二氟碘甲烷化合物和方法
1.以引用方式并入优先权申请
2.本技术要求于2020年2月21日提交的美国临时申请序列号62/979,962的优先权，其据此全文以引用方式并入本文。
背景技术：3.技术领域
4.本技术涉及用于制备二氟碘甲烷和1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷的方法。
[0005]
背景技术
[0006]
化合物二氟碘甲烷(cf2hi或chf2i)已知作为可用作制冷剂、溶剂、发泡剂和推进剂的组合物中的成分。参见例如美国专利号7,083,742。传统上，其通过使二氟卡宾前体与碘化钾以cao,p.等人，j.chem.soc.,chem.commun.1994,737-738中公开的方式反应来制备。二氟碘甲烷也可用作有机合成中的化学试剂。例如，pct公开号wo 2019/139907公开了一种使用具有改进的后处理的传统方法制备cf2hi于戊烷中的0.15m溶液的方法，然后使该溶液与三环[1.1.1.0
1,3
]戊烷(也称为[1.1.1]螺桨烷)反应以产生1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷。期望用于制备cf2hi的改进方法，以及用于制备1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷的改进方法。
技术实现要素：[0007]
现已发现，使用2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸制备二氟碘甲烷的传统方法有不一致的产率，并且使用乙腈作为溶剂可能对下游反应有害。在更大规模上，传统方法需要冗长的后处理以除去乙腈，产生相对稀释的溶液形式的二氟碘甲烷，这使进一步的反应复杂化。尽管在wo 2019/139907中公开的传统方法的改进版本代表了本领域的进步，但在实践中，所产生的相对稀释的cf2hi溶液仍使反应放大变得复杂。使用氯二氟乙酸的替代性传统方法涉及使用化学计量的碘化铜(i)(cui)，由于安全性、效率和废物管理，其在大规模上是不期望的。此外，据报道，当根据替代性传统方法尝试氯二氟乙酸的脱羧时，仅获得痕量的期望产物。参见monfette,s.等人，“continuous process for preparing the difluoromethylating reagent[(dmpu)2zn(cf2h)2]and improved synthesis of the ichf
2 precursor”，org.process res.dev.,2020,24,6,1077
–
1083。
[0008]
现在已经开发了改进的方法来解决这些和其他先前未认识到的和/或未认可的问题。各种实施方案提供一种制备二氟碘甲烷(chf2i)的方法，该方法包括在选择的反应条件下使碘化物盐与氯二氟乙酸反应以产生二氟碘甲烷，其中反应条件包括：
[0009]
有效量的反应溶剂；
[0010]
有效量的分散在反应溶剂中的碘化物盐；和
[0011]
有效量的分散在反应溶剂中的无机碱。
[0012]
在一个实施方案中，至少约50体积％的反应溶剂为环丁砜。在一个实施方案中，碘化物盐包括碘化钠(nai)和碘化钾(ki)中的一种或两种。在一个实施方案中，反应条件包括
在约40℃至约260℃范围内的反应温度。
[0013]
各种实施方案提供一种制备二氟碘甲烷(chf2i)的方法，该方法包括在选择的反应条件下使碘化物盐与氯二氟乙酸反应以产生二氟碘甲烷，其中反应条件包括：
[0014]
有效量的反应溶剂，其中至少约50体积％的反应溶剂为环丁砜；
[0015]
有效量的分散在反应溶剂中的碘化物盐，其中碘化物盐包括碘化钠(nai)和碘化钾(ki)中的一种或多种；
[0016]
有效量的分散在反应溶剂中的无机碱；和
[0017]
在约40℃至约260℃范围内的反应温度。
[0018]
另一个实施方案提供了一种用于制备1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷的方法，该方法包括在选择的反应条件下将二氟碘甲烷与[1.1.1]螺桨烷混合以产生1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷。在一个实施方案中，该方法包括在选择的反应条件下将未稀释的(纯)二氟碘甲烷与[1.1.1]螺桨烷混合以产生1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷。在另一个实施方案中，该方法包括在选择的反应条件下将二氟碘甲烷溶液与[1.1.1]螺桨烷混合以产生1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷。在一个实施方案中，二氟碘甲烷溶液中二氟碘甲烷的浓度在约0.1m至10m的范围内。在一个实施方案中，二氟碘甲烷溶液中二氟碘甲烷的浓度为至少约0.25m。
[0019]
以下更详细地描述这些实施方案和其他实施方案。
附图说明
[0020]
图1示出了用于制备二氟碘甲烷的反应器配置的实施方案。
具体实施方式
[0021]
定义
[0022]
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开全文均以引用方式并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的定义为准。
[0023]
本技术中尤其是所附权利要求书中所用的术语和短语及其变型，除非另有明确说明，否则应理解为开放式的而非限制性的。对于前述示例，术语“包括”应被理解为“包括但不受限制”、“包括但不限于”等；如本文所用，术语
‘
包括’与
‘
包含’、
‘
含有’或
‘
被表征为’同义且是包容性的或开放式的，并且不排除附加的未列出的元素或方法步骤；术语
‘
具有’应解释为
‘
至少具有’；术语
‘
包含’应解释为
‘
包含但不限于’；术语
‘
示例’用于提供所讨论的项目的示例性实例，而不是其详尽的或限制性的列表；以及术语如
‘
优选地’、
‘
优选’、
‘
期望’和
‘
期望的’和类似语义的词语的使用不应被理解为暗指某些特征对于结构或功能是关键性的、必需的或甚至是重要的，而是仅旨在突出可用于或可不用于特定实施方案中的替代或附加的特征。此外，术语“包括”应被解释为与短语“至少具有”或“至少包含”同义。当用于方法的上下文中时，术语“包括”意指该方法至少包含所述的步骤，但可包含附加的步骤。当用于化合物、组合物或装置的上下文中时，术语“包括”意指化合物、组合物或装置至少包含所述的特征或组分，但也可包含附加的特征或组分。除非上下文中另外指明(例如在权利
要求中)，否则用连词
‘
和’连接的一组项目不应被理解为要求这些项目中的每一项均存在于分组中，而是应被理解为
‘
和/或’。除非上下文中另外指明，否则用连词
‘
或’连接的一组项目不应被理解为要求这组项目之间的互斥性，而是应被理解为
‘
和/或’。对于所提供的范围值，应当理解，上限和下限以及范围的上限和下限之间的每个居间值均涵盖在实施方案内。
[0024]
对于本文中使用的基本上任何复数和/或单数术语，本领域技术人员可从复数转换成单数和/或从单数转换成复数，只要适合于上下文和/或应用即可。为清楚起见，可在本文中明确地表述各种单数/复数置换。不定冠词“一”或“一个”不排除多个。在相互不同的从属权利要求中提及某些措施的这一事实并不指示这些措施的组合不能被用于使得优点更加突出。权利要求书中的任何附图标记不应被理解为限制其范围。
[0025]
应当理解，在本文所公开的化合物具有未满价化合价的情况下，用氢或其同位素(例如，氢-1(氕)和氢-2(氘))来补满。
[0026]
应当理解，本文所述的化合物可同位素标记。用同位素诸如氘取代可得到因代谢稳定性提高而得到的某些治疗优势，诸如例如，体内半衰期增大或者剂量需求降低。如在化合物结构中表示的每种化学元素可包含所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可明确地公开或理解氢原子存在于化合物中。在化合物的可能存在氢原子的任何位置处，氢原子可为氢的任何同位素，包含但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文中另有明确规定，否则本文提及的化合物涵盖所有可能的同位素形式。
[0027]
制备二氟碘甲烷的方法
[0028]
各种实施方案提供一种制备二氟碘甲烷(chf2i)的方法，该方法包括在选择的反应条件下使碘化物盐与氯二氟乙酸反应以产生二氟碘甲烷。反应条件包括有效量的反应溶剂；有效量的分散在反应溶剂中的碘化物盐；和有效量的分散在反应溶剂中的无机碱。在各种实施方案中，反应条件还包括能有效进行反应的反应温度。
[0029]
在各种实施方案中，该方法中使用的反应溶剂主要为环丁砜。例如，在一个实施方案中，至少约50体积％的反应溶剂为环丁砜。在其他实施方案中，至少约80体积％、至少约95体积％或至少约99体积％的反应溶剂为环丁砜。环丁砜可以期望的高纯度，例如约99％纯从各种商业来源获得。当反应溶剂是含有环丁砜的混合物时，混合物的剩余部分可包含各种溶剂诸如dmf、乙腈(mecn)或水中的一种或多种。在一个实施方案中，反应溶剂包含小于5体积％的mecn。含环丁砜的反应溶剂的有效量可用于促进反应的进程，并且可通过由本文提供的指导(包括下文所述的工作实施例)获知的常规实验来确定。
[0030]
在各种实施方案中，分散在反应溶剂中的碘化物盐包括碘化钠(nai)和碘化钾(ki)中的一种或多种。在一些实施方案中，碘化物盐为碘化钠。在其他实施方案中，碘化物盐为碘化钾。分散在反应溶剂中的碘化物盐的有效量通常被选择为基于氯二氟乙酸的摩尔过量。例如，在一个实施方案中，碘化物盐的有效量小于基于氯二氟乙酸的2倍摩尔过量。在另一个实施方案中，碘化物盐的有效量小于基于氯二氟乙酸的1.5倍摩尔过量。因此，在各种实施方案中，基于氯二氟乙酸，碘化物盐的有效量大于1摩尔过量并且小于1.5倍摩尔过量或小于2倍摩尔过量。碘化物盐的有效量可通过由本文提供的指导(包括下文所述的工作实施例)获知的常规实验来确定。
[0031]
在一个实施方案中，减少或避免使用化学计量的碘化铜(i)。当大规模实践时，由
于安全性、效率和/或废物管理考虑，使用化学计量的过渡金属碘化物盐可能是不期望的。令人惊讶地，现在已经确定了使过渡金属碘化物盐的这种使用最小化或使过渡金属碘化物盐的这种使用变得不必要的反应条件。例如，在各种实施方案中，分散在反应溶剂中的碘化物盐包括碘化铜(i)(cui)，其量小于10重量％、小于9重量％、小于8重量％、小于7重量％、小于6重量％、小于5重量％、小于4重量％、小于3重量％、小于2重量％、小于1重量％或小于0.5重量％。此类碘化物盐的有效量的选择可通过由本文提供的指导(包括下文所述的工作实施例)获知的常规实验来确定。
[0032]
在各种实施方案中，反应条件包括有效量的分散在反应溶剂中的无机碱。在一个实施方案中，无机碱包括钾阳离子和碳酸根或磷酸根阴离子。例如，在各种实施方案中，无机碱包括碳酸钾(k2co3)、碳酸氢钾(khco3)、磷酸二氢钾(kh2po4)、磷酸氢二钾(k2hpo4)和磷酸三钾(k3po4)中的一种或多种，和/或前述中任一种的水合盐。在其他实施方案中，无机碱包括钠阳离子和碳酸根或磷酸根阴离子。例如，在各种实施方案中，无机碱包括碳酸钠(na2co3)、碳酸氢钠(nahco3)、磷酸二氢钠(nah2po4)、磷酸氢二钠(na2hpo4)和磷酸三钠(na3po4)中的一种或多种，和/或前述中任一种的水合盐。在一个实施方案中，无机碱包括碳酸钾(k2co3)、磷酸氢二钠(na2hpo4)或它们的混合物，和/或前述中任一种的水合盐。通常基于氯二氟乙酸的量来选择分散在反应溶剂中的无机碱的有效量。例如，在一个实施方案中，无机碱的有效量是能有效与至少约95摩尔％的氯二氟乙酸反应的量。在另一个实施方案中，无机碱的有效量是能有效与至少约110摩尔％的氯二氟乙酸反应的量。本领域技术人员将理解，各种无机碱的当量重量通常不相同。因此，例如，因为化合价不同，能有效与至少约95摩尔％的氯二氟乙酸反应的na2hpo4的摩尔数大于k3po4的摩尔数。
[0033]
在各种实施方案中，反应条件包括能有效促进反应的进程的反应温度。如本文所用，反应温度是指反应容器内含有的反应混合物的温度，例如，如通过与反应混合物可操作地接触的温度探针所测量。如上所述，反应混合物通常包含氯二氟乙酸、有效量的反应溶剂；有效量的分散在反应溶剂中的碘化物盐；和有效量的分散在反应溶剂中的无机碱。可使用各种反应温度，诸如约40℃或更高、约50℃或更高、约75℃或更高、约100℃或更高、约260℃或更低、约200℃或更低、约175℃或更低、约150℃或更低，或由任何两个前述温度作为端点限定的任何范围。例如，在各种实施方案中，反应条件包括在约40℃至约260℃、约50℃至约200℃、约75℃至约175℃或约100℃至约150℃范围内的反应温度。
[0034]
在各种实施方案中，反应条件(包括氯二氟乙酸的量、反应溶剂的量和类型、碘化物盐(或其水合盐)和/或反应温度)彼此组合选择以促进产生二氟碘甲烷的反应过程的进程。在各种实施方案中，该方法以相对大的规模，诸如以每批次100g或更多、1kg或更多、2kg或更多或者5kg或更多的量产生二氟碘甲烷的规模进行。反应时间通常较短，并且取决于本领域技术人员已知的典型考虑因素，诸如反应器体积、温度、热传递和将反应物添加到反应混合物中的速率。用于特定批次的适当反应条件的选择可通过由本文提供的指导(包括下文所述的工作实施例)获知的常规实验来确定。例如，在一个实施方案中，至少约95体积％的反应溶剂为环丁砜；碘化物盐包括碘化钠；无机碱包括碳酸钾、磷酸氢二钠或它们的混合物，或前述中任一种的水合盐；并且反应温度在约100℃至约150℃的范围内。
[0035]
在各种实施方案中，通过该方法产生的二氟碘甲烷以浓度为至少约0.25m、至少约0.5m、至少约0.75m或至少约1.0m的二氟碘甲烷溶液的形式获得。通过该方法产生的二氟碘
甲烷也可以基本上纯的状态，例如至少约98％纯或至少约99％纯作为纯液体被分离。此类未稀释的二氟碘甲烷组合物和二氟碘甲烷溶液可用于制备许多有用的产物，诸如如下所述的1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷。
[0036]
制备1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷的方法
[0037]
各种实施方案提供一种制备1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷的方法，该方法包括在选择的反应条件下将二氟碘甲烷与[1.1.1]螺桨烷混合以产生1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷。
[0038]
该方法中使用的二氟碘甲烷可以是未稀释的(纯)二氟碘甲烷或如本文别处所述的二氟碘甲烷溶液，或通过另一种方法诸如上文所述的传统方法或其变体制备的二氟碘甲烷组合物。在一个实施方案中，二氟碘甲烷是未稀释的。如下文实施例12中所示，过量乙腈的存在可能不期望地降低1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷的产率。在各种实施方案中，二氟碘甲烷溶液中乙腈的量小于10重量％、小于9重量％、小于8重量％、小于7重量％、小于6重量％、小于5重量％、小于4重量％、小于3重量％、小于2重量％、小于1重量％或小于0.5重量％。在使用二氟碘甲烷溶液的另一个实施方案中，二氟碘甲烷溶液中二氟碘甲烷的浓度为至少约0.25m。在另一个实施方案中，二氟碘甲烷溶液中二氟碘甲烷的浓度在约0.1m至约10m的范围内。在一个实施方案中，在如本文所述的第一反应条件下制备二氟碘甲烷的方法还包括在选择的第二反应条件下使二氟碘甲烷与[1.1.1]螺桨烷反应以产生1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷。在各种实施方案中，第二反应条件包括将二氟碘甲烷溶液与[1.1.1]螺桨烷混合，其中二氟碘甲烷溶液中二氟碘甲烷的浓度为至少约0.25m、至少约0.5m或至少约1.0m。
[0039]
该方法中使用的[1.1.1]螺桨烷可从各种来源获得或如本文所述制备。例如，在一个实施方案中，[1.1.1]螺桨烷是1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷与固体镁之间的反应的反应产物。在另一个实施方案中，[1.1.1]螺桨烷是1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷与甲基锂(meli)之间的反应的反应产物。在另一个实施方案中，[1.1.1]螺桨烷是1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷与苯基锂(phli)之间的反应的反应产物。
[0040]
在一个实施方案中，用于制备1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷的方法中的二氟碘甲烷是未稀释的，并且[1.1.1]螺桨烷是1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷与甲基锂或苯基锂之间的反应的反应产物。在一个实施方案中，未稀释的二氟碘甲烷通过如本文所述的方法制备。
[0041]
在一个实施方案中，用于制备1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷的方法中的二氟碘甲烷是未稀释的，并且[1.1.1]螺桨烷是1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷与镁之间的反应的反应产物。在一个实施方案中，未稀释的二氟碘甲烷通过如本文所述的方法制备。
[0042]
在一个实施方案中，用于制备1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷的方法中的二氟碘甲烷是浓度为至少约0.25m(诸如至少约0.5m或至少约1.0m)的二氟碘甲烷溶液，并且[1.1.1]螺桨烷是1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷与甲基锂或苯基锂之间的反应的反应产物。在一个实施方案中，浓度为至少约0.25m(诸如至少约0.5m或至少约1.0m)的二氟碘甲烷溶液通过如本文所述的方法制备。
[0043]
在一个实施方案中，用于制备1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷的方法中的二氟碘甲烷是浓度为至少约0.25m(诸如至少约0.5m或至少约1.0m)的二氟碘甲烷溶液，并且
[1.1.1]螺桨烷是1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷与镁之间的反应的反应产物。在一个实施方案中，浓度为至少约0.25m(诸如至少约0.5m或至少约1.0m)的二氟碘甲烷溶液通过如本文所述的方法制备。
[0044]
在各种实施方案中，在制备1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷的方法中使用的反应条件与用于制备该方法中使用的二氟碘甲烷的反应条件组合选择。在各种实施方案中，单个方法中的一者或两者以相对大的规模，诸如以每批次100g或更多、1kg或更多、2kg或更多或者5kg或更多的量产生(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷的规模进行。在一些实施方案中，二氟碘甲烷作为如本文所述的反应的产物方便地获得，并且因此chf2i可以是未稀释的或呈chf2i于非极性或极性非质子溶剂(诸如如本文别处所述的庚烷或含mtbe的溶剂)中的溶液的形式。在某些实施方案中，溶液可在至少约0.25m(诸如至少约0.5m或至少约1.0m)的chf2i浓度下制备。还可通过将非极性或极性非质子溶剂与未稀释的chf2i或与更高浓度的chf2i溶液混合来获得chf2i的浓溶液。合适的非极性溶剂包括烷烃，诸如庚烷，并且合适的极性非质子溶剂包括甲基叔丁基醚(mtbe)、二乙氧基甲烷(dem)和四氢呋喃(thf)。在一些实施方案中，此类相对高浓度的chf2i溶液可直接用于与[1.1.1]螺桨烷的后续反应中以产生(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷。二氟碘甲烷和[1.1.1]螺桨烷的反应的反应时间通常较短，并且此类反应可通过在低反应温度(诸如约35℃或更低)处混合来进行。特定的反应条件取决于如本公开所获知的本领域技术人员已知的典型考虑因素，诸如反应器体积、温度、热传递以及将二氟碘甲烷和[1.1.1]螺桨烷混合的速率。用于特定批次的适当反应条件的选择可通过由本文提供的指导(包括下文所述的工作实施例)获知的常规实验来确定。
[0045]
实施例
[0046]
在以下示例中更详细地公开了附加的实施方案，其不旨在以任何方式限制权利要求的范围。
[0047]
实施例1
[0048]
二氟碘甲烷的制备
[0049][0050]
将nai(54.0g，360mmol)和k2co3(24.9g，180mmol)添加到有大搅拌棒的500ml三颈烧瓶中。如图1中通过反应器系统100的实施方案所示，三颈烧瓶5在烧瓶的左孔口15中配备有热电偶10。中间孔口20有50ml加料漏斗25，并且右孔口30具有蒸馏设备35，该蒸馏设备带有冷却至-78℃的配衡的接收烧瓶40。蒸馏设备35上的真空孔口45连接到起泡器50。加料漏斗25具有连接到顶部的闭合的三通旋塞阀55，其允许用来自n2源60的n2冲洗系统100，并且然后在反应期间闭合，其中唯一的出口通过接收烧瓶40和起泡器50。
[0051]
将环丁砜(136ml，3.5体积)添加到烧瓶中，并且将所得盐混合物加热至150℃(浴温)，其中内部(反应)温度为135℃。搅拌浆液，同时通过加料漏斗滴加氯二氟乙酸(39.1g，300mmol)，其中总添加时间为120分钟。当添加酸时，气体从第一次添加连续逸出，直到由通过起泡器的co2流所指示的最终量。将所得芥末黄浆液在132℃的内部(反应)温度处再搅拌一小时。
[0052]
然后将反应冷却至100℃的温度，并且将39ml mtbe(1体积)添加到加料漏斗中，并且然后在15分钟内滴加到烧瓶中，将剩余的气相产物运送到接收烧瓶中以提供二氟碘甲烷(chf2i)作为mtbe溶液。(此时，可在添加溶剂之前蒸馏大部分产物(》95％))。在完成mtbe的添加后，继续蒸馏5分钟。将反应烧瓶从热源上移除，并且使接收烧瓶升温至0℃，这允许chf2cl(次要副产物)从接收烧瓶中蒸馏出并通过起泡器逸出至干冰-丙酮捕集器。澄清无色的chf2i-mtbe溶液具有62.71g的重量和1.25g/ml的密度。1h和
19
f nmr光谱指示该溶液为3.96m的chf2i溶液(198.9mmol，66％产率)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.67(t,j＝56.0hz,1h)；
19
f nmr(cdcl3,376mhz)δ-67.3。
[0053]
实施例2
[0054]
二氟碘甲烷的制备
[0055][0056]
将nai(34g，227mmol)和na2hpo4(24.9g，94mmol)添加到有大搅拌棒的250ml三颈烧瓶中。如图1所示，烧瓶在该烧瓶的左孔口中配备有热电偶。中间孔口有50ml加料漏斗，并且右孔口具有蒸馏冷凝器和冷却至-78℃的配衡的接收烧瓶。蒸馏设备上的真空孔口连接到起泡器以监测流速。加料漏斗具有闭合的三通旋塞阀，该三通旋塞阀具有连接到顶部的n2球囊，这允许用n2冲洗系统，并且然后在反应期间闭合，其中唯一的出口通过接收烧瓶和起泡器。
[0057]
将环丁砜(64ml，4体积)添加到烧瓶中，并且将所得混合物加热至140℃(浴温)，其中内部(反应)温度为120℃。搅拌浆液，同时在60分钟内从加料漏斗滴加氯二氟乙酸(24.6g，189mmol)。当添加酸时，气体从第一次添加连续逸出，直到由通过起泡器的co2流所指示的最终量。将所得芥末黄浆液再搅拌30分钟，并且在没有看到气体从起泡器中逸出至少10分钟后，从热源上移除。此时，打开连接到n2球囊的三通旋塞阀，以允许温和的n2流将任何产物通过装置推入接收烧瓶中。
[0058]
使接收烧瓶升温至0℃并且获得作为澄清无色液体的chf2i(25.6g，76％产率)。
[0059]
实施例3
[0060]
二氟碘甲烷的制备
[0061]
使用na2hpo4作为碱的更大规模实施例(500g氯二氟乙酸的投入)：将nai(689g，4.60mol)和na2hpo4(272g，1.92mol)添加到有大搅拌棒的3l三颈烧瓶中。烧瓶的左孔口配备有温度计，右孔口配备有含有氯二氟乙酸(500g，3.83mol)的500ml加料漏斗，并且中间右孔口具有蒸馏设备和冷却至-60℃的配衡的接收烧瓶。蒸馏设备上的真空孔口连接到起泡器以监测流速。加料漏斗具有闭合的三通旋塞阀，该三通旋塞阀具有连接到顶部的n2管线，这允许用n2冲洗系统，并且然后在反应期间闭合，其中唯一的出口通过接收烧瓶和起泡器。将环丁砜(1300ml)添加到烧瓶中，并且将所得混合物加热至145℃(浴温)，其中内部温度为130℃至135℃。在2小时内从加料漏斗滴加氯二氟乙酸。将反应物再搅拌2小时，并且然后在没有看到气体从起泡器中逸出10分钟后冷却。此时，打开连接到n2管线的三通旋塞阀，以允许温和的n2流将任何剩余的产物经30分钟通过装置推入接收烧瓶中。使接收烧瓶升温至0℃并且获得作为澄清无色液体的chf2i(520g，76％产率)。
[0062]
实施例4c(比较)
[0063]
二氟碘甲烷的制备
[0064]
使用传统方法的改进版本(参见cao,p.等人，j.chem.soc.,chem.commun.1994,737-738)如下制备chf2i：向用氮气惰性气氛吹扫并保持的100l反应器中放入mecn(20l，4.0v)和ki(9.32kg，2.0当量)。将混合物搅拌并加热以达到38℃
±
2℃的内部温度。将温度保持在40℃
±
5℃处，并且在搅拌下滴加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(5.0kg，1.0当量)，将内部温度保持在40℃
±
5℃处。添加后，将反应物在40℃
±
5℃处搅拌。通过1h-nmr和
19
f-nmr监测反应进程。完成后，将反应冷却至-5℃
±
5℃，并且然后将反应混合物用冰水(5v)和庚烷(6v)稀释，同时搅拌10分钟。分离有机相，并且用庚烷(2v)萃取水相。将合并的有机相用饱和nahco3水溶液(5v
×
2)、冷水(5v
×
2)洗涤。通过1h-nmr监测有机相，以确认mecn被除去。将有机相用na2so4(0.6重量％)干燥，并且然后在0℃
±
5℃处搅拌30分钟，在这之后停止搅拌并且使干燥剂沉降。然后通过蠕动泵在-5℃
±
5℃处在黑暗中将所得chf2i溶液转移到单独的100l反应器中，其中na2so4保留在原始反应器中。使用3,4,5-三氯吡啶作为内标，通过qnmr计算二氟碘甲烷(chf2i)的量。获得作为0.205m的庚烷溶液的chf2i(40l，29％产率)。
[0065]
该实施例证明了从传统方法和变体中除去乙腈所需的冗长的后处理，并得到相对稀释的chf2i溶液(小于0.25m)。
[0066]
实施例5
[0067]
[1.1.1]螺桨烷的制备(过程a)
[0068][0069]
向3颈1l圆底烧瓶中装入甲基锂(3.1m于dem中(0.807mol，260.6ml))，并冷却至-50℃。然后在1小时内通过套管转移滴加1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷(109g，0.367mol)于dem(218ml)中的溶液。在添加1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷后，将异质混合物在-50℃浴中搅拌1小时，然后缓慢升温至-30℃。将反应物再搅拌30分钟，此时用0℃冰浴替代干冰浴。1小时后，将反应烧瓶置于设定在30℃处的水浴中并连接到蒸馏设备，其中馏出物接收烧瓶浸入-50℃浴中。[1.1.1]螺桨烷通过真空蒸馏(～100毫巴)分离，并且作为4.7重量％的dem溶液(423g，19.9g的[1.1.1]螺桨烷，89％产率)获得。将[1.1.1]螺桨烷溶液储存在氮气下并直接用于下一步骤。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ1.93(s,6h)。
[0070]
实施例6
[0071]
[1.1.1]螺桨烷的制备(过程b)
[0072][0073]
将镁屑(7.29g，300mmol)添加到有搅拌棒的烘箱干燥的500ml单颈烧瓶中。烧瓶配有橡胶隔片，该橡胶隔片具有穿透它的数字热电偶，使得热电偶的尖端在烧瓶的底部处。将烧瓶抽空并在仍然热的同时用氮气回填。达到室温后，将50ml无水thf添加到烧瓶中，然后
滴加10ml的二异丁基氢化铝于thf中的1.0m溶液。将镁屑在烧瓶中搅拌1小时以完全活化屑。1小时后，将另外的30ml thf添加到含有mg屑的烧瓶中。将烧瓶浸入保持在室温处的水浴中以使反应温度适中。将1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷(30g，101mmol)添加到单独的100ml锥形烧瓶中并溶解于thf(90ml)中。在60分钟内通过套管将1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的溶液滴加到镁屑中，同时将反应温度保持在20℃至35℃之间。添加完成后，将反应在环境温度处再搅拌一小时。使用对二甲苯作为内标，使用1h nmr测定所得thf溶液中[1.1.1]螺桨烷的含量。积分比率指示[1.1.1]螺桨烷的55％产率。
[0074]
将粗[1.1.1]螺桨烷溶液连接到蒸馏设备并置于设定在30℃处的水浴中，并且将产物真空蒸馏。将馏出物接收烧瓶浸入-78℃浴中。将[1.1.1]螺桨烷溶液作为thf中的溶液蒸馏并直接用于下一步骤。
[0075]
实施例7
[0076]
[1.1.1]螺桨烷的制备(过程c)
[0077][0078]
在-45℃处在15分钟内，向1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷(25g，84.23mmol)于et2o(80ml)中的搅拌溶液中滴加苯基锂(1.9m于二丁基醚中，89.2ml，168.5mmol)。将反应混合物在-45℃处搅拌30分钟，并且然后移除冷却浴并用冰浴替代。2小时后，在0℃至5℃处通过真空蒸馏来蒸馏产物，其中在-78℃处收集馏出物以获得作为无色溶液的[1.1.1]螺桨烷(0.53m于et2o中，52ml，32％产率)。将[1.1.1]螺桨烷溶液储存在氮气下并直接用于下一步骤。
[0079]
实施例8
[0080]
1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷的制备
[0081][0082]
该方法使用如实施例1所述制备的二氟碘甲烷溶液和如实施例6(过程b)所述制备的[1.1.1]螺桨烷溶液。有搅拌棒的干燥的100ml单颈圆底烧瓶配有隔片并用氮气填充球囊冲洗。将容器冷却至0℃，然后依次添加试剂级二乙氧基甲烷(dem)(20.1ml)和二氟碘甲烷(5.3m于mtbe中，3.1ml，16.5mmol)。在搅拌的同时，在5分钟内添加[1.1.1]螺桨烷(0.37m于thf中，40.3ml，15.0mmol)。然后将反应物从冰浴中取出并使其升温至室温。
[0083]
在室温处24小时后，1h nmr光谱的分析指示[1.1.1]螺桨烷完全转化为期望产物。将澄清无色溶液真空浓缩，将浴温保持在20℃处。除去溶剂后，将容器在室温处真空干燥，得到作为白色固体的1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷(2.70g，～93重量％(含有残余thf)，10.4mmol，69％产率)。1h nmr(cdcl3,400mhz):5.64(t,j＝56.0hz,1h),2.39(s,6h)。
[0084]
实施例9
[0085]
1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷的制备
[0086][0087]
该方法使用二氟碘甲烷于二乙氧基甲烷中的溶液和使用实施例5(过程a)中所述的过程制备的[1.1.1]螺桨烷溶液。在0℃至5℃处，向[1.1.1]螺桨烷(4.09重量％于dem中，22kg，13.61mol)的溶液中添加二氟碘甲烷(2.91kg，16.34mol)的dem(6l)溶液。将混合物升温至25℃并在25℃～30℃处搅拌48小时。然后将混合物浓缩，得到作为灰白色固体的1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷(2.31kg，70％产率)。
[0088]
实施例10
[0089]
1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷的制备
[0090][0091]
该方法使用二氟碘甲烷于庚烷中的溶液和如实施例5(过程a)中所述制备的[1.1.1]螺桨烷溶液。向冷却至0℃的3颈圆底烧瓶中添加[1.1.1]螺桨烷(5.9重量％于dem中，84.7g，0.076mol)，然后一次性添加预冷却(0℃)的cf2hi溶液(18重量％于庚烷中，100g，0.101mol)。将混合物在0℃处搅拌10分钟后，移除冷却浴，并且将反应物在25℃处搅拌2小时。将反应物真空浓缩，得到作为白色固体的1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷(17.8g，91％产率)。
[0092]
实施例11
[0093]
1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷的制备
[0094][0095]
该方法使用二氟碘甲烷于戊烷中的溶液和如实施例7(过程c)中所述制备的[1.1.1]螺桨烷溶液。在-40℃处，向[1.1.1]螺桨烷(0.53m于乙醚中，52ml，27.6mmol)的搅拌溶液中添加cf2hi(0.15m于戊烷中，200ml，30mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌2天。然后将反应混合物在0℃至5℃处真空浓缩，得到作为固体的1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷(5g，75％产率)。
[0096]
实施例12
[0097]
1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷的制备
[0098]
chf2i按照先前公开的方法(参见cao,p.等人，j.chem.soc.,chem.commun.1994,737-738)如下制备：将圆底烧瓶用氮气气氛吹扫并保持，并且添加mecn(500ml)和ki(186g，1.12mol)。将混合物搅拌并加热以达到40℃的内部温度。将温度保持在40℃处，并且在搅拌下滴加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(106g，0.596mol)的mecn(40ml)溶液，将内部温度保持在40℃处。添加后，将反应物在60℃处搅拌2小时。完成后，将产物蒸馏以提供chf2i(32重量％于乙腈中，50g，15％产率)。
[0099]
步骤2：在-40℃处，向[1.1.1]螺桨烷(0.23m于et2o中，100ml，23mmol)的溶液中添加chf2i(32重量％于乙腈中，25g，45mmol)。将反应混合物升温并在室温处搅拌。48小时后，通过1h nmr分析未观察到产物。该实施例说明过量乙腈对产率的不利影响。
技术特征：1.一种制备二氟碘甲烷(chf2i)的方法，所述方法包括在选择的反应条件下使碘化物盐与氯二氟乙酸反应以产生所述二氟碘甲烷，其中所述反应条件包括：有效量的反应溶剂；有效量的分散在所述反应溶剂中的所述碘化物盐；和有效量的分散在所述反应溶剂中的无机碱。2.根据权利要求1所述的方法，其中至少约50体积％的所述反应溶剂为环丁砜。3.根据权利要求2所述的方法，其中至少约80体积％的所述反应溶剂为环丁砜。4.根据权利要求3所述的方法，其中至少约95体积％的所述反应溶剂为环丁砜。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述碘化物盐包括碘化钠(nai)和碘化钾(ki)中的一种或多种。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述反应条件包括在约40℃至约260℃范围内的反应温度。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述反应温度在约50℃至约200℃的范围内。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述反应温度在约75℃至约175℃的范围内。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述反应温度在约100℃至约150℃的范围内。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述无机碱的有效量是能有效与至少约95摩尔％的所述氯二氟乙酸反应的量。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述无机碱的有效量是能有效与至少约110摩尔％的所述氯二氟乙酸反应的量。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述无机碱包括碳酸钾(k2co3)、碳酸氢钾(khco3)、磷酸二氢钾(kh2po4)、磷酸氢二钾(k2hpo4)、磷酸三钾(k3po4)、碳酸钠(na2co3)、碳酸氢钠(nahco3)、磷酸二氢钠(nah2po4)、磷酸氢二钠(na2hpo4)和磷酸三钠(na3po4)中的一种或多种，或前述中任一种的水合盐。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述无机碱包括碳酸钾(k2co3)、磷酸氢二钠(na2hpo4)或它们的混合物，或前述中任一种的水合盐。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述碘化物盐的有效量小于基于氯二氟乙酸的2倍摩尔过量。15.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述碘化物盐的有效量小于基于氯二氟乙酸的1.5倍摩尔过量。16.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述碘化物盐包含小于10重量％的碘化铜(i)(cui)。17.根据权利要求1所述的方法，其中：至少约95体积％的所述反应溶剂为环丁砜；所述碘化物盐包括碘化钠(nai)；所述无机碱包括碳酸钾(k2co3)、磷酸氢二钠(na2hpo4)或它们的混合物，或前述中任一种的水合盐；并且
所述反应条件包括在约100℃至约150℃范围内的反应温度。18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，所述方法还包括在选择的第二反应条件下使所述二氟碘甲烷与[1.1.1]螺桨烷反应以产生1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述第二反应条件包括将二氟碘甲烷溶液与所述[1.1.1]螺桨烷混合，其中所述二氟碘甲烷溶液中所述二氟碘甲烷的浓度为至少约0.5m。20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述[1.1.1]螺桨烷是1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷与固体镁之间的反应的反应产物。21.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述[1.1.1]螺桨烷是1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷与甲基锂(meli)之间的反应的反应产物。22.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述[1.1.1]螺桨烷是1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷与苯基锂(phli)之间的反应的反应产物。23.一种用于制备1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷的方法，所述方法包括在选择的反应条件下将二氟碘甲烷(chf2i)与[1.1.1]螺桨烷混合以产生所述1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述二氟碘甲烷是未稀释的(纯的)。25.根据权利要求23所述的方法，其中所述二氟碘甲烷呈二氟碘甲烷溶液的形式。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述二氟碘甲烷溶液中所述二氟碘甲烷的浓度为至少约0.25m。27.根据权利要求25所述的方法，其中所述二氟碘甲烷溶液中所述二氟碘甲烷的浓度为至少约1.0m。28.根据权利要求25所述的方法，其中所述二氟碘甲烷溶液中所述二氟碘甲烷的浓度在约0.1m至约10m的范围内。29.根据权利要求23至28中任一项所述的方法，其中所述二氟碘甲烷通过根据权利要求1至17中任一项所述的方法获得。30.根据权利要求23至29中任一项所述的方法，其中所述[1.1.1]螺桨烷是1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷与固体镁之间的反应的反应产物。31.根据权利要求23至29中任一项所述的方法，其中所述[1.1.1]螺桨烷是1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷与甲基锂(meli)之间的反应的反应产物。32.根据权利要求23至29中任一项所述的方法，其中所述[1.1.1]螺桨烷是1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷与苯基锂(phli)之间的反应的反应产物。
技术总结本申请涉及一种由二氟碘甲烷和[1.1.1]螺桨烷合成1-(二氟甲基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷的改进方法。通过在溶剂(诸如环丁砜)和无机碱的存在下使碘化物盐与氯二氟乙酸反应来制备二氟碘甲烷，通过使1,1-二溴-2,2-顺式[氯甲基]环丙烷与试剂(诸如镁、甲基锂或苯基锂)反应来合成[1.1.1]螺桨烷。应来合成[1.1.1]螺桨烷。应来合成[1.1.1]螺桨烷。
技术研发人员：阿迪亚
受保护的技术使用者：里科瑞尔姆IP控股有限责任公司
技术研发日：2021.02.17
技术公布日：2022/12/2
