一种3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸的合成方法
技术领域
1.本发明总体地涉及化学药物的合成方法，具体地涉及一种3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸的合成方法。
背景技术：2.3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸是合成双酰胺类杀虫剂的重要农药中间体，其结构如下式i所示：
[0003][0004]
合成3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸(式i)通常如下式所示：3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸(式ii)经过氯代反应可以得到3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸(式i)。
[0005][0006]
其中3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸(式ii)是杀虫剂氯虫苯甲酰胺的中间体，其合成路线有多篇参考文献报道，如，陆昕豪等.氯虫苯甲酰胺的合成研究.山东化工,2019,48(17)，第63-64页。从3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸(式ii)制备3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸(式i)的氯代方法，如，耿丙新等.二卤代吡唑酰胺化合物的合成及应用.农药,2014,53(4)，第242-244页；还有专利cn103232431a，其公开了用磺酰氯反应。但使用磺酰氯反应，磺酰氯同时作为溶剂，反应结束后难以除去，同时容易产生副反应，生产焦油状杂质。
技术实现要素：[0007]
本发明的目的在于提供一种3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸的合成方法，其属于新型的氯代反应：将3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸经过三氯异氰尿酸氯代反应可以得到3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸。
[0008]
三氯异氰尿酸结构式下式所示。三氯异氰尿酸属于氯代异氰尿酸类化合物，是较重要的漂白剂、氯化剂和消毒剂。它与传统氯化剂(如液氯、漂白粉、漂粉精)相比，具有有效
氯含量高，贮运稳定，成型和使用方便，杀菌和漂白力高，在水中释放有效氯时间长，安全无毒等特点。三氯异氰尿酸价格便宜，广泛应用于工业循环用水、游泳池水、医院、餐具等的杀菌剂等。
[0009][0010]
三氯异氰尿酸作为氯代试剂，其氯代活性高，因为氯连接的为酰亚胺结构，n-cl键被n相连的两个羰基活化，具有很高的活性。3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸ii的吡唑环连接有吸电子钝化基团5-甲酸基，使得吡唑环缺电子，两者反应能在吡唑环的4-位经取代反应得到氯。
[0011]
本发明的合成路线如下：
[0012][0013]
本发明的技术方案是，一种3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸的合成方法，它以3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸为原料，以三氯异氰尿酸为氯代试剂进行氯代反应进行合成。
[0014]
进一步的，上述氯代反应的溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，1,2二氯乙烷，dmf，dmso，乙酸乙酯，乙酸丙脂，乙酸丁脂，乙腈中的一种或多种，优选乙酸乙酯。
[0015]
进一步的，上述氯代反应的温度为0-150℃，反应的时间为1h-24h。
[0016]
进一步的，上述氯代反应的温度为所使用溶剂的回流温度，当使用乙酸丁脂为溶剂时，氯代反应的回流温度为77℃。
[0017]
进一步的，上述3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸与三氯异氰尿酸的物质的量比范围为1：(0.34-0.50)。
[0018]
本发明方法具体包括以下步骤：
[0019]
s1、在容器中依次加入3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸、溶剂，搅拌均匀，加入三氯异氰尿酸，加热开始回流；
[0020]
s2、回流预定时间后，用hplc液相色谱检测反应，根据hplc液相色谱结果判定是否停止反应；
[0021]
s3、停止反应后，旋蒸除去溶剂，得黄白色固体；
[0022]
s4、向黄白色固体中加入水，在水浴中加热搅拌后趁热抽滤；
[0023]
s5、重复步骤s4次数2-3次，得到白色固体滤饼，烘干得到白色固体，即为3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸。
[0024]
进一步的，上述步骤s2中：预定回流时间不低于4个小时；所述根据hplc液相色谱结果判定是否停止反应的条件是：容器中原料3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸的含量低于初始量的2％；所述步骤s4的水浴温度为55-65℃，加热搅拌的时间为1-2小时。
[0025]
本发明相比现有技术的先进性在于：
[0026]
(1)使用的氯代试剂三氯异氰尿酸，氯代活性高，且安全环保，工艺绿色。
[0027]
(2)工艺简单，收率高，成本低，适合规模化工业生产。
具体实施方式
[0028]
为了使本领域技术人员更好地理解本发明，下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
[0029]
实施例1
[0030]
一种3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸的合成方法，其以三氯异氰尿酸作为氯代试剂进行反应，具体包括以下操作：
[0031]
在1000ml三口瓶中依次加入171.17g(0.566mol)的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸，乙酸乙酯588g，搅拌均匀。加入三氯异氰尿酸51.84g(0.216mol)。加热77℃，体系开始回流。回流过程中，取样，用hplc液相色谱检测反应。反应4小时后，根据hplc液相色谱结果，3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸仅剩下1.3％尚未反应，98.7％的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸转化为3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸，没有其他杂质出现。停止反应。旋蒸除去乙酸乙酯溶剂。得黄白色固体。向固体中加入水800ml，在60℃水浴中加热搅拌1.5小时后趁热抽滤。重复加入800ml水，60℃水浴中加热搅拌1.5小时后趁热抽滤2次。得到白色固体滤饼，烘干得到白色固体3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸，173.4g，产率91％。
[0032]
【3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸谱图鉴定：
[0033]
(1hnmr,dmsod6,400mhz)8.57(1h,dd,j1＝4hz,j2＝1hz),8.27(1h,dd,j1＝8hz,j2＝1hz),7.69(1h,dd,j1＝8hz,j2＝4hz)；
[0034]
(
13
cnmr,dmsod6,400mhz)158.06,148.57,147.93,140.21,133.58,129.06,128.32,127.78,116.12
[0035]
液相色谱质谱联用lc-ms,[m+h]+,m/z(阳离子电离),338；理论值平均分子量337】
[0036]
实施例2
[0037]
在1000ml三口瓶中依次加入171.17g(0.566mol)的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸，乙酸乙酯628g，搅拌均匀。加入三氯异氰尿酸67.9g(0.283mol)。加热77℃，体系开始回流。回流过程中，取样，用hplc液相色谱检测反应。反应4小时后，根据hplc液相色谱结果，3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸仅剩下1％尚未反应，99％的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸转化为3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸，没有其他杂质出现。停止反应。旋蒸除去乙酸乙酯溶剂。得黄白色固体。向固体中加入水1000ml，在60℃水浴中加热搅拌1.5小时后趁热抽滤。重复加入1000ml水，60℃水浴中加热搅拌1.5小时后趁热抽滤2次。得到白色固体滤饼，烘干得到白色固体3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸，177.2g，产率93％。
[0038]
为了证明本发明的效果，选用本领域的常用的氯代试剂如二氯海因(1,3-二氯-5,
5-二甲基乙内酰脲，其结构如下式所示)、磺酰氯，并以将3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸作为原料，在与实施例1相同的条件下进行本发明产物的制备，具体见对比例1和对比例2。
[0039][0040]
对比例1
[0041]
一种3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸的合成方法，其以二氯海因为氯化试剂，具体包括以下步骤：
[0042]
在250ml单口烧瓶中依次加入10.50g，(0.0347mol)3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸，50g乙酸乙酯，4.26g，(0.21mol)二氯海因(1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲)，加热回流反应。反应24小时，hplc检测反应。发现仅有42％的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸转化为3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸。反应不完全。补加4.26g(0.21mol)二氯海因(1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲)，继续加热回流反应，反应4小时，仅有3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸起始量的64％转化为3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸，反应不完全。
[0043]
可见通用氯代试剂二氯海因(1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲)反应活性较三氯异氰尿酸差，不能完全氯代3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸(式ii)转化为3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸。
[0044]
对比例2
[0045]
一种3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸的合成方法，其磺酰氯为氯化试剂，具体包括以下步骤：
[0046]
向250ml单口烧瓶中加入20g(0.066mol)3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸和200ml乙腈，搅拌下滴入30.1g(0.21mol)磺酰氯，回流反应，反应24小时，hplc检测反应，起始物3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸消失。发现3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸起始量的52％转化为3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰氯(如下式所示)，反应不完全。且有大量未知杂质生成。旋蒸除去溶剂和磺酰氯，得到油状液体。
[0047]
油状液体产物倒入400ml水中，室温搅拌10小时，分解得到棕色固体，抽滤得到棕色固体11克，内含有3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸(纯度约为65％)，难以纯化。
[0048]
[0049]
以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例子的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。
技术特征：1.一种3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸的合成方法，其特征在于，它以3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸为原料，以三氯异氰尿酸为氯代试剂进行氯代反应进行合成。2.如权利要求1所述的3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸的合成方法，其特征在于，所述氯代反应的溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，1,2二氯乙烷，dmf，dmso，乙酸乙酯，乙酸丙脂，乙酸丁脂，乙腈中的一种或多种。3.如权利要求1或2所述的3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸的合成方法，其特征在于，所述氯代反应的溶剂为乙酸乙酯。4.如权利要求1所述的3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸的合成方法，其特征在于，所述氯代反应的温度为0-150℃，反应的时间为1h-24h。5.如权利要求1或4所述的3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸的合成方法，其特征在于，所述氯代反应的温度为所使用溶剂的回流温度。6.如权利要求3所述的3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸的合成方法，其特征在于，所述氯代反应温度为77℃。7.如权利要求1所述的3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸的合成方法，其特征在于，3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸与三氯异氰尿酸的物质的量比范围为1：(0.34-0.50)。8.如权利要求1所述的3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：s1、在容器中依次加入3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸、溶剂，搅拌均匀，加入三氯异氰尿酸，加热开始回流；s2、回流预定时间后，用hplc液相色谱检测反应，根据hplc液相色谱结果判定是否停止反应；s3、停止反应后，旋蒸除去溶剂，得黄白色固体；s4、向黄白色固体中加入水，在水浴中加热搅拌后趁热抽滤；s5、重复步骤s4次数2-3次，得到白色固体滤饼，烘干得到白色固体，即为3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸。9.如权利要求8所述的3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸的合成方法，其特征在于，所述步骤s2中：预定回流时间不低于4个小时；所述根据hplc液相色谱结果判定是否停止反应的条件是：容器中原料3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸的含量低于初始量的2％。10.如权利要求8所述的3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸的合成方法，其特征在于，所述步骤s4的水浴温度为55-65℃，加热搅拌的时间为1-2小时。
技术总结本申请提供了一种3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成方法，包括以下步骤：S1、在三口瓶中依次加入3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸、溶剂，搅拌均匀，加入三氯异氰尿酸，加热开始回流；S2、回流预定时间后，用HPLC液相色谱检测反应，根据HPLC液相色谱结果判定是否停止反应；S3、停止反应后，旋蒸除去溶剂，得黄白色固体；S4、向固体中加入水，在水浴中加热搅拌后趁热抽滤；S5、重复步骤S4次数2-3次，得到白色固体滤饼，烘干得到白色固体，即为3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸。本发明原料安全环保，工艺绿色、简单，收率高，成本低，适合规模化工业生产。适合规模化工业生产。
技术研发人员：邓方坤 胡居吾 危云云 翁雅青 胡秀筠
受保护的技术使用者：宜春新龙智慧高科有限公司
技术研发日：2022.08.05
技术公布日：2022/12/1
