列；和seq id no:6的cdrl3氨基酸序列。
12.在某些实施方案中，抗il-12和/或抗il-23抗体优选地在第0周以约6.0mg/kg受试者体重或每次施用130mg的剂量静脉内施用于受试者。
13.在某些实施方案中，抗il-12和/或抗il-23抗体优选地在第8周分别以约6.0mg/kg受试者体重或每次施用90mg的剂量静脉内或皮下施用于受试者。
14.优选地，通过根据本专利申请的实施方案的方法治疗的受试者对常规疗法或现有疗法的应答不足或耐受不良。在一些实施方案中，受试者先前对生物制剂疗法治疗失败或耐受不良，所述生物制剂疗法诸如抗tnf和/或维多珠单抗。在一些实施方案中，受试者先前对非生物制剂疗法治疗失败或耐受不良，所述非生物制剂疗法诸如用皮质类固醇、硫唑嘌呤(aza)和/或6巯嘌呤(6mp)治疗。在一些实施方案中，受试者已表现出皮质类固醇依赖性。
15.在另一个总的方面，本专利申请涉及治疗有需要的受试者的中度至重度活动性溃疡性结肠炎(uc)的临床证实安全并且临床证实有效的方法，包括：
16.在治疗的第0周，以约6.0mg/kg受试者体重或每次施用130mg抗体的剂量向受试者静脉内施用包含抗il-12/il-23p40抗体的药物组合物，以及
17.在治疗的第8周，以每次施用90mg抗体的剂量向受试者皮下施用包含抗il-12/il-23p40抗体的药物组合物，
18.其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含：seq id no:1的互补决定区重链1(cdrh1)氨基酸序列；seq id no:2的cdrh2氨基酸序列；以及seq id no:3的cdrh3氨基酸序列；并且所述轻链可变区包含：seq id no:4的互补决定区轻链1(cdrl1)氨基酸序列；seq id no:5的cdrl2氨基酸序列；以及seq id no:6的cdrl3氨基酸序列；以及
19.其中所述受试者先前对选自由以下项组成的组的至少一种疗法治疗失败或耐受不良：抗tnf、维多珠单抗、皮质类固醇、硫唑嘌呤(aza)和6巯嘌呤(6mp)，或者所述受试者已表现出皮质类固醇依赖性。
20.在某些实施方案中，本专利申请的方法包括向受试者静脉内(iv)和/或皮下(sc)施用包含抗il-12和/或抗il-23抗体或抗原结合片段的药物组合物，所述抗体或抗原结合片段包含：(i)seq id no:7的重链可变结构域氨基酸序列；和(ii)seq id no:8的轻链可变结构域氨基酸序列。
21.在某些实施方案中，本专利申请的方法包括向受试者静脉内(iv)和/或皮下(sc)施用包含抗il-12/23p40抗体优特克单抗的药物组合物，所述抗体优特克单抗包含：(i)seq id no:10的重链氨基酸序列；和(ii)seq id no:11的轻链氨基酸序列。
22.在某些实施方案中，第0周的iv剂量为约6.0mg/kg。例如，对于体重≥35kg且≤55kg的受试者，iv剂量为260mg；对于体重≥55kg且≤85kg的受试者，iv剂量为390mg；并且
对于体重≥85kg的受试者，iv剂量为520mg。
23.在某些实施方案中，受试者为根据本专利申请的实施方案的方法进行治疗的应答者(优选地在初始治疗后并且在已接受维持剂量后92周所量度的)并且被识别为具有以下至少一者：(1)基于全球提交和美国提交中的至少一者的临床缓解；(2)内窥镜愈合；(3)临床应答；(4)炎性肠病问卷(ibdq)评分自基线的变化；(5)粘膜愈合；(6)mayo评分自基线的下降；和(7)一种或多种生物标记的归一化，该一种或多种生物标记选自由c反应蛋白、粪便乳铁蛋白和粪便钙卫蛋白组成的组。优选地，通过治疗的第16周，更优选地通过第8周或第4周，并且最优选地通过第2周，从受试者识别上述(1)至(7)中的至少一者。
24.在某些实施方案中，本发明提供了治疗受试者的中度至重度活动性uc的临床证实安全并且临床证实有效的方法，其中该受试者为用该抗体治疗的应答者并且被识别为在疾病活动性方面具有统计意义上的显著改善，如通过在用该抗体治疗的第8周mayo内窥镜检查亚分为0或1的内窥镜愈合来确定的。
25.在其他实施方案中，本发明提供了治疗受试者的中度至重度活动性uc的临床证实安全并且临床证实有效的方法，其中该受试者为用该抗体治疗的应答者并且被识别为在疾病活动性方面具有统计意义上的显著改善，如通过用该抗体治疗的第8周溃疡性结肠炎内窥镜严重程度指数(uceis)评分≤4来确定的。
26.在某些实施方案中，受试者处于临床应答，如通过用该抗体治疗的第8周mayo评分自基线下降≥30％和≥3分以及直肠出血亚分自基线下降≥1分或者直肠出血亚分为0或1所确定的。
27.在其他实施方案中，抗il-12/il-23p40抗体的维持剂量在第8周治疗后每8周或在第8周治疗后每12周施用一次，并且由受试者维持临床应答至少44周。
28.在某些实施方案中，本发明提供了治疗受试者的中度至重度活动性uc的临床证实安全并且临床证实有效的方法，其中优选地以不同于初始治疗的施用途径，向被识别为对初始治疗无应答者的受试者施用第二治疗。例如，被识别为对iv施用抗体或抗体结合片段的初始治疗无应答者的受试者可用根据本发明的实施方案的抗体或抗体结合片段的后续皮下施用进行治疗。
29.在某些实施方案中，本专利申请提供了治疗受试者的中度至重度活动性uc的方法，其中与iv施用一起使用的抗il-12和/或抗il-23抗体在药物组合物中，所述药物组合物包含在ph 6.0下含有10mm的l-组氨酸、8.5％(w/v)的蔗糖、0.04％(w/v)的聚山梨酸酯80、0.4mg/ml的l-甲硫氨酸和20μg/ml的edta二钠盐脱水物的溶液。
30.在某些实施方案中，本专利申请提供了治疗受试者的中度至重度活动性uc的临床证实安全并且临床证实有效的方法，其中用于皮下施用的抗il-12和/或抗il-23抗体在药物组合物中，所述药物组合物包含在ph 6.0下含有6.7mm的l-组氨酸、7.6％(w/v)的蔗糖、0.004％(w/v)的聚山梨酸酯80的溶液。
31.在某些实施方案中，本专利申请提供了还包括向受试者施用用于治疗uc的一种或多种附加药物的方法。在一个优选的实施方案中，该附加药物选自由以下项组成的组：口服5-氨基水杨酸盐(5-asa)化合物、口服皮质类固醇、免疫调节剂、6-巯嘌呤(6-mp)、硫唑嘌呤(aza)或甲氨蝶呤(mtx)。
32.本专利申请的其他方面包括用于治疗受试者的中度至重度活动性uc的临床证实
安全并且临床证实有效的方法的包含抗il-12和/或抗il-23抗体的药物组合物，以及制备包含药物组合物的组合物和试剂盒的方法。
33.在某些实施方案中，可用于本发明的方法的试剂盒包括本发明的用于静脉内施用的药物组合物和本发明的用于皮下施用的药物组合物中的至少一种。在其他实施方案中，该试剂盒包括本发明的用于皮下施用的药物组合物和用于皮下施用的药物组合物两者。
附图说明
34.当结合附图阅读时，将更好地理解上述发明内容以及下文本发明的详细描述。应当理解，本发明不限于附图中示出的精确实施方案。
35.图1示出了3期计划设计的诱导和维持研究的研究设计的图解示意图。缩写：w8＝第8周；w16＝第16周；lte＝长期延长。
36.图2示出了3期计划设计的维持研究。
37.图3示出了随机分配受试者的cnto1275uc03001中的维持研究第0周治疗到第96周的受试者处置。
38.图4示出了非随机分配受试者的cnto1275uso3001中的维持研究第0周治疗到第96周的受试者处置。
39.图5示出了维持研究中于lte中进行治疗(cnto1275uso3001)的随机分配受试者中随时间推移到第92周或直至剂量调节的时间处于症状缓解的受试者的比例。
40.图6示出了在维持基线处接受布地奈德和二丙酸倍氯米松之外的皮质类固醇的受试者中的随时间推移从第0周到第92周的平均每日泼尼松相当量皮质类固醇剂量(mg/天)。
41.图7示出了随时间推移到第92周处于症状缓解的受试者的数量，其中剂量调节不被视为维持研究中于长期延长中进行治疗的随机分配受试者的治疗失败。
42.图8示出了随时间推移到第92周处于症状缓解的受试者的数量，其中在维持研究的第0周所有受试者都被随机分配并且剂量调节不被视为治疗失败。
具体实施方式
43.背景以及说明书全篇中引用或描述了各种出版物、文章和专利；这些参考文献中的每一者全文均以引用方式并入本文。本说明书中包括的对文件、行为、材料、装置、文章等的讨论旨在为本发明提供上下文。此类讨论并不是承认这些事项中的任一事项或全部事项均相对于所公开或受权利要求书保护的任何发明形成现有技术的一部分。
44.除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。否则，本文所用的某些术语具有本说明书中所述的含义。本文引用的所有专利、公布的专利申请和出版物均以引用方式并入本文，如同在本文中进行了充分阐述。
45.应该注意的是，除非上下文清楚地指明，否则如本文和所附权利要求中所用的单数形式“一个/一种”和“所述/该”包括复数引用物。
46.除非另有说明，否则在一系列元素之前的术语“至少”应理解为指代系列中的每个元素。本领域的技术人员将会认识到、或仅使用常规实验就能够确定本文所述发明的具体实施方案的多种等同物。此类等同物旨在由本发明所涵盖。
47.贯穿本说明书和随后的权利要求书，除非上下文另有要求，否则词语“包括”以及诸如“包含”和“含有”的变型形式将被理解为暗示包括所陈述的整数或步骤或者整数或步骤的组，但不排除任何其他整数或步骤或者整数或步骤的组。当在本文使用时，术语“包含”可用术语“含有”或“包括”替代，或者有时在本文使用时用术语“具有”替代。
48.当在本文使用时，“由
……
组成”排除权利要求要素中未指定的任何要素、步骤或成分。当在本文使用时，“基本上由
……
组成”不排除没有实质上影响权利要求的基本和新颖特征的材料或步骤。每当在本文中用于本发明的一个方面或实施方案的情境时，任何前述术语“包含”、“含有”、“包括”和“具有”均可用术语“由
……
组成”或“基本上由
……
组成”替代以改变本公开的范围。
49.如本文所用，多个列举的要素之间的连接术语“和/或”被理解为包含单个选项和组合选项两者。例如，在两个要素由“和/或”连接的情况下，第一种选项是指在没有第二个要素的情况下适用第一个要素。第二种选项是指在没有第一个要素的情况下适用第二个要素。第三种选项是指适合一起使用第一要素和第二要素。这些选项中的任一种均被理解为落在含义内，并且因此满足如本文所用的术语“和/或”的要求。多于一种选项的并行适用性也被理解为落在含义内，并且因此满足术语“和/或”的要求。
50.如本文所用，“受试者”是指任何动物，优选地哺乳动物，最优选地人，将通过或者已经通过根据本发明的实施方案的方法对其进行治疗。如本文所用，术语“哺乳动物”涵盖任何哺乳动物。哺乳动物的示例包括但不限于奶牛、马、绵羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、非人灵长类(nhp)(诸如，猴子或猿)、人等，更优选地包括人。
51.如本文所用，在将两种或更多种疗法施用于受试者的上下文中，术语“联合”是指使用多于一种疗法。术语“联合”的使用并不限制疗法施用于受试者的次序。例如，第一疗法(例如，本文所述的组合物)可在第二疗法施用于受试者之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、16小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周以前)，与此同时，或之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、16小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周以后)施用。
52.如本文所用，“抗il-12抗体”、“抗il-23抗体”、“抗il-12/23p40抗体”或“il-12/23p40抗体”是指结合由细胞因子白介素-12和白介素-23(il-12/23p40)共有的40kda(p40)亚基的单克隆抗体(mab)或其抗原结合片段。抗体可影响il-12/23活性或功能中的至少一者，诸如但不限于rna、dna或蛋白质合成、il-12/23释放、il-12/23受体信号传导、膜il-12/23切割、il-12/23活性、il-12/23淀粉样蛋白产生和/或合成。
53.术语“抗体”还旨在涵盖抗体、其消化片段、特定部分和变体，包括抗体模拟物或包含模拟抗体或其特定片段或部分的结构和/或功能的抗体部分，包括单链抗体及其片段。功能片段包括结合哺乳动物il-12/23的抗原结合片段。例如，本发明涵盖能够结合il-12/23或其部分的抗体片段，包括但不限于fab片段(例如通过木瓜蛋白酶消化得到)、fab'片段(例如通过胃蛋白酶消化和部分还原得到)和f(ab')2片段(例如通过胃蛋白酶消化得到)、facb片段(例如通过纤溶酶消化得到)、pfc'片段(例如通过胃蛋白酶或纤溶酶消化得到)、fd片段(例如通过胃蛋白酶消化、部分还原以及重聚集得到)、fv或scfv片段(例如通过分子生物学技术得到)(参见例如colligan,immunology，出处同上)。
54.此类片段可通过酶促切割、合成或重组技术产生，如本领域公知的和/或如本文所述的。还可使用其中已在天然终止位点的上游引入一个或多个终止密码子的抗体基因以多种截短形式产生抗体。例如，可以将编码f(ab')2重链部分的组合基因设计成包括编码重链的ch1结构域和/或铰链区的dna序列。抗体的各个部分可通过常规技术用化学方法连接在一起，或可使用遗传工程技术制备为连续蛋白质。
55.如本文所用，术语“人抗体”是指这样的抗体：其中基本上蛋白质的每个部分(例如cdr、框架、c
l
、ch结构域(例如ch1、ch2、ch3)、铰链(v
l
、vh))在人类中为基本上无免疫原性的，仅具有小的序列改变或变化。“人抗体”也可以为衍生自或紧密匹配人类生殖系免疫球蛋白序列的抗体。人抗体可包括不由种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，在体外通过随机或位点特异性诱变或体内的体细胞突变引入的突变)。通常，这意味着人抗体在人中为基本上无免疫性的。人抗体已根据它们的氨基酸序列相似性被分类成组。因此，使用序列相似性搜索，可选择具有类似线性序列的抗体作为模板以产生人抗体。类似地，指明属灵长类(猴、狒狒、黑猩猩等)、啮齿类(小鼠、大鼠、兔、豚鼠、仓鼠等)和其他哺乳动物的抗体表示这些种、亚属、属、亚科、科的特异抗体。此外，嵌合抗体可包括上述抗体的任何组合。此类改变或变异任选且优选地相对于未经修饰的抗体而言保持或减少在人或其他物种中的免疫原性。因此，人抗体不同于嵌合抗体或人源化抗体。
56.应当指出的是，人抗体可由能够表达功能性重排的人免疫球蛋白(例如，重链和/或轻链)基因的非人动物或原核或真核细胞产生。此外，当人抗体是单链抗体时，它可包含在天然人抗体中不存在的连接肽。例如，fv可包含连接重链可变区和轻链可变区的连接肽，诸如二至约八个甘氨酸或其他氨基酸残基。此类连接肽被认为是人源的。
57.可用于本发明的方法和组合物中的抗il-12/23p40抗体(也称作il-12/23p40抗体)(或il-23抗体)可任选特征在于与il-12/23p40高亲和力结合，任选地并且优选地具有低毒性。具体地，本发明的抗体、特定片段或变体(其中各个成分，诸如可变区、恒定区和构架区单独和/或共同地任选且优选地具有低免疫原性)可用于本发明中。可用于本发明的抗体的特征任选地在于它们能长期用于治疗受试者，可测量地减轻症状并具有低毒性和/或可接受的毒性。低的或可接受的免疫原性和/或高亲和力以及其他合适的特性，可有助于实现治疗结果。“低免疫原性”在本文中被定义为在小于约75％，或优选地小于约50％的受治疗的受试者中引起显著的haha、haca或hama应答，和/或在受治疗的受试者中引起低滴度(以双抗原酶免疫测定法测量的小于约300，优选地小于约100)(elliott等人，lancet 344:1125-1127(1994)，其以引用方式全文并入本文)。“低免疫原性”也可以被定义为在用抗il-12抗体治疗的受试者中抗il-12抗体的可滴定水平的发生率，发生率小于25％的受治疗的受试者，优选地，在治疗期间，用所推荐的治疗疗程的推荐剂量，小于10％的受治疗的受试者。
58.如本文所用，在剂量、剂量方案、治疗或方法的上下文中，术语“临床证实的功效”和“临床证实有效”是指特定剂量、剂量或治疗方案的有效性。功效可基于病程响应于本发明药剂发生的变化进行测量。例如，将本发明的抗il12/23p40(例如，优特克单抗)以足以诱导至少一种反映所治疗障碍严重程度的指标的改善，优选地持续改善的量和时间施用于受试者。可评价反映受试者的病、疾病或病症程度的各种指标，以确定治疗的量和时间是否足够。此类指标包括例如临床上公认的疾病严重程度、症状或所考虑病症的表现的指标。改善
程度通常由医师确定，该医师可基于病征、症状、活检或其他测试结果进行该确定，并且还可采用施用给受试者的问卷(诸如针对给定疾病开发的生活质量问卷)进行该确定。例如，可施用本发明的抗il12/23p40或抗il23抗体来改善受试者的与溃疡性结肠炎相关的状况。
59.改善可通过疾病活动性指数的改善、通过临床症状的改良或通过疾病活动性的任何其他量度来指示。一旦此类疾病指数为溃疡性结肠炎，就用mayo评分。mayo评分为针对轻度、中度和重度溃疡性结肠炎(uc)的确定的、验证的疾病活动性指数，该疾病活动性指数被计算为排便频率、直肠出血、内窥镜检查结果和医师的整体评估(pga)的4个亚分的总和，并且在0至12的范围内。3分至5分的评分表示轻度活动性疾病，6分至10分的评分表示中度活动性疾病，并且11分至12分的评分表示重度疾病。部分mayo评分(其为无内窥镜检查亚分的mayo评分)被计算为排便频率、直肠出血和医师的整体评估亚分的总和，并且在0至9的范围内。修正的mayo评分(其为无pga亚分的mayo评分)被计算为排便频率、直肠出血和内窥镜检查亚分的总和，并且在0至9的范围内。uc的其他疾病活动性指数包括例如溃疡性结肠炎内窥镜严重程度指数(uceis)评分和布里斯托大便形状分类表(bsfs)评分。uceis评分提供了基于粘膜血管模式、出血和溃疡对uc内窥镜严重程度的总体评估(travis等人，gut.，61:535-542(2012))。评分在3至11的范围内，较高的评分指示内窥镜检查的疾病更严重。bsfs评分用于将人排泄物的形式(或稠度)分类为7类(lewis和heaton，scand j gastroenterol.，32(9):920-924(1997))。
60.如本文所用，术语“临床应答”在其涉及受试者对药物施用的应答时是指mayo评分自诱导基线下降≥30％和≥3分，其中直肠出血亚分自基线下降≥1或者直肠出血亚分为0或1。
61.术语“临床证实安全”在其涉及用本发明的抗il-12/il-23p40抗体(例如，优特克单抗)进行的剂量、剂量方案、治疗或方法时是指与护理标准或另一个比较物相比具有治疗出现的不良事件(称为ae或teae)的可接受频率和/或可接受严重程度的有利风险:效益比。如本文所用，“不良事件”、“治疗出现的不良事件”和“不良反应”意指与施用药物组合物或治疗剂相关或由施用药物组合物或治疗剂引起的任何伤害、不利、无意或不期望的病征或结果。在施用药品的受试者中，这是一种不良的医学事件。然而，异常值或观察结果不会被报告为不良事件，除非研究人员认为有临床显著意义。如本文所用，当提及不良事件时，“临床上明显的”意指由医生或研究人员使用本领域普通技术人员可接受的标准所确定的有临床显著意义。当不良事件的伤害或不期望的结果达到此类严重程度时，监管机构可认为该药物组合物或治疗剂对于所提议的用途为不可接受的。具体地，当涉及用本发明的抗il12/23p40或抗il23抗体进行的剂量、剂量方案或治疗时，“安全”是指如果认为归因可能、很可能或非常可能是由于使用抗il12/23p40或抗il23抗体则与施用该抗体相关联的不良事件具有可接受频率和/或可接受严重程度。
62.如本文所用，除非另外指明，否则术语“临床证实”(单独使用或用于修改术语“安全”和/或“有效”)可意味着临床试验已经证实其有效，其中临床试验已经符合美国食品与药品监督管理局、emea或相应国家监管机构的批准标准。例如，临床研究可能是一项样本量充分、随机分配、双盲研究，用于临床证实药物的效果。
63.如本文所用，以“mg/kg”计的抗il-12/il-23p40抗体的剂量是指以毫克/千克待施用抗体的受试者体重计的抗il-12/il-23p40抗体的量。
64.本发明的抗体—制备和产生
65.如本领域公知的，本发明的方法中使用的至少一种抗il-12/23p40(或抗il-23)可以任选通过细胞系、混合细胞系、无限增殖化细胞或无限增殖化细胞的克隆群体来制备。参见例如ausubel等人编辑，current protocols in molecular biology,john wiley&sons,inc.,ny,ny(1987-2001)；sambrook等人，molecular cloning:a laboratory manual，第2版，cold spring harbor,ny(1989)；harlow和lane，antibodies,a laboratory manual,cold spring harbor,ny(1989)；colligan等人编辑，current protocols in immunology,john wiley&sons,inc.,ny(1994-2001)；colligan等人，current protocols in protein science,john wiley&sons,ny,ny,(1997-2001)，各自以引用方式全文并入本文。
66.可针对合适的免疫原性抗原产生对人il-12/23p40或il-23蛋白或其片段特异的人抗体，诸如分离的il-12/23p40蛋白、il-23蛋白和/或其部分(包括合成分子，如合成肽)。可以类似地产生其他特异或一般性的哺乳动物抗体。根据本公开，使用任何合适的技术可执行免疫原性抗原的制备和单克隆抗体的产生。
67.在一种方式中，杂交瘤是通过融合合适的永生细胞系(例如，骨髓瘤细胞系，诸如但不限于sp2/0、sp2/0-ag14、nso、ns1、ns2、ae-1、l.5、l243、p3x63ag8.653、sp2 sa3、sp2 mai、sp2 ss1、sp2 sa5、u937、mla 144、act iv、molt4、da-1、jurkat、wehi、k-562、cos、raji、nih 3t3、hl-60、mla 144、namalwa、neuro 2a等，或异骨髓瘤、其融合产品，或自其衍生的任何细胞或融合细胞，或本领域公知的任何其他适合的细胞系)(参见，例如，www.atcc.org,www.lifetech.com.等)和产抗体细胞产生，该产抗体细胞诸如但不限于分离的或克隆的脾、外周血、淋巴，扁桃体或其他含免疫或b细胞的细胞，或表达重链或轻链恒定或可变或框架或cdr序列的任何其他细胞，作为内源或异源核酸，如重组或内源、病毒、细菌、藻类、原核、两栖动物、昆虫、爬行动物、鱼、哺乳动物、啮齿动物、马、绵羊、山羊、羊、灵长类动物、真核生物、基因组dna、cdna、rdna、线粒体dna或rna、叶绿体dna或rna、hnrna、mrna、trna、单链、双链或三链，杂交体等或其任何组合。参见，例如以引用方式全文并入本文的ausubel，出处同上，和colligan，immunology，出处同上，第2章。
68.产抗体细胞还可从人或已用所关注的抗原免疫过的其他合适动物的外周血，或优选脾或淋巴结获得。任何其他合适的宿主细胞也可用于表达编码本发明的抗体、其特定片段或变体的异源或内源核酸。融合细胞(杂交瘤)或重组细胞可使用选择性培养条件或其他合适的已知方法进行分离，并且可通过有限稀释或细胞分选或其他已知方法进行克隆。产生具有所需特异性的抗体的细胞可通过合适的测定法(例如elisa)进行选择。
69.可以使用产生或分离具有必需特异性的抗体的其他合适方法，包括但不限于，从以下肽或蛋白质文库选择重组抗体的方法(例如，但不限于，噬菌体、核糖体、寡核苷酸、rna、cdna等展示文库；例如，购自cambridge antibody technologies，cambridgeshire，uk；morphosys，martinsreid/planegg，de；biovation，aberdeen，scotland，uk；bioinvent，lund，sweden；dyax，enzon，affymax/biosite；xoma，berkeley，ca；ixsys。参见例如ep 368,684、pct/gb91/01134；pct/gb92/01755；pct/gb92/002240；pct/gb92/00883；pct/gb93/00605；us 08/350260(5/12/94)；pct/gb94/01422；pct/gb94/02662；pct/gb97/01835；(cat/mrc)；wo90/14443；wo90/14424；wo90/14430；pct/us94/1234；wo92/18619；wo96/07754；(scripps)；wo96/13583、wo97/08320(morphosys)；wo95/16027(bioinvent)；wo88/
06630；wo90/3809(dyax)；us 4,704,692(enzon)；pct/us91/02989(affymax)；wo89/06283；ep 371 998；ep 550400；(xoma)；ep 229 046；pct/us91/07149(ixsys)；或随机生成的肽或蛋白质—us 5723323、5763192、5814476、5817483、5824514、5976862、wo 86/05803、ep 590 689(ixsys，predecessor of applied molecular evolution(ame)，各自以引用的方式全部并入本文))或者依赖于转基因动物的免疫(例如scid小鼠，nguyen等人，microbiol.immunol.41:901-907(1997)；sandhu等人，crit.rev.biotechnol.16:95-118(1996)；eren等人，immunol.93:154-161(1998)，各自以引用方式以及相关专利和申请全文并入本文)能够产生全套人抗体，如本领域已知和/或如本文所述。此类技术包括但不限于核糖体展示(hanes等人，proc.natl.acad.sci.usa,94:4937-4942(can 1997)；hanes等人，proc.natl.acad.sci.usa,95:14130-14135(1998年11月))；单细胞抗体产生技术(例如，选择的淋巴细胞抗体方法(“slam”)(美国专利5,627,052，wen等人，j.immunol.17:887-892(1987)；babcook等人，proc.natl.acad.sci.usa 93:7843-7848(1996))；凝胶微滴和流式细胞术(powell等人，biotechnol.8:333-337(1990)；one cell systems,cambridge,ma；gray等人，j.imm.meth.182:155-163(1995)；kenny等人，bio/technol.13:787-790(1995))；b细胞选择(steenbakkers等人，molec.biol.reports 19:125-134(1994)；jonak等人，progress biotech，第5卷，in vitro immunization in hybridoma technology，borrebaeck编辑，elsevier science publishers b.v.,amsterdam,netherlands(1988))。
70.还可使用用于将非人或人抗体进行工程化或人源化的方法，这些方法是本领域所熟知的。一般来讲，人源化或工程化的抗体具有来自非人来源的一个或多个氨基酸残基，所述非人来源例如但不限于小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物或其他哺乳动物。它们一般取自已知人序列的“输入”可变结构域、恒定结构域或其他结构域。这些非人氨基酸残基被通常称为“输入”残基的残基取代，所述残基通常取自公知人序列的“输入”变化、恒定或其他结构域。
71.已知的人ig序列是公开的，例如，www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi；www.ncbi.nih.gov/igblast；www.atcc.org/phage/hdb.html；www.mrc-cpe.cam.ac.uk/alignments.php；www.kabatdatabase.com/top.html；ftp.ncbi.nih.gov/repository/kabat；www.sciquest.com；www.abcam.com；www.antibodyresource.com/onlinecomp.html；www.public.iastate.edu/～pedro/research_tools.html；www.whfreeman.com/immunology/ch05/kuby05.htm；www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab；www.path.cam.ac.uk/～mrc7/mikeimages.html；mcb.harvard.edu/biolinks/immunology.html；www.immunologylink.com；pathbox.wustl.edu/～hcenter/index.html；www.appliedbiosystems.com；www.nal.usda.gov/awic/pubs/antibody；www.m.ehime-u.ac.jp/～yasuhito/elisa.html；www.biodesign.com；www.cancerresearchuk.org；www.biotech.ufl.edu；www.isac-net.org；baserv.uci.kun.nl/～jraats/links1.html；www.recab.uni-hd.de/immuno.bme.nwu.edu；www.mrc-cpe.cam.ac.uk；www.ibt.unam.mx/vir/v_mice.html；www.bioinf.org.uk/abs；antibody.bath.ac.uk；www.unizh.ch；www.cryst.bbk.ac.uk/～ubcg07s；www.nimr.mrc.ac.uk/cc/ccaewg/ccaewg.html；www.path.cam.ac.uk/～mrc7/humanisation/tahhp.html；www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html；
www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html；www.jerini.de；kabat等人，sequences of proteins of immunological interest,u.s.dept.health(1983)，各自以引用方式全文并入本文。
72.此类输入序列可用于降低免疫原性或降低、增强或修饰结合、亲和力、结合率、解离率、亲合力、特异性、半衰期或任何其他合适的特征，如本领域已知的。通常，cdr残基直接且基本上大多数涉及影响抗原结合。因此，保留部分或全部非人或人cdr序列，而可变区和恒定区的非人序列可以用人或其他氨基酸替换。
73.抗体还可以任选地为被设计成被保留对抗原的高亲和力和其他有利的生物学特性的人源化的或人抗体。为了达到这个目标，人源化(或人)抗体还可以任选使用亲本和人源化序列的三维模型通过亲本序列和各种概念上的人源化产物的分析过程进行制备。三维免疫球蛋白模型通常是可用的并且是为本领域的技术人员所熟悉的。举例说明且显示所选候选免疫球蛋白序列的可能三维构象结构的计算机程序是可用的。这些展示的检测使得能分析在候选免疫球蛋白序列的功能发挥中残基的可能作用，即分析影响候选免疫球蛋白与其抗原结合的能力的残基。以这种方式，可以从共有和输入序列中选择和组合框架(fr)残基，从而能实现所需抗体特征，诸如对靶抗原的增加的亲和力。
74.另外，本发明的方法中使用的该人抗il-12/23p40(或抗il-23)特异性抗体可包括人类生殖系轻链框架。在具体实施方案中，该轻链生殖系序列选自人vk的序列包括但不限于a1、a10、a11、a14、a17、a18、a19、a2、a20、a23、a26、a27、a3、a30、a5、a7、b2、b3、l1、l10、l11、l12、l14、l15、l16、l18、l19、l2、l20、l22、l23、l24、l25、l4/18a、l5、l6、l8、l9、o1、o11、o12、o14、o18、o2、o4和o8。在某些实施方案中，该轻链人类生殖系框架选自：v1-11、v1-13、v1-16、v1-17、v1-18、v1-19、v1-2、v1-20、v1-22、v1-3、v1-4、v1-5、v1-7、v1-9、v2-1、v2-11、v2-13、v2-14、v2-15、v2-17、v2-19、v2-6、v2-7、v2-8、v3-2、v3-3、v3-4、v4-1、v4-2、v4-3、v4-4、v4-6、v5-1、v5-2、v5-4和v5-6。
75.在其他实施方案中，本发明的方法中使用的该人抗il-12/23p40(或抗il-23)特异性抗体可包括人类生殖系重链框架。在具体实施方案中，该重链人类生殖系框架选自vh1-18、vh1-2、vh1-24、vh1-3、vh1-45、vh1-46、vh1-58、vh1-69、vh1-8、vh2-26、vh2-5、vh2-70、vh3-11、vh3-13、vh3-15、vh3-16、vh3-20、vh3-21、vh3-23、vh3-30、vh3-33、vh3-35、vh3-38、vh3-43、vh3-48、vh3-49、vh3-53、vh3-64、vh3-66、vh3-7、vh3-72、vh3-73、vh3-74、vh3-9、vh4-28、vh4-31、vh4-34、vh4-39、vh4-4、vh4-59、vh4-61、vh5-51、vh6-1和vh7-81。
76.在具体实施方案中，轻链可变区和/或重链可变区包括框架区域或框架区域的至少一部分(例如，包含2个或3个子区域，诸如fr2和fr3)。在某些实施方案中，至少frl1、frl2、frl3或frl4为完全人类的。在其他实施方案中，至少frh1、frh2、frh3或frh4为完全人类的。在一些实施方案中，至少frl1、frl2、frl3或frl4为生殖系序列(例如，人类生殖系)或包含特定框架的人类共有序列(可容易地在上述公知人ig序列的来源处获得)。在其他实施方案中，至少frh1、frh2、frh3或frh4为生殖系序列(例如，人类生殖系)或包含特定框架的人类共有序列。在优选实施方案中，该框架区为一个完全的人类框架区。
77.本发明抗体的人源化或工程化可使用任何已知方法执行，诸如但不限于以下中所描述的那些，winter(jones等人，nature 321:522(1986)；riechmann等人，nature 332:323(1988)；verhoeyen等人，science 239:1534(1988))；sims等人，j.immunol.151:2296
(1993)；chothia和lesk，j.mol.biol.196:901(1987)；carter等人，proc.natl.acad.sci.u.s.a.89:4285(1992)；presta等人，j.immunol.151:2623(1993)；美国专利：5723323、5976862、5824514、5817483、5814476、5763192、5723323、5,766886、5714352、6204023、6180370、5693762、5530101、5585089、5225539、4816567；pct/：us98/16280、us96/18978、us91/09630、us91/05939、us94/01234、gb89/01334、gb91/01134、gb92/01755；wo90/14443、wo90/14424、wo90/14430、ep 229246，各自以引用方式全文并入本文，包括其中引用的参考文献。
78.在某些实施方案中，抗体包含改变的(例如，突变的)fc区。例如，在一些实施方案中，已经改变fc区以降低或增强抗体的效应功能。在一些实施方案中，fc区为选自igm、iga、igg、ige的同型或其他同型。另选地或除此之外，将氨基酸修饰与一种或多种其他氨基酸修饰组合可能是有用的，所述修饰改变il-23结合分子的fc区的c1q结合和/或补体依赖性细胞毒性功能。特定目的起始多肽可以为结合至c1q并且显示补体依赖性细胞毒性(cdc)的多肽。可以修饰具有预先存在的c1q结合活性的多肽，任选地还具有介导cdc的能力，使得这些活性中的一者或两者得到增强。改变c1q和/或修饰其补体依赖性细胞毒性功能的氨基酸修饰描述于例如wo0042072中，其据此以引用方式并入。
79.如上所述，可以设计具有改变的效应功能的本发明的人抗il-12/23p40(或抗il-23)特异性抗体的fc区，例如通过修饰c1q结合和/或fcγr结合，从而改变补体依赖性细胞毒性(cdc))活性和/或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)活性。“效应功能”负责激活或减少生物活性(例如，在受试者中)。效应功能的示例包括但不限于：c1q结合；cdc；fc受体结合；adcc；吞噬作用；细胞表面受体的向下调节(例如，b细胞受体；bcr)等。此类效应功能可能需要fc区与结合结构域(例如，抗体可变结构域)组合，并且可以使用各种测定法(例如，fc结合测定法、adcc测定法、cdc测定法等)进行评价。
80.例如，人们可以产生人抗il-12/23p40(或抗il-23)抗体的变体fc区，其具有改善的c1q结合和改善的fcγriii结合(例如，具有改善的adcc活性和改善的cdc活性两者)。任选地，如果期望降低或消除效应功能，可以设计具有降低的cdc活性和/或降低的adcc活性的变体fc区。在其他实施方案中，仅这些活性中的一者可增加，并且任选地，还可以减少其他活性(例如，产生具有改善的adcc活性但降低cdc活性的fc区变体，反之亦然)。
81.还可以在设计中引入fc突变以改变它们与新生fc受体(fcrn)的相互作用并且改善它们的药代动力学特性。已经描述了具有改善的与fcrn结合的人fc变体的集合(shields等人，(2001).high resolution mapping of the binding site on human igg1 for fcγri,fcγrii,fcγriii,and fcrn and design of igg1 variants with improved binding to the fcγr,j.biol.chem.276:6591-6604)。
82.另一种类型的氨基酸置换用于改变人抗il-12/23p40(或抗il-23)特异性抗体的fc区的糖基化模式。fc区的糖基化通常为n-连接的或o-连接的。n-连接是指碳水化合物部分连接到天冬酰胺残基的侧链。o-连接的糖基化是指糖n-乙酰半乳糖胺/半乳糖或木糖中的一种连接到羟基氨基酸，最常见的为丝氨酸或苏氨酸，尽管也可以使用5-羟基脯氨酸或5-羟基赖氨酸。用于将碳水化合物部分酶促连接到天冬酰胺侧链肽序列的识别序列为天冬酰胺-x-丝氨酸和天冬酰胺-x-苏氨酸，其中x为除脯氨酸外的任何氨基酸。因此，多肽中这些肽序列中任一个的存在产生了潜在的糖基化位点。
83.可以改变糖基化模式，例如，通过缺失多肽中发现的一个或多个糖基化位点，和/或添加多肽中不存在的一个或多个糖基化位点。向人il-23特异性抗体的fc区添加糖基化位点可方便地通过改变氨基酸序列以使其含有一个或多个上述三肽序列来实现(对于n-连接的糖基化位点)。示例性糖基化变体具有重链残基asn 297的氨基酸取代。也可以通过将一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基添加或取代到原始多肽的序列来进行改变(对于o-连接的糖基化位点)。另外，可以去除一个糖基化位点将asn 297改变为ala。
84.在某些实施方案中，本发明的人抗il-12/23p40(或抗il-23)特异性抗体在表达β(1,4)-n-乙酰基葡糖胺转移酶iii(gnt iii)的细胞中表达，使得gnt iii将glcnac添加到人抗il-12/23p40(或抗il-23)抗体中。以这种方式产生抗体的方法提供于wo/9954342、wo/03011878、专利公开20030003097a1和umana等人，nature biotechnology,17:176-180，1999年2月；所有这些的全文以引用方式并入本文中。
85.如本文所述和/或本领域公知的，还可以通过对能产生全套人抗体的转基因动物(如小鼠、大鼠、仓鼠、非人灵长类动物等)进行免疫来任选地产生人抗il-12/23p40(或抗il-23)抗体。可使用合适的方法，例如本文描述的方法，从这些动物分离产生人抗il-12/23p40(或抗il-23)抗体的细胞，并使其无限增殖化。
86.可以产生与人抗原结合的全套人抗体的转基因小鼠可以通过已知方法产生(例如但不限于美国专利：5,770,428、5,569,825、5,545,806、5,625,126、5,625,825、5,633,425、5,661,016和5,789,650，授予lonberg等人；jakobovits等人，wo 98/50433；jakobovits等人，wo 98/24893，lonberg等人，wo 98/24884，lonberg等人，wo 97/13852；lonberg等人，wo 94/25585，kucherlapate等人，wo 96/34096；kucherlapate等人，ep 0463 151 b1；kucherlapate等人，ep 0710 719 a1；surani等人，美国专利5,545,807；bruggemann等人，wo 90/04036；bruggemann等人，ep 0438 474 b1；lonberg等人，ep 0814 259 a2；lonberg等人，gb 2 272 440 a；lonberg等人，nature 368:856-859(1994)；taylor等人，int.immunol.6(4)579-591(1994)；green等人，nature genetics 7:13-21(1994)；mendez等人，nature genetics 15:146-156(1997)；taylor等人，nucleic acids research 20(23):6287-6295(1992)；tuaillon等人，proc natl acad sci usa 90(8)3720-3724(1993)；lonberg等人，int rev immunol 13(1):65-93(1995)和fishwald等人，nat biotechnol 14(7):845-851(1996)，其各自以引用方式全文并入本文中)。一般来讲，这些小鼠包含至少一种包含来自至少一个发生了功能性重排或可经历功能性重排的人免疫球蛋白基因座的dna的转基因。此类小鼠中的内源免疫球蛋白基因座可以被破坏或缺失，以消除动物产生由内源基因编码的抗体的能力。
87.可使用肽展示文库方便地实现对与相似蛋白质或片段特异性结合的抗体的筛选。这个方法涉及从一大批肽中筛选具有期望的功能或结构的个体成员。肽展示文库的抗体筛选为本领域公知的。所展示的肽序列的长度可以为3至5000个或更多个氨基酸，常常长为5-100个氨基酸，通常长为约8至25个氨基酸。除了用于产生肽文库的直接化学合成方法之外，有几种重组dna方法也已得到描述。一种类型涉及在噬菌体或细胞表面上展示肽序列。每个噬菌体或细胞均含有编码具体展示的肽序列的核苷酸序列。这类方法描述于pct专利公布91/17271、91/18980、91/19818和93/08278。
88.用于产生肽文库的其他系统同时具有体外化学合成方法和重组方法的各方面。参
见pct专利公布92/05258、92/14843和96/19256。还可参见美国专利5,658,754；和5,643,768。肽展示文库、载体和筛选试剂盒可从诸如invitrogen(carlsbad,ca)和cambridge antibody technologies(cambridgeshire,uk)的供应商商购获得。参见例如美国专利4704692、4939666、4946778、5260203、5455030、5518889、5534621、5656730、5763733、5767260、5856456，转让给enzon；5223409、5403484、5571698、5837500，转让给dyax，5427908、5580717，转让给affymax；5885793，转让给cambridge antibody technologies；5750373，转让给genentech，5618920、5595898、5576195、5698435、5693493、5698417，转让给xoma，colligan，出处同上；ausubel，出处同上；或sambrook，出处同上，以上专利和出版物中的每一者以引用方式全文并入本文。
89.使用至少一种抗il-12/23p40(或抗il-23)抗体编码核酸来提供转基因动物或哺乳动物，诸如山羊、奶牛、马、绵羊、兔子等，也可以制备本发明的方法中使用的抗体，所述转基因动物或哺乳动物能够在它们的奶中产生此类抗体。此类动物可使用已知的方法提供。参见例如但不限于美国专利5,827,690；5,849,992；4,873,316；5,849,992；5,994,616；5,565,362；5,304,489等，这些专利中的每一篇以引用方式全文并入本文。
90.使用至少一种抗il-12/23p40(或抗il-23)抗体编码核酸来提供转基因植物和培养的植物细胞(例如但不限于烟草和玉米)，也可以制备本发明的方法中使用的抗体，所述转基因植物和培养的植物细胞在其植物部分或从植物部分培养得到的细胞中产生这种抗体、其特定部分或变体。作为非限制性示例，表达重组蛋白质的转基因烟草叶已成功地用于提供大量重组蛋白质，例如使用诱导型启动子。参见，例如cramer等人，curr.top.microbol.immunol.240:95-118(1999)，以及其中引用的参考文献。同样，转基因玉米也已用于以商业生产规模表达哺乳动物蛋白质，其生物活性等同于在其他重组系统中生产或从天然来源纯化的那些哺乳动物蛋白质。参见，例如hood等人，adv.exp.med.biol.464:127-147(1999)，以及其中引用的参考文献。也可由转基因植物种子(包括烟草种子和马铃薯块茎)大量生产抗体，包括抗体片段，诸如单链抗体(scfv)。参见，例如conrad等人，plant mol.biol.38:101-109(1998)，以及其中引用的参考文献。因此，本发明的抗体还可使用转基因植物根据公知方法进行生产。还可参见，例如fischer等人，biotechnol.appl.biochem.30:99-108(oct.,1999)；ma等人，trends biotechnol.13:522-7(1995)；ma等人，plant physiol.109:341-6(1995)；whitelam等人，biochem.soc.胞吞转运22:940-944(1994)；以及其中引用的参考文献。以上参考文献中的每一篇以引用方式全文并入本文。
91.本发明的方法中使用的抗体可以数值范围较大的亲和力(kd)结合人il-12/il-23p40或il-23。在一个优选的实施方案中，人mab可任选地以高亲和力结合人il-12/il-23p40或il-23。例如，人mab可以等于或小于约10-7m，例如但不限于0.1-9.9(或其中的任何范围或数值)
×
10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12、10-13或其中的任何范围或数值的kd结合人il-12/il-23p40或il-23。
92.抗体对抗原的亲和力或亲合力可以使用任何合适的方法通过实验确定。(参见例如berzofsky等人，“antibody-antigen interactions,”in fundamental immunology，paul,w.e.编辑，raven press:new york,ny(1984)；kuby,janis immunology,w.h.freeman and company:new york,ny(1992)；以及本文所述的方法)。如果在不同的条件(例如，盐浓
度、ph)下测量，则测得的特定抗体-抗原相互作用的亲和力会不同。因此，亲和力和其他抗原结合参数(例如kd、ka、kd)的测量优选用抗体和抗原的标准溶液以及标准缓冲液(例如本文所述的缓冲液)来进行。
93.载体和宿主细胞
94.本发明还涉及包含分离的核酸分子的载体、用重组载体进行遗传工程改造的宿主细胞以及通过本领域公知的重组技术制备至少一种抗il-12/il-23p40抗体。参见例如sambrook等人(出处同上)；ausubel等人(出处同上)，各自全文以引用方式并入本文。
95.可将多核苷酸任选地与包括可选择标记的载体连接，以在宿主中增殖。一般来讲，质粒载体在沉淀物诸如磷酸钙沉淀物中，或在与带电脂质的复合物中被导入。如果载体是病毒，那么它可以使用适当的包装细胞系在体外进行包装并且然后转导进宿主细胞内。
96.应将dna插入物与适当的启动子可操作地连接。表达构建体还会含有转录起始位点、终止位点以及在转录区中含有用于翻译的核糖体结合位点。该构建体表达的成熟转录物的编码部分将优选地包括在待翻译的mrna开始处的翻译起始和在该mrna末端适当位置的终止密码子(例如，uaa、uga或uag)，对于哺乳动物或真核细胞表达优选uaa和uag。
97.表达载体将优选但任选地包括至少一个可选择标记。此类标记物包括例如但不限于：对于真核细胞培养物，为甲氨喋呤(mtx)、二氢叶酸还原酶(dhfr，美国专利4,399,216；4,634,665；4,656,134；4,956,288；5,149,636；5,179,017)、氨苄青霉素、新霉素(g418)、霉酚酸或谷氨酰胺合成酶(gs，美国专利5,122,464；5,770,359；5,827,739)抗性基因；以及对于大肠杆菌(e.coli)和其他细菌或原核生物培养，为四环素或氨苄青霉素抗性基因(以上专利以引用方式全文并入本文)。用于上述宿主细胞的适当的培养基和条件是本领域已知的。合适的载体对于技术人员来说将是显而易见的。载体构建体导入宿主细胞可通过磷酸钙转染、deae-葡聚糖介导的转染、阳离子脂质介导的转染、电穿孔、转导、感染或其他已知方法来实现。此类方法已在本领域中有所描述，诸如sambrook(出处同上)，第1-4章和第16-18章；ausubel(出处同上)，第1、9、13、15、16章。
98.本发明的方法中使用的至少一种抗体可以修饰形式(诸如融合蛋白质)表达，并且可不仅包括分泌信号，而且还可包括附加异源功能区。例如，可将附加氨基酸(尤其是带电氨基酸)的区域添加至抗体的n-端，以改善纯化期间或随后的处理和储存期间在宿主细胞中的稳定性和持久性。同样，可将肽部分添加至本发明的抗体以帮助纯化。此类区域可在抗体或其至少一个片段的最终制备之前去除。此类方法在许多标准实验室手册中有所描述，诸如sambrook(出处同上)，第17.29-17.42章和第18.1-18.74章；ausubel(出处同上)，第16、17和18章。
99.本领域技术人员可认识到许多表达系统可用于表达编码本发明的方法中使用的蛋白质的核酸。另选地，核酸可在含有编码抗体的内源dna的宿主细胞中通过开启(通过操纵)而在宿主细胞中表达。此类方法是本领域熟知的，例如，如美国专利5,580,734、5,641,670、5,733,746和5,733,761中所述，所述专利以引用方式全文并入本文。
100.可用于生产抗体、其特定部分或变体的例示性细胞培养物是哺乳动物细胞。哺乳动物细胞系统通常将是细胞单层的形式，但也可使用哺乳动物细胞悬浮液或生物反应器。在本领域中已经开发了许多能够表达完整糖基化蛋白的合适宿主细胞系，包括cos-1(例如atcc crl 1650)、cos-7(例如atcc crl-1651)、hek293、bhk21(例如atcc crl-10)、cho(例
如atcc crl 1610)和bsc-1(例如atcc crl-26)细胞系，cos-7细胞、cho细胞、hep g2细胞、p3x63ag8.653、sp2/0-ag14、293细胞、hela细胞等，它们可容易地从例如美国典型培养物保藏中心(manassas，va(www.atcc.org))获得。优选的宿主细胞包括淋巴来源的细胞，诸如骨髓瘤细胞和淋巴瘤细胞。特别优选的宿主细胞是p3x63ag8.653细胞(atcc登记号crl-1580)和sp2/0-ag14细胞(atcc登记号crl-1851)。在尤其优选的实施方案中，重组细胞是p3x63ab8.653或sp2/0-ag14细胞。
101.这些细胞的表达载体可包括以下的表达控制序列中的一者或多者，诸如但不限于：复制起点；启动子(例如，晚期或早期sv40启动子、cmv启动子(美国专利5,168,062；5,385,839)、hsv tk启动子、pgk(磷酸甘油酸激酶)启动子、ef-1α启动子(美国专利5,266,491)、至少一种人免疫球蛋白启动子；增强子和/或加工信息位点诸如核糖体结合位点、rna剪接位点、聚腺苷酸化位点(例如sv40大t ag聚a添加位点)和转录终止子序列。参见例如ausubel等人(出处同上)；sambrook等人(出处同上)。可用于产生本发明的核酸或蛋白质的其他细胞也是已知的和/或可例如从美国典型培养物保藏中心细胞系和杂交瘤目录(www.atcc.org)或其他已知的来源或商业来源得到。
102.当使用真核宿主细胞时，通常会将多腺苷酸化或转录终止序列并入载体内。终止序列的示例是来自牛生长激素基因的多腺苷酸化序列。还可包括用于准确剪接转录物的序列。剪接序列的示例是来自sv40的vp1内含子(sprague等人，j.virol.45:773-781(1983))。另外，如本领域已知，可将控制在宿主细胞中的复制的基因序列并入载体中。
103.抗体的纯化
104.抗il-12/il-23p40或il-23抗体可通过公知的方法从重组细胞培养物中回收和纯化，该方法包括但不限于蛋白质a纯化、硫酸铵或乙醇沉淀、酸提取、阴离子或阳离子交换色谱、磷酸纤维素色谱、疏水相互作用色谱、亲和色谱、羟基磷灰石色谱和凝集素色谱。高效液相色谱(“hplc”)也可以用于纯化。参见，例如colligan,current protocols in immunology或current protocols in protein science,john wiley&sons,ny,ny,(1997-2001)，例如第1、4、6、8、9、10章，各自以引用方式全文并入本文。
105.本发明的方法中使用的抗体包括天然纯化的产物、化学合成操作的产物和通过重组技术从真核宿主产生的产物，所述真核宿主包括例如酵母、高等植物、昆虫和哺乳动物细胞。根据重组生产方法中所采用的宿主，抗体可以为糖基化的或可以为非糖基化的，糖基化的为优选的。此类方法在许多标准实验室手册中有所描述，诸如sambrook，出处同上，第17.37-17.42部分；ausubel，出处同上，第10、12、13、16、18和20章，colligan，protein science，出处同上，第12-14章，所有均以引用方式全文并入本文。
106.抗il-12/il-23p40或il-23抗体
107.根据本发明的抗il-12/il-23p40或il-23抗体包括含有至少一部分免疫球蛋白分子的任何含蛋白质或肽的分子，例如但不限于至少一个配体结合部分(lbp)，例如但不限于重链或轻链的互补决定区(cdr)或其配体结合部分，重链或轻链可变区，框架区，(例如，fr1、fr2、fr3、fr4或其片段，还任选地包含至少一个取代、插入或缺失)，重链或轻链恒定区，(例如，包含至少一个ch1、铰链1、铰链2、铰链3、铰链4、ch2或ch3或其片段，还任选地包含至少一个取代，插入或缺失)或其任何部分，其可以掺入抗体中。抗体可包括或来源于任何哺乳动物，诸如但不限于人、小鼠、兔、大鼠、啮齿类动物、灵长类动物或它们的任何组合
等。
108.优选地，人抗体或抗原结合片段结合人il-12/il-23p40或il-23，从而部分或基本上中和该蛋白质的至少一种生物学活性。部分或优选基本上中和至少一种il-12/il-23p40或il-23蛋白或片段的至少一种生物学活性的抗体或其特定部分或变体可结合该蛋白质或片段，并由此抑制通过il-12/il-23p40或il-23与il-12和/或il-23受体的结合或通过其他il-12/il-23p40或il-23依赖性的或介导的机制所介导的活性。本文所用的术语“中和抗体”指取决于测定法，可以使il-12/il-23p40或il-23依赖性活性被抑制约20-120％的抗体，优选至少约10、20、30、40、50、55、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100％或更多。抗il-12/il-23p40或il-23抗体抑制il-12/il-23p40或il-23依赖性活性的能力，优选通过至少一种本文所述的和/或本领域公知的合适的il-12/il-23p40或il-23蛋白或受体测定法来进行评价。人抗体可以为任何类型(igg、iga、igm、ige、igd等)或同种型，并且可包含k或λ轻链。在一个实施方案中，人抗体包含igg重链或确定的片段，例如，同种型igg1、igg2、igg3或igg4(例如γ1、γ2、γ3、γ4)中的至少一者。这种类型的抗体可以如本文所述的和/或如本领域公知的通过使用转基因小鼠或其他转基因非人哺乳动物来制备，所述动物包含至少一种人轻链(例如igg、iga和igm)转基因。在另一个实施方案中，抗il-23人抗体包含igg1重链和igg1轻链。
109.抗体结合至少一种特定表位，该至少一种特定表位对至少一种il-12/il-23p40或il-23蛋白、亚基、片段、部分或它们的任何组合为特异性的。该至少一个表位可包含至少一个抗体结合区，该抗体结合区包含蛋白质的至少一部分，该表位优选地由蛋白质的至少一个细胞外的、可溶性的、亲水的、外部的或胞质的部分构成。
110.一般来讲，人抗体或抗原结合片段将包含这样的抗原结合区，该抗原结合区包含至少一个人互补决定区(cdr1、cdr2和cdr3)或至少一个重链可变区的变体以及至少一个人互补决定区(cdr1、cdr2和cdr3)或至少一个轻链可变区的变体。cdr序列可来源于人类生殖系序列或与生殖系序列紧密匹配。例如，可使用来源于原始非人类cdrs的合成文库的cdrs。这些cdrs可以通过掺入来自原始非人序列的保守取代而形成。在另一具体实施方案中，抗体或抗原结合部分或变体可以具有抗原结合区，所述抗原结合区包含具有相应cdr1、cdr2和/或cdr3的氨基酸序列的至少一个轻链cdr(即cdr1、cdr2和/或cdr3)的至少一部分。
111.此类抗体可通过以下方法制备：使用常规技术将抗体的各个部分(例如cdr、框架)化学连接在一起，使用重组dna技术的常规技术或通过使用任何其他合适的方法制备并表达编码该抗体的(即一种或多种)核酸分子。
112.在一个实施方案中，可用于本发明的抗il-12/23p40抗体为单克隆抗体，优选地人mab，其包含分别为seq id no:1、2和3的重链互补决定区(cdr)hcdr1、hcdr2和hcdr3；以及分别为seq id no:4、5和6的轻链cdr lcdr1、lcdr2和lcdr3。
113.抗il-12/il-23p40或抗il-23特异性抗体可包含具有确定氨基酸序列的重链或轻链可变区中的至少一者。例如，在一个优选的实施方案中，抗il-12/il-23p40或il-23抗体包含具有重链可变区和轻链可变区的抗il-12/il-23p40抗体，所述重链可变区包含具有与seq id no:7有至少85％、优选地至少90％、更优选地至少95％并且最优选地100％同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含具有与seq id no:8有至少85％、优选地至少90％、更优选地至少95％并且最优选地100％同一性的氨基酸序列。
114.抗il-12/il-23p40或抗il-23特异性抗体还可包含具有确定氨基酸序列的重链或轻链中的至少一者。在另一个优选的实施方案中，抗il-12/il-23p40或il-23抗体包含具有重链可变区和轻链可变区的抗il-12/il-23p40抗体，所述重链可变区包含具有与seq id no:10有至少85％、优选地至少90％、更优选地至少95％并且最优选地100％同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含具有与seq id no:11有至少85％、优选地至少90％、更优选地至少95％并且最优选地100％同一性的氨基酸序列。
115.优选地，抗il-12/23p40抗体是优特克单抗其包含具有seq id no:10的氨基酸序列的重链和具有seq id no:11的氨基酸序列的轻链。可用于本发明的抗il12/23p40抗体的其他示例包括但不限于布雷奴单抗(briakinumab)(abt-874，abbott)和在美国专利6,914,128、7,247,711、7700739中描述的其他抗体，这些专利的全部内容以引用方式并入本文。
116.本发明还涉及其包含的氨基酸序列基本上与本文所述的氨基酸序列相同的抗体、抗原结合片段、免疫球蛋白链和cdr。优选地，此类抗体或抗原结合片段和包含此类链或cdr的抗体可以高的亲和力(例如小于或等于约10-9
m的kd)结合人il-12/il-23p40或il-23。与本文所述序列基本上相同的氨基酸序列包括具有保守氨基酸置换以及氨基酸缺失和/或插入的序列。保守氨基酸置换指用第二种氨基酸置换第一种氨基酸，所述第二种氨基酸具有的化学和/或物理性质(例如电荷、结构、极性、疏水性/亲水性)与第一种氨基酸相似。保守取代包括但不限于在下列组中用一种氨基酸替换另一种氨基酸：赖氨酸(k)、精氨酸(r)和组氨酸(h)；天冬氨酸(d)和谷氨酸(e)；天冬酰胺(n)、谷氨酰胺(q)、丝氨酸(s)、苏氨酸(t)、酪氨酸(y)、k、r、h、d和e；丙氨酸(a)、缬氨酸(v)、亮氨酸(l)、异亮氨酸(i)、脯氨酸(p)、苯丙氨酸(f)、色氨酸(w)、甲硫氨酸(m)、半胱氨酸(c)和甘氨酸(g)；f、w和y；c、s和t。
117.与人il-12/il-23p40或il-23结合并且包含确定的重链或轻链可变区的抗体，可如本领域已知和/或如本文所述用合适方法诸如噬菌体展示(katsube,y.等人，int j mol.med,1(5):863-868(1998))或采用转基因动物的方法制备。例如，可以用人il-12/il-23p40或il-23或其片段，对包含功能性重排的人免疫球蛋白重链转基因和包含来自可经历功能性重排的人免疫球蛋白轻链基因座的dna的转基因的转基因小鼠进行免疫，以引发抗体的产生。如果需要，可以对产生抗体的细胞进行分离，并且可以如本文所述和/或如本领域已知制备杂交瘤或其他无限增殖化的产生抗体的细胞。另选地，可以使用编码核酸或其部分在合适的宿主细胞中表达抗体、特定部分或变体。
118.如文中说明的，本发明的方法中使用的抗il-12/il-23p40或il-23抗体可包括一个或多个来自天然突变或得自人工操纵的氨基酸置换、缺失或添加。
119.技术人员可进行的氨基酸置换数目取决于许多因素，包括上文所述的那些。如文中说明的，一般来讲，任何给定的抗il-12/il-23p40或il-23抗体、片段或变体的氨基酸置换、插入或缺失数目将不超过40个、30个、20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个、1个，诸如1个至30个或其中的任何范围或数值。
120.抗il-12/il-23p40或il-23特异性抗体中对功能必需的氨基酸可通过本领域公知的方法鉴定，例如定点诱变或丙氨酸扫描诱变(例如ausubel，出处同上，第8、15章；cunningham和wells，science 244:1081-1085(1989))。后一程序在分子的每个残基处引入
单个丙氨酸突变。随后测试所得突变分子的生物活性，诸如但不限于至少一种il-12/il-23p40或il-23中和活性。抗体结合至关重要的位点也可以通过结构分析进行鉴定，例如结晶、核磁共振或光亲和标记(smith等人，j.mol.biol.224:899-904(1992)以及de vos等人，science 255:306-312(1992))。
121.抗il-12/il-23p40或il-23抗体可包括但不限于选自seq id no:1、2、3、4、5、6、7、8、10或11中至少一者的5个至全部邻接氨基酸的至少一个部分、序列或组合。
122.il-12/il-23p40或il-23抗体或特定部分或变体可包括但不限于选自以下的至少一个部分、序列或组合：上述seq id no中的至少3个至5个邻接氨基酸；上述seq id no的5个至17个邻接氨基酸、上述seq id no的5个至10个邻接氨基酸、上述seq id no的5个至11个邻接氨基酸、上述seq id no的5个至7个邻接氨基酸；上述seq id no的5个至9个邻接氨基酸。
123.抗il-12/il-23p40或il-23抗体还可任选地包含上述seq id no的5个、17个、10个、11个、7个、9个、119个、108个、449个或214个邻接氨基酸中的至少一者的70％-100％的多肽。在一个实施方案中，免疫球蛋白链或其部分(如可变区、cdr)的氨基酸序列与上述seq id no中至少一者的相应链的氨基酸序列具有约70％-100％的同一性(例如70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100或其中的任何范围或值)。例如，轻链可变区的氨基酸序列可以与上述seq id no的序列进行比较，或者重链cdr3的氨基酸序列可以与上述seq id no进行比较。优选地，使用如本领域已知的合适计算机算法确定出70％-100％氨基酸同一性(即90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100或者其中的任何范围或值)。
124.如本领域公知的，“同一性”为介于两个或更多个多肽序列或两个或更多个多核苷酸序列之间的关系，如通过比较该序列所确定的那样。在本领域中，“同一性”还意指多肽或多核苷酸序列之间的序列相关性程度，如由此类序列的字符串之间的匹配所确定的。“同一性”和“相似性”可通过公知的方法容易地计算，包括但不限于以下中描述的那些：computational molecular biology，lesk,a.m.编辑，oxford university press,new york,1988；biocomputing:informatics and genome projects，smith,d.w.编辑，academic press,new york,1993；computer analysis of sequence data，第i部分，griffin,a.m.和griffin,h.g.编辑，humana press,new jersey,1994；sequence analysis in molecular biology,von heinje,g.,academic press,1987；以及sequence analysis primer，gribskov,m.和devereux,j.编辑，m stockton press,new york,1991；以及carillo,h.和lipman,d.，siam j.applied math.,48:1073(1988)。另外，同一性百分比的数值可从用vector nti suite 8.0(informax，frederick，md)的alignx组件的缺省设置生成的氨基酸和核苷酸序列对比获得。
125.设计确定同一性的优选方法以给出测试序列之间的最大匹配。确定同一性和相似性的方法在公开可用的计算机程序中编纂。优选的计算机程序方法来确定两个序列之间相似的包括但不限于负责把程序包(devereux,j.等人，nucleic acids research 12(1):387(1984))，blastp、blastn和fasta(atschul,s.f.等人，j.molec.biol.215:403-410(1990))。blast x程序可购自ncbi和其他来源(blast manual，altschul,s.等人，ncbinlm nih bethesda,md.20894：altschul,s.等人，j.mol.biol.215:403-410(1990)。公知的
smith waterman算法也可用于确定同一性。
126.在上述seq id no中提供了示例性重链和轻链可变区序列及其部分。本发明的抗体，或其特定变体可包含任何数目的来自本发明抗体的邻接氨基酸残基，其中该数目选自抗il-12/il-23p40或il-23抗体中邻接残基数目的10％-100％的整数。任选地，该邻接氨基酸亚序列长度为至少约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250或更多个氨基酸，或其中的任何范围或数值。此外，此类亚序列的数目可以为选自由1至20组成的组的任何整数，诸如至少2、3、4或5。
127.技术人员将会知道，本发明包括本发明的至少一种生物活性抗体。生物活性抗体的比活性为天然(非合成)的、内源性或相关的和公知的抗体比活性的至少20％、30％或40％，并且优选为至少50％、60％或70％，并且最优选为至少80％、90％或95％-100％或更多(包括但不限于，为其比活性的多至10倍)。测定和定量酶促活性和底物特异性的量度的方法为本领域技术人员公知的。
128.在另一方面，本发明涉及通过共价连接有机部分进行修饰的、如本文所述的人抗体和抗原结合片段。此类修饰可以产生具有改善的药代动力学特性(例如增加的体内血清半衰期)的抗体或抗原结合片段。有机部分可以是线性或支化的亲水性聚合基团、脂肪酸基团或脂肪酸酯基团。在一个具体实施方案中，亲水性聚合物基团可以具有约800至约120,000道尔顿的分子量，并且可以是聚链烷二醇(例如聚乙二醇(peg)、聚丙二醇(ppg))、碳水化合物聚合物、氨基酸聚合物或聚乙烯吡咯烷酮，并且脂肪酸或脂肪酸酯基团可包含约8至约40个碳原子。
129.经修饰的抗体和抗原结合片段可包含一个或多个与抗体直接或间接共价键合的有机部分。与本发明的抗体或抗原结合片段键合的每个有机部分可独立地是亲水性聚合物基团、脂肪酸基团或脂肪酸酯基团。如本文所用，术语“脂肪酸”涵盖单羧酸和二羧酸。“亲水性聚合物基团”，该术语在本文中使用时是指在水中比在辛烷中更易溶的有机聚合物。例如，聚赖氨酸在水中比在辛烷中更易溶。因此，通过共价连接聚赖氨酸来修饰的抗体包括在本发明内。适用于修饰本发明抗体的亲水性聚合物可以是直链或支链的，并且包括例如聚链烷二醇(例如peg、单甲氧基-聚乙二醇(mpeg)、ppg等)、碳水化合物(例如葡聚糖、纤维素、寡糖、多糖等)、亲水性氨基酸聚合物(例如聚赖氨酸、聚精氨酸、聚天冬氨酸等)、聚环氧链烷(例如，聚环氧乙烷、聚环氧丙烷等)和聚乙烯吡咯烷酮。优选地，修饰本发明抗体的亲水性聚合物作为单独的分子实体具有约800至约150,000道尔顿的分子量。例如可使用peg5000和peg20,000，其中下标为聚合物的平均分子量(道尔顿)。亲水性聚合物基团可用1至约6个烷基、脂肪酸或脂肪酸酯基团取代。用脂肪酸或脂肪酸酯基团取代的亲水性聚合物可通过采用合适的方法制备。例如，可将包含胺基团的聚合物与脂肪酸或脂肪酸酯的羧酸根偶联，且可将脂肪酸或脂肪酸酯上的活化羧酸根(例如用n,n-羰基二咪唑活化)与聚合物上的羟基偶联。
130.适用于修饰本发明抗体的脂肪酸和脂肪酸酯可以是饱和的或可含有一个或多个不饱和单位。适于修饰本发明抗体的脂肪酸包括例如正十二烷酸酯(c12，月桂酸酯)、正十四烷酸酯(c14，肉豆蔻酸酯)、正十八烷酸酯(c18，硬脂酸酯)、正二十烷酸酯(c20，花生酸酯)、正二十二烷酸酯(c22，山嵛酸酯)、正三十烷酸酯(c30)、正四十烷酸酯(c40)、顺式-δ9-十八烷酸酯(c18，油酸酯)、全顺式-δ5,8,11,14-二十碳四烯酸酯(c20，花生四烯酸酯)、
辛二酸、十四烷二酸、十八烷二酸、二十二烷二酸等。合适的脂肪酸酯包括包含直链或支链的低级烷基的二羧酸的单酯。低级烷基可包含一个至约十二个，优选地一个至约六个碳原子。
131.修饰的人抗体和抗原结合片段可使用合适的方法制备，诸如通过与一种或多种修饰剂反应来制备。如本文所用的术语“修饰剂”是指包含活化基团的合适有机基团(例如亲水性聚合物、脂肪酸、脂肪酸酯)。“活化基团”是化学部分或官能团，它们可在适当的条件下与第二化学基团反应，由此在修饰剂和第二化学基团之间形成共价键。例如，胺反应性活化基团包括亲电子基团，诸如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、卤素(氯、溴、氟、碘)、n-羟基琥珀酰亚胺酯(nhs)等。可以与硫醇反应的活化基团包括例如马来酰亚胺、碘代乙酰基、丙烯酰基、吡啶基二硫化物、5-硫醇-2-硝基苯甲酸硫醇(tnb-硫醇)等。可将醛官能团与含胺或酰肼的分子偶联，并且可将叠氮基团与三价磷基团反应以形成磷酰胺酯或磷酰亚胺键。将活化基团引入分子的合适方法为本领域公知的(参见例如hermanson,g.t.,bioconjugate techniques,academic press:san diego,ca(1996))。可将活化基团直接键合到该有机基团(例如亲水性聚合物、脂肪酸、脂肪酸酯)，或者通过连接部分来键合，所述连接部分例如二价c1-c12基团，其中一个或多个碳原子可被杂原子诸如氧、氮或硫取代。合适的连接部分包括例如四乙二醇、-(ch2)3-、-nh-(ch2)6-nh-、-(ch2)2-nh-和-ch2-o-ch2-ch2-o-ch2-ch2-o-ch-nh-。包含连接部分的修饰剂可例如通过以下产生：在存在1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺(edc)的情况下，使单-boc-烷基二胺(例如单-boc-乙二胺、单-boc-二氨基己烷)与脂肪酸反应，以在游离胺和脂肪酸羧酸根之间形成酰胺键。可通过用三氟乙酸(tfa)处理从产物除去boc保护基以暴露出伯胺，后者可偶联到另一羧酸酯(如所描述)，或者可与马来酸酐反应并且所得的产物环化以产生脂肪酸的活化马来酰亚胺基衍生物。(参见例如thompson等人的wo 92/16221，该专利的全部教导内容以引用方式并入本文。)
132.经修饰抗体可通过使人抗体或抗原结合片段与修饰剂反应来产生。例如，有机部分可以通过使用胺反应性改性剂(例如peg的nhs酯)以非位点特异性方式结合至抗体。经修饰的人抗体或抗原结合片段还可通过使抗体或抗原结合片段的二硫键(例如链内二硫键)还原来制备。还原的抗体或抗原结合片段随后可与硫醇反应性修饰剂反应，以产生本发明的经修饰抗体。包含与本发明抗体特定位点键合的有机部分的修饰的人抗体和抗原结合片段可使用合适的方法制备，所述方法例如为逆向蛋白水解作用(fisch等人，bioconjugate chem.,3:147-153(1992)；werlen等人，bioconjugate chem.,5:411-417(1994)；kumaran等人，protein sci.6(10):2233-2241(1997)；itoh等人，bioorg.chem.,24(1):59-68(1996)；capellas等人，biotechnol.bioeng.,56(4):456-463(1997))，以及在hermanson,g.t.,bioconjugate techniques,academic press:san diego,ca(1996)中所描述的方法。
133.本发明的方法也使用抗il-12/il-23p40或il-23抗体组合物，其包含至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种或更多种其抗il-12/il-23p40或il-23抗体，它们如本文所述和/或本领域公知的以非天然存在的组合物、混合物或形式提供。这些组合物包含非天然存在的组合物，所述非天然存在的组合物包含抗il-12/il-23p40或il-23抗体氨基酸序列的至少一个或两个全长序列、c-端和/或n-端缺失的变体、结构域、片段或特定变体，所述抗淀粉样蛋白抗体氨基酸序列选自由上述seq id no的70％-100％的邻接氨基酸或其特定片段、结构域或变体组成的组。优选的抗il-12/il-23p40或il-23抗体组
合物包含至少一个或两个全长、片段、结构域或变体作为至少一个含有本文所述抗il-12/il-23p40或il-23抗体序列部分的cdr或lbp，例如，70％-100％的上述seq id no，或其特定的片段、结构域或变体。更优选的组合物包含，例如，上述seq id no的70％-100％或其特定片段、结构域或变体中的至少一者的40％-99％。此类组合物百分数按照液体或无水溶液、混合物、悬浮液、乳液、颗粒、粉末或胶体的重量、体积、浓度、摩尔浓度或重量摩尔浓度计算，如本领域公知或如本文所述。
134.包含另外的治疗活性成分的抗体组合物
135.本发明的方法中使用的组合物还可任选包含有效量的至少一种选自以下至少一者的化合物或蛋白质：抗感染药、心血管(cv)系统药物、中枢神经系统(cns)药物、自主神经系统(ans)药物、呼吸道药物、胃肠(gi)道药物、激素药物、用于体液或电解质平衡的药物、血液学药物、抗肿瘤药物、免疫调节药物、眼用药物、耳用药物或鼻用药物、局部用药物、营养药物、他汀类药物等。此类药物为本领域公知的，包括用于本文的每一种的制剂，指示，给药和施用(参见例如nursing 2001 handbook of drug，第21版，springhouse corp.,springhouse,pa,2001；health professional's drug guide 2001版，shannon,wilson,stang,prentice-hall,inc,upper saddle river,nj；pharmcotherapy handbook，wells等人编辑，appleton&lange，stamford，ct，各自以引用方式全文并入本文)。
136.作为可以与用于本发明的方法的抗体组合的药物的示例，抗感染药物可以为选自以下的至少一种：抗阿米巴药或者抗原虫药、抗蠕虫药、抗真菌药、抗疟药、抗结核药或者至少一种抗麻风药、氨基糖苷、青霉素、头孢菌素、四环素类、磺胺药物、氟喹诺、抗病毒素、大环内酯抗感染药和其他抗感染药。激素药物可以为选自以下的至少一种：皮质类固醇、雄激素或者至少一种促合成代谢类甾醇、雌激素或者至少一种孕酮、促性腺激素、抗糖尿病药物或者至少一种胰高血糖素、甲状腺激素、甲状腺激素拮抗剂、垂体激素和甲状旁腺激素样药物。该至少一种头孢菌素可以为选自以下的至少一种：头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢唑啉钠、头孢地尼、盐酸头孢吡肟、头孢克肟、头孢美唑钠、头孢尼西钠、头孢哌酮钠、头孢噻肟钠、头孢替坦二钠、头孢西丁钠、头孢泊肟酯、头孢丙烯、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟钠、头孢曲松钠、头孢呋辛酯、头孢呋辛钠、盐酸头孢氨苄、头孢氨苄一水合物、头孢拉定和氯碳头孢。
137.该至少一种皮质类固醇可以为选自以下的至少一种：倍他米松、醋酸倍他米松或倍他米松磷酸钠、倍他米松磷酸钠、醋酸可的松、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸氟氢可的松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、环戊丙酸氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、甲基泼尼松龙、醋酸甲基泼尼松龙、甲基泼尼松龙琥珀酸钠、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松龙叔丁乙酯、泼尼松、曲安西龙、曲安萘德和二醋酸曲安西龙。该至少一种雄激素或合成代谢类固醇可以为选自以下的至少一种：达那唑、氟甲睾酮、甲基睾酮、癸酸诺龙、苯丙酸诺龙、睾酮、环戊丙酸睾酮、庚酸睾酮、丙酸睾酮和睾酮透皮系统。
138.该至少一种免疫抑制剂可以为选自以下的至少一种：硫唑嘌呤、巴利昔单抗、环孢霉素、达克珠单抗、淋巴细胞免疫球蛋白、莫罗单抗-cd3、麦考酚酸莫酯、盐酸麦考酚酸莫酯、西罗莫司、6-巯嘌呤、甲氨蝶呤、咪唑立宾和他克莫司。
139.该至少一种局部抗感染剂可以为选自以下的至少一种：阿昔洛韦、两性霉素b、壬二酸霜、杆菌肽、硝酸布康唑、磷酸克林霉素、克霉唑、硝酸益康唑、红霉素、硫酸庆大霉素、
酮康唑、醋酸磺胺米隆、甲硝唑(局部用)、硝酸咪康唑、莫匹罗星、盐酸萘替芬、硫酸新霉素、呋喃西林、制霉菌素、磺胺嘧啶银、盐酸特比萘芬、特康唑、盐酸四环素、噻康唑和托萘酯。该至少一种杀疥剂或杀虱剂可以为选自以下的至少一种：克罗他米通、林丹、扑灭司林和除虫菊酯。该至少一种局部用皮质类固醇可为选自以下的至少一种：二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索、地索奈德、去羟米松、地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸双氟拉松、醋酸氟轻松、氟轻松、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、哈西奈德、氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、糠酸莫米松和曲安奈德。(参见例如nursing 2001 drug handbook的第1098-1136页。)
140.抗il-12/il-23p40或il-23抗体组合物还可包含任何合适和有效量的组合物或药物组合物中的至少一种，该组合物包含至少一种与需要这种调节、治疗或治疗的细胞、组织、器官、动物或受试者接触或施用的抗il-12/il-23p40或il-23抗体，任选地还包含至少一种选自以下的药剂：至少一种tnf拮抗剂(例如但不限于tnf化学拮抗剂或蛋白质拮抗剂、tnf单克隆或多克隆抗体或片段、可溶性tnf受体(例如p55、p70或p85)或其片段、融合多肽、或者小分子tnf拮抗剂，例如tnf结合蛋白i或ii(tbp-1或tbp-ii)、奈瑞莫单抗(nerelimonmab)、英夫利昔单抗、依坦西普、cdp-571、cdp-870、阿非莫单抗、来那西普等)、抗风湿药(例如甲氨蝶呤、金诺芬、硫代葡萄糖金、硫唑嘌呤、依那西普、硫代苹果酸金钠、硫酸羟氯喹、来氟米特、柳氮磺吡啶)、免疫、免疫球蛋白、免疫抑制剂(例如硫唑嘌呤、巴利昔单抗、环孢霉素、达克珠单抗)、细胞因子或细胞因子拮抗剂。此类细胞因子的非限制性示例包括但不限于il-1至il-23等中的任一者。(例如il-1、il-2等)。合适的剂量是本领域众所周知的。参见例如wells等人编辑，pharmacotherapy handbook，第2版，appleton and lange,stamford,ct(2000)；pdr pharmacopoeia，tarascon pocket pharmacopoeia 2000，deluxe编辑，tarascon publishing,loma linda,ca(2000)，上述参考文献中的每一篇以引用方式全文并入本文。
141.本发明的方法中使用的抗il-12/il-23p40或il-23抗体混合物、组合物或组合还可包含任何合适辅助剂中的至少一种，诸如但不限于稀释剂、粘结剂、稳定剂、缓冲剂、盐、亲脂性溶剂、防腐剂、辅剂等。可药用辅助剂是优选的。制备此类无菌溶液的非限制性示例和方法为本领域公知的，诸如但不限于gennaro编辑，remington's pharmaceutical sciences，第18版，mack publishing co.(easton,pa)1990。可按常规方式选择适合于抗il-12/il-23p40、片段或变体组合物的给予方式、溶解性和/或稳定性的可药用载体，如本领域所公知或者如本文所述。
142.用于本发明组合物的药物赋形剂和添加剂包括但不限于：蛋白质、肽、氨基酸、脂质和碳水化合物(例如糖，包括单糖、二糖、三糖、四糖和低聚糖；衍生糖，诸如糖醇、醛糖酸、酯化糖等；以及多糖或糖聚合物)，药物赋形剂和添加剂可以单独或组合的方式存在，其单独或组合具有1-99.99重量％或体积％。示例性蛋白质赋形剂包括血清白蛋白，诸如人血清白蛋白(hsa)、重组人白蛋白(rha)、明胶、酪蛋白等。还可以在缓冲能力方面起作用的代表性氨基酸/抗体成分包括丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、甜菜碱、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、阿斯巴甜等。一种优选的氨基酸是甘氨酸。
143.适用于本发明的碳水化合物赋形剂包括例如单糖，诸如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡
萄糖、d-甘露糖、山梨糖等；二糖，诸如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等；多糖，诸如棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、淀粉等；以及糖醇，诸如甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇(葡糖醇)、肌醇等。用于本发明的优选碳水化合物赋形剂是甘露糖醇、海藻糖和棉子糖。
144.抗il-12/il-23p40或il-23抗体组合物还可包含缓冲剂或ph调节剂；通常，缓冲剂是从有机酸或碱制备的盐。代表性缓冲剂包括有机酸盐，诸如柠檬酸、抗坏血酸、葡糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸或邻苯二甲酸的盐；盐酸三羟甲基氨基甲烷或磷酸盐缓冲剂。用于本发明组合物的优选缓冲剂为有机酸盐，诸如柠檬酸盐。
145.另外，抗il-12/il-23p40或il-23抗体组合物可包括聚合赋形剂/添加剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚蔗糖(聚合糖)、葡萄糖结合剂(例如环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精)、聚乙二醇、调味剂、抗微生物剂、增甜剂、抗氧化剂、抗静电剂、表面活性剂(例如聚山梨酸酯，例如“tween20”和“tween 80”)、脂质(例如磷脂、脂肪酸)、类固醇(例如胆固醇)和螯合剂(例如edta)。
146.这些和附加的适用于本发明抗il-12/il-23p40或il-23抗体、部分或变体组合物的已知药物赋形剂和/或添加剂为本领域公知的，例如列于“remington:the science&practice of pharmacy”，第19版，williams&williams,(1995)，和列于“physician’s desk reference”，第52版，medical economics,montvale,nj(1998)，这两个参考文献的公开内容以引用方式全文并入本文。优选的载体或赋形剂材料是碳水化合物(例如糖和醛醇)和缓冲剂(例如柠檬酸盐)或聚合物试剂。示例性载体分子为粘多糖透明质酸，其可用于关节内递送。
147.制剂
148.如上所指出的，本发明提供优选包含具有盐水或选定的盐的磷酸盐缓冲剂的稳定制剂，以及含有防腐剂的防腐溶液和制剂，以及适合于医药用途或兽医用途的多用途防腐制剂，这些制剂包含至少一种在可药用的配方中的抗il-12/il-23p40或il-23抗体。防腐制剂包括至少一种公知的防腐剂或任选地选自由以下项组成的组：至少一种溶于含水稀释剂的苯酚、间甲酚、对甲酚、邻甲酚、氯甲酚、苄醇、亚硝酸苯汞、苯氧基乙醇、甲醛、氯代丁醇、氯化镁(例如六水合物)、烷基苯甲酸酯(甲基、乙基、丙基、丁基等)、苯扎氯铵、苄索氯铵、脱氢乙酸钠和硫柳汞或它们的混合物。可以使用本领域公知的任何合适的浓度或混合物，例如0.001％-5％或其中的任何范围或值，诸如但不限于：0.001、0.003、0.005、0.009、0.01、0.02、0.03、0.05、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.3、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或其中的任何范围或值。非限制性示例包括：无防腐剂、0.1％-2％间甲酚(例如0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.9％、1.0％)、0.1％-3％苄醇(例如0.5％、0.9％、1.1％、1.5％、1.9％、2.0％、2.5％)、0.001％-0.5％硫柳汞(例如0.005％、0.01％)、0.001％-2.0％苯酚(例如0.05％、0.25％、0.28％、0.5％、0.9％、1.0％)、0.0005％-1.0％对羟基苯甲酸烷基酯(例如0.00075％、0.0009％、0.001％、0.002％、0.005％、0.0075％、0.009％、0.01％、0.02％、0.05％、0.075％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.5％、0.75％、0.9％、1.0％)等。
149.如上文指出的，本发明的方法使用包括包装材料和至少一个小瓶的制品，所述小
瓶包含至少一种抗il-12/il-23p40或il-23抗体与规定的缓冲剂和/或防腐剂的溶液(任选溶于水性稀释剂中)，其中所述包装材料包括标签，该标明此类溶液可以在1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、9小时、12小时、18小时、20小时、24小时、30小时、36小时、40小时、48小时、54小时、60小时、66小时、72小时或更长时间段内保存。本发明还使用制品，其包含包装材料、包含冷干的至少一种抗il-12/il-23p40或抗il-23抗体的第一个小瓶和包含指定缓冲剂和/或防腐剂的水性稀释剂的第二个小瓶，其中所述包装材料包含指导受试者在水性稀释剂中重构至少一种抗il-12/il-23p40或il-23抗体，以形成可以在二十四小时或更长时间段内保存的溶液的标签。
150.根据本发明使用的抗il-12/il-23p40或il-23抗体可以通过重组手段制备，包括从哺乳动物细胞或转基因制品制备，或者可以从其他生物来源纯化，如本文所描述的或如本领域公知的。
151.如果在湿润/干燥系统中，那么本发明产品中的至少一种抗il-12/il-23p40或il-23抗体的范围包括重构后产生约1.0μg/ml至约1000mg/ml的浓度的量，但是更低和更高的浓度为可行的并且取决于计划的递送载体，例如溶液制剂将不同于经皮贴剂、肺、跨粘膜或渗透或微量泵方法。
152.优选地，水性稀释剂还任选地包含可药用防腐剂。优选的防腐剂包括选自由以下项组成的组的那些：苯酚、间甲酚、对甲酚、邻甲酚、氯甲酚、苄醇、对羟基苯甲酸烷基酯(甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯等)、苯扎氯铵、苄索氯铵、脱氢乙酸钠和硫柳汞或它们的混合物。在制剂中使用的防腐剂的浓度是足以产生抗微生物作用的浓度。该浓度取决于所选防腐剂且容易由技术人员确定。
153.其他赋形剂例如等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂和防腐增强剂可任选且优选地添加到稀释剂中。等渗剂诸如甘油常常以已知的浓度使用。优选地添加生理学耐受的缓冲剂以提供改善的ph控制。制剂可以覆盖宽的ph范围，诸如约ph 4至约ph 10，优选的范围是约ph 5至约ph 9，最优选的范围是约6.0至约8.0。优选地本发明的制剂具有介于约6.8和约7.8之间的ph。优选的缓冲剂包括磷酸盐缓冲剂，最优选地磷酸钠，特别是磷酸盐缓冲盐水(pbs)。
154.其他的添加剂，诸如药学上可接受的增溶剂，如tween 20(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、tween 40(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)、tween 80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)、pluronic f68(聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物)和peg(聚乙二醇)或者非离子型表面活性剂诸如聚山梨酸酯20或80或者泊洛沙姆184或188、多元醇、其他嵌段共聚物，以及螯合物诸如edta和egta，可以任选地被添加到制剂或组合物中以减少聚集。如果使用泵或塑料容器来施用制剂，则这些添加剂是特别有用的。可药用表面活性剂的存在减轻了蛋白质聚集的倾向。
155.该制剂可通过这样一种方法来制备，该方法包括将至少一种抗il-12/il-23p40或il-23抗体和防腐剂在水性稀释剂中混合，所述防腐剂选自由以下项组成的组：苯酚、间甲酚、对甲酚、邻甲酚、氯甲酚、苄醇、对羟基苯甲酸烷基酯、(甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯等)、苯扎氯铵，氯化苄乙氧铵、脱氢醋酸钠和硫柳汞或它们的混合物。用常规溶解和混合方法将该至少一种抗il-12/il-23p40或il-23特异性抗体和防腐剂在水性稀释剂中混合。为了制备适宜的制剂，例如，将缓冲液中的测定量的至少一种抗il-12/il-23p40或il-23抗体与所需的防腐剂在缓冲液中以一定量组合，所述量足以提供所需浓度的蛋白质和防腐剂。
corp(minneapolis,mn,www.mediject.com)以及类似的合适装置。公认的包括双小瓶系统的装置包括那些用于在筒中将经冻干的药物进行重构的笔式注射器系统，而该筒用于递送该重构溶液，诸如其他合适的装置的示例包括预填充注射器、自动注射器、无针注射器和无针iv输注器。
162.产品可包括包装材料。包装材料除了提供管理机构要求的信息之外，还提供本产品可得以使用的条件。对于双小瓶、湿润/干燥产品，本发明的包装材料提供指导受试者，视情况而定，在水性稀释剂中重构至少一种抗il-12/il-23p40或il-23抗体以形成溶液，以及在2-24小时或更长时间段内使用溶液的说明书。对于单个小瓶、溶液产品、预填充注射器或自动注射器，标签表明这种溶液可以在2-24小时或更长时间内使用。产品可用于人药物产品用途。
163.本发明的方法中使用的制剂可通过这样一种方法制备，该方法包括将抗il-12/il-23p40和所选的缓冲剂混合，所述缓冲剂优选为含有盐水或所选盐的磷酸缓冲液。用常规溶解和混合方法将抗il-12/il-23p40抗体和缓冲液在水性稀释剂中混合。例如，为了制备合适的制剂，将水或缓冲液中的测定量的至少一种抗体与所需缓冲剂在一定量的水中混合，所述量足以提供所述蛋白质和缓冲剂成所需浓度。该方法的变型形式会是本领域普通技术人员认识到的。例如，成分添加的顺序、是否使用附加添加剂、制剂制备时的温度和ph都是可以为所用的施用浓度和方式进行最优化的因素。
164.本发明的方法提供了药物组合物，该药物组合物包含对人或动物受试者施用有用和可接受的各种制剂。使用“标准状态”的水作为稀释剂和本领域普通技术人员公知的常规方法制备这样的药物组合物。例如，可首先提供缓冲组分如组氨酸和组氨酸单盐酸盐水合物，然后在“标准状态”下加入适当的非最终体积的水稀释剂、蔗糖和聚山梨酸酯80。然后可添加分离的抗体。最后，使用水作为稀释剂，在“标准状态”条件下将药物组合物的体积调节至所需的最终体积。本领域技术人员将认识到许多适用于制备药物组合物的其他方法。
165.药物组合物可以为水溶液或悬浮液，其包含每单位水体积的指定质量的每种成分或具有“标准状态”的指定ph。如本文所用，术语“标准状态”是指25℃+/-2℃的温度和1大气压的压力。术语“标准状态”在本领域中不是用于表示单个本领域公认的温度或压力，但是相反是参考状态，其指定用于描述在参考“标准状态”条件下具有特定组成的溶液或悬浮液的温度和压力。这是因为溶液的体积部分为温度和压力的函数。本领域技术人员将认识到，与本文公开的那些相当的药物组合物可以在其他温度和压力下生产。这些药物组合物是否与这里公开的那些相同，应该在上面定义的“标准状态”条件下测定(例如25℃+/-2℃和1大气压的压力)。
166.重要的是，这样的药物组合物可以含有每单位体积药物组合物“约”一定值(例如“约0.53mg l-组氨酸”)的组分质量或具有约一定值的ph值。如果药物组合物中存在的分离的抗体能够结合肽链，而分离的抗体存在于药物组合物中或在从药物组合物中除去分离的抗体之后(例如，通过稀释)，则药物组合物中存在的组分质量或ph值为“约”给定的数值。换句话说，当将分离的抗体置于药物组合物中之后分离的抗体的结合活性保持并且可检测时，诸如组分质量值或ph值的值为“约”给定的数值。
167.进行竞争结合分析以确定il-12/il-23p40或il-23特异性mab是否与相似或不同的表位结合和/或彼此竞争。将abs单独涂覆在elisa板上。添加竞争mab，然后加入生物素化
的hril-12或il-23。对于阳性对照，可以使用相同mab来涂布作为竞争性mab(“自我竞争”)。使用链霉抗生物素蛋白检测il-12/il-23p40或il-23结合。这些结果证明mab是否识别il-12/il-23p40或il-23上相似或部分重叠的表位。
168.在药物组合物的一个实施方案中，分离的抗体浓度为每毫升药物组合物约77mg至约104mg。在药物组合物的另一实施方案中，ph为约5.5至约6.5。
169.可以将稳定或防腐的制剂以澄清溶液或双小瓶的形式提供给受试者，所述双小瓶包括一小瓶冻干的至少一种抗il-12/il-23p40抗体，其用装有在水性稀释剂中的防腐剂或缓冲剂和赋形剂的第二小瓶重构。单个溶液小瓶或需要重构的双小瓶都可以多次再使用，并且可以满足受试者治疗的单个或多个周期，并且因此提供比目前可用的治疗方案更方便的治疗方案。
170.其他使抗il-12/il-23p40稳定的制剂或方法可导致产生包含该抗体的冻干粉末的非澄清溶液。这种非澄清溶液包括包含颗粒悬浮液的制剂，所述颗粒为在尺寸不同的各称为微球体、微粒、纳米颗粒、纳米球体或脂质体的结构中含有抗il-12/il-23p40抗体的组合物。通过使包含活性剂和聚合物的水相与非水相接触，然后蒸发非水相以使颗粒从水相中聚结，可形成此类包含活性剂的相对均匀、基本上球形的颗粒制剂，如美国专利4,589,330教导的。多孔微粒可使用包含分散于连续溶剂中的活性剂和聚合物的第一相，并通过冷冻干燥或稀释-提取-沉淀从悬浮液中移除所述溶剂来制备，如美国专利4,818,542教导的。用于此类制备的优选聚合物为天然或合成的共聚物或聚合物，所述天然或合成的共聚物或聚合物选自由以下项组成的组：明胶琼脂、淀粉、阿拉伯半乳聚糖、白蛋白、胶原、聚乙醇酸、聚乳酸、乙交酯-l(-)丙交酯、聚(ε-己内酯)、聚(ε-己内酯-co-乳酸)、聚(ε-己内酯-co-乙醇酸)、聚(β-羟基丁酸)、聚环氧乙烷、聚乙烯、聚(2-氰基丙烯酸烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚酰胺、聚(氨基酸)、聚(2-羟乙基dl-天冬酰胺)、聚(酯脲)、聚(l-苯丙氨酸/乙二醇/1,6-二异氰酸根合己烷)和聚(甲基丙烯酸甲酯)。特别优选的聚合物为聚酯，诸如聚乙醇酸、聚乳酸、乙交酯-l(-)丙交酯、聚(ε-己内酯)、聚(ε-己内酯-co-乳酸)和聚(ε-己内酯-co-乙醇酸)。可用于溶解聚合物和/或活性物的溶剂包括：水、六氟异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、己烷、苯或六氟丙酮倍半水合物。将含有活性物的相与第二相分散的方法可包括施加压力迫使所述第一相通过喷嘴中的孔口而实现小滴形成。
171.干粉制剂可由除冻干之外的方法产生，诸如通过喷雾干燥或通过蒸发的溶剂提取，或通过结晶组合物的沉淀，然后进行一个或多个步骤以除去水性或非水性溶剂。喷雾干燥的抗体制品的制备在美国专利6,019,968中有教导。可通过将抗体和任选的赋形剂于溶剂中(所成)的溶液或浆液在能提供可呼吸的干粉的条件下进行喷雾干燥，来生产基于抗体的干粉组合物。溶剂可包括易于干燥的极性化合物，诸如水和乙醇。可以通过在不存在氧的情况下进行喷雾干燥操作，例如在氮气氛下或通过使用氮作为干燥气体进行喷雾干燥操作，而使抗体的稳定性得到增强。另一种相对干燥的制剂为分散在悬浮介质中的多个穿孔微结构的分散体，所述悬浮介质通常包含氢氟烷推进剂，如wo9916419教导的。可使用定量吸入器将稳定化分散体施用于受试者的肺。可用于喷雾干燥药物的商业制备中的设备由buchi ltd.或niro corp制造。
172.在本文所述的稳定或保存制剂或溶液中的抗il-12/il-23p40可根据本发明经由多种递送方法施用于受试者，所述递送方法包sc或im注射；经皮、肺部、经粘膜、植入物、渗
透泵、药液筒、微型泵或其他技术人员知道的工具，如本领域众所周知的。
173.治疗应用
174.本发明还提供了使用本发明的至少一种il-23抗体来调节或治疗细胞、组织、器官、动物或受试者中的本领域公知或本文所述的溃疡性结肠炎的方法，例如用治疗有效量的il-12/il-23p40或il-23特异性抗体施用或接触该细胞、组织、器官、动物或受试者。
175.本发明的任何方法都可包括将有效量的包含il-12/il-23p40的组合物或药物组合物施用于需要此类调节、治疗或疗法的细胞、组织、器官、动物或受试者。这种方法可任选地还包括用于治疗这类疾病或病症的共给予或组合疗法，其中使用所述至少一种抗il-12/il-23p40、其指定部分或变体，并且还包括在这之前、与此同时和/或在这之后给予至少一种选自以下的药剂：至少一种tnf拮抗剂(例如但不限于tnf化学拮抗剂或蛋白质拮抗剂、tnf单克隆或多克隆抗体或片段、可溶性tnf受体(例如p55、p70或p85)或其片段、融合多肽、或者小分子tnf拮抗剂、例如tnf结合蛋白i或ii(tbp-1或tbp-ii)、奈瑞莫单抗、英夫利昔单抗、依那西普(enbrel
tm
)、adalimulab(humira
tm
)、cdp-571、cdp-870、阿非莫单抗、来那西普等)、抗风湿药物(例如甲氨蝶呤、金诺芬、硫代葡萄糖金、硫唑嘌呤、硫代苹果酸金钠、硫酸羟氯喹、来氟米特、柳氮磺吡啶)、肌肉放松剂、麻醉剂(narcotic)、非甾类抗炎药物(nsaid)(例如5-氨基水杨酸盐)、止痛药、麻醉剂(anesthetic)、镇静剂、局部麻醉剂、神经肌肉阻断剂、抗微生物剂(例如氨基糖苷、抗真菌剂、抗寄生虫剂、抗病毒、碳青霉烯类、头孢菌素、氟喹诺酮、大环内酯、青霉素、磺胺药物、四环素、别的抗微生物剂)、抗银屑病剂、皮质类固醇、合成代谢类固醇、糖尿病相关药剂、矿物质、营养剂、甲状腺剂、维生素、钙相关激素、止泻剂、镇咳剂、止吐剂、抗溃疡剂、轻泻剂、抗凝剂、促红细胞生成素(例如红细胞生成素α)、非格司亭(例如g-csf、neupogen)、沙格司亭(gm-csf、leukine)、免疫接种剂、免疫球蛋白、免疫抑制剂(例如巴利昔单抗、环孢霉素、达克珠单抗)、生长激素、激素替代药物、雌激素受体调节剂、散瞳剂、睫状肌麻痹剂、烷基化剂、抗代谢物、有丝分裂抑制剂、放射性药物、抗抑郁药、抗躁狂剂、抗精神病药物、抗焦虑药物、催眠剂、拟交感神经药物、兴奋剂、多奈哌齐、他克林、哮喘药物、β激动剂、吸入类固醇、白三烯抑制剂、甲基黄嘌呤、色甘酸、肾上腺素或类似物、阿法链道酶(pulmozyme)、细胞因子或细胞因子拮抗剂。合适的剂量是本领域众所周知的。参见例如wells等人编辑，pharmacotherapy handbook，第2版，appleton and lange,stamford,ct(2000)；pdr pharmacopoeia，tarascon pocket pharmacopoeia 2000，豪华版，tarascon publishing,loma linda,ca(2000)；nursing 2001handbook of drugs，第21版，springhouse corp.,springhouse,pa,2001；health professional's drug guide 2001，编辑，shannon、wilson、stang，prentice-hall,inc，upper saddle river，nj，每个参考文献以引用方式全文并入本文。
176.医疗性治疗
177.通过在对有需要的受试者施用有效量或有效剂量的抗il-12/23p40组合物来影响溃疡性结肠炎的治疗。施用的剂量可根据公知的因素而变化，诸如特定药剂的药效特征及其施用方式和途径；接受者的年龄、健康和体重；症状的性质和程度、同时治疗的种类、治疗的频率以及期望的效果。在一些情况下，为了实现所需治疗量，可能有必要提供重复施用，即重复单独施用特定的监控剂量或计量剂量，其中单独施用可以重复直至实现所需日剂量或效果。
178.在为有需要的受试者提供治疗重度活动性uc的安全和有效的一个示例性方案中，每次施用向受试者静脉内施用约130mg的总剂量的抗il-12/il-23p40抗体。例如，适当地调节所施用的组合物的总体积以向受试者提供每次施用80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg或180mg的抗体的目标剂量。
179.在为有需要的受试者提供治疗重度活动性uc的安全和有效的另一个示例性方案中，每次施用向受试者静脉内施用约6.0mg/kg
±
1.5mg/kg的总剂量的抗il-12/il-23p40抗体。例如，适当地调节所施用的组合物的总体积以向受试者提供每次施用3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg或9.0mg/kg受试者体重的抗体目标剂量。
180.每次施用待施用于受试者的抗il-12/il-23p40受体的总剂量可在约30分钟至180分钟(优选地60分钟至120分钟，诸如30分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟或180分钟)的时间内通过静脉内输注进行。
181.在为有需要的受试者提供治疗重度活动性uc的安全和有效的另一个示例性方案中，每次施用向受试者皮下施用约90mg的总剂量的抗il-12/il-23p40抗体。例如，适当地调节所施用的组合物的总体积以向受试者提供每次施用40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg或140mg的抗体的目标剂量。每次施用的目标剂量可在单次皮下注射中施用或在多次皮下注射中施用，诸如1次、2次、3次、4次、5次或更多次皮下注射。
182.抗il-12/il-23p40抗体的总剂量可每天一次、每周一次、每月一次、每六个月一次等，持续一天、一周、一个月、六个月、1年、2年或更长的时间段。可将抗il-12/il-23p40抗体的多次施用(每次以本文所述的总剂量)施用给有需要的受试者。
183.适合于内部施用的剂型(组合物)通常每单位或容器包含约0.001毫克至约500毫克的活性成分。
184.对于肠胃外给予，抗体可以配制成溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、粉剂或冻干粉剂，它们与可药用肠胃外用介质联合或分开提供。此类介质的示例是水、盐水、林格溶液、葡萄糖溶液和1％-10％的人血清白蛋白。也可以使用脂质体和非水性介质，诸如固定油。介质或冻干粉剂可含有维持等渗性(例如氯化钠、甘露糖醇)和化学稳定性(例如缓冲剂和防腐剂)的添加剂。可通过已知的或合适的技术对制剂进行灭菌。
185.合适的药用载体在remington's pharmaceutical sciences，a.osol的最近版本(该领域的标准参考文本)中有描述。
186.许多公知和开发的模式根据本发明可用于施用药物有效量的抗il-12/il-23p40抗体。本发明的il-12/il-23p40或il-23抗体可以使用适用于经由本文所述或本领域公知吸入方式或其他方式施用的多种装置和方法中的任何一种，在载体中作为溶液剂、乳剂、胶体或混悬剂递送或作为干粉剂递送。
187.用于肠胃外施用的制剂可含有作为普通赋形剂的无菌水或盐水、聚亚烷基二醇诸如聚乙二醇、植物来源的油、氢化萘等。注射用水性或油性混悬剂可通过使用适当的乳化剂或湿润剂和悬浮剂根据已知方法来制备。注射用药剂可以为无毒的、非经口施用的稀释剂，诸如溶于溶剂的水溶液剂、无菌注射液或混悬剂。作为可用的介质或溶剂，允许使用水、林格氏溶液、等渗盐水等；作为普通溶剂或悬浮溶剂，可以使用无菌不挥发油。为了这些目的，可以使用任何种类的不挥发性油和脂肪酸，包括天然的或合成的或半合成的脂肪油或脂肪
酸；天然的或合成的或半合成的甘油单酯或甘油二酯或甘油三酯。胃肠外施用是本领域已知的，包括但不限于常规形式的注射、如美国专利5,851,198中所述的气压式无针注射装置和如美国专利5,839,446中所述的激光穿孔器装置，全文以引用方式并入本文。
188.另选的递送
189.本发明还涉及通过下列方式给予至少一种抗il-12/il-23p40或il-23抗体：肠胃外、皮下、肌内、静脉内、关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、脑室内、结肠内、颈内、胃内、肝内、心肌内、骨内、骨盆内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑膜内、胸内、子宫内、膀胱内、病灶内、快速浓注、阴道、直肠、口腔、舌下、鼻内或透皮方式。可以制备抗il-12/il-23p40或il-23抗体组合物用于肠胃外(皮下、肌肉内或静脉内)或任何其他施用，特别是以液体溶液或悬浮液的形式；用于阴道或直肠施用，特别是半固体形态，诸如但不限于乳膏和栓剂；用于口腔或舌下施用，诸如但不限于片剂或胶囊剂形式；或鼻内，诸如但不限于粉末、滴鼻剂或气溶胶或某些药剂的形式；或透皮，诸如不限于凝胶、软膏、乳液、悬浮液或贴剂递送系统，该贴剂递送系统含有化学增强剂如二甲基亚砜以改变皮肤结构或增加透皮贴剂中的药物浓度(junginger等人，“drug permeation enhancement”，hsieh,d.s.编辑，第59-90页，(marcel dekker,inc.new york 1994，以引用方式全文并入本文中)，或含有氧化剂，其使得包含蛋白质和肽的制剂能够应用于皮肤上(wo 98/53847)，或应用电场以产生瞬间转运途径，例如电穿孔，或增加带电药物通过皮肤的运动性，例如离子电渗疗法，或应用超声，例如透皮吸收超声波(美国专利4,309,989和4,767,402)(上述出版物和专利以引用方式全文并入本文)。
190.实施方案
191.本发明还提供了以下非限制性实施方案。
192.1.一种治疗有需要的受试者的中度至重度活动性溃疡性结肠炎(uc)的方法，包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含临床证实安全并且临床证实有效量的抗il-12/il-23p40抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含：seq id no:1的互补决定区重链1(cdrh1)氨基酸序列；seq id no:2的cdrh2氨基酸序列；以及seq id no:3的cdrh3氨基酸序列；并且所述轻链可变区包含：seq id no:4的互补决定区轻链1(cdrl1)氨基酸序列；seq id no:5的cdrl2氨基酸序列；以及seq id no:6的cdrl3氨基酸序列，其中所述抗体优选地在所述治疗的第0周以约6.0mg/kg受试者体重或每次施用130mg的剂量静脉内施用于所述受试者，优选地在所述治疗的第8周以每次施用约90mg的剂量皮下施用于所述受试者，并且所述抗体在第8周所述治疗后每8周或在第8周所述治疗后每12周以维持剂量施用，其中基于满足选自由以下项组成的组的一个或多个临床终点，所述受试者在第92周为治疗的应答者：
193.(a)症状缓解；
194.(b)部分mayo缓解；
195.(c)mayo直肠出血亚分为0；
196.(d)mayo排便频率亚分为0或1；
197.(e)平均绝对排便次数减少了至少3；
198.(f)皮质类固醇使用和/或剂量减少；
199.(g)无皮质类固醇症状缓解；
200.(h)无皮质类固醇部分mayo缓解；
201.(i)归一化粪便乳铁蛋白；
202.(j)粪便钙卫蛋白水平的归一化；
203.(k)总炎性肠病问卷(ibdq)评分自诱导基线的≥16分的改善；
204.(l)ibdq缓解；
205.(m)sf-36pcs评分自诱导基线的≥5分的改善；以及
206.(n)sf-36mcs评分自诱导基线的≥5分的改善。
207.2.根据实施方案1所述的方法，其中所述抗体包含seq id no:7的氨基酸序列的重链可变区和seq id no:8的氨基酸序列的轻链可变区。
208.3.根据实施方案1所述的方法，其中所述抗体包含seq id no:10的氨基酸序列的重链和seq id no:11的氨基酸序列的轻链。
209.4.根据实施方案1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者先前对选自由以下项组成的组的至少一种疗法治疗失败或耐受不良：抗tnf、维多珠单抗、皮质类固醇、硫唑嘌呤(aza)和6巯嘌呤(6mp)，或者所述受试者已表现出皮质类固醇依赖性。
210.5.根据实施方案1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者在第0周后至少92周处于无皮质类固醇的临床缓解。
211.6.根据实施方案1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者为用所述抗体治疗的应答者并且被识别为在第0周后持续至少92周具有内窥镜愈合。
212.7.根据实施方案1至6中任一项所述的方法，其中用于静脉内施用的所述药物组合物还包含在ph 6.0下含有10mm的l-组氨酸、8.5％(w/v)的蔗糖、0.04％(w/v)的聚山梨酸酯80、0.4mg/ml的l-甲硫氨酸和20μg/ml的edta二钠盐脱水物的溶液。
213.8.根据实施方案1至7中任一项所述的方法，其中用于皮下施用的所述药物组合物还包含在ph 6.0下含有6.7mm的l-组氨酸、7.6％(w/v)的蔗糖、0.004％(w/v)的聚山梨酸酯80的溶液。
214.已总体地描述了本发明，通过参考下面的实施例将更容易理解本发明，这些实施例仅以示例的方式给出并且无意于作为限制。通过以下非限制性实施例说明本发明的进一步细节。说明书中所有引文的公开内容以引用方式明确地并入本文。
215.实施例
216.实施例1：优特克单抗治疗人溃疡性结肠炎的诱导研究
217.对中度至重度活动性溃疡性结肠炎(uc)的成年男性和女性进行以下多中心、随机分配、双盲、安慰剂对照的临床研究：进行3期、随机分配、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心研究以评价优特克单抗诱导和维持疗法对患有中度至重度活动性溃疡性结肠炎的受试者的安全性和功效。
218.总体基本原理
219.进行研究以评估对患有中度至重度活动性溃疡性结肠炎的受试者静脉内(iv)施用优特克单抗的功效，所述受试者表现出对常规疗法(皮质类固醇或6-巯嘌呤/硫唑嘌呤[6-mp/aza])或生物制剂疗法(tnf拮抗剂和/或整联蛋白拮抗剂、维多珠单抗)应答不足或耐受不良。在第0周，受试者接受单次130mg、单次6mg/kg iv剂量或安慰剂。在第8周未表示出临床应答的受试者在第8周接受另外的iv或皮下(sc)给药。
sc+安慰剂iv(以维持盲化)。
[0238]
安全性评估
[0239]
基于ae和临床实验室测试结果(即，血液学和血清化学)评价安全性。不良事件要么为受试者主动报告的，要么为通过在研究访视中以非定向方式对受试者进行面谈而获得的。安全性评估包括以下临床实验室测试：
[0240]
·
血液学：血红蛋白(hb)、血细胞比容、红血细胞计数、白血细胞(wbc)计数和血小板。
[0241]
·
血清化学：钠、钾、氯化物、血尿素氮(bun)、肌酸酐、天冬氨酸转氨酶(ast)、丙氨酸转氨酶(alt)、总胆红素和直接胆红素、碱性磷酸酶、钙、磷酸盐、白蛋白、总蛋白。
[0242]
·
筛选：人类免疫缺陷病毒抗体的血清学、c型肝炎病毒(hcv)抗体的病毒学、b型肝炎病毒(hbv)抗体的病毒学、b型肝炎表面抗原、hbv表面抗体(抗hbs)和hbv核心(抗hbc)抗体总量、quantiferon-tb gold测试、怀孕(β人绒毛膜促性腺激素[β-hcg])。
[0243]
药代动力学
[0244]
在第0周(输注前和输注后)和第2周、第4周和第8周收集用于测量血清优特克单抗浓度的血液样本。使用验证的电化学发光免疫测定(eclia)方法在meso scale discovery平台(gaithersburg，md，usa)上进行血清优特克单抗浓度的分析。使用msd平台的eclia方法的样本中的最低可定量浓度为0.1688μg/ml。
[0245]
免疫原性
[0246]
使用从所有受试者收集的血清样本评价针对优特克单抗的抗体。使用验证的、耐药的、电化学发光免疫测定(eclia)进行对针对优特克单抗的抗体的分析，其中优特克单抗用于捕获和检测对优特克单抗的诱导免疫应答。确定所有针对优特克单抗的抗体的受试者的抗体滴度，并确定抗药物抗体阳性样本的中和抗体(nab)状态。
[0247]
功效评估
[0248]
在整个研究中收集功效评估。对mayo评分和部分mayo评分、溃疡性结肠炎内窥镜严重程度指数(uceis)、布里斯托大便形状分类表(bsfs)、c反应蛋白(crp)、粪便乳铁蛋白、粪便钙卫蛋白、炎性肠病问卷(ibdq)、36项短期健康调查(sf-36)和euroqol-5d健康问卷全部进行评价以确定功效。功效标准定义如下：
[0249]
·
临床缓解(全球提交)：mayo评分≤2分，其中没有单独的亚分》1。
[0250]
·
临床缓解(美国提交)：绝对排便次数≤3，直肠出血亚分为0，并且mayo内窥镜亚分为0或1。
[0251]
·
临床应答：mayo评分自诱导基线下降≥30％和≥3分，其中直肠出血亚分自基线下降≥1或者直肠出血亚分为0或1。
[0252]
·
内窥镜愈合(即，粘膜内窥镜外观的改善)：mayo内窥镜亚分为0或1。
[0253]
·
组织学愈合：基于geboes评分，并且被定义为上皮中0％至《5％的中性粒细胞，并且无隐窝破坏、糜烂、溃疡或肉芽。
[0254]
·
粘膜愈合：内窥镜愈合和组织学愈合两者。
[0255]
·
正常或非活动性粘膜疾病：mayo内窥镜亚分为0。
[0256]
·
症状缓解：mayo排便频率亚分为0或1并且直肠出血亚分为0。
[0257]
·
crp浓度的归一化：crp浓度≤3mg/l。
[0258]
·
粪便乳铁蛋白浓度的归一化：粪便乳铁蛋白浓度≤7.24μg/g。
[0259]
·
粪便钙卫蛋白浓度的归一化：粪便钙卫蛋白浓度≤250mg/kg。
[0260]
·
修正的mayo评分应答：
[0261]
ο定义1：修正的mayo评分下降≥2分且≥35％，并且直肠出血亚分下降≥1，或者直肠出血亚分为0或1。
[0262]
ο定义2：修正的mayo评分下降≥2分且≥30％，并且直肠出血下降≥1，或者直肠出血评分为0或1。
[0263]
安全性结果
[0264]
～6mg/kg和130mg的静脉内优特克单抗剂量通常均是耐受良好的，直到第8周，其安全性特征通常与安慰剂相当。在安全性分析集的960名受试者中，直到第8周，分别对于～6mg/kg、130mg和安慰剂组中50.0％、41.4％和48.0％的受试者报道了1种或多种治疗出现的ae。到第8周，在～6mg/kg、130mg和安慰剂组中分别有3.1％、3.7％和6.6％的受试者报告了严重不良反应(sae)。
[0265]
在～6mg/kg、130mg和安慰剂组中，输注1小时内出现的ae分别为0.9％、2.2％和1.9％。
[0266]
在～6mg/kg、130mg和安慰剂组中，具有1次或更多次感染的受试者的比例分别为15.3％、15.9％和15.0％。在～6mg/kg、130mg和安慰剂组中，分别有0.3％、0.6％和1.3％的受试者报告了严重感染。
[0267]
药代动力学结果
[0268]
在第0周(施用前)、第0周(施用后1小时)、第2周、第4周和第8周收集血清样本。对于被随机分配至接受优特克单抗治疗的受试者，将单次iv输注的优特克单抗以～6mg/kg的基于体重的分层剂量(即，对于体重≤55kg的受试者为260mg，对于体重≥55kg且≤85kg的受试者为390mg，或者对于体重≥85kg的受试者为520mg)或以130mg的固定剂量给药。考虑到130mg组的受试者的体重中值为72kg，优特克单抗130mg剂量对应于基于每kg的～2mg/kg。因此，平均而言，～6mg/kg组中的优特克单抗暴露为130mg组的大约3倍。根据该预期，在单次iv施用～6mg/kg或130mg的优特克单抗后，到第8周所有取样时间点处血清优特克单抗浓度中值大致与剂量成比例。对于～6mg/kg组和130mg组，在第0周输注结束1小时后观察到的峰值血清优特克单抗浓度中值分别为127.0μg/ml和43.16μg/ml。在第8周，对于～6mg/kg组和130mg组，主要功效终点的时间、血清优特克单抗浓度中值分别为8.59μg/ml和2.51μg/ml。
[0269]
在第0周施用安慰剂iv后第8周不处于临床应答的受试者在第8周接受～6mg/kg的优特克单抗iv，而在第0周施用优特克单抗iv后第8周不处于临床应答的受试者在第8周接受90mg的优特克单抗sc。在第0周接受安慰剂iv并随后在第8周接受～6mg/kg的优特克单抗iv的受试者中，在第16周(优特克单抗iv给药后8周)观察到的血清优特克单抗浓度中值略高于在第8周观察到的浓度(在第0周接受～6mg/kg的优特克单抗iv的受试者中[分别为10.51μg/ml与8.59μg/ml])。在第8周接受90mg的优特克单抗sc的受试者中(在第0周接受初始优特克单抗iv给药后)，在第0周接受～6mg/kg的优特克单抗iv的受试者在第16周的血清优特克单抗浓度中值略高于在第0周接受130mg优特克单抗的受试者的血清优特克单抗浓度中值(分别为1.92μg/ml对1.59μg/ml)。
[0270]
免疫原性结果
[0271]
在具有用于评估针对优特克单抗的抗体的适当样本的优特克单抗组中的635名受试者中，到第8周4名(0.6％)受试者对抗优特克单抗的抗体呈阳性。在这4名受试者中，2名(50％)对nab呈阳性。
[0272]
在任何时候到第16周接受优特克单抗并具有用于评估抗药物抗体(ada)的适当样本的822名受试者中，18名受试者(2.2％)在最后一次安全性访视中针对优特克单抗的抗体呈阳性。其中，15名受试者中的4名(26.7％)在最终的安全性访视时对nab可评价的那些中对nab呈阳性。在第8周接受90mg优特克单抗sc的受试者中，在130mg iv
→
90mg sc组中到第16周针对优特克单抗的抗体发生率在数值上高于～6mg/kg iv
→
90mg sc组(4.5％[132名受试者中的6名]对1.0％[101名受试者中的1名])。
[0273]
功效结果
[0274]
第8周的临床缓解-全球定义
[0275]
在第8周，与安慰剂组的受试者(5.3％)相比，～6mg/kg组和130mg组的受试者实现临床缓解的比例显著更高(分别为15.5％和15.6％)(对于两种比较，p《0.001；表1)。
[0276]
表1.在第8周临床缓解(全球定义)的受试者数量
[0277][0278][0279]
n＝受试者数量；ci＝置信区间
[0280]
第8周的临床缓解—美国定义
[0281]
在第8周，与安慰剂组的受试者(6.3％)相比，～6mg/kg组和130mg组的受试者实现临床缓解的比例显著更高(分别为18.9％和16.6％)(对于两种比较，p《0.001；表2)。
[0282]
表2.在第8周临床缓解(美国定义)的受试者数量
[0283]
[0284]
n＝受试者数量；ci＝置信区间
[0285]
在第8周的内窥镜愈合
[0286]
在第8周，与安慰剂组的受试者(13.8％)相比，～6mg/kg组和130mg组的受试者实现内窥镜愈合的比例显著更高(分别为27.0％和26.3％)(对于两种比较，p《0.001；表3)。
[0287]
表3.在第8周的内窥镜愈合的受试者数量
[0288][0289][0290]
n＝受试者数量；ci＝置信区间
[0291]
在第8周的临床应答
[0292]
在第8周，与安慰剂组的受试者(31.3％)相比，～6mg/kg组和130mg组的受试者实现临床应答的比例显著更高(分别为61.8％和51.3％)(对于两种比较，p《0.001；表4)。
[0293]
表4.临床应答的受试者数量
[0294][0295]
n＝受试者数量；ci＝置信区间
[0296]
在第8周总ibdq评分的基线变化
[0297]
在基线处，所有处理组的ibdq评分中值相似。在第8周，与安慰剂组(10.0)相比，～6mg/kg组和130mg组的ibdq评分自基线的改善中值显著更大(分别为31.0和31.5)(对于两种比较，p《0.001)。
[0298]
在第8周的临床缓解
[0299]
当缓解被评估为在第8周直肠出血亚分为0的临床缓解(全球定义)时，实现该终点的受试者的比例与基于主要功效分析(全球定义)所观察到的比例几乎相同。与安慰剂组的受试者(5.3％)相比，～6mg/kg组和130mg组的受试者实现该终点的比例显著更高(分别为
15.2％和15.3％)(对于两种比较，p《0.001)。
[0300]
在第8周的症状缓解
[0301]
在第8周，与安慰剂组的受试者(22.6％)相比，～6mg/kg组和130mg组的受试者实现症状缓解的比例显著更高(分别为44.7％和41.3％)(对于两种比较，p《0.001)。
[0302]
在第8周的组织学愈合
[0303]
组织学愈合被定义为上皮中0％至《5％的中性粒细胞，并且无隐窝破坏、糜烂、溃疡或肉芽。在第8周，与安慰剂组的受试者(21.9％)相比，～6mg/kg组和130mg组的受试者实现组织学愈合的比例显著更高(分别为35.6％和37.9％)(对于两种比较，p《0.001)。
[0304]
在第8周的mayo评分自基线的变化
[0305]
在基线处，所有治疗组的平均mayo评分相同(对于所有组为8.9)。在第8周，与安慰剂组(1.8)相比，～6mg/kg组和130mg组的mayo评分自基线的平均下降显著更大(分别为3.5和3.2)(对于两种比较，p《0.001)。
[0306]
到第8周的部分mayo评分自基线的变化
[0307]
在基线处，所有治疗组的平均部分mayo评分相同(对于所有组为6.2)。早在第2周并持续访视到第8周，与安慰剂组相比，～6mg/kg组和130mg组的部分mayo评分的平均下降显著更大。在第2周，与安慰剂组的1.0相比，～6mg/kg组和130mg组的部分mayo评分自基线的平均下降分别为1.6和1.5(对于两种比较，p《0.001)。在第8周，与安慰剂组的1.5相比，～6mg/kg组和130mg组的部分mayo评分自基线的平均下降分别为2.9和2.6(对于两种比较，p《0.001)。
[0308]
第8周的uceis评分
[0309]
uceis评分提供了基于粘膜血管模式、出血和溃疡对uc内窥镜严重程度的总体评估。评分在3至11的范围内，较高的评分指示内窥镜检查的疾病更严重。仅在内窥镜检查的视频的中心读取期间评估uceis评分。
[0310]
在基线处，所有治疗组的平均uceis评分相似(在～6mg/kg、130mg和安慰剂组中分别为7.6、7.5、7.5)。在第8周，与安慰剂组(0.5)相比，～6mg/kg组和130mg组的uceis评分自基线的平均下降显著更大(分别为1.3和1.1)(对于两种比较，p《0.001)。
[0311]
在第8周，与安慰剂组的受试者(11.0％)相比，～6mg/kg组和130mg组的受试者的uceis评分≤4的比例显著更高(分别为20.2％和19.1％)(分别为p《0.001以及p＝0.004)。假设uceis评分≤4与本研究中限定内窥镜愈合的0或1的mayo内窥镜亚分相关联。
[0312]
布里斯托大便形状分类表评分
[0313]
访视时的bsfs评分为访视前3天每天bsfs评分平均值的平均值。用于计算排便频率和mayo评分的直肠出血亚分的同样3天用于计算访视的平均bsfs评分。
[0314]
大约40％(370/961)的随机分配受试者具有在基线处收集的bsfs评分。在基线处，99.2％(367/370)的受试者具有≥3的平均bsfs评分，并且大多数受试者(54.3％)具有≥6的平均bsfs评分，表明腹泻。早在第2周并持续访视到第8周，与安慰剂组相比，～6mg/kg组和130mg组的腹泻受试者(平均bsfs评分≥6)的比例较小。在第8周，在～6mg/kg组、130mg组和安慰剂组中，22.8％、21.1％和32.0％的受试者分别腹泻(平均bsfs评分≥6)。此外，在第8周，与安慰剂组相比，～6mg/kg组和130mg组中具有正常排便(≥3且《5)的受试者比例更大(分别为29.3％、48.3％和48.9％)。
[0315]
c反应蛋白的归一化
[0316]
c反应蛋白(crp)在患有ibd的受试者中用作炎症标记物。在uc中，升高的crp与严重的临床活动性、升高的沉降速率和通过结肠镜检查检测到的活动性疾病相关联。使用验证的高灵敏度crp测定法测定c反应蛋白。
[0317]
在基线处，所有治疗组的具有异常crp(》3mg/l)的受试者比例相似；总体而言，59.2％的随机分配受试者在基线处具有异常crp浓度。早在第2周并持续访视到第8周，在基线处具有异常值的受试者中，与安慰剂组相比，～6mg/kg组和130mg组的受试者实现crp的归一化(≤3mg/l)的比例显著更高。在第8周，与安慰剂组中21.1％的受试者相比，～6mg/kg组和130mg组的38.7％和34.1％的受试者分别实现crp的归一化(对于两种比较，p《0.001)。
[0318]
粪便乳铁蛋白的归一化
[0319]
在基线处，所有治疗组的具有异常粪便乳铁蛋白(》7.24μg/g)的受试者比例相似；总体而言，90.0％的随机分配受试者在基线处具有异常粪便乳铁蛋白。在第4周和第8周，在基线处具有异常值的受试者中，与安慰剂组相比，～6mg/kg组和130mg组的受试者实现粪便乳铁蛋白的归一化(≤7.24μg/g)的比例显著更高。在第8周，与安慰剂组中9.3％的受试者相比，～6mg/kg组和130mg组中分别14.6％和17.2％的受试者实现了粪便乳铁蛋白的归一化(对于优特克单抗组，分别为p＝0.042、p＝0.006)。
[0320]
粪便钙卫蛋白的归一化
[0321]
在基线处，与安慰剂组(78.4％)相比，～6mg/kg组中具有异常粪便钙卫蛋白(》250mg/kg)的受试者比例(85.1％)略大；130mg组中82.5％的受试者在基线处具有异常粪便钙卫蛋白。在第2周和第4周，在基线处具有异常值的受试者中，～6mg/kg组和130mg组的受试者实现粪便钙卫蛋白的归一化(≤250mg/kg)的比例显著更高。在第8周，在基线处具有异常粪便钙卫蛋白的受试者中，与安慰剂组的受试者(20.4％)相比，优特克单抗～6mg/kg组和130mg/kg组具有归一化粪便钙卫蛋白的受试者比例(分别为25.5％和24.2％)虽然不显著但在数值上更大(对于两种比较，分别为p＝0.148、p＝0.301)。
[0322]
实施例2：优特克单抗治疗人溃疡性结肠炎的维持研究
[0323]
方法
[0324]
在该随机分配退出维持研究中，所有入选的受试者都为在诱导研究中施用的研究药剂的应答者。主要(随机分配)群体：在诱导后对iv优特克单抗具有临床应答的受试者构成维持研究中的主要群体。该群体包括以下群体：在诱导研究的第0周被随机分配接受优特克单抗(即，130mg iv或～6mg/kg iv)并且在诱导研究的第8周处于临床应答的受试者；以及在诱导研究的第0周被随机分配接受安慰剂并且在诱导研究的第8周不处于临床应答但在诱导研究的第8周接受优特克单抗(～6mg/kg)iv给药(安慰剂
→
～6mg/kg优特克单抗iv)后在诱导研究的第16周处于临床应答的受试者。这些受试者在维持研究的第0周以1:1:1的比率被随机分配，以每8周(q8w)接受一次90mg优特克单抗sc、每12周(q12w)接受一次90mg优特克单抗sc或安慰剂sc。非随机分配群体：进入维持研究的主要群体中的另外受试者未被随机分配，并且在该研究中接受如下所示的维持治疗：优特克单抗诱导延迟应答者(即，在诱导研究的第8周不处于对iv优特克单抗的临床应答但在诱导研究的第8周在接受90mg优特克单抗sc后在诱导研究的第16周处于临床应答的受试者)q8w接受一次90mg优特克单抗sc；以及安慰剂诱导应答者(即，对安慰剂iv诱导具有临床应答的受试者)接受安慰剂sc。
对非随机分配受试者在功效和安全性两方面进行随访，但不包括在关键功效分析中。
[0325]
所有受试者在维持研究的第0周访视时接受其指定剂量的sc研究药剂。此后，为了维持盲化，所有受试者在所有计划的研究药剂施用访视中接受研究药剂。在每次访视时对受试者进行临床闪烁评估，并且如果临床应答消失得到确认，则有资格获得急救药物。维持研究的主要部分到第44周，并且长期研究延长将持续到第220周。
[0326]
受试者数量(计划和分析)：
[0327]
完成诱导研究并对诱导研究药剂具有临床应答的783名受试者入选该维持研究。在维持研究的第0周每个治疗组中的受试者数量如下：
[0328]
·
随机分配(主要)群体(523名受试者[计划了327名受试者])：
[0329]-将176名受试者随机分配至优特克单抗90mg sc q8w。
[0330]-将172名受试者随机分配至优特克单抗90mg sc q12w。
[0331]-将175名受试者随机分配至安慰剂sc。
[0332]
·
非随机分配群体(260名受试者)：
[0333]-为优特克单抗诱导延迟应答者的157名受试者(即，在诱导研究的第8周不处于临床应答但在诱导研究的第16周处于临床应答的受试者)q8w接受一次90mg优特克单抗sc。
[0334]-对安慰剂iv诱导有临床应答的103名受试者(安慰剂诱导应答者)接受安慰剂sc。
[0335]
诊断和主要纳入标准：
[0336]
入选该随机分配退出维持研究的所有受试者都为患有中度至重度活动性uc的受试者，所述受试者对常规疗法(即，皮质类固醇或免疫调节剂)或生物制剂疗法(即，tnf拮抗剂和/或维多珠单抗)具有应答不足或耐受不良，并且在诱导研究期间表现出对研究药剂的临床应答。这包括这样的受试者，所述受试者对iv优特克单抗具有临床应答、对iv安慰剂具有临床应答或对优特克单抗具有延迟的临床应答，并且在诱导研究期间未接受方案禁止的药物改编。
[0337]
评估标准：
[0338]
·
药代动力学(pk)：血清优特克单抗浓度
[0339]
·
免疫原性：针对优特克单抗的抗体
[0340]
·
药效动力学(pd)/生物标记物：血清生物标记物；粪便微生物组；粘膜活检中的疾病活动性和愈合的rna表达和组织学评估
[0341]
·
遗传学和表观遗传学：全血脱氧核糖核酸(dna)
[0342]
·
功效：mayo评分和部分mayo评分、uc内窥镜严重程度指数(uceis)、crp、粪便乳铁蛋白和粪便钙卫蛋白
[0343]
·
健康相关的生活质量：炎性肠病问卷(ibdq)、36项短期健康调查(sf-36)、euroqol-5d健康问卷(eq-5d)
[0344]
·
健康经济学：uc疾病相关的住院和外科手术；效率视觉模拟量表(vas)以及工作效率和活动能力下降问卷-总体健康(wpai-gh)
[0345]
·
安全性：不良事件(ae)、严重不良事件(sae)、感染、注射部位反应、过敏反应、血液学和化学参数、生命体征、体检和结核早期检测
[0346]
终点
[0347]
·
主要终点为第44周的临床缓解。在美国和美国以外提交的临床缓解(以及测试
程序)的定义不同，以适应临床缓解的全球定义和美国优选定义。将临床缓解的每个定义应用于主要功效分析集中的所有受试者。
[0348]-临床缓解主要终点的全球定义被定义为mayo评分≤2分，其中没有单独的亚分》1。
[0349]-临床缓解的美国定义被定义为绝对排便次数≤3，mayo直肠出血亚分为0，并且mayo内窥镜亚分为0或1。
[0350]
·
按照测试顺序列出的主要次要终点为：
[0351]-直到第44周维持临床应答
[0352]-在第44周的内窥镜愈合
[0353]-在第44周的临床缓解且未接受伴随皮质类固醇(无皮质类固醇的临床缓解)
[0354]-在维持基线实现了临床缓解的受试者中，维持临床缓解直至第44周
[0355]
对于第3主要次要终点和第4主要次要终点，临床缓解的全球定义用于支持美国以外国家的提交，并且临床缓解的美国定义用于支持美国的提交。
[0356]
基于主要功效分析集中的961名受试者来汇总人口统计和基线疾病特征。
[0357]
除了与维持临床缓解相关的第四主要次要端点之外，多重性控制终点的分析使用cochran-mantel-haenszel(cmh)卡方检验进行，该检验通过维持基线处的临床缓解(全球定义)状态(如由iwrs确定的是/否)和诱导治疗(安慰剂iv[i-0]
→
优特克单抗～6mg/kg iv[i-8]、优特克单抗130mg iv[i-0]或优特克单抗～6mg/kg iv[i-0])分层。对于第四主要次要终点(维持临床缓解)，使用通过诱导治疗分层的cmh卡方检验。
[0358]
在本研究(第3.11.2.7.3节)中，预先指定全球和美国特定多重检验程序以在多重性控制终点上将总体类型1错误率控制在0.05水平。所有统计检验均在2侧0.05的显著性水平下进行。示出了标称p值。
[0359]
通过汇总治疗出现的不良事件(ae)的频率和类型、实验室参数(血液学和化学)和生命体征参数来评估安全性。为随机分配受试者、非随机分配受试者和所有接受治疗的受试者分别提供安全性汇总。安全性数据的呈现集中于随机分配群体。
[0360]
结果：
[0361]
研究群体
[0362]
完成诱导研究并对诱导研究药剂具有临床应答的总计783名受试者入选该维持研究。其中，523名受试者在靶向主要群体中用于维持研究，并且随机分配在维持治疗的第0周接受优特克单抗或安慰剂的sc施用(分别176名受试者q8w接受一次90mg优特克单抗sc、172名受试者q12w接受一次90mg优特克单抗sc，以及175名受试者为安慰剂组)。剩余的250名受试者在非随机分配群体中，包括157名优特克单抗诱导延迟应答者(其q8w接受一次90mg优特克单抗sc)和103名安慰剂诱导应答者(其接受安慰剂)。在维持基线处分配治疗的所有入选受试者在那时接受他们的研究药剂。
[0363]
在第40周(维持研究的最后一次给药访视)之前，主要群体中有85名受试者(16.3％)中止使用研究药剂。安慰剂组中中止使用研究药剂的受试者比例(24.6％)大于优特克单抗q8w组和q12w组中的受试者比例(分别为10.2％和14.0％)。中止的最常见原因为没有功效和由于uc恶化而导致的不良事件。在第44周之前，主要群体中有29名受试者(5.5％)终止了研究参与；终止研究参与的最常见原因为同意退出。
[0364]
基线临床疾病特征表示患有中度至重度活动性uc的一组受试者，所述受试者对可用疗法难以治愈并且通常在3个治疗组之间保持良好平衡。疾病的持续时间中值为6.05年，并且基线mayo评分中值为9.0，其中86.9％和13.1％分别呈现中度和重度uc。在诱导基线处，维持研究的主要群体中有52.2％的受试者服用皮质类固醇，26.6％的受试者服用免疫调节药物，并且70.7％的受试者服用氨基水杨酸盐。大多数受试者(93.5％)对皮质类固醇和/或6-mp/aza应答不足或耐受不良，或者在诱导基线处表现出皮质类固醇依赖性。总体而言，在主要群体中，47.6％的受试者具有记录的生物失败病史，并且52.4％的受试者没有记录的生物制剂治疗失败病史。另外，47.2％的受试者对至少1种抗tnf治疗失败，而13.4％的受试者对抗tnf和维多珠单抗两者治疗失败，并且49.3％的受试者未接受生物制剂疗法治疗；2名受试者仅对维多珠单抗的生物制剂治疗失败。
[0365]
功效结果
[0366]
优特克单抗维持疗法在患有中度至重度活动性uc的一组受试者中表现出功效，所述受试者先前对常规疗法或生物制剂疗法(包括tnf拮抗剂和/或维多珠单抗)治疗失败或耐受不良，并且在接受单次优特克单抗iv给药诱导疗法后8周处于临床应答。
[0367]
基于预先指定的全球和美国特定多重检验程序，对于在第44周临床缓解的主要终点和维持临床应答到第44周的三个主要次要终点、在第44周的内窥镜愈合和在第44周的无皮质类固醇临床缓解，可声称针对以下两种优特克单抗给药方案的统计显著性(90mg q8w和90mg q12w)。另外，对于基于美国特定检验程序的优特克单抗给药和对于基于全球检验程序的优特克单抗q12w方案两者，可声称针对维持临床缓解到第44周(在维持基线处已实现临床缓解的受试者中)的统计显著性。
[0368]
·
主要群体(即，接受优特克单抗iv诱导疗法后8周处于临床应答中的受试者)的临床功效
[0369]-主要终点：临床缓解
[0370]
ο在第44周，与安慰剂组的受试者(24.0％)相比，优特克单抗q8w组和优特克单抗q12w组的临床缓解(基于全球定义)的受试者比例(分别为43.8％和38.4％)显著更高(分别为p《0.001和p＝0.002)。
[0371]
ο在第44周，与安慰剂组的受试者(24.6％)相比，优特克单抗q8w组和优特克单抗q12w组的临床缓解(基于美国特定定义)的受试者比例(分别为42.6％和39.5％)显著更高(分别为p《0.001和p＝0.002)。
[0372]
ο优特克单抗在实现临床缓解(基于全球定义和美国特定定义)方面的效果在各亚组(包括生物制剂治疗失败的受试者和非生物制剂治疗失败的受试者，以及在诱导基线时正在接受伴随免疫调节剂或皮质类固醇的受试者和未接受的受试者)中总体上为一致的并且对数据处理规则中预先指定的变化为稳健的。
[0373]-主要次要终点：维持临床应答、内窥镜愈合、无皮质类固醇临床缓解和维持临床缓解
[0374]
ο与安慰剂组相比，优特克单抗q8w组和q12w组的维持临床应答到第44周、实现内窥镜愈合、实现无皮质类固醇缓解(应用临床缓解的全球定义和美国特定定义两者)的受试者比例显著更高(p《0.01)。
[0375]
ο与安慰剂组相比，优特克单抗q8w组和q12w组在维持基线处已实现临床缓解的受
试者中维持临床缓解的受试者比例在数值上更大(应用临床缓解的全球定义和美国特定定义两者)。使用临床缓解的美国特定定义，q8w组和q12w组与安慰剂组的两种比较均实现了统计显著性(p《0.01)；然而，使用临床缓解的全球定义，与安慰剂相比，仅q12w组实现了统计显著性(p《0.01)。
[0376]-其他组织学、粘膜、临床和内窥镜终点下文汇总的分析没有针对多重性进行调节。统计显著性的陈述基于标称p值。
[0377]
ο与安慰剂组相比，优特克单抗q8w组和q12w组在第44周实现组织学愈合(即，隐窝中中性粒细胞浸润《5％，无隐窝破坏，并且无糜烂、溃疡或肉芽组织)的受试者比例显著更高(p《0.001)。
[0378]
ο与安慰剂组相比，优特克单抗q8w组和q12w组在第44周实现粘膜愈合(内窥镜愈合和组织学愈合的组合)的受试者比例显著更高(p《0.01)。
[0379]
ο应用临床缓解的全球定义和美国特定定义，与安慰剂组相比，优特克单抗q8w组和q12w组在第44周之前的至少90天内实现无皮质类固醇缓解的受试者比例显著更高(p《0.01)。此外，与安慰剂组相比，优特克单抗q8w组和q12w组在第44周之前的至少90天内处于临床缓解并且不接受伴随皮质类固醇的受试者比例显著更高(p《0.05)。
[0380]
ο如通过部分mayo评分的维持改善、维持症状缓解以及维持内窥镜愈合的所测量的，在临床结果中还表示出优特克单抗维持治疗的功效。在随时间推移的部分mayo缓解和症状缓解以及症状控制(排便频率和直肠出血)中观察到了优特克单抗维持治疗的功效的进一步证据。
[0381]-炎性生物标记物
[0382]
ο随时间推移到第44周，优特克单抗治疗组维持在维持基线处观察到的其crp、粪便乳铁蛋白和粪便钙卫蛋白浓度水平，而安慰剂组中的crp、粪便乳铁蛋白和粪便钙卫蛋白浓度中值变差(增加)。
[0383]
ο在第44周，与安慰剂组相比，优特克单抗q8w组和q12w组具有归一化crp、粪便钙卫蛋白和粪便乳铁蛋白的受试者比例通常显著更高。
[0384]-按生物制剂治疗失败状态的临床终点
[0385]
ο对于具有生物制剂治疗失败病史的受试者和没有生物制剂治疗失败病史的受试者，与安慰剂组相比，优特克单抗q8w组和q12w组实现主要终点和主要次要终点以及粘膜愈合中的每一者的受试者比例通常更高。
[0386]
ο在一些情况下，在生物制剂非治疗失败和治疗失败群体中治功效果相似的情况下，在生物制剂治疗失败受试者的终点上存在一致的趋势，即对于优特克单抗q8w组的治疗效果大于对于优特克单抗q12w组的治疗效果。在生物非治疗失败群体中未观察到这种趋势。
[0387]-基于炎性生物标记物亚组的功效
[0388]
ο在诱导基线或维持基线处具有较高炎性负荷(升高的crp和/或升高的粪便炎性标记物)的受试者中，虽然两种剂量与安慰剂组相比通常均表现出功效，但在临床终点范围内，优特克单抗q8w组的功效似乎优于优特克单抗q12w组。然而，在基线处具有低炎性负荷的受试者中，优特克单抗q8w组和q12w组在终点上表现出类似的功效
[0389]-健康相关的生活质量
[0390]
ο到第44周，与安慰剂组中的受试者相比，使用ibdq、sf 36和eq 5d仪器进行评估，优特克单抗q8w组和q12w组的受试者通常能够维持健康相关的生活质量的改善。
[0391]-优特克单抗90mg q8w剂量和优特克单抗90mg q12w剂量的结果
[0392]
ο虽然优特克单抗q8w组和q12w组两者均表现出主要终点和主要次要终点的大体相似的功效，但基于以下更客观和严格的功效量度，q8w适度优于q12w，所述量度包括：
[0393]
◆
在第44周的内窥镜和粘膜愈合
[0394]
◆
在第44周的持久的部分mayo缓解
[0395]
◆
在接受维持基线处皮质类固醇的受试者中在第44周之前的至少90天内无皮质类固醇的临床缓解以及皮质类固醇的缓解
[0396]
ο此外，当随时间推移检查功效(对于以下终点)时，q8w组显示出比q12w组更大的功效：
[0397]
◆
mayo排便频率和直肠出血亚分表示随时间推移到第44周非活动性疾病或轻度疾病(即，亚分为0或1)以及绝对排便次数≤3。
[0398]
◆
直到第44周随着时间的推移部分mayo缓解和症状缓解
[0399]
◆
直到第44周粪便乳铁蛋白和钙卫蛋白浓度自基线的中值变化。
[0400]
·
优特克单抗诱导延迟应答者的功效
[0401]
对优特克单抗诱导疗法为延迟应答者的受试者能够维持临床应答并实现临床缓解、内窥镜、组织学和粘膜愈合(内窥镜愈合和组织学愈合的组合)，同时q8w接受一次90mg优特克单抗。
[0402]
·
功效和药代动力学/免疫原性
[0403]-一般来讲，在维持治疗期间，观察到血清优特克单抗浓度以及临床缓解和内窥镜愈合的临床功效结果之间存在正相关性。另外，如通过crp所测量的，在具有较高血清优特克单抗浓度的受试者中观察到较低水平的炎症。
[0404]-在接受维持优特克单抗治疗的受试者中，针对优特克单抗的抗体的开发似乎对临床功效没有影响，如通过多个终点所测量的，诸如临床缓解、内窥镜愈合、临床应答和mayo评分自维持基线的变化；然而，这些数据的解释受到小样本量的限制。
[0405]
药代动力学和免疫原性结果
[0406]
·
在q8w或q12w接受一次90mg优特克单抗sc维持治疗后，在受试者分别开始接受q8w接受一次90mg优特克单抗sc或q12w接受一次90mg优特克单抗sc维持给药方案后大约8周或12周时达到稳态。随时间推移优特克单抗q8w组(2.69μg/ml至3.09μg/ml)中的稳态谷血清优特克单抗浓度中值为q12w组(0.92μg/ml至1.19μg/ml)中的浓度的大约3倍。
[0407]
·
在q8w或q12w接受一次90mg优特克单抗sc的维持给药方案后，几乎所有受试者的血清优特克单抗浓度持续到第44周，其中与90mg q12w组(4.9％至7.1％)相比，90mg q8w组(0.7％至2.4％)的受试者随时间推移出现不可检测的谷浓度的比例较小。到第16周，安慰剂组中受试者的优特克单抗浓度中值低于可检测水平。
[0408]
·
如所预期的，在维持治疗期间不同的优特克单抗iv诱导剂量对血清优特克单抗浓度的影响随时间推移持续减小。
[0409]
·
在具有较高体重的受试者中优特克单抗血清中值谷浓度倾向于较低。
[0410]
·
在q8w接受一次90mg sc施用相同优特克单抗给药方案后，与优特克单抗q8w组
中的随机分配受试者相比，优特克单抗诱导延迟应答者组中的非随机分配受试者随时间推移往往具有较低的血清优特克单抗浓度。
[0411]
·
在680名接受过用于评估针对优特克单抗的抗体的适当样本治疗的受试者中，经过52周的治疗，39名(5.7％)对于针对优特克单抗的抗体呈阳性，大多数人的抗体滴度≤1:800。在该维持研究中，在39名接受过治疗的对优特克单抗的抗体呈阳性的受试者中，11名(28.2％)对中和抗体呈阳性。
[0412]
·
在所有随机分配治疗组中，与针对优特克单抗的抗体呈阴性的受试者中的血清优特克单抗浓度中值相比，针对优特克单抗的抗体呈阳性的受试者中的水平随时间推移较低。
[0413]
安全性结果
[0414]
到第44周的q12w或q8w施用一次90mg优特克单抗的皮下维持方案通常耐受良好并且与优特克单抗的公知安全性特征一致。
[0415]
·
在优特克单抗q8w组、优特克单抗q12w组和安慰剂组中分别有77.3％、69.2％和78.9％的受试者报告了ae。
[0416]-在优特克单抗q8w组、优特克单抗q12w组和安慰剂组中分别有26.1％、17.4％和28.6％的受试者报告了合理相关的ae。
[0417]
·
在优特克单抗q8w组、优特克单抗q12w组和安慰剂组中分别有48.9％、33.7％和46.3％的受试者报告了感染(如研究人员所识别的)。
[0418]-在优特克单抗q8w组、优特克单抗q12w组和安慰剂组中分别有22.7％、15.7％和19.4％的受试者报告了需要口服或肠胃外抗生素治疗的感染。
[0419]
·
在随机分配受试者中严重感染不常见，并且在优特克单抗q8w组、优特克单抗q12w组和安慰剂组中分别有1.7％、3.5％和2.3％的受试者报告了严重感染。在3名受试者(全部在随机分配群体中)中识别出机会性感染；在优特克单抗q12w组中有2名受试者诊断出细胞巨化病毒结肠炎，并且有1名受试者诊断出眼疱疹和唇疱疹的并发中度ae。到第44周，在接受治疗的受试者中未报告活动性tb的病例。
[0420]
·
安慰剂组中导致中止使用研究药剂的ae的随机分配受试者比例高于q12w组和q8w组，并且安慰剂组中导致中止使用的最常见ae为uc恶化。
[0421]
·
在所有接受治疗的受试者中，包括延迟优特克单抗诱导应答者，总体安全性特征与在随机分配群体中观察到的一致。
[0422]
·
有1名受试者报告死亡，该受试者为延迟优特克单抗诱导应答者并且正在接受优特克单抗q8w。死亡的原因归因于在甲状腺外科手术治疗多结节性甲状腺肿期间发生的急性呼吸衰竭。
[0423]
·
在所有接受治疗的受试者中，2名受试者(1名受试者在优特克单抗诱导延迟应答者组[接受优特克单抗q8w]中，1名受试者被随机分配到在诱导期间已经接受了优特克单抗iv的安慰剂组)报告了严重的主要不良心血管事件；这两个事件均与围手术期并发症相关联。
[0424]
·
在所有接受治疗的受试者中，有6名受试者报告了恶性肿瘤(5名为用优特克单抗治疗的受试者，并且1名为仅用安慰剂的受试者)。
[0425]-三名接受优特克单抗治疗的受试者报告了非黑色素瘤皮肤癌(nmsc)；所有人具
of medicine，mount sinai；new york，ny，usa)。
[0448]
研究中心：在亚洲、东欧、北美、西欧、以色列、澳大利亚和新西兰的201个站点。
[0449]
公开文献(参考文献)：sands be，sandborn wj，panaccione r等人，ustekinumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis.n engl j med.2019；381(13):1201-1214。
[0450]
研究周期：2015年8月19日(第一个受试者签署知情同意书的日期)至2019年8月12日(作为数据库的一部分记录的针对最后一个受试者的最后一次观察的日期)
[0451]
开发期：3
[0452]
目标：长期研究延长(lte)的目标是评估对患有中度至重度活动性溃疡性结肠炎(uc)的受试者进行另外一年的优特克单抗治疗的功效、安全性、药代动力学(pk)和免疫原性，这些受试者已完成44周维持研究，并且在研究人员看来其将从继续治疗中受益。
[0453]
方法：在维持研究的第44周已完成对其的安全性和功效评估并且在研究人员看来其将从继续治疗中受益的受试者有机会参与针对另外3年治疗的lte。随机分配群体：维持研究中的主要(随机分配)群体包括在诱导后处于对iv优特克单抗的临床应答的受试者。将受试者在维持基线处随机分配至安慰剂sc、每12周(q12w)一次90mg优特克单抗sc或每8周(q8w)一次90mg优特克单抗sc。非随机分配群体：进入维持研究的另外的受试者包括：在维持期间接受安慰剂sc处于对安慰剂iv诱导的临床应答的受试者(即，安慰剂诱导应答者组)，以及作为对优特克单抗诱导的延迟应答者(即，在诱导研究的第8周接受优特克单抗的sc施用后在诱导研究的第8周不处于对优特克单抗的临床应答但在诱导研究的第16周处于临床应答的受试者)并在维持期间q8w接受一次90mg优特克单抗sc(即，优特克单抗诱导延迟应答者组)的受试者。
[0454]
受试者在lte期间继续接受与他们在维持研究的第44周接受的相同的治疗方案(安慰剂、q12w接受一次90mg优特克单抗sc，或q8w接受一次90mg优特克单抗sc)，其中在第48周施用lte中的首剂。在lte期间，基于研究人员的临床判断针对uc疾病活动性的恶化对所有受试者进行评估。主要群体中其uc疾病活动性恶化的受试者(即，在维持研究的第0周被随机分配的那些受试者)有资格进行如下单剂量调节：安慰剂sc
→
q8w接受一次90mg优特克单抗sc；q12w接受一次90mg优特克单抗sc
→
q8w接受一次90mg优特克单抗sc；q8w接受一次90mg优特克单抗sc
→
继续q8w接受一次90mg优特克单抗sc(假剂量调节)；受试者被考虑进行剂量调节时的第一次访视是在第56周时。在lte期间允许对受试者进行1剂量调节。
[0455]
在lte期间维持研究盲化，直到维持研究中的最后一个受试者完成第44周访视评估并且完成第44周分析。因此，受试者在该时间之前继续在所有每月访视时接受研究药剂。在研究对研究站点不盲化之后，接受安慰剂的受试者终止研究参与，并且接受优特克单抗的受试者继续接受优特克单抗，但他们的研究访视被计划为与他们的剂量方案重合(q8w或q12w，视他们的剂量方案而定)。
[0456]
受试者数量(计划和分析)：在第44周完成安全性和功效评估并且在研究人员看来被认为会从继续治疗中受益的588名受试者在lte中进行治疗。
[0457]
·
在lte期间进行治疗的在维持基线处被随机分配的399名受试者如下：
[0458]-安慰剂sc：115名受试者
[0459]-q12w接受一次90mg优特克单抗sc：141名受试者
[0460]-q8w接受一次90mg优特克单抗sc：143名受试者
[0461]
在lte期间随机分配群体的总共32.6％(130名受试者)被剂量调节如下：
[0462]-在被随机分配至安慰剂的受试者中，46.1％(53名受试者)被剂量调节至q8w接受一次90mg优特克单抗sc的剂量方案
[0463]-在被随机分配至q12w接受一次90mg优特克单抗sc的受试者中，28.4％(40名受试者)被剂量调节至q8w接受一次90mg优特克单抗sc的剂量方案
[0464]-在被随机分配至q8w接受一次90mg优特克单抗sc的受试者中，25.9％(37名受试者)被假剂量调节(继续相同的剂量方案)
[0465]
·
维持研究中于lte期间进行治疗的189名未被随机分配的受试者如下：
[0466]-安慰剂sc：处于对安慰剂iv诱导的临床应答的73名受试者(安慰剂iv诱导的应答者)在研究不盲化(当他们被中断研究时)之前在整个维持中并在lte期间继续接受安慰剂sc。
[0467]-q8w接受一次90mg优特克单抗：116名受试者为优特克单抗诱导延迟应答者(即，在诱导研究的第8周接受优特克单抗的sc施用后，在诱导研究的第8周不处于对优特克单抗的临床应答，但在诱导研究的第16周处于临床应答)，并且在整个维持中继续接受q8w接受一次90mg优特克单抗sc并进入lte。
[0468]
诊断和主要纳入标准：在维持研究的第44周对其完成安全性和功效评估并且在研究人员看来其可能从继续治疗中受益的受试者有机会参与针对另外3年治疗的lte。
[0469]
测试产品、施用的剂量和模式、批号：优特克单抗以一次性预填充注射器(pfs)中用于sc注射的无菌液体形式提供。每个一次性pfs含有在ph 6.0下90mg(1.0ml液体填充；散装批号为14l012、15k142、16b012、16h032、16l012、17b042、17j012、18b092和fjz02)优特克单抗于l-组氨酸、l-组氨酸单盐酸盐一水合物、蔗糖和聚山梨酸酯80的水性介质中的溶液。不存在防腐剂。
[0470]
参照疗法组、施用的剂量和模式、批号：安慰剂以一次性pfs中处于1.0ml填充体积用于sc注射的无菌液体的形式提供(散装批号为15l042、16l022、17f042和ejssl)。每个pfs含有在ph 6.0下的l-组氨酸、蔗糖和聚山梨酸酯80。安慰剂施用具有与相应的优特克单抗施用相同的外观。
[0471]
治疗的持续时间：维持研究的主要部分是到第44周，并且lte将继续到第220周。lte的该第一部分中的治疗持续时间是52周(维持研究的第44周到第96周)。
[0472]
研究评估：
[0473]
·
药代动力学：血清优特克单抗浓度
[0474]
·
免疫原性：针对优特克单抗的抗体
[0475]
·
功效：部分mayo评分、c反应蛋白(crp)、粪便乳铁蛋白、粪便钙卫蛋白和皮质类固醇使用
[0476]
·
健康相关的生活质量：炎性肠病问卷(ibdq)、36项短期健康调查(sf-36)
[0477]
·
健康经济学：uc疾病相关的住院和外科手术；效率视觉模拟量表(vas)以及工作效率和活动能力下降问卷-总体健康(wpai-gh)
[0478]
·
安全性：ae、严重不良事件(sae)、感染、注射部位反应、过敏反应、血液学和化学参数、生命体征、体检和结核(tb)早期检测
[0479]
统计方法：
[0480]
功效分析的主要意图是评估从主要研究结束(第44周)到第92周的临床受益的维持。针对在lte中进行治疗的受试者(包括随机分配受试者和非随机分配受试者两者)进行人口统计和基线疾病特征分析、pk分析、免疫原性分析、功效分析和安全性分析。描述性统计值(例如，平均值、中值、标准偏差、四分位数间距、最小值和最大值)用于汇总连续变量。计数和百分比用于汇总类别上的变量。没有进行治疗组之间的统计比较。
[0481]
结果：
[0482]
主要汇总从lte的第44周到第96周的数据。
[0483]
研究群体
[0484]
在第44周对其完成安全性和功效评估并且在研究人员看来被认为从继续治疗中受益的总共588名受试者以他们的与他们在维持研究的第44周所接受的相同的治疗方案在lte中进行治疗。在这些受试者中，有399名受试者来自维持研究中的随机分配群体(安慰剂组、q12w接受一次90mg优特克单抗sc组和q8w接受一次90mg优特克单抗sc组中分别有115名、141名和143名受试者)。剩余的189名受试者来自非随机分配群体，包括73名安慰剂诱导应答者(接受安慰剂)和116名优特克单抗诱导延迟应答者(其q8w接受一次90mg优特克单抗sc)。
[0485]
在第96周之前，来自随机分配群体的71名受试者(17.8％)中断研究药剂。在联合优特克单抗组中研究药剂中断的最常见原因是由于uc恶化导致的“不良事件”(2.5％[7名受试者])和“其他”(2.5％[7名受试者]；大多数报告为同意退出)。在非随机分配受试者中，来自优特克单抗诱导延迟应答者组的5名受试者(4.3％)中断研究药剂；中断的最常见原因是“其他”(1.7％[2名受试者]；两者均报告为同意退出)。
[0486]
在lte中进行治疗的随机分配受试者在第44周的临床疾病特征大体类似于q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组，并且在数值上高于(例如，mayo评分、crp浓度)或低于(例如，处于缓解的受试者)安慰剂组，表明安慰剂组中的受试者的疾病活动性更大。与来自q8w接受一次优特克单抗组的随机分配受试者的临床疾病特征相比，优特克单抗诱导延迟应答者组(在lte期间q8w接受一次优特克单抗)中的受试者中在第44周的临床疾病特征指示来自优特克单抗诱导延迟应答者组的受试者的疾病活动性更大(例如，对于临床功效终点处于缓解的受试者的数量较少，炎性生物标记物的水平较高)。
[0487]
维持研究中于lte中进行治疗的被随机分配的受试者中的大部分(93.7％)表现出对皮质类固醇和/或6-巯嘌呤/硫唑嘌呤的应答不足或耐受不良，或表现出在诱导基线处的皮质类固醇依赖性。在维持研究中于lte中进行治疗的被随机分配的受试者中，有55.9％没有记录的在诱导基线处的生物制剂治疗失败病史(53.1％是未接受过生物制剂治疗，并且2.8％经历过生物制剂治疗但没有生物制剂治疗失败的记录)。共有44.1％的随机分配受试者有生物制剂治疗失败病史。与q8w接受一次优特克单抗组(49.7％)相比，q12w接受一次优特克单抗组中受试者的比例较低(37.6％)。在lte期间进行治疗的优特克单抗诱导延迟应答者组中的受试者中对uc药物的应答和耐受性的病史以及uc用药史与来自q8w接受一次优特克单抗组的随机分配群体的那些大体一致。
[0488]
药代动力学和免疫原性结果
[0489]
·
在lte期间以q8w接受一次或q12w接受一次90mg优特克单抗sc治疗后，观察到至
第92周的优特克单抗的持续水平与在维持研究期间针对这些治疗组所观察到的血清优特克单抗水平大体一致。
[0490]
·
到lte的第96周，优特克单抗抗体的发生率很低。
[0491]-在到lte的第96周的诱导和维持两者期间接受优特克单抗的400名受试者中，有22名受试者(5.5％)到第96周对优特克单抗的抗体呈阳性，其中大多数受试者的抗体滴度≤1:800。
[0492]-在到lte的第96周的诱导或维持期间接受至少1个剂量的优特克单抗的515名所有接受治疗的受试者中，有34名受试者(6.6％)到该研究的第96周对优特克单抗的抗体呈阳性，其中大多数受试者的抗体滴度≤1:800。
[0493]
ο在该维持研究中被随机分配至安慰剂的受试者(其在诱导期间初始接受1个输注的优特克单抗)或在lte期间需要从安慰剂或q12w接受一次优特克单抗进行剂量调节的那些受试者中的优特克单抗抗体的发生率看起来更高。
[0494]
ο在34名所有接受治疗的对优特克单抗的抗体呈阳性的受试者中，有8名(23.5％)受试者对中和抗体呈阳性。
[0495]
功效结果
[0496]
lte中功效分析的意图是评估从主要研究结束(第44周)到第92周的临床受益的维持。重要的是要注意，受试者基于研究人员关于受试者是否将从继续治疗中受益的确定而进入lte。安慰剂组代表uc患者亚群，其是对优特克单抗诱导疗法的长期应答者(即，被重新随机分配至安慰剂维持)或具有较长疾病延迟的安慰剂诱导应答者。出于这些原因，并且因为安慰剂受试者在研究不盲化后将终止研究参与，所以考虑了治疗组之间对结果的直接比较是混杂的；因此没有执行统计比较。
[0497]
在lte中进行治疗的随机分配受试者
[0498]
·
从第44周到第92周，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中处于症状缓解的随机分配受试者的比例和处于部分mayo缓解的比例得以持续。
[0499]-在未接受过生物制剂治疗群体、生物制剂治疗未失败群体和生物制剂治疗失败群体中类似地观察到持续的功效。
[0500]
·
在继续在lte中进行优特克单抗治疗的情况下，受试者能够在第92周不存在皮质类固醇时实现症状缓解和部分mayo缓解。
[0501]
·
继续用优特克单抗治疗使患者能够消除皮质类固醇。
[0502]
·
在从第44周到第92周继续进行优特克单抗治疗的情况下：
[0503]-在继续进行优特克单抗治疗的情况下，在维持基线处观察到的部分mayo评分的降低从第44周持续到第92周；大多数受试者实现mayo直肠出血亚分为0，mayo排便频率亚分为0或1，并且绝对排便次数≤3。
[0504]-在维持基线处观察到的crp、粪便乳铁蛋白和粪便钙卫蛋白的降低从第44周持续到第92周。
[0505]-在维持基线处观察到的健康相关的生活质量(ibdq和sf-36)的改善从第44周持续到第92周。
[0506]
·
在接受剂量调节的于lte中进行治疗的随机分配受试者中观察到剂量调节的一些受益。
[0507]
在lte中进行治疗的优特克单抗诱导延迟应答者
[0508]
·
受试者能够从第44周到第92周持续症状缓解和部分mayo缓解，在第92周实现无皮质类固醇缓解，从第44周到第92周持续炎性生物标记物的减少，以及从第44周到第92周持续健康相关的生活质量的改善
[0509]
·
在这些受试者中观察到的临床受益与针对在lte中以q8w接受一次优特克单抗治疗的随机分配受试者所观察到的临床受益类似。
[0510]
功效和药代动力学
[0511]
·
一般来讲，在每个浓度四分位数中，高比例(≥80％)的受试者处于症状缓解和部分mayo缓解。因此，在被认为从维持治疗中受益的该受试者群体中，未观察到血清优特克单抗浓度与这些功效终点之间明确的暴露-功效关系。
[0512]
功效和免疫原性
[0513]
·
在第92周处于缓解的随机分配受试者的比例在对优特克单抗抗体呈阳性的那些受试者和呈阴性的那些受试者之间相当。
[0514]
安全性结果
[0515]
在lte中所有接受治疗的受试者中，从第44周到第96周的总体安全性特征与已知的优特克单抗安全性特征大体一致。
[0516]
·
与用安慰剂治疗的受试者相比，报告ae的受试者的数量对于用优特克单抗治疗的受试者而言大体相当。感染和侵染以及肠胃疾病系统器官类别(soc)的报告ae的受试者的发生率最高。
[0517]-在安慰剂组、q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中，感染和侵染soc中每百受试者年报告ae的受试者的发生率分别为43.29、48.91和46.48。鼻咽炎是最频繁报告的ae，其中安慰剂组、q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中的发生率分别为14.93、21.55和19.83。
[0518]-在安慰剂组、q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中，肠胃疾病soc中每百受试者年报告ae的受试者的发生率分别为55.23、34.82和31.53。溃疡性结肠炎是最频繁报告的ae，其中与q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组(分别为14.09和15.60)相比，安慰剂组中受试者中的发生率较高(35.08)。
[0519]
·
在安慰剂组、q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中，因每百受试者年的随访中出现1个或更多个ae而被中断研究药剂的所有接受治疗的受试者的数量分别为7.46、4.97和4.23。溃疡性结肠炎是最频繁报告的导致中断的ae，每百受试者年的随访中有7.46、2.49和2.28名受试者有报告。
[0520]
·
一名受试者死亡。该受试者在从安慰剂进行剂量调节后接受了1个剂量的优特克单抗；死亡的直接原因归因于心脏骤停，并且被认为与优特克单抗治疗无关。在心脏骤停之前，患有多种合并症的该受试者报告了巨细胞病毒性结肠炎、uc恶化和发育迟缓。
[0521]
·
每百受试者年随访具有至少一个sae的受试者的数量在安慰剂组中为10.45，并且在联合90mg优特克单抗sc治疗组中为6.30，这对于q12w接受一次优特克单抗组(5.80)和q8w接受一次优特克单抗组(6.50)中的那些受试者而言相当。每百受试者年sae的最高发生率与溃疡性结肠炎有关：安慰剂组中为5.22，并且联合优特克单抗组中为1.63。
[0522]
·
每百受试者年随访具有1次或多次感染的受试者的总数在安慰剂组中为45.53，
并且在联合优特克单抗组中为49.73，这对于q12w接受一次优特克单抗组(50.57)和q8w接受一次优特克单抗组(50.71)中的那些受试者而言相当。在安慰剂组和联合优特克单抗组中，最频繁报告的治疗出现的感染分别是鼻咽炎(14.18和19.15)和上呼吸道感染(5.22和6.54)。
[0523]-每百受试者年随访具有1次或更多次感染需要口服或肠胃外抗微生物疗法的受试者的发生率在安慰剂组中为18.66，并且在联合优特克单抗组中为24.98。最频繁报告的需要口服或肠胃外抗微生物治疗的感染是鼻咽炎、支气管炎、窦炎和上呼吸道感染。
[0524]
·
很少报告严重感染；每百受试者年随访具有1次或更多次严重感染的受试者的发生率在安慰剂组中为2.24，并且在联合优特克单抗组中为2.33。超过1名受试者未报告特定事件。
[0525]
·
在经优特克单抗治疗的受试者中未报告活动性tb病例。
[0526]
·
在2名受试者中识别出机会性感染。安慰剂组中有1名受试者被诊断为巨细胞病毒性结肠炎，该受试者进行了剂量调节并接受了单剂量的90mg优特克单抗；该受试者随后死于心脏骤停。q8w接受一次优特克单抗组中有1名受试者被诊断为单核细胞增多性李斯特菌感染；该事件被报告为已解决但有后遗症。
[0527]
·
对优特克单抗具有1个或更多个注射部位反应的所有接受治疗的受试者的比例为2.2％(n＝10)，并且0.9％(n＝4)的受试者被报告对安慰剂有注射部位反应。本研究中没有发现针对优特克单抗的抗体的开发与注射部位反应之间存在关系。
[0528]
·
在接受优特克单抗治疗的受试者中没有发现过敏反应或迟发型超敏反应的病例。
[0529]
·
每百受试者年随访的治疗出现的恶性肿瘤的数量在安慰剂组中为1.49(每者1名受试者：雀斑样恶性黑素瘤和基底细胞癌[bcc])，并且在联合优特克单抗组中为0.93，并且在q12w组(0.83；1名受试者患有bcc)和q8w组(0.98；2名受试者患有bcc)中的受试者之间相当。另外一名受试者(q8w接受一次优特克单抗组)进入lte，但在诊断为黑素瘤后未进行治疗。
[0530]
·
在所有接受治疗的受试者中，严重的主要不良心血管事件(mace；1例致命)在3名受试者中有报告(来自随机分配的安慰剂组的2名受试者，他们在诱导期间接受了优特克单抗iv并在lte期间经受了对优特克单抗的剂量调节，以及优特克单抗诱导延迟应答者组中的1名受试者[q8w接受一次优特克单抗])。其中的每名受试者在事件发生时都出现了混杂的合并症。
[0531]
·
在安慰剂组和相应的优特克单抗组之间基线后最大毒性等级≥1的化学和血液学实验室值的受试者比例没有显著差异。等级3和等级4化学和血液学实验室值不常见。
[0532]
总体而言，随机分配的受试者的安全性特征与在所有接受治疗的受试者中观察到的安全性特征一致。在剂量调节到q8w接受一次优特克单抗的受试者的有限数量中，安全性特征与在维持研究中被随机分配至q8w接受一次优特克单抗的受试者中观察到的安全性特征大体一致。导致研究药剂中断的严重不良事件和ae在被剂量调节至q8w接受一次优特克单抗的受试者中是很少出现的事件，其中溃疡性结肠炎通常是最频繁报告的事件。
[0533]
作为延迟应答者并于lte中进行治疗的受试者的优特克单抗的总体安全性特征与在随机分配的q8w接受一次优特克单抗组中观察到的一致。
[0534]
健康经济学和医疗资源利用结果
[0535]
在lte中进行治疗的随机分配的受试者中：
[0536]
·
从诱导的第0周到第96周，经历uc疾病相关住院或外科手术的受试者的比例在安慰剂组(4.3％[5名受试者]；该组中的受试者在诱导期间接受单iv剂量的优特克单抗)和联合优特克单抗组(3.9％[11名受试者])中均很低。
[0537]
·
在第92周，优特克单抗治疗组中在维持基线处观察到的效率vas评分的改善得以维持。
[0538]
·
在第92周，在所有4个wpai域中，wpai-gh平均百分比自q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组的维持基线维持，其中在该两个优特克单抗组中的受试者中观察到由于健康原因工作时的下降百分比、由于健康原因的总体工作下降百分比和由于健康原因的活动能力下降百分比的附加改善(即，降低)。
[0539]
研究限制
[0540]
·
研究人员选择受试者参与研究lte，因为在研究人员看来，这些受试者可能会从继续治疗中受益。该标准可能将结果的普遍性仅限于在治疗的第一年中对优特克单抗有应答和耐受的那些受试者。
[0541]
·
受试者可能在lte期间随时改变伴随药物以模仿现实世界的实践。
[0542]
·
没有执行安慰剂组和优特克单抗治疗组之间的直接功效比较，因为进入关于安慰剂的研究lte的受试者代表对优特克单抗诱导有长期应答或是真正的安慰剂应答者的一组患者。此外，当研究不盲化发生时，安慰剂受试者被中断研究，限制了安慰剂组和优特克单抗治疗组之间的直接比较的值。因此，报告的临床结果的重点在于接受优特克单抗治疗的受试者之间的功效量度。
[0543]
·
对剂量调节的决定是基于研究人员对受试者疾病活动性的临床判断；没有应用方案指定的标准(例如，基于部分mayo评分的临床闪烁)，并且一些受试者在剂量调节时处于缓解状态，从而限制了这些数据的可解释性。
[0544]
·
呈现了基于生物制剂治疗失败状态(即，未接受过生物制剂治疗、生物制剂治疗未失败和生物制剂治疗失败)的亚群的临床结果，其目的是评估这些群体的结果与总体群体的结果的一致性；然而，由于这些分析中的样本量有限，因此也应谨慎解释这些结果。
[0545]
结论
[0546]
·
以q12w接受一次和q8w接受一次90mg优特克单抗sc进行的治疗维持了缓解，如到治疗第二年的症状缓解或部分mayo缓解所量度的。
[0547]
·
到治疗第二年的功效维持得到疾病的炎性标记物持续减少的支持，并且持续改善与健康相关的生活质量量度。
[0548]
·
在维持治疗的第二年中没有识别出新的安全性信号。
[0549]-安全性特征与先前报告的uc治疗第一年中的安全性数据以及总体优特克单抗安全性特征一致。
[0550]
术语缩写和定义列表
[0551]
6-mp
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
6-巯嘌呤
[0552]
ae
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
不良事件
[0553]
alt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
丙氨酸转氨酶
[0554]
ast
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
天冬氨酸转氨酶
[0555]
aza
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
硫唑嘌呤
[0556]
bcc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
基底细胞癌
[0557]
cmv
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
巨细胞病毒
[0558]
crp
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
c反应蛋白
[0559]
csr
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
临床研究报告
[0560]
dbl
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
数据库锁定
[0561]
dmc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
数据监测委员会
[0562]
ecg
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
心电图
[0563]
ecrf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
电子病例报告表
[0564]
ibdq
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
炎性肠病问卷
[0565]
itt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
治疗意图
[0566]
iwrs
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
交互式网络响应系统
[0567]
llt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
下级术语
[0568]
lte
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
长期(研究)延长
[0569]
mace
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
主要不良心血管事件
[0570]
mcs
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
心理成分汇总
[0571]
meddra
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
监管活动医学词典
[0572]
nab
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
中和抗体
[0573]
nci-ctcae
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准
[0574]
nmsc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
非黑素瘤皮肤癌
[0575]
pcs
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
生理成分汇总
[0576]
p.eq.
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
泼尼松相当量
[0577]
pfs
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
预填充注射器
[0578]
pk
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
药代动力学
[0579]
pt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
优选术语
[0580]
q8w
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
每8周
[0581]
q12w
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
每12周
[0582]
sae
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
严重不良事件
[0583]
scc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
鳞状细胞癌
[0584]
sf-36
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
36项短期健康调查
[0585]
soc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
系统器官类别
[0586]
tb
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
结核
[0587]
tnf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
肿瘤坏死因子
[0588]
uc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
溃疡性结肠炎
[0589]
vas
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
视觉模拟量表
[0590]
wpai-gh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
工作效率和活动能力下降问卷-总体健康
[0591]
1.引言
[0592]
用于治疗溃疡性结肠炎(uc)的优特克单抗的3期开发计划由在相同方案
(cnto1275uco3001)下进行的2项单独的研究组成——诱导研究和维持研究。两项研究都是对优特克单抗在患有中度至重度活动性uc的18岁或以上受试者中的3期、随机分配、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心研究。
[0593]
诱导研究靶向表现出对常规或生物制剂疗法应答不足或耐受不良的受试者。
[0594]
在诱导研究的第8周或第16周实现对iv优特克单抗的临床应答的受试者有资格进入评估44周中sc优特克单抗维持治疗的安全性和功效的随机分配退出维持研究。96周临床研究报告的范围
[0595]
该cnto1275uco3001 96周csr汇总了针对继续进入维持研究的长期延长(lte)中的受试者的从第44周到第96周的功效、安全性、药代动力学(pk)和免疫原性结果。
[0596]
2.目标
[0597]
研究lte的目标是评估另外3年的优特克单抗治疗在患有中度至重度活动性uc的受试者中的功效、安全性、pk和免疫原性，已对该受试者完成到第44周的维持研究，并且在研究人员看来该受试者将从继续治疗中受益。
[0598]
3.方法
[0599]
3.1.3期计划设计概述
[0600]
诱导和维持研究是在单一方案下进行的对优特克单抗在患有中度至重度活动性uc的18岁或以上受试者中的3期、随机分配、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心研究。诱导研究靶向表现出对常规或生物制剂疗法(即，肿瘤坏死因子[tnf]拮抗剂和/或整联蛋白拮抗剂维多珠单抗)应答不足或耐受不良的受试者。维持研究是随机分配退出研究，其靶向表现出对用iv优特克单抗进行的诱导治疗的临床应答的受试者。在维持研究完成后(即，到第44周)，对有资格的受试者在也在本方案下进行的lte中进行另外3年的治疗进行了随访。研究设计的图解示意图示于图1中。
[0601]
维持研究设计
[0602]
在维持研究中，所有入选的受试者都是在诱导研究中施用的研究药剂的应答者。维持研究的模式在图2中示出。
[0603]
维持研究中的主要群体包括在诱导后处于对iv优特克单抗的临床应答的受试者。该群体包括以下：
[0604]
·
在诱导研究的第0周被随机分配接受优特克单抗(即，130mg iv或～6mg/kg iv)并且在诱导研究的第8周处于临床应答的受试者。
[0605]
·
在诱导研究的第0周被随机分配接受安慰剂、并且在诱导研究的第8周接受一剂iv优特克单抗(～6mg/kg)(安慰剂
→
～6mg/kg iv优特克单抗)后在诱导研究的第8周不处于临床应答但在诱导研究的第16周处于临床应答的受试者。
[0606]
·
在维持研究的第0周/基线访视时处于对优特克单抗iv诱导的临床应答的受试者，他们以1:1:1的比例被随机分配至3个治疗组中的1个治疗组(表6)：
[0607]
·
安慰剂sc
[0608]
·
每12周一次(q12w)90mg优特克单抗sc
[0609]
·
每8周一次(q8w)90mg优特克单抗sc
[0610]
以维持基线处的临床缓解(定义为mayo评分≤2分，没有单个亚分》1)状态(是/否)、维持基线处的口服皮质类固醇使用(是/否)以及诱导治疗(安慰剂iv[诱导研究的第0
周]
→
～6mg/kg iv优特克单抗[诱导研究的第8周]，130mg iv优特克单抗[诱导研究的第0周]，或～6mg/kg iv优特克单抗[诱导研究的第0周])作为分层变量，使用置换区组随机分配(permuted block randomization)将有资格的受试者分配到治疗组。
[0611]
进入维持研究的附加的受试者包括以下：这些受试者未被随机分配，并且不是主要群体的一部分：
[0612]
·
接受了安慰剂sc处于对安慰剂iv诱导的临床应答的受试者(即，安慰剂诱导应答者组)
[0613]
·
作为q8w接受一次90mg优特克单抗sc的优特克单抗诱导的延迟应答者(即，在诱导研究的第8周接受优特克单抗的sc施用后，在诱导研究的第8周不处于对优特克单抗的临床应答，但在诱导研究的第16周处于临床应答)的受试者(即，优特克诱导延迟应答者组)
[0614]
所有受试者在维持研究的第0周访视时接受其指定剂量的sc研究药剂。维持研究继续到第44周。
[0615]
长期延长研究设计
[0616]
在第44周对其完成安全性和功效评估并且在研究人员看来其可能从继续治疗中受益的受试者有机会参与lte。lte开始于针对维持研究的第44周访视(m-44)列出的评估完成后并将继续到第220周。
[0617]
受试者在lte期间继续接受与他们在维持研究结束时接受的相同的治疗方案(安慰剂、q12w接受一次90mg优特克单抗sc或q8w接受一次90mg优特克单抗sc)，其中在第48周施用lte中的首剂。
[0618]
在lte期间，基于研究人员的临床判断针对uc疾病活动性的恶化对所有受试者进行评估。主要群体(即，在维持研究的第0周被随机分配的那些)中其uc疾病活动性恶化的受试者有资格进行如下单剂量调节：
[0619]
·
安慰剂sc
→
q8w接受一次90mg优特克单抗sc
[0620]
·
q12w接受一次90mg优特克单抗sc
→
q8w接受一次90mg优特克单抗sc
[0621]
·
q8w接受一次90mg优特克单抗sc
→
继续q8w接受一次90mg优特克单抗sc
[0622]
受试者被考虑进行剂量调节时的第一次访视是在第56周时。在lte期间允许对受试者进行1剂量调节。
[0623]
交互式网络响应系统(iwrs)确保sc优特克单抗不比q8w接受一次更频繁地施用。例如，被随机分配至q12w接受一次90mg优特克单抗sc组的其疾病活动性被研究人员识别为恶化的受试者只有在当前访视之前的至少8周施用最后一个剂量的优特克单抗才将在该访视时接受90mg优特克单抗sc。如果90mg优特克单抗sc的最后一次施用少于之前8周，则90mg优特克单抗sc的下一次施用将在下一次计划的访视时启动，该访视发生于优特克单抗的前一次施用后的至少8周。从第56周开始，研究人员按照方案被指示评估：受试者的uc疾病活动性的潜在恶化以及在他们看来在受试者尚未进行剂量调节的情况下对剂量调节的需要；针对受试者是否需要剂量调节的问题输入“是”或“否”的位点。如果“是”，则iwrs管理的剂量调节和研究之前的盲化方式的研究药剂分布不盲化。在研究不盲化后，q12w接受一次优特克单抗的受试者在他们尚未进行一次剂量调节的情况下可能被剂量调节至q8w接受一次优特克单抗。
[0624]
不属于主要群体的受试者(即，安慰剂诱导应答者、优特克单抗诱导延迟应答者)
44w中呈现的那样执行分析。
[0641]
功效评估
[0642]
如在lte时间和事件计划表中所指示的，针对进入lte的那些受试者执行到第92周的功效评估，并且包括部分mayo评分、crp、粪便乳铁蛋白和粪便钙卫蛋白、皮质类固醇使用、ibdq和sf-36。
[0643]
对单独的功效评估的描述先前在uco3001 44w中呈现。
[0644]
功效标准
[0645]
功效终点定义如下：
[0646]
·
临床缓解：mayo评分≤2分，其中没有单独的亚分》1
[0647]
·
症状缓解：mayo排便频率亚分为0或1并且直肠出血亚分为0
[0648]
·
部分mayo缓解：部分mayo评分≤2
[0649]
·
ibdq缓解：ibdq≥170
[0650]
·
crp浓度的归一化：crp浓度≤3mg/l。
[0651]
·
粪便乳铁蛋白浓度的归一化：粪便乳铁蛋白浓度≤7.24μg/g。
[0652]
·
粪便钙卫蛋白浓度的归一化：粪便钙卫蛋白浓度≤250mg/kg
[0653]
安全性评估
[0654]
如先前在uco3001 44w中所述，基于ae和临床实验室测试结果(即，血液学和血清化学)评估到第96周的安全性。除临床实验室数据之外，安全性变量的数据被记录在电子病例报告表上或被附加到电子病例报告表。收集临床实验室数据并以电子文件格式保存。所有安全性程序的定时在该方案的lte时间和事件计划表中描述。
[0655]
在第44周dbl之前，通过不盲化、独立的dmc基于例程审查研究期间获得的安全性数据。
[0656]
健康经济学和医疗资源利用
[0657]
收集医疗资源利用数据，包括uc相关的住院和uc相关的外科手术。另外，分别通过wpai-gh和效率vas来评估优特克单抗对受试者的工作限制和日常效率的潜在影响。
[0658]
数据质量保证
[0659]
根据主办者当前用于临床试验监测的标准操作程序来监测研究。
[0660]
统计方法
[0661]
研究lte的目标主要是使受试者能够达到维持研究的第44周，以继续在没有中断的情况下接受研究药剂。本研究报告的主要意图是评估从维持研究结束(第44周)到第92周(第96周之前的最后一次功效评估)lte的功效，以及从维持研究结束到第96周lte的安全性，尽管第44周之前的数据也被包括在内。
[0662]
重要的是要注意，受试者基于研究人员关于受试者是否将从继续治疗中受益的确定而进入lte。此外，安慰剂组代表uc患者亚群，其是对优特克单抗诱导疗法的长期应答者(即，被重新随机分配至安慰剂维持)或具有较长疾病迟发的安慰剂诱导应答者。出于这些原因，并且因为安慰剂受试者将在研究不盲化后终止研究参与，所以考虑了安慰剂治疗组和优特克单抗治疗组之间对结果的直接比较是混杂的；因此，没有执行统计比较。
[0663]
描述性统计值(例如，平均值、中值、标准偏差、四分位数间距、最小值和最大值)用于汇总连续变量。计数和百分比用于汇总类别上的变量。
[0664]
计划的分析
[0665]
针对lte的计划的分析描述如下。
[0666]
用于分析的群体
[0667]
功效
[0668]
提供了针对在lte中进行治疗的在维持研究的第0周时的随机分配受试者的功效汇总。还针对在lte期间接受了剂量调节的受试者以及针对在lte中进行治疗的在维持研究的第0周时的非随机分配受试者提供了所选功效汇总。此外，针对症状缓解和部分mayo缓解的端点而不管受试者是否在lte中进行治疗，单独提供了针对维持基线处的所有随机分配受试者和非随机分配受试者的功效汇总。
[0669]
用于功效汇总的主要群体包括在lte中进行治疗的随机分配受试者。
[0670]
安全性
[0671]
安全性的汇总是基于在lte中接受至少1次研究药剂施用的所有接受治疗的受试者。还基于随机分配状态(即，维持研究中的随机分配或非随机分配)；并且基于随机分配受试者提供了直至剂量调节时的附加的汇总，包括剂量调节后的数据。
[0672]
在lte中进行治疗的受试者是用于安全性汇总的主要群体。
[0673]
药代动力学
[0674]
药代动力学分析是基于在lte期间接受了至少1次优特克单抗施用的所有受试者，包括随机分配受试者和非随机分配受试者两者。还针对在lte期间接受了剂量调节的受试者执行了分析。
[0675]
免疫原性
[0676]
免疫原性分析是基于在lte中进行治疗并接受了至少1次优特克单抗施用并且在其首剂优特克单抗后获得至少1个样本以检测针对优特克单抗的抗体的所有受试者。
[0677]
药代动力学
[0678]
针对每种治疗汇总了第44周、第68周和第92周的血清浓度。
[0679]
在含有浓度数据的列表中，将低于最低可定量浓度的所有浓度如此标记。在汇总统计中，低于最低可定量浓度的浓度将被视为零。
[0680]
在包括到第44周的数据的血清优特克单抗浓度汇总中，从到第44周的发生时间中排除了以下数据：针对以下受试者收集的数据：(1)被中断研究药剂，(2)被跳过注射，(3)接受了不完整注射，(4)接受了不正确注射，(5)接受了附加的注射，和/或(6)接受了商购的优特克单抗。此外，从汇总中排除了在计划的访视窗口(每次计划的访视的
±
10天)之外获取的pk样本。在第44周后，不对数据应用这些排除规则。
[0681]
免疫原性
[0682]
针对到第96周在lte中进行治疗并具有用于检测针对优特克单抗的抗体的适当样本的受试者(即，在其首剂优特克单抗后获得了至少1个样本的受试者)汇总了针对优特克单抗的抗体的发生率。
[0683]
基于维持研究中于lte中接受了优特克单抗的随机分配受试者，通过到第96周的针对优特克单抗的抗体的状态按治疗组汇总了第44周、第68周和第92周的血清优特克单抗浓度。
[0684]
提供了来自诱导研究的第0周到第96周的对针对优特克单抗的抗体呈阳性的受试
者的列表。
[0685]
功效
[0686]
数据处理规则
[0687]
治疗失败规则：除非另有说明，否则以下受试者从事件发生时起被认为治疗失败：该受试者由于缺乏治疗效果或由于uc恶化的ae而接受了造瘘术或结肠切除术或者被中断研究药剂，或者在指定的访视之前对该受试者进行了剂量调节(仅从第56周开始发生)。
[0688]
对于二歧终点而言，治疗失败的受试者被认为未实现从治疗失败时开始的相应终点。对于连续终点，治疗失败的受试者其诱导基线值从治疗失败时开始结转(carried forward)。
[0689]
缺失数据规则：对于缺失数据的受试者而言，除非另外指明，否则除其中最后一个可用mayo亚分结转的部分mayo评分之外，最后一次观察针对连续终点结转。对于二歧终点而言，缺失数据的受试者被认为未实现相应的终点。
[0690]
治疗失败规则优先于缺失数据规则。这意味着如果受试者具有治疗失败事件，则从治疗失败点开始针对连续终点指派诱导基线值，并且受试者被视为未实现针对二歧终点的相应终点，而不管是观察到了数据还是缺失数据。
[0691]
分析方法
[0692]
该csr针对在lte中进行治疗的受试者采用了三种分析方法，如下所述：
[0693]
·
如所观察：在应用治疗失败规则的情况下汇总了到第92周或直至剂量调节时的数据，排除了在指定的分析时间点之前尚未治疗失败的缺失数据的受试者。
[0694]
·
治疗意图(itt)：在应用治疗失败规则和缺失数据规则的情况下汇总了到第92周的数据。
[0695]
·
剂量调节作为治疗策略：类似于对应的itt分析方法，不同的是剂量调节治疗失败标准被暂停(即，接受了剂量调节的受试者不被认为治疗失败)。分析规则的其余部分保持相同。
[0696]
在如所观察分析方法中，在每个分析时间点处，只有具有可用数据或在该时间点之前治疗失败的那些受试者才被包括在分析中。这种方法被认为是合理的，因为只有缺失数据与治疗失败无关(假定随机缺失)的那些受试者才被排除在分析之外。
[0697]
在itt分析方法中，分析中包括的受试者的数量随时间推移是固定的。因为预期更多的受试者随时间推移会经受剂量调节(治疗失败标准)或被中断研究药剂(无论是由于缺乏治疗效果还是由于uc恶化的ae)，所以预期实现二元终点的受试者的比例随时间推移降低。因此，itt分析方法被认为是保守的。
[0698]
保守itt分析方法被用作用于功效分析的默认方法。然而，基于如所观察分析方法的分析针对关键功效时间点(诸如症状缓解、部分mayo缓解和自部分mayo评分中的基线的变化)被执行，并且被认为更合理地反映lte中的功效。
[0699]
剂量调节作为治疗策略分析方法被认为是务实的，因为其反映了其中通过剂量或给药频率的增加使治疗被最优化的临床实践。
[0700]
临床终点
[0701]
表5中提供了基于在lte中进行治疗的受试者的在该csr中汇总的临床终点以及相关联的分析群体和分析方法的列表。该分析中引用的临床缓解是基于全球定义(mayo评分
≤2分，其中没有单独的亚分》1)。
[0702]
除基于在lte中进行治疗的受试者的汇总之外，还基于剂量调节作为治疗策略分析方法(仅随机分配受试者)和itt分析方法针对维持基线处的所有随机分配受试者和非随机分配受试者单独汇总了症状缓解和部分mayo缓解，而不管受试者是否在lte中接受了治疗。在该类型的分析中，与uco3001 w44 csr中所应用的治疗失败规则一致，以下受试者被认为在第44周之前或在第44周时治疗失败：该受试者在第44周访视之前进行了被禁止的uc药物改变、进行了造瘘术或结肠切除术或者在临床闪烁后使用了急救药物，或者由于缺乏治疗效果或由于uc恶化的ae而被中断研究药剂。在第44周后，以下受试者被认为从事件开始时起治疗失败：该受试者进行了造瘘术或结肠切除术，或者由于缺乏治疗效果或由于uc恶化的ae而被中断研究药剂(或者在itt分析方法中对该受试者进行了剂量调节)。
[0703]
表5：针对在长期延长中进行治疗的受试者的通过临床终点的分析方法的列表
[0704]
[0705][0706][0707]
缩写：dats＝剂量调节作为治疗策略；itt＝治疗意图；lte＝长期延长；nr＝在lte中进行治疗的在维持研究的第0周的非随机分配受试者；p.eq.＝泼尼松相当量；r＝在lte中进行治疗的在维持研究的第0周的随机分配受试者
[0708]
炎性生物标记物
[0709]
基于itt分析方法，针对在lte中进行治疗的在维持研究的第0周的随机分配受试者和非随机分配受试者两者汇总了以下终点：
[0710]
·
随时间推移到第92周crp、粪便乳铁蛋白和粪便钙卫蛋白浓度自基线(维持和诱导)的变化
[0711]
·
在诱导基线处分别具有异常crp、粪便乳铁蛋白和粪便钙卫蛋白的受试者中随时间推移到第92周的crp、粪便乳铁蛋白和粪便钙卫蛋白的归一化
[0712]
健康相关的生活质量
[0713]
基于itt分析方法，针对在lte中进行治疗的在维持研究的第0周的随机分配受试者汇总了以下终点：
[0714]
·
ibdq
[0715]-随时间推移到第92周ibdq评分和4个ibdq量纲中的每个ibdq量纲自基线(维持和诱导)的变化
[0716]-随时间推移到第92周ibdq自诱导基线的≥16分的改善
[0717]-在维持基线处具有ibdq的≥16分的改善(自诱导基线)的受试者中随时间推移到第92周ibdq自诱导基线的≥16分的改善
[0718]-在维持基线处具有ibdq的≥16分的改善(自诱导基线)的受试者中在第44周和第92周ibdq自诱导基线的≥16分的改善
[0719]-在第44周具有ibdq的≥16分的改善(自诱导基线)的受试者中在第68周和第92周ibdq自诱导基线的≥16分的改善
[0720]-随时间推移到第92周的ibdq缓解
[0721]-在维持基线处ibdq缓解的受试者中随时间推移到第92周的ibdq缓解
[0722]-在维持基线处ibdq缓解的受试者中随时间推移在第44周和第92周的ibdq缓解
[0723]-在第44周ibdq缓解的受试者中随时间推移在第68周和第92周的ibdq缓解
[0724]
·
sf-36
[0725]-随时间推移到第92周sf-36生理成分汇总(pcs)评分和心理成分汇总(mcs)评分自基线(维持和诱导)的变化
[0726]-随时间推移到第92周sf-36pcs和sf-36mcs自诱导基线的≥5分的改善
[0727]-在维持基线处分别具有sf-36pcs和mcs的≥5分的改善的受试者中随时间推移到第92周sf-36pcs和sf-36mcs自诱导基线的≥5分的改善
[0728]-在维持基线处分别具有sf-36pcs和mcs的≥5分的改善的受试者中在第44周和第92周sf-36pcs和sf-36mcs自诱导基线的≥5分的改善
[0729]-在第44周分别具有sf-36pcs和mcs的≥5分的改善的受试者中在第68周和第92周sf-36pcs和sf-36mcs自诱导基线的≥5分的改善
[0730]
此外，基于itt分析方法，针对在lte中进行治疗的在维持研究的第0周的非随机分配受试者汇总了以下终点：
[0731]-随时间推移到第92周ibdq评分自维持基线的变化
[0732]-随时间推移到第92周ibdq自诱导基线的≥16分的改善
[0733]-随时间推移到第92周的ibdq缓解
[0734]-随时间推移到第92周sf-36pcs和mcs自维持基线的变化
[0735]-随时间推移到第92周sf-36pcs和sf-36mcs自诱导基线的≥5分的改善
[0736]
接受了剂量调节的在长期延长中进行治疗的受试者
[0737]
对于在第76周之前或在第76周接受了剂量调节并具有剂量调节后至少16周的数据的随机分配受试者而言，针对以下终点汇总了剂量调节时和剂量调节后≥16周的第一次访视时的数据：
[0738]
·
症状缓解
[0739]
·
部分mayo缓解
[0740]
·
部分mayo评分
[0741]
·
crp(mg/l)
[0742]
·
粪便钙卫蛋白(mg/kg)
[0743]
·
粪便乳铁蛋白(μg/g)
[0744]
此外，还通过生物制剂治疗失败特征(未接受过生物制剂治疗、生物制剂治疗未失败和生物制剂治疗失败)针对症状缓解和部分mayo缓解提供了类似的汇总。也汇总了以下受试者：该受试者在剂量调节时不处于症状缓解/部分mayo缓解，但是在剂量调节后≥16周的第一次访视时处于症状缓解/部分mayo缓解。在所有这些分析中，以下受试者被认为自事件开始时起治疗失败：该受试者进行了造瘘术或结肠切除术，或者由于缺乏治疗效果或由于uc恶化的ae而被中断研究药剂。
[0745]
功效和药代动力学
[0746]
基于维持研究中于lte中接受了优特克单抗且未接受剂量调节的随机分配受试者，按照第92周的优特克单抗浓度(《第1四分位数，≥第1四分位数且《第2四分位数，≥第2四分位数且《第3四分位数，以及≥第3四分位数)以及到第96周的平均谷血清优特克单抗浓度汇总了以下功效终点：
[0747]
·
第92周的症状缓解
[0748]
·
第92周的部分mayo缓解
[0749]
·
第92周crp、粪便乳铁蛋白和粪便钙卫蛋白浓度自维持基线的变化
[0750]
·
在诱导基线处分别具有异常crp、粪便乳铁蛋白和粪便钙卫蛋白的受试者中在第92周的crp、粪便乳铁蛋白和粪便钙卫蛋白的归一化
[0751]
功效和免疫原性
[0752]
针对维持研究中于lte中进行治疗的随机分配受试者探究了到第96周针对优特克单抗的抗体的状态与第92周的部分mayo缓解和症状缓解状态之间的关系。
[0753]
安全性
[0754]
对于该csr而言，安全性汇总聚焦于在lte中接受了研究药剂的至少1次施用的所有接受治疗的受试者。安全性汇总主要基于从第44周到第96周的数据，尽管一些关键的安全性分析也包括第44周之前的数据。还基于随机分配状态(即，维持研究中的随机分配或非随机分配)；并且基于随机分配受试者提供了直至剂量调节时的附加的汇总，包括剂量调节后的数据。
[0755]
不良事件
[0756]
根据medical dictionary for regulatory activities(meddra)第21.1版，使用
作为与研究人员的术语最密切相关的描述的下级术语(llt)、描述一组密切相关的llt的优选术语(pt)以及作为包括相关pt的广泛类别的系统器官类别(soc)对治疗出现的ae进行了编码。
[0757]
按照治疗组汇总了具有以下治疗出现的ae中的1个或多个ae的受试者的比例：
[0758]
·
任何ae
[0759]
·
sae
[0760]
·
导致研究药剂中断的ae
[0761]
·
注射部位反应
[0762]
·
感染和严重感染
[0763]
注射部位反应是在sc研究药剂注射部位处的任何不良反应，并且由研究人员在电子病例报告表(ecrf)上记录为ae(以及注射部位反应)。
[0764]
感染被定义为由研究人员表征为ecrf上的感染的任何ae。
[0765]
提供了针对治疗出现的sae、导致研究药剂中断的ae、恶性肿瘤、严重的主要不良心血管事件(mace)、栓塞和血栓事件以及死亡的列表。
[0766]
还汇总了每百受试者年随访的事件数量和发生每百受试者年随访事件的受试者的数量，以针对随访的持续时间中潜在的差异进行调节。
[0767]
此外，在该csr中描述恶性肿瘤的发生率。
[0768]
实验室测试
[0769]
通过实验室测试并按照治疗组汇总了从第44周到第96周的实验室值的最大基线后国家癌症研究院不良事件通用术语标准(nci-ctcae)毒性等级。
[0770]
列表中还呈现了具有≥2的最大ctcae等级的实验室值。nci-ctcae毒性等级是基于nci-ctcae第4.03版。
[0771]
安全性和免疫原性
[0772]
还针对在lte期间接受了优特克单抗sc的受试者探究了从第44周到第96周的注射部位反应与到第96周的针对优特克单抗的抗体的状态之间的关系。
[0773]
医疗资源利用与健康经济学
[0774]
基于在lte中进行治疗的在维持研究的第0周的随机分配受试者；没有应用数据处理规则提供了针对以下终点的汇总：
[0775]
·
从诱导研究的第0周到第96周进行了uc疾病相关住院或uc疾病相关外科手术或两者兼有的受试者的比例
[0776]
·
从维持研究的第0周到第96周进行了uc疾病相关住院或uc疾病相关外科手术或两者兼有的受试者的比例
[0777]
·
从第44周到第96周进行了uc疾病相关住院或uc疾病相关外科手术或两者兼有的受试者的比例
[0778]
·
随时间推移到第92周效率vas自基线(维持和诱导)的变化
[0779]
·
随时间推移到第92周wpai-gh中的四个下降百分比中的每个下降百分比自基线(维持和诱导)的变化
[0780]
受试者和治疗信息
[0781]
受试者处置和研究完成/退出信息
[0782]
入选受试者按照治疗组和区域的分布
[0783]
在uco3001 44w csr中呈现了到本研究的第44周对受试者的处置。在第44周对其完成安全性和功效评估并且在研究人员看来其将从继续治疗中受益的总共588名受试者在lte中进行治疗。在这些受试者中，有399名受试者来自用于维持研究的主要群体(即，处于对优特克单抗iv诱导的临床应答，并且在维持研究的第0周进行随机分配；图3)，并且有189受试者不是用于维持研究的主要群体的一部分(即，安慰剂诱导应答者和优特克单抗诱导延迟应答者[非随机分配受试者]；图3)。
[0784]
在lte期间进行治疗的在维持基线处被随机分配的399名受试者如下(图3)：
[0785]
·
安慰剂sc：115名受试者
[0786]
·
q12w接受一次90mg优特克单抗sc：141名受试者
[0787]
·
q8w接受一次90mg优特克单抗sc：143名受试者
[0788]
维持研究的主要群体(即，在第0周被随机分配的那些)中于lte中进行治疗并且其uc疾病活动性在lte期间恶化的受试者有资格被单剂量调节至q8w接受一次90mg优特克单抗(第0节)。随机分配群体中总共32.6％(130名受试者)在lte期间进行了剂量调节。
[0789]
维持研究中于lte期间进行治疗的189名非随机分配受试者如下(图3)：
[0790]
·
安慰剂sc：处于对安慰剂iv诱导的临床应答的73名受试者(安慰剂iv诱导的应答者)当他们被中断研究时在研究不盲化之前在整个维持中并且在lte期间继续接受安慰剂sc(更多详情请参见第0节)。
[0791]
·
q8w接受一次优特克单抗90mg：116名受试者是优特克单抗诱导延迟应答者(即，在诱导研究的第8周不处于对优特克单抗的临床应答，但在诱导研究的第8周接受优特克单抗的sc施用后在诱导研究的第16周处于临床应答)并且继续在整个维持中q8w接受一次90mg优特克单抗sc并进入lte。
[0792]
包括所有随机分配受试者和非随机分配受试者在内，588名受试者来自196个站点，14.8％来自亚洲，44.9％来自东欧，并且40.3％来自世界其他地方(包括北美、西欧、以色列、澳大利亚和新西兰)。
[0793]
到第96周的研究参与状态
[0794]
研究药剂的中断
[0795]
在lte中进行治疗并且在第96周之前被中断研究药剂的受试者的数量呈现在图4中。对被中断研究药剂的受试者在他们的最后一剂研究药剂之后约20周的安全性进行了随访。
[0796]
随机分配受试者
[0797]
随机分配群体中在第96周之前被中断研究药剂的受试者的比例为17.8％(71名受试者；图4)。
[0798]
每个治疗组中被中断研究药剂的受试者在安慰剂组中的比例为40.9％(包括在研究不盲化后被中断的那些受试者[29.6％])，并且在联合优特克单抗组中的比例为8.5％，与q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中的比例相当(分别为9.2％和7.7％)。联合优特克单抗组中研究药剂中断的最常见原因是由于uc恶化引起的不良事件(2.5％[7名受试者])和“其他”(2.5％[7名受试者]；大多数报告为同意退出)。
[0799]
非随机分配受试者
[0800]
非随机分配群体中在第96周之前被中断研究药剂的受试者的比例为27.5％(52名受试者；图4)。
[0801]
每个治疗组中被中断研究药剂的非随机分配受试者在安慰剂诱导应答者组中的比例为64.4％(47名受试者)(包括在研究不盲化后被中断的那些受试者[39.7％(29名受试者)])，并且在优特克单抗诱导延迟应答者组中的比例为4.3％(5名受试者)(表6)。优特克单抗诱导延迟应答者组中的受试者中研究药剂中断的最常见原因是“其他”(1.7％[2名受试者]；两者均报告为同意退出)。
[0802]
表6：由于中断的原因在第96周之前被中断研究药剂的受试者的数量；于长期延长(cnto1275uco3001)中进行治疗的受试者
[0803][0804]
a:
处于对优特克单抗iv诱导给药的临床应答的受试者，优特克单抗iv诱导给药基于由交互式网络响应系统针对维持研究的进入进行的治疗指派，而不管受试者是否在长期延长期间进行了剂量调节。
[0805]
b:
处于对优特克单抗iv诱导给药的临床应答并针对维持的进入被随机分配至安慰剂sc的受试者。
[0806]
c:
处于对安慰剂iv诱导给药的临床应答并针对维持研究的进入接受了安慰剂sc的受试者。
[0807]
d:
在诱导研究的第8周进行优特克单抗的sc施用后在诱导研究的第8周不处于对优特克单抗的临床应答但在诱导研究的第16周处于临床应答的受试者。
[0808]
研究参与的终止
[0809]
下面呈现在第96周之前进入lte并被终止研究参与的受试者的汇总。
[0810]
随机分配受试者
[0811]
在第96周之前被终止研究参与的随机分配受试者的比例为11.4％(46名受试者)，
包括安慰剂组中的32.5％(38名受试者)(其中25.6％[30名受试者]在研究不盲化后被中断)和联合优特克单抗组中的2.8％(8名受试者)。联合优特克单抗组中研究参与终止的最常见原因是同意退出(2.4％[7名受试者])。
[0812]
非随机分配受试者
[0813]
在第96周之前被终止研究参与的非随机分配受试者在安慰剂诱导应答者组中的比例为47.9％(35名受试者)(其中28.8％[21名受试者]在研究不盲化后被中断)，并且在优特克单抗诱导延迟应答者组中的比例为5.0％(6名受试者)。优特克单抗诱导延迟应答者组中研究参与终止的最常见原因是同意退出(4.2％[5名受试者])。
[0814]
在lte中进行治疗并在第96周之前被终止研究参与的受试者的结果类似于上文基于进入lte的受试者所呈现的那些结果。
[0815]
从第44周到第96周的研究药剂不盲化
[0816]
在lte中进行治疗的三名受试者(都来自随机分配群体)在从第44周到第96周的研究不盲化之前被盲化：安慰剂组中有2名受试者，并且q8w接受一次优特克单抗组中有1名受试者。所有3名受试者对现场治疗都盲化，以在研究药剂中断后管理进一步的医疗。按照方案要求对所有3名受试者完成了提前终止访视。
[0817]
人口统计特征和基线特征
[0818]
人口统计和基线临床疾病特征是基于在lte中进行治疗的受试者。主要分析群体是随机分配受试者的群体；因此，数据的呈现聚焦于这些受试者。来自非随机分配受试者的数据也聚焦于优特克单抗诱导延迟应答者组。
[0819]
人口统计资料
[0820]
随机分配受试者
[0821]
在随机分配受试者中，58.1％为男性，74.4％为白种人，中值年龄为40.0岁，并且体重中值为71.60kg。
[0822]
非随机分配受试者
[0823]
在非随机分配受试者中观察到了与在随机分配群体中所观察到的大体类似的人口统计特征；然而，与随机分配受试者相比，优特克单抗诱导延迟应答者更可能是男性。
[0824]
临床疾病特征
[0825]
在lte中进行治疗的随机分配受试者的诱导和维持基线疾病特征与维持研究中的总体随机分配群体的那些特征一致。
[0826]
在维持研究的第44周的疾病特征
[0827]
随机分配受试者
[0828]
在lte中进行治疗的随机分配受试者在第44周的临床疾病特征大体类似于q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组，并且在数值上高于(例如，mayo评分、crp浓度)或低于(例如，处于缓解的受试者)安慰剂组，表明安慰剂组中的疾病活动性更高。q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组的数据分别呈现如下：
[0829]
·
处于临床缓解(全球定义)的受试者的比例：46.1％和52.4％
[0830]
·
具有内窥镜愈合的受试者的比例：56.7％和61.5％
[0831]
·
平均mayo评分：2.6和2.4
[0832]
·
ibdq评分中值：193.0和194.0
[0833]
·
crp浓度中值：1.47mg/l和1.41mg/l
[0834]
·
粪便钙卫蛋白浓度中值：118.00mg/kg和158.00mg/kg
[0835]
·
粪便乳铁蛋白浓度中值：9.08μg/g和13.30μg/g
[0836]
安慰剂组中在lte中进行治疗的随机分配受试者在第44周的临床疾病特征如下：
[0837]
·
处于临床缓解(全球定义)的受试者的比例：34.8％
[0838]
·
具有内窥镜愈合的受试者的比例：47.8％
[0839]
·
平均mayo评分：3.2
[0840]
·
ibdq评分中值：185.0
[0841]
·
crp浓度中值：2.56mg/l
[0842]
·
粪便钙卫蛋白浓度中值：368.00mg/kg
[0843]
·
粪便乳铁蛋白浓度中值：28.95μg/g
[0844]
非随机分配受试者
[0845]
与q8w接受一次优特克单抗组中的随机分配受试者的临床疾病特征相比，优特克单抗诱导延迟应答者组中的受试者(在lte期间q8w接受一次优特克单抗)中在第44周的临床疾病特征指示优特克单抗诱导延迟应答者组中具有更高的疾病活动性(例如，对于临床功效终点而言处于缓解的受试者的数量更少，炎性生物标记物的水平更高)；下面分别呈现每个组的数据：
[0846]
·
处于临床缓解(全球定义)的受试者的比例：38.8％和52.4％
[0847]
·
具有内窥镜愈合的受试者的比例：47.4％和61.5％
[0848]
·
平均mayo评分：3.2和2.4
[0849]
·
ibdq评分中值：189.5和194.0
[0850]
·
crp浓度中值：1.72mg/l和1.41mg/l
[0851]
·
粪便钙卫蛋白浓度中值：324.00mg/kg和158.00mg/kg
[0852]
·
粪便乳铁蛋白浓度中值：30.06μg/g和13.30μg/g
[0853]
先前和伴随疗法
[0854]
所呈现的伴随uc药物和uc相关用药史开始于针对在lte中进行治疗的所有受试者的诱导研究的第0周。
[0855]
伴随疗法
[0856]
随机分配受试者
[0857]
在诱导基线处，在lte中进行治疗的随机分配受试者的90.5％正接受伴随uc药物。正接受皮质类固醇、免疫调节药物和氨基水杨酸盐的受试者的总体比例分别为50.1％、29.3％和73.9％。
[0858]
表7：在诱导研究的第0周的uc相关伴随药物的汇总；于长期延长(cnto1275uco3001)中进行治疗的受试者
[0859]
[0860]
[0861][0862]
a:
处于对优特克单抗iv诱导给药的临床应答的受试者，优特克单抗iv诱导给药基于由交互式网络响应系统针对维持研究的进入进行的治疗指派，而不管受试者是否在长期延长期间进行了剂量调节。
[0863]
b:
处于对优特克单抗iv诱导给药的临床应答并针对维持的进入被随机分配至安慰剂sc的受试者。
[0864]
c:
处于对安慰剂iv诱导给药的临床应答并针对维持研究的进入接受了安慰剂sc的受试者。
[0865]
d:
在诱导研究的第8周进行优特克单抗的sc施用后在诱导研究的第8周不处于对优特克单抗的临床应答但在诱导研究的第16周处于临床应答的受试者。
[0866]
尽管在诱导基线处正接受皮质类固醇和免疫调节药物的随机分配受试者的比例在优特克单抗治疗组之间保持平衡，但正接受氨基水杨酸盐的受试者的比例分别为安慰剂组中的74.8％、q12w接受一次优特克单抗组中的81.6％和q8w接受一次优特克单抗组中的65.7％。
[0867]
非随机分配受试者
[0868]
优特克单抗诱导延迟应答者组中在诱导基线处的伴随uc药物使用与随机分配群体中来自q8w接受一次优特克单抗组的受试者大体一致。
[0869]
用药史
[0870]
随机分配受试者
[0871]
维持研究中于lte中进行治疗的被随机分配的受试者中的大部分(93.7％)表现出对皮质类固醇和/或6-巯嘌呤/硫唑嘌呤(6-mp/aza)应答不足或耐受不良，或者表现出在诱导基线处的皮质类固醇依赖性。在所有治疗组中，对uc药物的应答和耐受不良的病史是类似的。在随机分配受试者中，有74.9％对皮质类固醇治疗无效、有依赖性或耐受不良，并且有54.9％对6-mp/aza治疗无效或耐受不良。
[0872]
在维持研究中于lte中进行治疗的被随机分配的受试者中，有55.9％没有被记录的在诱导基线处的生物制剂治疗失败的病史(有53.1％是未接受过生物制剂治疗，并且有2.8％是经历过生物制剂治疗但没有生物制剂治疗失败的记录)。在44.1％的具有被记录的生物制剂治疗失败病史的随机分配受试者中，与q8w接受一次优特克单抗组(49.7％)相比，q12w接受一次优特克单抗组中的受试者的比例(37.6％)较低。
[0873]
总体而言，维持研究中于lte中进行治疗的被随机分配的受试者具有以下生物制剂治疗失败的病史：
[0874]
·
有43.9％对至少1种抗tnf(而不管维多珠单抗)生物制剂治疗失败。
[0875]-有32.1％仅对抗tnf(而不对维多珠单抗)生物制剂治疗失败。
[0876]
·
有12.0％对维多珠单抗(而不管抗tnf)生物制剂治疗失败。
[0877]
·
有11.8％对任何抗tnf和维多珠单抗生物制剂治疗失败。
[0878]
非随机分配受试者
[0879]
优特克单抗诱导延迟应答者组中于lte期间进行治疗的受试者中对uc药物的应答和耐受不良的病史以及uc用药史与q8w接受一次优特克单抗组中的随机分配受试者的那些大体一致。
[0880]
维持研究中接受了剂量调节的随机分配受试者
[0881]
在lte期间，早在第56周时，维持研究中其uc疾病活动性基于研究人员的临床判断被确定已恶化的随机分配受试者有资格进行剂量调节。
[0882]
受试者的按照治疗组的分布
[0883]
随机分配群体中总共32.6％(130名受试者)被剂量调节如下：
[0884]
·
在被随机分配至安慰剂的受试者中，46.1％(53名受试者)被剂量调节至q8w接受一次90mg优特克单抗sc的剂量方案
[0885]
·
在被随机分配至q12w接受一次90mg优特克单抗sc的受试者中，28.4％(40名受试者)被剂量调节至q8w接受一次90mg优特克单抗sc的剂量方案
[0886]
·
在被随机分配至q8w接受一次90mg优特克单抗sc的受试者中，25.9％(37名受试者)被假剂量调节(继续相同的剂量方案)
[0887]
经受剂量调节的受试者中的大部分在第68周之前如此执行。
[0888]
到第96周的研究参与状态
[0889]
研究药剂的中断
[0890]
在lte期间接受了剂量调节的130名受试者中，有19名(14.6％)受试者被中断研究药剂。被中断研究药剂的受试者的比例分别为：安慰剂
→
q8w接受一次优特克单抗组中为15.1％，q12w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组中为17.5％，以及q8w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组中为10.8％。研究药剂中断的最常见原因是由于uc恶化引起的不良事件(分别为：安慰剂
→
q8w接受一次优特克单抗组中有5名[9.4％]受试者，q12w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组中有5名[12.5％]受试者，以及q8w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组中有0名受试者)。
[0891]
研究参与的终止
[0892]
在lte期间接受了剂量调节的130名受试者中，有116名(89.2％)受试者在第96周时没有终止研究参与。在第96周之前，总共有5名(3.8％)受试者终止了研究参与(分别为：安慰剂
→
q8w接受一次优特克单抗组中有3名[5.7％]受试者，q12w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组中有1名[2.5％]受试者，以及q8w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组中有1名[2.7％]受试者)。
[0893]
人口统计特征和基线特征
[0894]
在lte期间接受了剂量调节的随机分配受试者的基线人口统计和疾病特征与随机分配群体的那些大体一致。
[0895]
人口统计资料
[0896]
在lte期间接受了剂量调节的随机分配受试者在诱导基线处的人口统计特征在治疗组之间保持大体良好平衡。总体而言，62.3％为男性，75.4％为白种人，年龄中值为40.0岁，并且体重中值为73.60kg。
[0897]
临床疾病特征
[0898]
在维持研究的第44周的疾病特征
[0899]
于lte中进行治疗并接受了剂量调节的随机分配受试者在第44周的临床疾病特征大体类似于q12w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组(如下面所呈现的)：
[0900]
·
处于临床缓解(全球定义)的受试者的比例：40.0％和51.4％
[0901]
·
具有内窥镜愈合的受试者的比例：55.0％和54.1％
[0902]
·
平均mayo评分：2.9和2.8
[0903]
·
ibdq评分中值：184.0和180.0
[0904]
·
crp浓度中值：1.67mg/l和3.15mg/l
[0905]
·
粪便钙卫蛋白浓度中值：152.0mg/kg和284.00mg/kg
[0906]
·
粪便乳铁蛋白浓度中值：15.36μg/g和24.22μg/g
[0907]
安慰剂组中在lte期间对其剂量调节至q8w接受一次优特克单抗的随机分配受试者在第44周的临床疾病特征如下：
[0908]
·
处于临床缓解(全球定义)的受试者的比例：26.4％
[0909]
·
具有内窥镜愈合的受试者的比例：37.7％
[0910]
·
平均mayo评分：4.1
[0911]
·
ibdq评分中值：178.0
[0912]
·
crp浓度中值：2.67mg/l
[0913]
·
粪便钙卫蛋白浓度中值：726.50mg/kg
[0914]
·
粪便乳铁蛋白浓度中值：52.91μg/g
[0915]
先前和伴随疗法
[0916]
伴随药物
[0917]
在诱导基线处，维持研究中于lte中接受了剂量调节的受试者的89.2％正接受伴随uc药物(分别为：安慰剂
→
q8w接受一次优特克单抗组中的受试者的88.7％，q12w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组中的受试者的85.0％，以及q8w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组中的受试者的94.6％)。正接受皮质类固醇、免疫调节药物和氨基水杨酸盐的受试者的总体比例分别为55.4％、22.3％和70.0％。安慰剂
→
q8w接受一次优特克单抗组、q12w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组中正接受每种类型的uc药物的受试者的比例分别如下：
[0918]
·
皮质类固醇：49.1％、60.0％和59.5％
[0919]
·
免疫调节药物：26.4％、17.5％和21.6％
[0920]
·
氨基水杨酸盐：73.6％、70.0％和64.9％
[0921]
用药史
[0922]
维持研究中于lte中接受了剂量调节的被随机分配的受试者中的大部分(95.4％)
表现出对皮质类固醇和/或6-mp/aza应答不足或耐受不良，或者表现出诱导基线处的皮质类固醇依赖性。总体而言，有80.8％对皮质类固醇治疗无效、有依赖性或耐受不良，并且有58.5％对6-mp/aza治疗无效或耐受不良。
[0923]
在维持研究中于lte中接受了剂量调节的被随机分配的受试者中，有41.5％没有记录的在诱导基线处的生物制剂治疗失败的病史(全都未接受过生物制剂治疗)。在有记录的生物制剂治疗失败病史的58.5％的受试者中，剂量调节组之间的受试者的比例相当(分别为：安慰剂
→
q8w接受一次优特克单抗组中为56.6％，q12w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组中为60.0％，以及q8w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组中为59.5％)。
[0924]
维持研究中于lte中接受了剂量调节的被随机分配的受试者比在lte中进行治疗的总体随机分配群体更可能有生物制剂治疗失败病史。以下类别中有生物制剂治疗失败病史的剂量调节者的比例如下：
[0925]
·
有57.7％对至少1种抗tnf(而不管维多珠单抗)生物制剂治疗失败
[0926]-有39.2％仅对抗tnf(而不对维多珠单抗)生物制剂治疗失败
[0927]
·
有19.2％对维多珠单抗(而不管抗tnf)生物制剂治疗失败
[0928]
·
有18.5％对任何抗tnf和维多珠单抗生物制剂治疗失败
[0929]
方案偏差
[0930]
从第44周到第96周，27名受试者(4.6％)具有以下主要方案偏差：
[0931]
·
2名受试者(0.3％)被报告满足了退出标准但未退出。
[0932]
·
15名受试者(2.6％)被报告接受了错误的治疗或不正确的剂量。
[0933]
·
11名受试者(1.9％)被报告因上文未列出的原因(例如，“其他”)有方案偏差。
[0934]
受试者可能已经在多于1个类别中被计数，或者可能已经在某一类别内有多于1个偏差。
[0935]
研究药剂施用偏差
[0936]
在lte中进行治疗的受试者中，有15名受试者被报告有研究药剂施用偏差；如上所述，这15名受试者全都被归类为主要方案偏差。
[0937]
随机分配受试者
[0938]
总共有11名受试者(5名来自安慰剂组，并且6名来自q12w接受一次优特克单抗组)在第56周访视时其剂量被错误地调节至q8w接受一次优特克单抗。在安慰剂组中的5名受试者中，有3名受试者继续接受经调节的剂量(q8w接受一次优特克单抗)，并且有2名受试者被调节回安慰剂。q12w接受一次优特克单抗组中被错误地调节的所有受试者在后续访视时都被返回至q12w接受一次给药。
[0939]
总共有2名受试者(均来自q12w接受一次优特克单抗组)在访视期间没有被施用指派的注射器，并且相反被施用了不正确的注射器(1名受试者在访视期间不正确地接受了安慰剂，并且1名受试者在访视期间不正确地接受了优特克单抗而不是安慰剂)。这些受试者在后续访视时被返回至其指派的给药。
[0940]
非随机分配受试者
[0941]
有两名受试者在访视期间没有被施用指派的注射器，并且相反被施用了不正确的注射器；这些受试者在后续访视时被返回至其指派的给药。一名受试者来自安慰剂诱导应
答者组，并且在第60周访视时被施用了过期的研究药剂；受试者不正确地接受了优特克单抗而不是安慰剂；所施用的优特克单抗也已过期。对受试者的安全性事件进行了随访，并且没有报告ae。一名受试者来自优特克单抗诱导延迟应答者组，并且在第56周时不正确地接受了安慰剂而不是优特克单抗。
[0942]
满足退出标准但未退出
[0943]
在lte中进行治疗的受试者中，有2名受试者(均来自非随机分配安慰剂诱导应答者组)被识别出满足了退出标准但未退出。在16周后，这两名受试者被识别出具有恶化的uc而没有改善；然而，两个偏差均被不正确地报告为：一名受试者在根据方案指定的16周周期内在报告恶化的uc的ae后被中断了用研究药剂进行的治疗，并且另一名受试者在lte期间未报告恶化的uc的ae。
[0944]
不允许的伴随药物偏差
[0945]
除方案明确禁止的药物外，伴随疗法的施用由研究人员决断。在lte期间无受试者被启动禁止的药物。
[0946]
其他主要方案偏差
[0947]
在lte中进行治疗的受试者中，有11名受试者被报告有归类为“其他”的方案偏差。
[0948]
在随机分配受试者中，被报告有“其他”方案偏差的10名受试者包括：安慰剂组中有2名受试者，并且q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中各有4名受试者。
[0949]
·
安慰剂组中的受试者中：
[0950]-1名受试者经受了针对血清优特克单抗水平的局部测试并留在研究中。
[0951]-1名受试者没有进行在第56周和第68周执行的临床实验室评估，因此在下一次给药访视之前结果不可用；化学和血液学实验室值处于由中央实验室针对后续测试指定的正常范围内。
[0952]
·
q12w接受一次优特克单抗组中的受试者中：
[0953]-4名受试者被施用了后来被宣布不适合使用的研究药剂；在施用后监测所有受试者的安全事件，但是未识别出不良安全事件。
[0954]
·
q8w接受一次优特克单抗组中的受试者中：
[0955]-3名受试者在给药访视时未被施用尿妊娠测试；在后续访视时恢复了测试，其中没有受试者报告怀孕。
[0956]-1名受试者在第60周访视时未被施用tb评估；在后续访视时完成了tb评估，其中没有活动性tb的体征。
[0957]
如先前所述，在非随机分配受试者中，安慰剂诱导应答者组中有1名受试者报告了被归类为“其他”的方案偏差，该受试者在第60周访视时被施用了过期的研究药剂。
[0958]
方案偏差的汇总和影响
[0959]
总体而言，在lte中进行治疗的399名随机分配受试者和189名非随机分配受试者中，分别有23名(5.8％)受试者和4名(2.1％)受试者报告了方案偏差。大多数偏差(27名受试者中的15名)被分类为“接受了错误的治疗或不正确的剂量”。对被识别出已接受了不正确的剂量的优特克单抗受试者在其被指派的治疗组中(包括其剂量调节中出错的受试者)进行了分析；被识别出已接受了优特克单抗的安慰剂受试者被认为接受了剂量调节，并且
针对从受试者接受优特克单抗时起的安全性在q8w接受一次优特克单抗组中对其进行了分析。与方案指定的程序相关的偏差(即，研究药物监测、尿妊娠测试和tb风险评估)用站点解决并审查对患者安全性的影响；没有识别出安全性问题。
[0960]
在研究期间，以站点水平以及通过研究宽站点通信和训练解决了特定偏差。在dbl之前以适当的纠正和预防措施在研究进行期间解决了问题。
[0961]
概括地说，方案偏差在性质上有所不同并且被确定为对数据完整性或受试者安全性没有临床相关的影响。类似地，在本研究中，对优特克单抗的安全性特征没有显著的偏差影响；总体而言，观察到的安全性特征与研究的疾病和其他适应症中针对优特克单抗的标记的安全信息一致。
[0962]
治疗依从性
[0963]
根据由iwrs指派的治疗组，由被适当许可和授权的健康专业人员施用了研究药剂的剂量。与治疗指派的依从性由研究站点人员控制。站点人员施用了研究药剂并记录了给定的研究药剂的量。主办者指定的站点监测者监测了所有受试者的ecrf。在这些监测访视期间，针对与方案的依从性对所有程序进行了评估。在ecrf上记录了缺失的研究访视。主办者指定的站点监测者验证了源文件，执行了研究药剂问责制，并确保了总体站点依从性。对受试者图表进行了审查并将其与ecrf上的数据条目进行了比较以确保一致性。研究药剂没有被用于除方案中概述的目的之外的任何目的。在由站点监测者检查研究药剂问责制表之前，使用过的研究药剂的小瓶和注射器被保留在现场。
[0964]
暴露程度
[0965]
总共有454名受试者在lte期间接受了至少1剂优特克单抗。
[0966]
·
安慰剂：188名受试者接受了安慰剂(优特克单抗剂量为0.0mg)
[0967]
·
q12w接受一次90mg：141名受试者接受的累积剂量中值为450.0mg
[0968]
·
q8w接受一次90mg：353名受试者接受的累积剂量中值为630.0mg
[0969]
维持研究中被随机分配并在lte中进行治疗的受试者从第44周到第96周或直至剂量调节时接受的研究药剂如下：
[0970]
·
安慰剂：115名受试者接受了安慰剂(优特克单抗剂量为0.0mg)
[0971]
·
q12w接受一次90mg：141名受试者接受的累积剂量中值为450.0mg
[0972]
·
q8w接受一次90mg：143名受试者接受的累积剂量中值为630.0mg
[0973]
优特克单抗诱导延迟应答者组中于lte中进行治疗的总共116名受试者(正q8w接受一次90mg优特克单抗sc)从第44周到第96周接受的累积剂量中值为630.0mg。
[0974]
安慰剂诱导应答者组中的总共73名受试者继续在lte中接受安慰剂。该组中的一名受试者接受了优特克单抗。在适当时，该受试者在接受优特克单抗之前的安全性数据被包括在安慰剂组中，并且从该受试者接受优特克单抗时起的安全性数据被包括在q8w接受一次优特克单抗组中。
[0975]
接受了剂量调节的受试者中的暴露程度
[0976]
维持研究中被随机分配至优特克单抗并于lte期间接受了剂量调节的受试者从剂量调节开始时起到第96周所接受的优特克单抗如下：
[0977]
·
安慰剂
→
q8w接受一次优特克单抗：53名受试者接受的累积剂量中值为450.0mg
[0978]
·
q12w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗：40名受试者接受的累积
剂量中值为270.0mg
[0979]
·
q8w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗：37名受试者接受的累积剂量中值为180.0mg
[0980]
药代动力学和免疫原性结果
[0981]
药代动力学
[0982]
在lte期间接受了至少1次优特克单抗施用的所有接受治疗的受试者都被包括在pk分析中。对于随机分配受试者而言，对直至剂量调节时的血清优特克单抗浓度进行汇总。此外，针对接受了剂量调节的随机分配受试者提供了剂量调节后的优特克单抗浓度的汇总。对于非随机分配受试者而言，针对优特克单抗诱导延迟应答者对优特克单抗浓度数据进行了汇总。在该报告中汇总了从第44周到第92周的结果，而从第0周到第44周的结果呈现于uco3001 44w中。
[0983]
被随机分配到维持中的总共337名受试者继续进入lte并接受了优特克单抗，其中包括：有141名受试者q12w接受一次90mg优特克单抗sc，以及有143名受试者q8w接受一次90mg优特克单抗sc，以及有53名安慰剂受试者在lte期间接受了至q8w接受一次优特克单抗的剂量调节。在lte中正q12w接受一次优特克单抗的141名随机分配受试者中，有40名受试者接受了至q8w接受一次优特克单抗的剂量调节。在lte中正q8w接受一次优特克单抗的143名随机分配受试者中，有37名受试者经受了假剂量调节(即，继续q8w接受一次优特克单抗)。
[0984]
随机分配受试者
[0985]
基于研究访视计划表，从第44周起每24周(即，在第44周、第68周和第92周)收集了用于血清优特克单抗浓度测量的血液样本。因此，在第36周、第60周和第84周时的相应优特克单抗剂量施用后8周的浓度数据对于正q12w接受一次优特克单抗直至剂量调节时的受试者而言是可用的而不处于谷值。另一方面，在第40周、第64周和第88周时的相应优特克单抗剂量施用后4周的浓度数据对于正q8w接受一次优特克单抗的受试者而言是可用的而不处于谷值。
[0986]
在lte期间接受了优特克单抗的随机分配受试者在整个lte中接受了持续水平的优特克单抗。在第44周lte开始时(其对应于q12w接受一次优特克单抗组中最后一个维持剂量后的8周，并且对应于q8w接受一次优特克单抗组中最后一个维持剂量后的4周)，q8w接受一次优特克单抗组中的血清优特克单抗中值[平均值](9.41[8.84]μg/ml)比q12w接受一次优特克单抗组中(2.50[3.02]μg/ml)的大约3倍；)。历经从第68周到第92周的时间段，在优特克单抗给药后8周，维持研究中被随机分配至q12w接受一次优特克单抗的于lte中继续接受90mg优特克单抗(即，在第48周、第60周、第72周和第84周)的受试者的优特克单抗浓度中值的范围为从2.13μg/ml到2.59μg/ml。历经从第68周到第92周的时间段，在优特克单抗给药后4周，维持研究中被随机分配至q8w接受一次优特克单抗的于lte中继续接受90mg优特克单抗(即，在第48周、第56周、第64周、第72周、第80周和第88周)的受试者的优特克单抗浓度中值的范围为从6.38μg/ml到6.65μg/ml。
[0987]
表8：第44周、第68周和第92周的血清优特克单抗浓度(微克/ml)的汇总；维持研究中于长期延长(cnto1275uco3001)中接受优特克单抗的随机分配受试者
[0988][0989][0990]
a:
包括在长期延长期间接受了至q8w接受一次90mg优特克单抗sc的剂量调节(或针对q8w接受一次90mg优特克单抗sc组的假剂量调节)的受试者从第44周到第92周或直至剂量调节时的数据。
[0991]
这些结果表明，在lte中继续接受q12w接受一次优特克单抗或q8w接受一次优特克单抗的剂量方案的随机分配受试者具有到lte的第92周持续且一致的优特克单抗水平，该优特克单抗水平与在研究的维持期期间所观察到的血清优特克单抗水平大体相当。
[0992]
接受了剂量调节的随机分配受试者
[0993]
维持研究中其uc疾病活动性在lte期间恶化的随机分配受试者从第56周开始有资格进行单剂量调节。对于满足剂量调节标准的那些受试者有3种可能的场景：
[0994]
·
被随机分配至安慰剂的受试者接受了至q8w接受一次90mg优特克单抗的剂量调节
[0995]
·
被随机分配至q12w接受一次90mg优特克单抗的受试者接受了至q8w接受一次90mg优特克单抗的剂量调节
[0996]
·
被随机分配至q8w接受一次90mg优特克单抗的受试者继续接受相同的剂量方案(假剂量调节)
[0997]
因为接受了剂量调节的受试者在不同的访视时启动了q8w接受一次优特克单抗，所以针对这些受试者的浓度数据汇总不表示针对q8w接受一次优特克单抗的受试者的随时间推移的预期浓度。然而，可以预知，血清优特克单抗浓度在从安慰剂到q8w接受一次优特
克单抗的剂量调节后增加。具体地，血清优特克单抗浓度中值分别从第44周的0.0μg/ml增加到第68周的4.70μg/ml和第92周的3.64μg/ml。
[0998]
在被随机分配至q12w接受一次优特克单抗的受试者中，第44周的血清优特克单抗浓度在经受了剂量调节的受试者与没有经受剂量调节的受试者之间类似(分别为2.51μg/ml和2.50μg/ml)。在从q12w接受一次优特克单抗到q8w接受一次优特克单抗的剂量调节后，血清优特克单抗浓度中值在第68周和第92周分别为2.97μg/ml和3.83μg/ml。
[0999]
在被随机分配至q8w接受一次优特克单抗组的受试者中，第44周到第92周的优特克单抗浓度中值在经受了剂量调节的受试者与无需剂量调节的受试者之间大体相当。
[1000]
非随机分配受试者(优特克单抗诱导延迟应答者)
[1001]
优特克单抗诱导的延迟应答者是以下受试者：该受试者对第0周的优特克单抗iv诱导剂量无应答，在诱导研究的第8周接受了90mg优特克单抗sc，并且在诱导研究的第16周处于临床应答。这些受试者继续在维持研究和lte中q8w接受一次90mg优特克单抗sc。
[1002]
在第44周，优特克单抗诱导延迟应答者组中的受试者中的血清优特克单抗浓度中值(7.83μg/ml)略小于以下受试者(9.67μg/ml)：该受试者对单个优特克单抗iv诱导剂量有应答，并且被随机分配至q8w接受一次优特克单抗，并且没有接受剂量调节。优特克单抗浓度上的这种差异在第68周和第92周不再明显，其中延迟应答者的浓度中值(分别为6.21μg/ml和5.94μg/ml)与以下受试者的浓度中值(分别为6.49μg/ml和6.66μg/ml)相当：该受试者被随机分配至q8w接受一次优特克单抗，并且没有接受剂量调节。
[1003]
免疫原性
[1004]
针对接受了优特克单抗的所有接受治疗的受试者并针对随机分配受试者进行了免疫原性(针对优特克单抗的抗体)分析。还讨论了随机分配受试者的针对优特克单抗的抗体和血清优特克单抗浓度之间的关系。
[1005]
在用优特克单抗治疗后，到lte的第96周针对优特克单抗的抗体的发生率很低。
[1006]
到第96周的免疫原性
[1007]
在诱导、维持和长期延长中接受了优特克单抗的受试者
[1008]
在维持研究中接受了优特克单抗并于lte中继续接受优特克单抗的400名受试者中(该群体包括在优特克单抗iv诱导后实现了临床应答并在维持研究中被随机分配至优特克单抗sc的受试者，以及作为诱导研究的第16周的延迟应答者并在之后接受了sc维持疗法的受试者)，有22名(5.5％)在lte的诱导研究的第0周至第96周之间对针对优特克单抗的抗体呈阳性。该组受试者中针对优特克单抗的抗体的发生率被认为是最相关的，条件是这反映了优特克单抗在临床实践中的使用方式。对针对优特克单抗的抗体呈阳性的受试者中的大多数(22名受试者中有18名)具有等于或低于1:800的滴度。22名受试者中的4名(18.2％)对中和抗体(nab)呈阳性。
[1009]
随机分配受试者
[1010]
维持研究中总共399名随机分配受试者(284名被随机分配至优特克单抗，并且115名被随机分配至安慰剂)于lte期间进行了治疗，并且在到第96周的某个时间具有适当的样本以评估他们针对优特克单抗的抗体的状态。随机分配受试者中针对优特克单抗的抗体的总体发生率为6.8％(399名受试者中有27名)。在lte中未接受剂量调节(包括假调节)的受试者中，与q8w接受一次优特克单抗的受试者中针对优特克单抗的抗体的发生率(4.7％)相
比，q12w接受一次优特克单抗的受试者(5.0％)中针对优特克单抗的抗体的发生率类似，但在优特克单抗诱导后继续接受安慰剂且没有接受剂量调节的受试者中更高(8.1％)。针对优特克单抗的抗体的发生率在接受了从安慰剂到q8w接受一次优特克单抗(13.2％)或从q12w接受一次优特克单抗到q8w接受一次优特克单抗(7.5％)的剂量调节的受试者中也较高。因此，与连续进行优特克单抗疗法的受试者相比，正接受间歇式优特克单抗疗法的受试者(即，在诱导期间接受了优特克单抗并在维持研究中被随机分配至安慰剂的受试者，或在诱导期间接受了优特克单抗、在维持研究中被随机分配至安慰剂并在lte期间接受了至优特克单抗的剂量调节的受试者)中抗体的发生率较高。
[1011]
对针对优特克单抗的抗体呈阳性的随机分配受试者中的大多数(27名受试者中有23名)具有等于或低于1:800的滴度。在到lte的第96周对针对优特克单抗的抗体呈阳性的27名随机分配受试者中，有8名(29.6％)受试者对nab呈阳性。
[1012]
表9：到第96周的针对优特克单抗的抗体的状态的汇总在长期延长(cnto1275uco3001)中继续接受优特克单抗的受试者
[1013][1014]
a:
处于对优特克单抗iv诱导给药的临床应答并针对维持的进入被随机分配指定的治疗并且在长期延长期间未接受剂量调节的受试者。
[1015]
b:
在长期延长期间接受了至q8w接受一次90mg优特克单抗sc的剂量调节或假剂量调节的受试者。
[1016]
c:
在诱导研究的第8周不处于对优特克单抗的临床应答但在诱导研究的第8周的优特克单抗的sc施用后在诱导的第16周处于临床应答、针对维持的进入启动q8w接受一次90mg优特克单抗sc的受试者。
[1017]
d:
在其诱导研究的第一次研究药剂施用后到评估访视时获得了1个或多个样本的受试者。
[1018]
e:
在其诱导研究的第一次研究药剂施用后到评估访视时的任何时间具有至少1个阳性样本的受试者。
[1019]
f:
分母是具有适当样本的受试者。
[1020]
g:
排除在任何时间对抗体呈阳性的受试者。
[1021]
所有接受治疗的受试者
[1022]
在到lte的第96周的诱导研究或维持研究期间接受了至少1剂优特克单抗的总共515名所有接受治疗的受试者(62名在维持研究和lte中接受了安慰剂；453名在维持研究或lte中接受了优特克单抗)具有针对优特克单抗的抗体的适当样本。在515名受试者中，有34名(6.6％)到本研究的第96周对针对优特克单抗的抗体呈阳性。对针对优特克单抗的抗体呈阳性的受试者中的大多数(34名受试者中有29名)具有等于或低于1:800的滴度。
[1023]
在到lte的第96周对针对优特克单抗的抗体呈阳性的34名所有接受治疗的受试者中，有8名(23.5％)受试者对nab呈阳性。
[1024]
免疫原性和药代动力学
[1025]
在被随机分配至优特克单抗的受试者中评估了到lte的第96周的血清优特克单抗浓度和针对优特克单抗的抗体的状态(阳性或阴性)之间的关系。
[1026]
在每个优特克单抗sc治疗组(q12w和q8w)中，与对针对优特克单抗的抗体呈阴性的受试者中的水平相比，对针对优特克单抗的抗体呈阳性的受试者中的血清优特克单抗浓度中值高于定量限值但随时间推移降低。由于对针对优特克单抗的抗体呈阳性的受试者的数量少，在解释这些数据时应谨慎。
[1027]
药理学汇总
[1028]
·
在lte期间继续以q8w接受一次或q12w接受一次90mg优特克单抗sc进行治疗后，观察到到第92周的优特克单抗的持续水平与在维持研究期间针对这些治疗组所观察到的血清优特克单抗水平大体一致。
[1029]
·
到lte的第96周，优特克单抗抗体的发生率很低。
[1030]-在诱导、维持和lte期间接受了优特克单抗的400名受试者中，有22名受试者(5.5％)到第96周对针对优特克单抗的抗体呈阳性，其中受试者中的大多数具有≤1:800的抗体滴度。
[1031]-在到lte的第96周的诱导或维持期间接受了至少1剂优特克单抗的515名所有接受治疗的受试者中，有34名受试者(6.6％)到该研究的第96周对针对优特克单抗的抗体呈阳性，其中受试者中的大多数具有≤1:800的抗体滴度。
[1032]
ο针对优特克单抗的抗体的发生率在该维持研究中被随机分配至安慰剂的受试者(其在诱导期间初始接受了1次输注的优特克单抗)或在lte期间需要从安慰剂或q12w接受一次优特克单抗开始的剂量调节的受试者中看起来较高。
[1033]
ο在对针对优特克单抗的抗体呈阳性的34名所有接受治疗的受试者中，有8名(23.5％)受试者对nab呈阳性。
[1034]
功效结果
[1035]
用于分析的群体
[1036]
作为该csr的焦点的分析群体由在lte中进行治疗的随机分配受试者组成。另外，针对在lte期间接受了剂量调节的随机分配受试者并针对于lte中进行治疗的非随机分配受试者提供了所选汇总，其中焦点在于优特克单抗诱导延迟应答者组中的受试者。
[1037]
此外，针对在维持基线出被随机分配的所有受试者(即，不管他们是否在lte中接受了治疗)提供了所选汇总；针对没有在维持基线处被随机分配的所有受试者提供了类似的汇总。
[1038]
功效分析
[1039]
lte中的功效分析的意图在于评估从主要研究(第44周)结束到第92周的临床受益的维持，尽管第44周之前的数据也被包括在内。
[1040]
重要的是要注意，受试者基于研究人员关于受试者是否将从继续治疗中受益的确定而进入lte。此外，安慰剂组代表uc患者亚群，其是对优特克单抗诱导疗法的长期应答者(即，被重新随机分配至安慰剂维持)或具有较长疾病迟发的安慰剂诱导应答者。出于这些原因，并且因为安慰剂受试者将在研究不盲化后终止研究参与，所以没有必要在治疗组之间对结果进行直接比较，并且没有执行统计比较。该csr的主要焦点在于以q12w接受一次90mg优特克单抗sc和以q8w接受一次90mg优特克单抗sc进行治疗的受试者。
[1041]
采用了不同的分析方法。在如所观察分析方法中，在每个分析时间点处，只有具有可用数据或在该时间点之前治疗失败的那些受试者才被包括在分析中。这种方法被认为是合理的，因为只有缺失数据与治疗失败无关(假定随机缺失)的那些受试者才被排除在分析之外。
[1042]
在itt分析方法中，分析中包括的受试者的数量随时间推移是固定的。因为预期更多的受试者随时间推移会经受剂量调节(治疗失败标准)或被中断研究药剂(无论是由于缺
乏治疗效果还是由于uc恶化的ae)，所以预期实现二元终点的受试者的比例随时间推移降低。因此，itt分析方法被认为是保守的。
[1043]
保守itt分析方法被用作用于功效分析的默认方法。然而，基于如所观察分析方法的分析针对关键功效时间点(诸如症状缓解、部分mayo缓解和自部分mayo评分中的基线的变化)被执行，并且被认为更合理地反映lte中的功效。剂量调节作为治疗策略分析方法也被包括在内，并且被认为是务实的，因为其反映了其中通过剂量或给药频率的增加使治疗被最优化的临床实践。
[1044]
维持研究中于长期延长中进行治疗的随机分配受试者
[1045]
临床功效
[1046]
症状缓解
[1047]
从第44周到第92周的症状缓解
[1048]
症状缓解被定义为：实现了mayo排便频率亚分为0或1并且直肠出血亚分为0。
[1049]
如所观察分析方法
[1050]
在第44周，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中分别有83.0％和83.2％的受试者处于症状缓解(表14)。
[1051]
随时间推移，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中处于症状缓解的受试者的比例从第44周持续到第92周(图5)。在第92周，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中处于症状缓解的受试者的比例分别为89.5％和90.4％。
[1052]
在未接受过生物制剂治疗群体、生物制剂治疗未失败群体和生物制剂治疗失败群体中，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中处于症状缓解的受试者的比例从第44周持续到第92周。
[1053]
itt分析方法
[1054]
在维持研究中于lte中进行治疗的随机分配受试者中，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中在第92周处于症状缓解的受试者的比例分别为65.2％和65.0％。
[1055]
与生物制剂治疗失败群体相比，在未接受过生物制剂治疗群体和生物制剂治疗未失败群体中，在从第44周到第92周的任何时间点处实现了症状缓解的受试者的比例在q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组之间一致较大，其中在未接受过生物制剂治疗群体和生物制剂治疗未失败群体中观察到了类似的比例。
[1056]
症状缓解的维持
[1057]
q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中在维持基线处实现了症状缓解的受试者的比例分别为73.8％和69.9％。在这些受试者中：
[1058]
·
分别有76.0％和72.0％在第92周维持了症状缓解
[1059]
·
分别有73.1％和66.0％在第44周和第92周均维持了症状缓解
[1060]
在第44周，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中分别有83.0％和83.2％的受试者处于症状缓解。在这些受试者中，分别有72.6％和70.6％在第92周维持了症状缓解。
[1061]
还基于在维持基线处或在第44周实现了临床缓解的受试者评估了症状缓解的维持。q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中在维持基线处实现了临床
缓解的受试者的比例分别为24.8％和22.4％。在这些受试者中，分别有80.0％和68.8％在第44周和第92周均处于症状缓解。
[1062]
q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中在第44周实现了临床缓解的受试者的比例分别为46.1％和52.4％。在这些受试者中，分别有75.4％和69.3％在第92周处于症状缓解。
[1063]
部分mayo缓解
[1064]
从第44周到第92周的部分mayo缓解
[1065]
如所观察分析方法
[1066]
使用部分mayo评分评估缓解，在第44周处于部分mayo缓解(即，部分mayo评分≤2)的受试者的比例在优特克单抗治疗组之间是类似的(分别为q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中的受试者的83.0％和84.6％)。
[1067]
随时间推移，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中处于部分mayo缓解的受试者的比例从第44周持续到第92周。在第92周，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中处于部分mayo缓解的受试者的比例分别为91.4％和91.3％。
[1068]
在未接受过生物制剂治疗群体、生物制剂治疗未失败群体和生物制剂治疗失败群体中，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中处于部分mayo缓解的受试者的比例从第44周持续到第92周。
[1069]
itt分析方法
[1070]
在维持研究中于lte中进行治疗的随机分配受试者中，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中在第92周处于部分mayo缓解的受试者的比例分别为66.7％和65.7％。
[1071]
与生物制剂治疗失败群体相比，在未接受过生物制剂治疗群体和生物制剂治疗未失败群体中，在从第44周到第92周的任何时间点处实现了部分mayo缓解的受试者的比例在q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组之间一致较大，其中在未接受过生物制剂治疗群体和生物制剂治疗未失败群体中观察到了类似的比例。
[1072]
部分mayo缓解的维持
[1073]
q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中在维持基线处实现了部分mayo缓解的受试者的比例分别为68.8％和70.6％。在这些受试者中，分别有71.1％和69.3％在第44周和第92周均维持了部分mayo缓解。
[1074]
在第44周，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中分别有83.0％和84.6％的受试者处于部分mayo缓解。在这些受试者中，分别有73.5％和71.1％在第92周维持了部分mayo缓解。
[1075]
还基于在维持基线处或在第44周实现了临床缓解的受试者评估了部分mayo缓解的维持。在维持基线处，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中分别有24.8％和22.4％的受试者处于临床缓解。在这些受试者中，分别有80.0％和71.9％在第44周和第92周均处于部分mayo缓解。
[1076]
在第44周，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中分别有46.1％和52.4％的受试者实现了临床缓解。在这些受试者中，分别有75.4％和69.3％在第
92周处于部分mayo缓解。
[1077]
部分mayo评分
[1078]
随时间推移的部分mayo评分
[1079]
在第92周，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中的受试者中的大部分具有部分mayo评分的所有3个亚分(分别为91.5％和94.4％)。其余受试者(q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中分别有12名[8.5％]和8名[5.6％]受试者)在第92周缺失部分mayo评分的所有3个亚分；这些受试者中的大多数在第92周之前被中断了研究药剂(q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中分别有10名和5名受试者)。在考虑治疗失败后，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中分别有4名和6名受试者在第92周缺失部分mayo评分的所有3个亚分。
[1080]
如所观察分析方法
[1081]
在维持基线处，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中的平均部分mayo评分均为1.9。
[1082]
随时间推移到第92周，在维持基线处观察到的部分mayo评分在q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中大体得以维持。在第92周，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组的部分mayo评分自维持基线的平均值变化分别为-0.8和-1.0。
[1083]
itt分析方法
[1084]
基于itt分析方法的结果与基于如所观察分析方法的那些结果大体一致。
[1085]
随时间推移的mayo直肠出血和mayo排便频率亚分
[1086]
从该节到第0节所呈现的所有数据都使用了针对随机分配群体的itt分析方法
[1087]
在维持基线处mayo直肠出血亚分为0(指示非活动性疾病)的受试者的比例在q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中相当(分别为87.2％和84.6％)。在第92周，mayo直肠出血亚分为0的受试者的比例在q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中分别为70.2％和68.5％。
[1088]
在维持基线处mayo排便频率亚分为0或1(指示非活动性或轻度疾病)的受试者的比例在q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中相当(分别为80.9％和80.4％)。在第92周，mayo排便频率亚分为0或1的受试者的比例在q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中分别为66.0％和67.8％。
[1089]
随时间推移的绝对排便次数
[1090]
在维持基线处，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中的平均绝对排便次数分别为2.8和2.7，其自诱导基线降低至少3。随时间推移，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中的受试者维持了他们在维持基线处所观察到的绝对排便次数的改善。在第44周，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中的平均绝对排便次数分别为2.4和2.3；在第92周，平均绝对排便次数分别为3.4和3.2。
[1091]
在维持基线处绝对排便次数≤3的受试者的比例在q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中分别为68.8％和63.6％。在第44周，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中绝对排便次数≤3的受试者的比例分别78.0％和80.4％，并且在第92周，受试者的比例分别为61.0％和59.4％。
[1092]
皮质类固醇终点
[1093]
皮质类固醇使用
[1094]
在q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中，在维持基线处正接受伴随皮质类固醇(不包括布地奈德和二丙酸倍氯米松)的随机分配受试者的比例分别为40.4％和43.4％。在这些受试者中：
[1095]
·
维持基线处的平均日常泼尼松相当量(p.eq.)皮质类固醇剂量(不包括布地奈德和二丙酸倍氯米松)在两个优特克单抗治疗组中的受试者中是相同的(15.4mg/天)。在第44周，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中的平均日剂量分别为1.2mg/天和1.7mg/天。到第92周，平均日剂量分别为0.5mg/天和2.1mg/天。
[1096]
·
在第92周，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组的平均日常p.eq.剂量自维持基线的降低平均值分别为11.3mg/天和8.8mg/天。
[1097]
·
图6中提供了到第92周的平均日常p.eq.皮质类固醇剂量(不包括布地奈德和二丙酸倍氯米松)的曲线图。
[1098]
缩写：p.eq.＝泼尼松相当量；q8w＝每8周一次；q12w＝每12周一次；sc＝皮下
[1099]
呈现了受试者中从第56周到第92周平均日常p.eq.皮质类固醇剂量(不包括布地奈德和二丙酸倍氯米松)自第44周开始的变化，该受试者在第44周正接受皮质类固醇而不是布地奈德和二丙酸倍氯米松。
[1100]
在维持基线处正接受伴随皮质类固醇(包括布地奈德和二丙酸倍氯米松)的受试者中，在第92周未正接受伴随皮质类固醇的比例在q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中分别为91.2％和94.4％。
[1101]
表10：在维持基线处正接受伴随皮质类固醇的受试者中在第92周未正接受伴随皮质类固醇的受试者的数量；维持研究中于长期延长(cnto1275uco3001)中进行治疗的随机分配受试者。
[1102][1103]
a:
处于对优特克单抗iv诱导给药的临床应答并针对该维持研究的进入被随机分配至安慰剂sc的受试者。
[1104]
b:
在维持研究的第0周的随机分配组，而不管受试者是否在长期延长期间接受了剂
量调节。
[1105]
c:
在第92周访视之前接受了造瘘术或结肠切除术、或者由于缺乏治疗效果或由于uc恶化的ae而被中断研究药剂、或者接受了剂量调节(仅从第56周开始发生)的受试者被认为在第92周正接受伴随皮质类固醇。
[1106]
d:
在第92周具有皮质类固醇使用中的缺失值的受试者其最后一个可用值结转。
[1107]
e:
分母是在维持基线处正接受伴随皮质类固醇的受试者的数量。
[1108]
无皮质类固醇的症状缓解
[1109]
在lte期间进行治疗的q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中在第92周处于症状缓解但未正接受皮质类固醇的随机分配受试者的比例分别为63.8％和64.3％(表11)。
[1110]
在维持基线处正接受皮质类固醇的受试者中，在第92周处于症状缓解但未正接受皮质类固醇的比例与随机分配群体中的比例一致。
[1111]
表11：在第92周处于症状缓解但未正接受皮质类固醇的受试者的数量；维持研究中于长期延长(cnto1275uco3001)中进行治疗的随机分配受试者。
[1112][1113]
a:
处于对优特克单抗iv诱导的临床响应并针对维持研究的进入被随机分配至安慰剂sc的受试者。
[1114]
b:
在维持研究的第0周的随机分配组，而不管受试者是否在长期延长期间接受了剂量调节。
[1115]
c:
症状缓解被定义为：排便频率亚分为0或1并且直肠出血亚分为0。
[1116]
d:
缺失访视时的排便频率亚分和直肠出血亚分两者的受试者被认为在该访视时不处于症状缓解。
[1117]
e:
在第92周之前接受了造瘘术或结肠切除术、或者由于缺乏治疗效果或由于uc恶化的ae而被中断研究药剂、或者接受了剂量调节(仅从第56周开始发生)的受试者被认为不处于症状缓解。
[1118]
f:
具有皮质类固醇使用中的缺失值的受试者其最后一个值结转。
[1119]
无皮质类固醇的部分mayo缓解
[1120]
在lte期间进行治疗的随机分配受试者中，在第92周处于部分mayo缓解(即，部分mayo评分≤2)但未正接受皮质类固醇的比例在q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中分别为65.2％和65.0％。
[1121]
在维持基线处正接受皮质类固醇的受试者中，在第92周处于部分mayo缓解但未正接受皮质类固醇的比例与随机分配群体中的比例一致。
[1122]
炎性生物标记物
[1123]
c反应蛋白
[1124]
crp自基线的变化
[1125]
在维持基线处，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中的crp浓度中值分别为1.5mg/l和1.8mg/l。随时间推移到第92周，维持基线处的crp浓度中值大体得以维持。在第92周，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组的crp浓度自维持基线的变化中值分别为0.1mg/l和0.0mg/l。
[1126]
在诱导基线处具有异常c反应蛋白的受试者中crp的归一化
[1127]
在诱导基线处，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中具有异常crp(》3mg/l)的受试者的比例分别为49.6％和57.3％。在这些受试者中，分别有51.4％和46.3％报告了在维持基线处的crp归一化(≤3mg/l)。从第44周到第92周，两个优特克单抗组中具有归一化crp的受试者的比例大体得以维持。在第92周，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中具有归一化crp的受试者的比例分别为47.1％和40.2％。
[1128]
粪便乳铁蛋白
[1129]
粪便乳铁蛋白自基线的变化
[1130]
在维持基线处，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中粪便乳铁蛋白浓度中值分别为37.9μg/g和50.0μg/g。随时间推移到第92周，维持基线处的粪便乳铁蛋白浓度中值大体得以维持。在第92周，粪便乳铁蛋白浓度自维持基线的变化中值分别为-1.1μg/g和-12.2μg/g。
[1131]
在诱导基线处具有异常粪便乳铁蛋白的受试者中粪便乳铁蛋白的归一化
[1132]
在诱导基线处，具有异常粪便乳铁蛋白(》7.24μg/g)的受试者的比例在两个优特克单抗治疗组中(在q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中分别为89.4％和90.2％)相当。在这些受试者中，分别有25.4％和14.7％报告了在维持基线处的粪便乳铁蛋白水平的归一化。从第44周到第92周，两个优特克单抗组中具有归一化粪便乳铁蛋白的受试者的比例大体得以维持。在第92周，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中分别有32.5％和36.4％的受试者报告了粪便乳铁蛋白的归一化。
[1133]
粪便钙卫蛋白
[1134]
粪便钙卫蛋白浓度自基线的变化
[1135]
在维持基线处，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中粪便钙卫蛋白浓度中值分别为431.0mg/kg和450.5mg/kg。随时间推移到第92周，维持基线处的粪便钙卫蛋白浓度中值大体得以维持。在第92周，粪便钙卫蛋白浓度自维持基线的变化中值分别为-79.5mg/kg和-94.5mg/kg。
[1136]
在诱导基线处具有异常粪便钙卫蛋白的受试者中粪便钙卫蛋白的归一化
[1137]
在诱导基线处，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中具有异常粪便钙卫蛋白(》250mg/kg)的受试者的比例分别为78.0％和80.4％。在这些受试者中，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中分别有28.2％和28.7％的受试者报告了在维持基线处的粪便钙卫蛋白水平的归一化。从第44周到第92周，两个优特克单
抗组中具有归一化粪便钙卫蛋白的受试者的比例大体得以维持。在第92周，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中分别有43.6％和42.6％的受试者报告了粪便钙卫蛋白的归一化。
[1138]
健康相关的生活质量
[1139]
ibdq
[1140]
总ibdq和每个量纲评分自基线的变化
[1141]
在诱导基线处，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中的总ibdq评分中值相同(126.0)。
[1142]
在维持基线处，两个优特克单抗治疗组中的总ibdq评分中值类似(q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中分别为181.0和175.0)。随时间推移从第44周到第92周，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中的ibdq评分中值大体得以维持。在第92周，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中总ibdq评分自维持基线的变化中值分别为2.0和5.0。
[1143]
在维持基线处，对于4个量纲(肠、情感性、系统性和社会性)中的每个量纲而言，两个优特克单抗治疗组中的ibdq量纲评分中值类似。随时间推移到第92周，对于4个量纲评分中的每个量纲评分而言，在维持基线处所观察到的改善在q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中得以维持。
[1144]
总ibdq评分自诱导基线的≥16分的改善
[1145]
在第92周，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中具有总ibdq评分自诱导基线的≥16分的改善的受试者的比例分别为66.7％和59.4％。
[1146]
在维持基线处，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中具有总ibdq评分自诱导基线的≥16分的改善的受试者的比例分别为88.7％和87.4％。在这些受试者中，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中在第92周维持其≥16分的改善的比例分别为68.0％和61.6％，而在第44周和第92周均维持其≥16分的改善的比例分别为66.4％和56.8％。
[1147]
在第44周，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中具有总ibdq评分自诱导基线的≥16分的改善的受试者的比例分别为92.2％和88.8％。在这些受试者中，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中分别有66.9％和56.7％的受试者在第68周和第92周均维持了≥16分的改善。
[1148]
ibdq缓解
[1149]
在维持基线处，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中实现了ibdq缓解(ibdq≥170)的受试者的比例分别为61.7％和57.3％。在第92周，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中实现了ibdq缓解的受试者的比例分别为59.6％和51.7％。
[1150]
在维持基线处处于ibdq缓解的受试者中，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中在第92周维持其缓解的比例分别为74.7％和59.8％，而在第44周和第92周均维持缓解的比例分别为70.1％和54.9％。
[1151]
在第44周，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中实现了ibdq缓解的受试者的比例分别为74.5％和75.5％。在第44周具有ibdq缓解的受试者中，
q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中分别有66.7％和54.6％的受试者在第68周和第92周均维持了缓解。
[1152]
sf-36
[1153]
sf-36生理成分汇总评分和心理成分汇总评分自基线的变化
[1154]
在诱导基线处，sf-36pcs和mcs评分中值在优特克单抗治疗组之间类似并低于50(美国普通群体标准评分)，表明受试者的总体健康显著受损(q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中的pcs评分中值分别为43.5和43.9，并且mcs评分中值分别为41.3和39.4)。
[1155]
在维持基线处，sf-36pcs和mcs评分中值在两个优特克单抗治疗组之间类似(q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中的pcs评分中值分别为51.4和51.3；q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中的mcs评分中值均为49.4)。
[1156]
随时间推移到第92周，sf-36pcs评分中值在q12w接受一次优特克单抗组中得以维持，并且在q8w接受一次优特克单抗组中增加(改善)。sf-36mcs评分中值在q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中得以维持。在第92周，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中sf-36pcs评分自维持基线的变化中值分别为0.0和1.4，并且sf-36mcs评分的变化中值分别为0.1和0.0。
[1157]
sf-36生理成分评分自诱导基线的≥5分的改善
[1158]
在第92周，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中具有sf-36pcs评分自诱导基线的≥5分的改善的受试者的比例分别为51.8％和48.3％。
[1159]
在维持基线处，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中具有sf-36pcs评分自诱导基线的≥5分的改善的受试者的比例分别为63.8％和54.5％。在这些受试者中，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中在第92周维持其≥5分的改善的比例分别为65.6％和60.3％，而在第44周和第92周均维持其≥5分的改善的比例分别为62.2％和57.7％。
[1160]
在第44周，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中具有sf-36pcs评分自诱导基线的≥5分的改善的受试者的比例分别为69.5％和65.7％。在这些受试者中，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中分别有61.2％和56.4％在第68周和第92周均具有≥5分的改善。
[1161]
sf-36心理成分评分自诱导基线的≥5分的改善
[1162]
在第92周，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中具有sf-36mcs评分自诱导基线的≥5分的改善的受试者的比例分别为49.6％和40.6％。
[1163]
在维持基线处，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中具有sf-36mcs评分自诱导基线的≥5分的改善的受试者的比例分别为53.9％和55.9％。在这些受试者中，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中在第92周维持其≥5分的改善的比例分别为71.1％和48.8％，而在第44周和第92周均维持其≥5分的改善的比例分别65.8％和43.8％。
[1164]
在第44周，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中具有sf-36mcs评分自诱导基线的≥5分的改善的受试者的比例分别为58.9％和64.3％。在这些受试者中，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中分别有63.9％和44.6％
在第68周和第92周均具有≥5分的改善。
[1165]
接受了剂量调节的受试者的临床功效
[1166]
基于研究人员的临床判断，主要分析群体中其uc疾病活动性恶化的受试者(即，在维持研究的第0周被随机分配的受试者)有资格进行剂量调节。被随机分配至安慰剂或q12w接受一次优特克单抗的有资格的受试者接受了至q8w接受一次优特克单抗的剂量调节，而被随机分配至q8w接受一次优特克单抗的受试者保持接受q8w方案(假剂量调节)。在lte中进行治疗的随机分配受试者中，安慰剂组、q12w接受一次优特克单抗组、q8w接受一次优特克单抗组中分别有46.1％(53名受试者)、28.4％(40名受试者)和25.9％(37名受试者)在lte期间接受了至q8w接受一次优特克单抗的剂量调节。
[1167]
在剂量调节后16周对接受了剂量调节的受试者进行了评估，以确定是否实现了从剂量调节中受益。对这些数据的解释受到小样本量的限制。
[1168]
临床功效
[1169]
症状缓解
[1170]
在q12w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组中具有剂量调节后至少16周的数据的受试者中，分别有55.0％(20名受试者中有11名)和64.3％(28名受试者中有18名)在剂量调节时处于症状缓解，并且分别有70.0％(20名受试者中有14名)和71.4％(28名受试者中有20名)在剂量调节后至少16周的第一次访视时处于症状缓解。受试者中的大部分在剂量调节时处于症状缓解；这可能是由于以下事实：剂量调节是基于研究人员的临床判断而没有其他预先指定的标准(例如，如到维持研究的第44周所应用的基于部分mayo评分的临床闪烁)。
[1171]
在剂量调节时不处于症状缓解并具有剂量调节后至少16周的数据的受试者中，在q12w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组中分别有44.4％(9名受试者中有4名)和60.0％(10名受试者中有6名)在剂量调节后至少16周的第一次访视时处于症状缓解。然而，应当指出的是，该分析中受试者的数量受到限制。
[1172]
部分mayo缓解
[1173]
在q12w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组中具有剂量调节后至少16周的数据的受试者中，分别有55.0％(20名受试者中有11名)和60.7％(28名受试者中有17名)在剂量调节时处于部分mayo缓解，并且分别有70.0％(20名受试者中有14名)和67.9％(28名受试者中有19名)在剂量调节后至少16周的第一次访视时处于部分mayo缓解。
[1174]
在剂量调节时不处于部分mayo缓解并具有剂量调节后至少16周的数据的受试者中，在q12w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组中分别有44.4％(9名受试者中有4名)和63.6％(11名受试者中有7名)在剂量调节后至少16周的第一次访视时处于部分mayo缓解。然而，应当指出的是，该分析中受试者的数量受到限制。
[1175]
部分mayo评分
[1176]
在q12w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组中具有剂量调节后至少16周的数据的受试者中，在剂量
调节时的平均部分mayo评分分别为2.4和2.5，并且在剂量调节后至少16周的第一次访视时的平均部分mayo评分分别为2.0和2.0。
[1177]
炎性生物标记物
[1178]
c反应蛋白
[1179]
在q12w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组中具有剂量调节后至少16周的数据的受试者中，在剂量调节时的crp浓度中值分别为3.1mg/l和2.3mg/l，并且在剂量调节后至少16周的第一次访视时的crp浓度中值分别为2.6mg/l和1.8mg/l。
[1180]
粪便乳铁蛋白
[1181]
在q12w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组中具有剂量调节后至少16周的数据的受试者中，在剂量调节时的粪便乳铁蛋白浓度中值分别为38.2μg/g和30.7μg/g，并且在剂量调节后至少16周的第一次访视时的粪便乳铁蛋白浓度中值分别为52.2μg/g和16.2μg/g。
[1182]
粪便钙卫蛋白
[1183]
在q12w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗
→
q8w接受一次优特克单抗组中具有剂量调节后至少16周的数据的受试者中，在剂量调节时的粪便钙卫蛋白浓度中值分别为604.5mg/kg和414.5mg/kg，并且在剂量调节后至少16周的第一次访视时的粪便钙卫蛋白浓度中值分别为850.0mg/kg和396.5mg/kg。
[1184]
剂量调节作为治疗策略
[1185]
为了反映其中通过剂量或给药频率的增加使治疗最优化的临床实践，另选地通过将剂量调节作为治疗策略的分析方法对数据进行了评估。在该分析方法中，剂量调节治疗失败标准被暂停，并且以q12w或q8w开始的受试者保持处于他们的随机分配治疗组中，而不管是否发生后续剂量调节。
[1186]
症状缓解
[1187]
当使用剂量调节作为治疗策略分析方法检查时，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中处于症状缓解的受试者的比例从第44周持续到第92周(图7)。
[1188]
部分mayo缓解
[1189]
当使用剂量调节作为治疗策略分析方法检查时，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中处于部分mayo缓解的受试者的比例从第44周持续到第92周。
[1190]
治疗中断后恢复优特克单抗的受试者中的功效
[1191]
在处于对优特克单抗iv诱导的临床应答、被随机分配至维持基线处的安慰剂以及在lte期间进行治疗的受试者中，总共有42名受试者在lte期间接受了至q8w接受一次优特克单抗的剂量调节并具有剂量调节后至少16周的数据。
[1192]
下面呈现的结果表明，在对优特克单抗iv诱导剂量有应答但延迟启动sc优特克单抗维持疗法的受试者的子集中，可以重新获得受益。然而，应当指出的是，该组中受试者的数量受到限制(总共42名受试者)。
[1193]
临床功效终点
[1194]
症状缓解
[1195]
在安慰剂
→
q8w接受一次优特克单抗组中具有剂量调节后至少16周的数据的受试
者中，有40.5％(42名受试者中有17名)在剂量调节时处于症状缓解，并且有71.4％(42名受试者中有30名)在剂量调节后至少16周的第一次访视时处于症状缓解。
[1196]
在安慰剂
→
q8w接受一次优特克单抗组中在剂量调节时不处于症状缓解并具有剂量调节后至少16周的数据的受试者中，有64.0％(25名受试者中有16名)在剂量调节后至少16周的第一次访视时处于症状缓解。
[1197]
部分mayo缓解
[1198]
在安慰剂
→
q8w接受一次优特克单抗组中具有剂量调节后至少16周的数据的受试者中，有40.5％(42名受试者中有17名)在剂量调节时处于部分mayo缓解，并且有76.2％(42名受试者中有32名)在剂量调节后至少16周的第一次访视时处于部分mayo缓解。
[1199]
在安慰剂
→
q8w接受一次优特克单抗组中在剂量调节时不处于部分mayo缓解并具有剂量调节后至少16周的数据的受试者中，有80.0％(25名受试者中有20名)在剂量调节后至少16周的第一次访视时处于部分mayo缓解。
[1200]
部分mayo评分
[1201]
在安慰剂
→
q8w接受一次优特克单抗组中具有剂量调节后至少16周的数据的受试者中，在剂量调节时的平均部分mayo评分为3.2，并且在剂量调节后至少16周的第一次访视时的平均部分mayo评分为1.5。
[1202]
炎性生物标记物
[1203]
在安慰剂
→
q8w接受一次优特克单抗组中具有剂量调节后至少16周的数据的受试者中，在剂量调节时以及在剂量调节后至少16周的第一次访视时的炎性生物标记物浓度中值分别如下：
[1204]
·
c反应蛋白：3.6mg/l、2.0mg/l
[1205]
·
粪便乳铁蛋白：128.9μg/g、28.3μg/g
[1206]
·
粪便钙卫蛋白：1016.5mg/kg、355.0mg/kg
[1207]
维持研究中于长期延长中进行治疗的非随机分配受试者
[1208]
针对非随机分配受试者分别汇总如通过临床功效量度(症状缓解、部分mayo缓解、部分mayo评分和无皮质类固醇缓解[症状缓解和部分mayo缓解])、炎性生物标记物水平的变化(crp、粪便乳铁蛋白和粪便钙卫蛋白)和健康相关的生活质量量度(ibdq和sf-36)确定的功效。
[1209]
本节中呈现的数据来自优特克单抗诱导延迟应答者组中(n＝116)在lte中进行治疗的受试者。这些受试者在诱导研究的第8周不处于对iv优特克单抗的临床应答，但在诱导研究的第8周接受90mg优特克单抗sc后在诱导研究的第16周处于临床应答。该组中的受试者在维持期间(到第44周)和lte期间(第44周到第96周)q8w接受一次90mg优特克单抗sc。
[1210]
安慰剂诱导应答者组(n＝73)由在诱导研究的第8周实现了对安慰剂的临床应答并在lte中进行治疗的受试者组成。这些受试者入选维持研究，以在lte期间维持盲化和继续治疗。该组中的受试者在lte期间接受了安慰剂sc，并且数据被汇总在针对优特克单抗诱导延迟应答者组所列出的相同表格中。
[1211]
临床功效
[1212]
症状缓解
[1213]
从第44周到第92周的症状缓解
[1214]
如所观察分析方法
[1215]
在第44周，优特克单抗诱导延迟应答者组中有74.1％的受试者处于症状缓解。随时间推移，该比例持续，其中在第92周有81.4％处于症状缓解。
[1216]
itt分析方法
[1217]
来自itt分析方法的结果类似于如所观察分析方法的结果。在第92周，优特克单抗诱导延迟应答者组中有79.3％的受试者处于症状缓解(表12)。
[1218]
值得注意的是，剂量调节不是该分析中的治疗失败规则的一部分，因为非随机分配受试者没有资格进行lte中的剂量调节。当将该分析与针对随机分配的q8w接受一次优特克单抗组中的受试者的将剂量调节作为治疗策略的对应分析(其中剂量调节治疗失败标准被暂停)进行比较时，观察到了类似的结果(表12)。
[1219]
表12：在剂量调节治疗失败标准被暂停的情况下随机分配的q8w接受一次优特克单抗组和优特克单抗诱导延迟应答者组中在第92周处于症状缓解的受试者的数量；在长期延长(cnto1275uco3001)期间以q8w接受一次90mg优特克单抗sc进行治疗的受试者。
[1220][1221][1222]a在维持研究的第0周的随机分配组，而不管受试者是否在长期延长期间接受了剂量调节。
[1223]b在诱导研究的第8周不处于对优特克单抗的临床应答但在诱导研究的第8周sc施用优特克单抗后在诱导研究的第16周处于临床应答的受试者。
[1224]c症状缓解被定义为：排便频率亚分为0或1并且直肠出血亚分为0。
[1225]d缺失访视时的排便频率亚分和直肠出血亚分两者的受试者被认为在该访视时不处于症状缓解。
[1226]e在指定访视之前接受了造瘘术或结肠切除术、或者由于缺乏治疗效果或由于uc恶化的ae而被中断研究药剂的受试者被认为不处于症状缓解。
[1227]
在未接受过生物制剂治疗群体、生物制剂治疗未失败群体和生物制剂治疗失败群体中，优特克单抗诱导延迟应答者组中处于症状缓解的受试者的比例从第44周持续到第92周。
[1228]
症状缓解的维持
[1229]
在lte中进行治疗的优特克单抗诱导延迟应答者组的受试者中，在维持基线处实现了症状缓解的受试者的比例为63.8％。在这些受试者中：
[1230]
·
有87.8％在第92周维持了症状缓解
[1231]
·
有82.4％在第44周和第92周均维持了症状缓解
[1232]
在第44周，优特克单抗诱导延迟应答者组中有74.1％的受试者处于症状缓解。在这些受试者中，有89.5％在第92周维持了症状缓解。
[1233]
还基于在维持基线处或在第44周实现了临床缓解的受试者评估了症状缓解的维持。在lte中进行治疗的优特克单抗诱导延迟应答者组中在维持基线处于临床缓解的受试者的比例为12.9％。在这些受试者中，有100.0％(15名受试者)在第44周和第92周均处于症状缓解。
[1234]
在第44周，优特克单抗诱导延迟应答者组中有38.8％的受试者实现了临床缓解。在这些受试者中，有95.6％在第92周处于症状缓解。
[1235]
部分mayo缓解
[1236]
从第44周到第92周的部分mayo缓解
[1237]
如所观察分析方法
[1238]
使用部分mayo评分评估缓解，在lte中进行治疗的优特克单抗诱导延迟应答者组中在第44周处于部分mayo缓解(即，部分mayo评分≤2)的受试者的比例为72.4％。随时间推移，受试者的比例得以维持，其中有84.1％的受试者在第92周处于部分mayo缓解。
[1239]
itt分析方法
[1240]
来自itt分析方法的结果类似于上文如所观察分析方法的结果，该itt分析方法针对在lte中进行治疗的优特克单抗诱导延迟应答者组中随时间推移到第92周处于部分mayo缓解的受试者的比例。在第92周，处于部分mayo缓解的受试者的比例为81.9％。
[1241]
在未接受过生物制剂治疗群体、生物制剂治疗未失败群体和生物制剂治疗失败群体中，优特克单抗诱导延迟应答者组中处于部分mayo缓解的受试者的比例从第44周持续到第92周。
[1242]
部分mayo缓解的维持
[1243]
优特克单抗诱导延迟应答者组中在lte中进行治疗的受试者中，在维持基线处实现了部分mayo缓解的比例为64.7％。在这些受试者中，有82.7％在第44周和第92周均维持了部分mayo缓解。
[1244]
在第44周，优特克单抗诱导延迟应答者组中于lte中进行治疗的受试者的72.4％处于部分mayo缓解。在这些受试者中，有92.9％在第92周维持了部分mayo缓解。
[1245]
还基于在维持基线处或在第44周实现了临床缓解的受试者评估了部分mayo缓解的维持。在lte中进行治疗的优特克单抗诱导延迟应答者组中在维持基线处于临床缓解的受试者的比例为12.9％。在这些受试者中，有93.3％在第44周和第92周均处于部分mayo缓解。
[1246]
在第44周，优特克单抗诱导延迟应答者组中有38.8％的受试者处于临床缓解。在这些受试者中，有93.3％在第92周处于部分mayo缓解。
[1247]
部分mayo评分
[1248]
随时间推移的部分mayo评分
[1249]
如所观察分析方法
[1250]
优特克单抗诱导延迟应答者组中的受试者中在维持基线处的平均部分mayo评分为2.2。在第44周，优特克单抗诱导延迟应答者组中的受试者中部分mayo评分自维持基线的变化平均值为-0.5，并且在第92周，其自维持基线的变化平均值为-0.9。
[1251]
itt分析方法
[1252]
来自itt分析方法的结果与如所观察分析方法的结果大体一致。
[1253]
随时间推移的mayo直肠出血和mayo排便频率亚分
[1254]
从本节到部分mayo缓解一节所呈现的从第0周到第92周的所有数据都来自针对非随机分配群体的itt分析方法。
[1255]
优特克单抗诱导延迟应答者组中mayo直肠出血亚分为0(指示非活动性疾病)的受试者的比例随时间推移到第92周得以维持：在维持基线处为81.0％，在第44周为88.8％，并且在第92周为87.9％。
[1256]
优特克单抗诱导延迟应答者组中mayo排便频率亚分为0或1(指示非活动性或轻度疾病)的受试者的比例随时间推移到第92周得以维持：在维持基线处为72.4％，在第44周为79.3％，并且在第92周为82.8％。
[1257]
皮质类固醇终点
[1258]
无皮质类固醇的症状缓解
[1259]
优特克单抗诱导延迟应答者组中在第92周不处于症状缓解且未正接受皮质类固醇的受试者的比例为75.0％。
[1260]
在维持基线处正接受皮质类固醇的受试者中，在第92周处于症状缓解且未正接受皮质类固醇的比例为68.6％。
[1261]
无皮质类固醇的部分mayo缓解
[1262]
优特克单抗诱导延迟应答者组中在第92周处于部分mayo缓解且未正接受皮质类固醇的受试者的比例为77.6％。
[1263]
在维持基线处正接受皮质类固醇的受试者中，在第92周处于部分mayo缓解且未正接受皮质类固醇的比例为72.5％。
[1264]
炎性生物标记物
[1265]
c反应蛋白
[1266]
crp自基线的变化
[1267]
在优特克单抗诱导延迟应答者组中的受试者中，在维持基线处的crp浓度中值为1.9mg/l。随时间推移到第92周，优特克单抗诱导延迟应答者组中在维持基线处所观察到的crp浓度中值大体得以维持，其中在第92周crp浓度自维持基线的变化中值为-0.2mg/l。
[1268]
在诱导基线处具有异常c反应蛋白的受试者中crp的归一化在诱导基线处，优特克单抗诱导延迟应答者组中具有异常crp(》3mg/l)的受试者的比例为68.1％。在这些受试者中，有59.5％报告了在维持基线处的crp归一化(≤3mg/l)。随时间推移，具有归一化crp的受试者的比例大体得以维持，其中在第92周有57.0％的受试者报告了归一化crp。
[1269]
粪便乳铁蛋白
[1270]
粪便乳铁蛋白自基线的变化
[1271]
在优特克单抗诱导延迟应答者组中的受试者中，在维持基线处的粪便乳铁蛋白浓度中值为52.58μg/g。随时间推移到第92周，优特克单抗诱导延迟应答者组中在维持基线处所观察到的粪便乳铁蛋白浓度中值大体得以维持，其中在第92周粪便乳铁蛋白浓度自维持基线的变化中值为-19.07μg/g。
[1272]
在诱导基线处具有异常粪便乳铁蛋白的受试者中粪便乳铁蛋白的归一化
[1273]
在诱导基线处，优特克单抗诱导延迟应答者组中具有异常粪便乳铁蛋白(》7.24μg/g)的受试者的比例为93.1％。在这些受试者中，有17.6％报告了在维持基线处的粪便乳铁蛋白水平的归一化。从第44周到第92周，具有粪便乳铁蛋白归一化的受试者的比例大体得以持续，其中在第92周有34.3％的受试者报告了归一化粪便乳铁蛋白。
[1274]
粪便钙卫蛋白
[1275]
粪便钙卫蛋白浓度自基线的变化
[1276]
在优特克单抗诱导延迟应答者组中的受试者中，在维持基线处的粪便钙卫蛋白浓度中值为428.0mg/kg。随时间推移到第92周，优特克单抗诱导延迟应答者组中在维持基线处所观察到的粪便钙卫蛋白浓度中值大体得以维持，其中在第92周粪便钙卫蛋白浓度自维持基线的变化中值为-113.0mg/kg。
[1277]
在诱导基线处具有异常粪便钙卫蛋白的受试者中粪便钙卫蛋白的归一化
[1278]
在诱导基线处，具有异常粪便钙卫蛋白(》250mg/kg)的受试者的比例为82.8％。在这些受试者中，有26.0％报告了在维持基线处的粪便钙卫蛋白水平的归一化。随时间推移，该比例得以维持，其中在第92周有42.7％的受试者报告了归一化粪便钙卫蛋白。
[1279]
健康相关的生活质量
[1280]
ibdq
[1281]
总ibdq自基线的变化
[1282]
在优特克单抗诱导延迟应答者组中的受试者中，在维持基线处的总ibdq评分中值为180.0。随时间推移到第92周，ibdq评分中值增加(改善)，其中在第92周总ibdq评分自基线的变化中值为10.0。
[1283]
总ibdq评分自诱导基线的≥16分的改善
[1284]
在维持基线处，优特克单抗诱导延迟应答者组中有80.2％的受试者具有总ibdq评分自诱导基线的≥16分的改善。该比例随时间推移得以维持，其中在第92周有80.2％的受试者报告了总ibdq评分自诱导基线的≥16分的改善。
[1285]
ibdq缓解
[1286]
在维持基线处，有62.9％的受试者实现了ibdq缓解(ibdq≥170)。该比例随时间推移得以维持，其中在第92周有69.8％的受试者报告了ibdq缓解。
[1287]
sf-36
[1288]
sf-36生理和心理成分汇总评分自基线的变化
[1289]
在优特克单抗诱导延迟应答者组中的受试者中，在维持基线处的sf-36pcs和mcs评分中值分别为51.8和49.5。随着时间推移到第92周，sf-36pcs和mcs评分中值得以维持，其中在第92周sf-36pcs和mcs评分自维持基线的变化中值分别为1.2和1.1。
[1290]
sf-36生理成分评分自诱导基线的≥5分的改善
[1291]
在维持基线处，优特克单抗诱导延迟应答者组中有52.6％的受试者具有sf-36pcs
评分自诱导基线的≥5分的改善。该比例随时间推移得以维持，其中在第92周有61.2％的受试者报告了sf-36pcs评分自诱导基线的≥5分的改善。
[1292]
sf-36心理成分评分自诱导基线的≥5分的改善
[1293]
在维持基线处，优特克单抗诱导延迟应答者组中有56.9％的受试者具有sf-36mcs评分自诱导基线的≥5分的改善。该比例随时间推移得以维持，其中在第92周有57.8％的受试者报告了sf-36mcs评分自诱导基线的≥5分的改善。
[1294]
在维持基线处入选的所有受试者中的所选分析
[1295]
为了针对入选维持研究的所有受试者对从维持研究的第0周到第92周的临床受益的维持进行评估，分别针对在维持基线处的所有随机分配受试者和非随机分配受试者汇总了从维持研究的第0周到第96周的症状缓解和部分mayo缓解，而不管受试者是否在lte中进行治疗。
[1296]
从第0周到第92周的症状缓解
[1297]
随机分配受试者
[1298]
为了反映其中通过剂量或给药频率的增加使治疗最优化的临床实践，这里所呈现的数据聚焦于将剂量调节作为治疗策略的分析方法，其中接受了剂量调节的受试者不被认为治疗失败。在该分析中，与uco3001 w44中所使用的相同的治疗失败规则(其包括禁止药物标准)被应用到第44周，而没有方案禁止药物变化的治疗失败规则从第44周开始应用。
[1299]
在维持基线处被随机分配的处于症状缓解的受试者的比例从第44周持续到第92周，其中在第92周q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中分别有64.5％(111名受试者)和67.6％(119名受试者)(图8)。
[1300]
非随机分配受试者
[1301]
优特克单抗诱导延迟应答者组中处于症状缓解的受试者的比例随时间推移得以持续，其中在第0周为56.1％，在第44周为51.6％，并且在第92周为58.6％。
[1302]
从第0周到第92周的部分mayo缓解
[1303]
随机分配受试者
[1304]
按照治疗组汇总了在维持基线处被随机分配的随时间推移从维持基线到第92周处于部分mayo缓解的受试者的比例。
[1305]
当剂量调节不被认为是治疗失败时，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中随时间推移处于部分mayo缓解的受试者的比例如下：
[1306]
·
第0周：67.4％和69.3％
[1307]
·
第44周：62.2％和68.8％
[1308]
·
第92周：66.3％和67.6％
[1309]
非随机分配受试者
[1310]
优特克单抗诱导延迟应答者组中处于部分mayo缓解的受试者的比例随时间推移得以持续，其中在第0周为56.7％，在第44周为51.0％，并且在第92周为60.5％。
[1311]
功效和药代动力学
[1312]
用于功效和pk分析的群体是该维持研究中的随机分配受试者，其在lte期间接受了优特克单抗，未接受剂量调节，并且具有到lte的第92周的适当的浓度数据。因为第92周不是谷浓度时间点，所以分别针对每个优特克单抗治疗组执行了对第92周的功效与第92周
的优特克单抗浓度之间的关系的分析。此外，还执行了检查第92周的功效与平均谷优特克单抗浓度之间的关联(基于每个优特克单抗治疗组从第24周到第88周的相应谷浓度数据来计算)的分析。
[1313]
本报告中所呈现的血清优特克单抗浓度与功效之间的关系如下：
[1314]
·
第92周的症状缓解与第92周的优特克单抗浓度四分位数或平均血清优特克单抗浓度四分位数
[1315]
·
第92周的部分mayo缓解与第92周的优特克单抗浓度四分位数或平均血清优特克单抗浓度四分位数
[1316]
·
第92周的血清crp浓度和归一化crp％与第92周的优特克单抗浓度四分位数或平均血清优特克单抗浓度四分位数
[1317]
·
第92周的粪便钙卫蛋白浓度和归一化粪便钙卫蛋白％与第92周的优特克单抗浓度四分位数或平均血清优特克单抗浓度四分位数。针对粪便乳铁蛋白执行了类似的分析。
[1318]
症状缓解和部分mayo缓解
[1319]
一般来讲，在每个浓度四分位数中，高比例(≥80％)的受试者处于症状缓解和部分mayo缓解。因此，在被认为从维持治疗中受益的该受试者群体中，未观察到血清优特克单抗浓度与这些功效终点之间明确的暴露-功效关系。
[1320]
炎性生物标记物
[1321]
一般来讲，对于优特克单抗sc治疗组而言，在第92周的crp中值随着血清优特克单抗浓度四分位数的增加而降低。在联合优特克单抗治疗组中，当与其他四分位数相比时，最低优特克单抗浓度四分位数中的crp中值较高。根据这些观察结果，在诱导基线处具有异常crp(》3mg/l)的受试者中，在第92周具有归一化crp的受试者的比例随着血清优特克单抗浓度四分位数的增加而增加。
[1322]
在相应的优特克单抗治疗组中，与其他四分位数相比，在第92周的粪便钙卫蛋白中值在最高的第92周优特克单抗浓度四分位数中为最低。在联合优特克单抗治疗组中，当与其他四分位数相比时，第92周的粪便钙卫蛋白中值在最高的平均血清谷优特克单抗浓度四分位数中也为最低。在两个优特克单抗治疗组中，在诱导基线处具有异常粪便钙卫蛋白(》250mg/kg)的受试者中，在第92周具有归一化钙卫蛋白的受试者的比例随着血清优特克单抗浓度四分位数的增加而增加。在粪便乳铁蛋白分析中大体观察到了类似的型式。
[1323]
功效和免疫原性
[1324]
用于功效和免疫原性分析的群体是维持研究中于lte中进行治疗的随机分配受试者。
[1325]
对针对优特克单抗的抗体到第96周的状态与第92周的症状缓解和部分mayo缓解执行了评估，以确定针对优特克单抗的抗体对优特克单抗的功效的影响。由于对针对优特克单抗的抗体呈阳性的受试者的数量有限，因此应谨慎解释这些分析。
[1326]
在维持研究中被随机分配至优特克单抗并于lte中进行治疗的受试者中，在第92周处于症状缓解或部分mayo缓解的受试者的比例在对针对优特克单抗的抗体呈阳性和呈阴性的受试者之间相当。例如，在q12w接受一次优特克单抗组中，与对抗体呈阴性的受试者中有85.4％(82名受试者)处于症状缓解相比，对抗体呈阳性的受试者中有80％(4名受试
者)处于症状缓解。在q8w接受一次优特克单抗组中，与对抗体呈阴性的受试者中有87.1％(88名受试者)处于部分mayo缓解相比，对抗体呈阳性的受试者中有80％(4名受试者)处于部分mayo缓解。对于部分mayo缓解观察到了类似的型式。
[1327]
功效概述
[1328]
在lte中进行治疗的随机分配受试者
[1329]
·
从第44周到第92周，q12w接受一次优特克单抗组和q8w接受一次优特克单抗组中处于症状缓解的随机分配受试者的比例和处于部分mayo缓解的比例得以持续。
[1330]-在未接受过生物制剂治疗群体、生物制剂治疗未失败群体和生物制剂治疗失败群体中类似地观察到持续的功效。
[1331]
·
在继续在lte中进行优特克单抗治疗的情况下，受试者能够在第92周不存在皮质类固醇时实现症状缓解和部分mayo缓解。
[1332]
·
继续用优特克单抗治疗使患者能够消除皮质类固醇。
[1333]
·
在从第44周到第92周继续进行优特克单抗治疗的情况下：
[1334]-在继续进行优特克单抗治疗的情况下，在维持基线处观察到的部分mayo评分的降低从第44周持续到第92周；大多数受试者实现mayo直肠出血亚分为0，mayo排便频率亚分为0或1，并且绝对排便次数≤3。
[1335]-在维持基线处观察到的crp、粪便乳铁蛋白和粪便钙卫蛋白的降低从第44周持续到第92周。
[1336]-在维持基线处观察到的健康相关的生活质量(ibdq和sf-36)的改善从第44周持续到第92周。
[1337]
·
在接受剂量调节的于lte中进行治疗的随机分配受试者中观察到剂量调节的一些受益。
[1338]
在lte中进行治疗的优特克单抗诱导延迟应答者
[1339]
·
受试者能够从第44周到第92周持续症状缓解和部分mayo缓解，在第92周实现无皮质类固醇缓解，从第44周到第92周持续炎性生物标记物的减少，以及从第44周到第92周持续健康相关的生活质量的改善
[1340]
·
在这些受试者中观察到的临床受益与针对在lte中以q8w接受一次优特克单抗治疗的随机分配受试者所观察到的临床受益类似。
[1341]
功效和药代动力学
[1342]
·
一般来讲，在每个浓度四分位数中，高比例(≥80％)的受试者处于症状缓解和部分mayo缓解。因此，在被认为从维持治疗中受益的该受试者群体中，未观察到血清优特克单抗浓度与这些功效终点之间明确的暴露-功效关系。
[1343]
功效和免疫原性
[1344]
·
在第92周处于缓解的随机分配受试者的比例在对优特克单抗抗体呈阳性的那些受试者和呈阴性的那些受试者之间相当。
[1345]
安全性结果
[1346]
维持研究中的随机分配受试者和非随机分配受试者到第44周的安全性数据先前呈现于uco3001 44w中。本报告中ae和其他安全性数据的汇总主要基于从第44周到第96周的数据。然而，还提供了从维持研究的第0周到第96周的关键安全性汇总。
[1347]
从第44周到第96周的安全性数据呈现为：
[1348]
·
所有接受治疗的受试者，即，所有在lte中进行治疗的受试者，包括随机分配受试者和非随机分配受试者，以提供对所有安全性事件的考虑。
[1349]-安慰剂sc
[1350]
ο安慰剂组中的随机分配受试者(包括直至剂量调节时的数据)
[1351]
ο安慰剂诱导应答者组中的非随机分配受试者
[1352]-q12w接受一次90mg优特克单抗sc
[1353]
οq12w接受一次优特克单抗组中的随机分配受试者(包括直至剂量调节时的数据)
[1354]-q8w接受一次90mg优特克单抗sc
[1355]
οq8w接受一次优特克单抗组中的随机分配受试者
[1356]
ο安慰剂组中接受了至q8w接受一次优特克单抗的剂量调节的随机分配受试者(包括从剂量调节开始时起的数据)
[1357]
οq12w接受一次优特克单抗组中接受了至q8w接受一次优特克单抗的剂量调节的随机分配受试者(包括从剂量调节开始时起的数据)
[1358]
ο优特克单抗诱导延迟应答者组中的非随机分配受试者
[1359]-联合优特克单抗(q12w接受一次90mg优特克单抗sc+q8w接受一次90mg优特克单抗sc)
[1360]
οq8w接受一次优特克单抗组中的随机分配受试者
[1361]
οq12w接受一次优特克单抗组中的随机分配受试者
[1362]
ο接受了至q8w接受一次优特克单抗的剂量调节的随机分配受试者(安慰剂[包括从剂量调节开始时起的数据]或q12w接受一次优特克单抗)
[1363]
ο优特克单抗诱导延迟应答者组中的非随机分配受试者(以q8w接受一次优特克单抗进行治疗)
[1364]
·
按照随机分配状态的所有接受治疗的受试者，即，所有按照随机分配状态的在lte中进行治疗的受试者：
[1365]-随机分配受试者(汇总了从第44周到第96周或直至剂量调节时的数据)：
[1366]
ο安慰剂sc
[1367]
οq12w接受一次90mg优特克单抗sc
[1368]
οq8w接受一次90mg优特克单抗sc
[1369]
ο联合优特克单抗
[1370]-非随机分配受试者：
[1371]
ο安慰剂诱导应答者
[1372]
ο优特克单抗诱导延迟应答者
[1373]
出于该报告的目的，对非随机分配受试者的数据的解释聚焦于优特克单抗诱导延迟应答者。
[1374]
所有不良事件的总结
[1375]
第44周到第96周
[1376]
所有接受治疗的受试者
[1377]
针对安慰剂组中的受试者的随访的平均持续时间(37.1周)短于q12w接受一次优
特克单抗组(44.5周)和q8w接受一次优特克单抗组(45.3周)，主要是由于保持接受安慰剂的受试者在研究不盲化时被中断；随访的持续时间在优特克单抗组中相当。为了考虑不同治疗组之间的不同随访持续时间，汇总了所有接受治疗的受试者从第44周到第96周的每百受试者年随访的关键安全性结果的发生率。
[1378]
对于ae和sae而言，与用安慰剂治疗的受试者相比，用优特克单抗治疗的受试者从第44周到第96周的每百受试者年随访的特定事件的数量大体相当(表13)。虽然与安慰剂组和q12w接受一次优特克单抗组中的受试者相比，q8w接受一次90mg优特克单抗组中的受试者的每100受试者年的感染ae在数值上较高，但是每100受试者年的严重感染事件在治疗组之间是类似的。
[1379]
随机分配安慰剂组中有一名受试者(其在lte期间接受了至q8w接受一次90mg优特克单抗的剂量调节，仅接受了1剂)在第573天由于心脏骤停事件死亡。
[1380]
表13：从第44周到第96周的每百受试者年随访的关键安全性结果的汇总；于长期延长(cnto1275uco3001)中进行治疗的受试者。
[1381]
[1382][1383][1384]
a:
包括：1)处于对优特克单抗iv诱导给药的临床应答并针对维持研究的进入被随机分配至安慰剂sc的受试者从第44周到第96周或直至剂量调节(如果受试者在长期延长期间接受了剂量调节)的数据；以及2)处于对安慰剂iv诱导给药的临床应答并针对维持研究的进入接受了安慰剂sc的受试者从第44周到第96周的数据。
[1385]
b:
包括：处于对优特克单抗iv诱导给药的临床应答并针对维持研究的进入被随机分配至q12w接受一次90mg优特克单抗sc的受试者从第44周到第96周或直至剂量调节(如果受试者在长期延长期间接受了剂量调节)的数据；
[1386]
c:
包括：1)处于对优特克单抗iv诱导给药的临床应答并针对维持研究的进入被随机分配至q8w接受一次90mg优特克单抗sc的受试者，其数据为从第44周到第96周；2)处于对优特克单抗iv诱导给药的临床应答、针对维持研究的进入被随机分配至q12w接受一次90mg优特克单抗sc、并接受了至q8w接受一次90mg优特克单抗sc的剂量调节的受试者，其数据为从剂量调节开始时起；3)在诱导研究的第8周sc施用优特克单抗后在诱导研究的第8周不处于对优特克单抗的临床应答但在诱导研究的第16周处于临床应答、并针对维持研究的进入q8w接受一次90mg优特克单抗sc的受试者，其数据为从第44周到第96周
[1387]
:d:
基于精确方法的置信区间假设观察到的事件数量遵循泊松分布。
[1388]
e:
如由研究人员评估的感染。
[1389]
历经治疗的44周的cnto1275uco3001维持研究提供了一致且明确的证据，即q12w接受一次和q8w接受一次90mg优特克单抗sc剂量方案在患有中度至重度uc的受试者中均有效，这些受试者对单次优特克单抗iv诱导剂量有应答。也就是说，优特克单抗维持治疗使临床应答和临床缓解持续，并引起无皮质类固醇的临床缓解和内窥镜愈合。
[1390]
研究lte的该部分的目标是评估用优特克单抗进行另外1年治疗在患有中度至重度活动性uc的受试者中的功效、pk、免疫原性和安全性，该受试者已经完成了44周的维持研究并进入研究lte。
[1391]
在研究lte期间，受试者接受了与他们在维持研究的第44周所接受的相同的剂量方案。研究lte中的第一次研究药剂施用发生在第48周。处于对单个iv诱导剂量的优特克单抗的临床应答并在维持研究的第0周被随机分配的受试者是进行维持研究的主要群体；这些受试者有资格进行开始于lte的第56周的剂量调节；在研究盲化之前，被随机分配至安慰剂的受试者可q8w接受一次优特克单抗，被随机分配至q12w接受一次优特克单抗的受试者可q8w接受一次优特克单抗，并且被随机分配至q8w接受一次优特克单抗的受试者进行了假剂量调节。在维持研究中没有被随机分配的受试者没有资格进行剂量调节；这些受试者包括：作为对优特克单抗iv诱导的延迟应答者并在lte期间q8w接受一次90mg优特克单抗sc的受试者，以及保持接受安慰剂的安慰剂iv诱导应答者。
[1392]
在对主要研究中的最后一名受试者完成第44周评估并完成第44周分析之前，研究盲化被维持在研究lte中。在该时间之前，受试者继续在每月访视时接受研究药剂。在研究对研究站点盲化后，接受安慰剂的受试者被终止研究参与，并且接受优特克单抗的受试者继续接受优特克单抗，并且他们的研究访视被计划为与他们的剂量方案(每8周一次或每12周一次，视他们的剂量方案而定)重合。
[1393]
在参与维持研究的523名随机分配受试者中，有399名(76.3％)受试者继续研究lte中的治疗，其中包括继续接受优特克单抗的284受试者。这包括q12w接受一次90mg优特克单抗sc的141名受试者和q8w接受一次90mg优特克单抗sc的143名受试者。在这些被随机分配、接受优特克单抗治疗的受试者中，中断率很低，其中284名受试者中有276名(97.2％)完成了到第96周的研究参与。另外，在优特克单抗延迟应答者组中在研究lte期间接受优特克单抗的所有随机分配受试者和非随机分配受试者中，388/400(95.3％)的受试者完成了到第96周的研究参与。在到第96周的研究lte期间，与联合优特克单抗组(49.1周)相比，安慰剂组的平均随访少12周(37.1周)，这主要归因于安慰剂受试者在研究不盲化时的方案指定的中断。
[1394]
总体而言，在研究lte中进行治疗的随机分配受试者和非随机分配受试者中，诱导研究的第0周的基线人口统计类似。在随机分配受试者中，受试者中的大部分是男性的，其中年龄中值为40岁，并且体重中值为71.6kg。一般来讲，在lte中进行治疗的随机分配受试者的诱导基线临床疾病特征表示患有中度至重度活动性uc的群体，并且类似于在维持研究的第0周进入的随机分配群体的疾病特征。在lte中进行治疗的随机分配受试者和非随机分配受试者在诱导研究的第0周和维持研究的第0周的uc疾病特征与进入维持研究的所有随机分配受试者和非随机分配受试者的uc疾病特征一致。在维持研究的第44周，uc疾病活动
性的量度(例如，mayo评分和ibdq评分)在被随机分配至q12w接受一次优特克单抗和q8w接受一次优特克单抗的受试者中大体相当，其中分别有46.1％和52.4％处于临床缓解，并且分别有56.7％和61.5％具有内窥镜愈合。在lte中进行治疗的非随机分配延迟应答者中，疾病活动性量度指示从优特克单抗维持疗法中受益；然而，在量度之中，相对于对单个诱导剂量的iv优特克单抗有应答并被随机分配至q8w接受一次优特克单抗的那些受试者，这些受试者的疾病活动性在维持研究的第44周往往较高，并且炎症负担伴有较低的临床缓解率(38.8％)和内窥镜愈合率(47.4％)。
[1395]
研究lte的设计的重要限制是值得注意的。首先，由研究人员选择受试者参与研究lte，因为在他们看来其可能从继续治疗中受益。该标准可能将结果的普遍性仅限于在治疗的第一年中对优特克单抗有应答和耐受的那些受试者。其次，受试者可能在lte期间的任何时间改变伴随药物以模拟现实实践。第三，没有执行安慰剂治疗组和优特克单抗治疗组之间的直接功效比较，因为进入接受安慰剂的研究lte的受试者代表作为优特克单抗诱导的长期应答者或作为真实安慰剂应答者的一组患者。重要的是，当不盲化发生而限制安慰剂治疗组和优特克单抗治疗组之间的直接比较的值时，安慰剂受试者被中断研究。因此，本文所报告的临床结果的重点在于接受优特克单抗治疗的受试者中的功效量度。应当认识到，q12w接受一次和q8w接受一次90mg优特克单抗治疗组中的每个治疗组的代表性数据的主要意图是表明这些治疗方案均随时间推移维持了缓解；当研究未被设计成在优特克单抗组之间比较时，结果是描述性的，并且应谨慎解释任何比较。此外，当考虑随机分配群体内的剂量调节的数据时，应当指出的是，剂量调节的决定是基于研究人员关于受试者的疾病活动性的临床判断；没有应用方案指定的标准(例如，基于部分mayo评分的临床闪烁)，并且一些受试者在剂量调节时处于缓解，从而限制了这些数据的可解释性。最后，出于评估这些群体中的结果与总体群体中的结果的一致性的目的，呈现了亚群中基于生物制剂治疗失败状态(即，未接受过生物制剂治疗、生物制剂治疗未失败和生物制剂治疗失败)的临床结果；然而，由于这些亚群中的样本量有限，因此也应谨慎解释这些结果。
[1396]
在上述说明中注意到的，在研究lte中继续治疗的随机分配受试者中，如症状缓解或部分mayo缓解所量度的，q12w接受一次90mg优特克单抗sc和q8w接受一次90mg优特克单抗sc在维持缓解到治疗的第二年方面是有效的。当剂量调节被认为是针对优特克单抗(而不是治疗失败)的治疗策略时，还随时间推移维持了症状缓解率或部分mayo缓解率。到第92周，在剂量调节被考虑为治疗失败的情况下，平均日常p.eq.皮质类固醇剂量的减少大体得以持续；在维持基线处正接受皮质类固醇的受试者中的大部分(93％)在第92周不接受皮质类固醇。值得注意的是，在第92周处于症状缓解的受试者中，大部分(99％)无皮质类固醇。当使用部分mayo评分量度缓解时，观察到了类似的结果。此外，维持基线处的炎症负担(即，crp以及粪便钙卫蛋白和乳铁蛋白)的减少持续历经2年的优特克单抗治疗。此外，由ibdq和sf-36量度的健康相关的生活质量在维持基线处被测量到的改善在研究lte中用继续进行的优特克单抗治疗大体得以维持。不管生物制剂治疗失败状态如何都观察到了持续的功效，包括具有生物制剂治疗失败病史的受试者，以及没有生物制剂治疗失败病史或未接受过生物制剂疗法的那些受试者。此外，对于以下受试者观察到了一些临床受益：在研究人员看来该受试者的疾病活动性恶化，并且该受试者接受了从q12w接受一次优特克单抗至q8w接受一次优特克单抗的剂量调节。
[1397]
重要的是，在作为优特克单抗iv诱导的延迟应答者的非随机分配受试者中，也观察到了指示该组受试者的优特克单抗维持治疗的持续受益的类似结果。
[1398]
以q12w接受一次或q8w接受一次90mg优特克单抗sc进行的继续维持疗法引起lte期间持续的优特克单抗暴露，其与到维持期的第44周所观察到的优特克单抗水平相当。至q8w接受一次优特克单抗的剂量调节发生在不同的访视时，因此针对没有接受剂量调节的受试者的浓度数据汇总不表示q8w接受一次优特克单抗的受试者在相应时间点处的预期浓度。在被认为已经从维持治疗中受益并于研究lte中进行治疗的随机分配受试者中，在第92周未观察到血清优特克单抗浓度与症状缓解或部分缓解之间明确的暴露-应答关系。
[1399]
总体而言，对针对优特克单抗的抗体呈阳性的受试者的比例很低，其中在诱导和维持期间接受了优特克单抗并在研究lte期间继续接受优特克单抗的400名随机分配受试者中有22名(5.5％)到第96周的任何时间对抗体呈阳性。
[1400]
在到第96周的研究lte中，对优特克单抗大体耐受良好，其中安全性特征与充分描述的总体优特克单抗安全性特征一致，并类似于维持研究的第一年中的安全性观察结果。未识别出新的安全性信号。
[1401]
在所有接受治疗的受试者中，与没有剂量效应证据的安慰剂相比，ae、sae和严重感染的每百受试者年的事件数量各自在q12w组和q8w组中以及在联合优特克单抗组中大体相当。与到第44周的发现类似，感染和侵染soc和肠胃肠胃疾病soc从第44周到第96周具有最高的ae发生率。鼻咽炎是所有治疗组中最频繁报告的感染，在安慰剂组、q12w组和q8w组中每百受试者年分别发生19.40、29.01和27.95。溃疡性结肠炎是肠胃疾病soc中最频繁报告的ae，在安慰剂组、q12w组和q8w组中每百受试者年分别报告了42.54、15.75和18.53。报告sae的受试者的数量在治疗组之间相当，其中uc在安慰剂组和联合优特克单抗组中均为具有最高发生率的sae(分别为每百受试者年5.22和1.63)。在以下受试者中报告了由于心脏骤停引起的一例死亡：该受试者在维持基线处被随机分配至安慰剂组并在研究lte期间接受了剂量调节，针对恶化uc并发cmv结肠炎接受了单个优特克单抗剂量。除了被归类为具有严重mace的该名受试者之外，还有2名受试者报告了心肌梗塞，并有1名受试者报告了视网膜静脉阻塞的非严重事件。
[1402]
严重感染是不频繁发生的事件，并且报告了该事件的受试者不超过1名。在接受优特克单抗治疗的受试者中未报告tb的病例。有两名受试者报告了被认为是机会性感染的严重感染：一例是上述cmv结肠炎，并且另一个事件是针对q8w接受一次90mg优特克单抗组中的受试者所报告的单核细胞增多性李斯特菌。
[1403]
注射部分反应率从第44周到96周保持为低，其中没有严重反应、对优特克单抗过敏或血清病样反应的报告。与到研究的第一年的结果类似，注射部分红斑是最常见的反应。本研究中没有发现针对优特克单抗的抗体的开发与注射部位反应之间存在关系。
[1404]
在研究lte中接受优特克单抗治疗的受试者中，有3名受试者报告了患有nmsc：2名受试者患有bcc(每1名受试者各自来自q12w接受一次90mg优特克单抗组和优特克单抗延迟应答者组[q8w接受一次90mg优特克单抗])，并且1名受试者患有scc和bcc(优特克单抗延迟应答者组[q8w接受一次90mg优特克单抗])。年龄、先前免疫调节剂使用和太阳暴露是混杂的因素。被随机分配至安慰剂的另外一个受试者(即，在诱导中暴露于iv优特克单抗)也报告了患有bcc。被随机分配至安慰剂的一名受试者还报告了雀斑样恶性黑素瘤。
[1405]
总体而言，q8w接受一次90mg优特克单抗的延迟诱导应答者中以及接受了至q8w接受一次90mg优特克单抗的剂量调节的那些随机分配受试者的针对优特克单抗的安全性特征与被随机分配至q8w接受一次90mg优特克单抗的受试者中所报告的一致。在任一组中均未识别出新的安全性信号。
[1406]
概括地说，在研究lte中接受了优特克单抗的患有中度至重度活动性uc的受试者的症状缓解和部分mayo缓解持续到暴露于药物的第二年。在对于大部分患者而言不存在皮质类固醇的情况下实现了缓解。临床结果受到了炎性标记物的持续减少和健康相关的生活质量结果度量的改善的支持。在治疗的第二年针对优特克单抗所观察到的安全性特征与历经第一年治疗的安全性一致，并且其中已建立的优特克单抗安全性特征没有被识别出新的安全性信号。
[1407]
结论
[1408]
·
以q12w接受一次和q8w接受一次90mg优特克单抗sc进行的治疗维持了缓解，如到治疗第二年的症状缓解或部分mayo缓解所量度的。
[1409]
·
到治疗第二年的功效维持得到疾病的炎性标记物持续减少的支持，并且持续改善与健康相关的生活质量量度。
[1410]
·
在维持治疗的第二年中没有识别出新的安全性信号。
[1411]-安全性特征与先前报告的uc治疗第一年中的安全性数据以及总体优特克单抗安全性特征一致。

技术特征：
1. 一种治疗有需要的受试者的中度至重度活动性溃疡性结肠炎（uc）的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含抗il-12/il-23p40抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含：seq id no:1的互补决定区重链1（cdrh1）氨基酸序列；seq id no:2的cdrh2氨基酸序列；以及seq id no:3的cdrh3氨基酸序列；并且所述轻链可变区包含：seq id no:4的互补决定区轻链1（cdrl1）氨基酸序列；seq id no:5的cdrl2氨基酸序列；以及seq id no:6的cdrl3氨基酸序列，其中所述抗体优选地在所述治疗的第0周以约6.0mg/kg受试者体重或每次施用130mg的剂量静脉内施用于所述受试者，优选地在所述治疗的第8周以每次施用约90mg的剂量皮下施用于所述受试者，并且所述抗体在第8周所述治疗后每8周或在第8周所述治疗后每12周以维持剂量施用，其中基于满足选自由以下项组成的组的一个或多个临床终点，所述受试者在第92周为治疗的应答者：(a) 症状缓解；(b) 部分mayo缓解；(c) mayo直肠出血亚分为0；(d) mayo排便频率亚分为0或1；(e) 平均绝对排便次数减少了至少3；(f) 皮质类固醇使用和/或剂量减少；(g) 无皮质类固醇症状缓解；(h) 无皮质类固醇部分mayo缓解；(i) 归一化粪便乳铁蛋白；(j) 粪便钙卫蛋白水平的归一化；(k) 总炎性肠病问卷（ibdq）评分自诱导基线的≥16分的改善；(l) ibdq缓解；(m) sf-36 pcs评分自诱导基线的≥5分的改善；以及(n) sf-36 mcs评分自诱导基线的≥5分的改善。2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体包含seq id no: 7的氨基酸序列的重链可变区和seq id no: 8的氨基酸序列的轻链可变区。3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体包含seq id no:10的氨基酸序列的重链和seq id no:11的氨基酸序列的轻链。4. 根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中用于静脉内施用的所述药物组合物还包含在ph 6.0下含有10mm的l-组氨酸、8.5%（w/v）的蔗糖、0.04%（w/v）的聚山梨酸酯80、0.4mg/ml的l-甲硫氨酸和20
µ
g/ml的edta二钠盐脱水物的溶液。5. 根据权利要求4所述的方法，其中用于皮下施用的所述药物组合物还包含在ph 6.0下含有6.7mm的l-组氨酸、7.6%（w/v）的蔗糖、0.004%（w/v）的聚山梨酸酯80的溶液。6.根据权利要求4所述的方法，其中所述受试者为延迟诱导应答者。7. 根据权利要求4所述的方法，其中所述受试者先前对选自由以下项组成的组的至少一种疗法治疗失败或耐受不良：抗tnf、维多珠单抗、皮质类固醇、硫唑嘌呤（aza）和6巯嘌呤（6 mp），或者所述受试者已表现出皮质类固醇依赖性。8.根据权利要求4所述的方法，其中所述受试者被识别为在第0周后持续至少92周具有
粘膜愈合。9. 一种用于治疗有需要的受试者的中度至重度活动性溃疡性结肠炎（uc）的药物组合物，所述药物组合物包含抗il-12/il-23p40抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含：seq id no:1的互补决定区重链1（cdrh1）氨基酸序列；seq id no:2的cdrh2氨基酸序列；以及seq id no:3的cdrh3氨基酸序列；并且所述轻链可变区包含：seq id no:4的互补决定区轻链1（cdrl1）氨基酸序列；seq id no:5的cdrl2氨基酸序列；以及seq id no:6的cdrl3氨基酸序列，其中基于满足选自由以下项组成的组的一个或多个临床终点所述受试者在治疗的第92周为治疗的应答者：(a) 症状缓解；(b) 部分mayo缓解；(c) mayo直肠出血亚分为0；(d) mayo排便频率亚分为0或1；(e) 平均绝对排便次数减少了至少3；(f) 皮质类固醇使用和/或剂量减少；(g) 无皮质类固醇症状缓解；(h) 无皮质类固醇部分mayo缓解；(i) 归一化粪便乳铁蛋白；(j) 粪便钙卫蛋白水平的归一化；(k) 总炎性肠病问卷（ibdq）评分自诱导基线的≥16分的改善；(l) ibdq缓解；(m) sf-36 pcs评分自诱导基线的≥5分的改善；以及(n) sf-36 mcs评分自诱导基线的≥5分的改善。10. 根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述抗体包含seq id no:7的氨基酸序列的重链可变区和seq id no:8的氨基酸序列的轻链可变区。11. 根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述抗体包含seq id no:10的氨基酸序列的重链和seq id no:11的氨基酸序列的轻链。

技术总结
本发明描述了用于通过静脉内和/或皮下施用抗IL-12/IL-23p40抗体，为对常规疗法或现有疗法应答不足或耐受不良的患者提供对溃疡性结肠炎特别是中度至重度活动性溃疡性结肠炎的临床证实安全且有效的治疗的方法和组合物。的临床证实安全且有效的治疗的方法和组合物。的临床证实安全且有效的治疗的方法和组合物。


技术研发人员：J
受保护的技术使用者：詹森生物科技公司
技术研发日：2021.02.12
技术公布日：2022/12/1