本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种磺达肝癸钠注射液的生产制备方法。
背景技术：
：磺达肝癸钠是由化学合成的、结构确定的、具有确定分子量的单一化合物。它是目前最高效的xa因子选择性抑制剂。与来源于动物类的肝素及低分子肝素类相比，磺达肝癸钠是结构明确的单一化合物，而肝素和低分子肝素则是结构无法明确表征的复杂化合物。磺达肝癸钠是低分子肝素的活性部位抗凝特征戊糖片段的类似物，能可逆的与抗凝血酶结合，使抗凝血酶抑制xa的活性增大300倍左右，从而有效的抑制凝血级联反应。磺达肝癸钠不与血小板结合，不影响血小板功能及其聚集和凝血酶原时间，从而降低了低分子肝素类出血风险。临床数据表明，在骨科手术、肺栓塞和急性冠脉综合症等的抗栓治疗中磺达肝癸钠疗效不低于依诺肝素钠，且出血相对风险降低50％。在人们对肝素的抗凝结构进行研究时，发现肝素分子中真正起抗凝血作用的是一个戊糖序列，并确定了该五糖序列的分子结构，随后人们合成出了该结构的活性成分磺达肝癸钠。磺达肝癸钠的化学名为甲基o-(2-脱氧-6-o-磺酸基-2-磺酰胺基-α-d-吡喃葡萄糖)-(1→4)-o-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-o-(2-脱氧-3，6-o-二磺酸基-2-磺酰胺基-α-d-吡喃葡萄糖)-(1→4)-o-(2-o-磺酸基-α-l-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2-脱氧-6-o-磺酸基-2-磺酰胺基-α-d-吡喃葡萄糖苷十钠盐。磺达肝癸钠注射液，通用名称：磺达肝癸钠注射液，英文名称：fondaparinuxsodiuminjection。分子式：c31h43n3na10o49s8，分子量：1728。cn105596291a公开了一种磺达肝癸钠注射液组合物，所述组合物中含有50-120ppm的银离子，以减少磺达肝癸钠降解，但该方法由于添加了金属离子，不符合注射液安全性要求，且不适用现行的质量标准进行质量控制，安全性和有效性无法得到保证。cn106727289a所述组合物通过加入缓冲液，来提高磺达肝癸钠注射液的稳定性，但该发明采用缓冲盐增加了药液渗透压，超过了正常渗透压范围，易引起溶血及疼痛等问题；在工艺中引用活性炭吸附操作，该操作在目前的注射液生产过程中，不建议使用；该方法在控制温度下进行搅拌溶解，操作上繁琐；采用110-116℃(6-20min)进行灭菌，不符合注射液生产的无菌保证要求。cn107595769a公开了一种磺达肝癸钠注射液组合物的制备方法，该发明中虽然较前述发明更符合药品注册法规要求和工业生产，但其杂质含量较高，未能实际解决工艺问题。cn108451899a公开了一种磺达肝癸钠注射液的生产方法，但该方法采用125-126℃流通蒸汽灭菌5-10min，生产上难以实现，该方法较cn107595769a杂质含量更高，实际应用价值不大。技术实现要素：本发明是在现在技术基础上，提供了一种磺达肝癸钠注射液的制备方法。通过优化工艺，使制备的磺达肝癸钠注射液杂质含量少，稳定性良好，符合药品注册法规对质量的要求，并且适于工业化生产。为实现上述目的，本发明提供如下的技术方案：一种磺达肝癸钠注射液的制备方法，包括以下步骤：(1)根据磺达肝癸钠注射液的处方，按处方量称取各原辅料，所述磺达肝癸钠注射液由以下原辅料组成：磺达肝癸钠、氯化钠、氢氧化钠、注射用水；(2)向配液容器中加入部分注射用水，加热至100℃，冷却至室温后，加入活性成分和等渗调节剂，搅拌溶解；(3)采用ph调节剂调节步骤(2)中所得溶液的ph值至6.5-7.5，加入剩余注射用水定容；(4)将药液经过0.22微米微孔滤膜或滤芯过滤；(5)将过滤后的药液，灌装于预充式注射器中，经121-125℃湿热灭菌12-15min，即得。(6)灭菌后灯检、包装和检验，即得磺达肝癸钠注射液。本发明的磺达肝癸钠注射液的制备方法中，步骤(1)中产品处方组成只含有活性成分、等渗调节剂、ph调节剂和注射用水，不加缓冲盐和其它离子；每1000支磺达肝癸钠注射液中含有以下用量的组分：磺达肝癸钠2.5g，氯化钠4.2g，ph调节剂调节ph至6.5-7.5，注射用水补足至500ml。在一种优选方案中，步骤(2)中注射用水的加入量为其总量的90％-95％，优选90％；注射用水升温至100℃，且保持时间为0-10分钟，优选5分钟。在一种优选方案中，步骤(3)中ph调节剂为0.1mol/l-0.5mol/l的氢氧化钠，优选0.1mol/l氢氧化钠，调节ph至6.5-7.5，优先7.5。在一种优选方案中，步骤(5)中灭菌方式为湿热灭菌，灭菌温度为121-125℃，优选121℃，灭菌时间为12-15分钟，优选15分种。与现有技术相比，本发明的有益效果是：1.本发明制备的磺达肝癸钠注射液，通过将注射用水加热至100℃的方式，排除溶液中所含有的氧，降低氧含量，以提高产品稳定性。该方法较充氮气更简单易行，无需配置氮气发生装置，不受氮气质量影响，且效果好。2.本发明所用的ph调节剂氢氧化钠，能够有效调节溶液的ph，将磺达肝癸钠注射液ph调节在6.5-7.5之间，所得溶液澄明度良好，符合中国药典注射液项下各项检测要求，大大提高产品质量的稳定性。通过对ph值4-9范围内进行研究，发明人发现，在6.5-7.5范围内，可耐受高达125℃至少15分钟的湿热灭菌。发明人研究发现，低于该ph值，经过高湿灭菌后，会大幅增加产品杂质。3.本发明的磺达肝癸钠注射液采用湿热灭菌方法，在提高灭菌温度、延长灭菌时间的条件下，确保其无菌保证水平不高于10-6，保证注射液的无菌。同时，通过合理的工艺参数，减少各项杂质的产生，保证了产品质量的稳定。4.本发明的制备方法，符合药品注册法规要求，适应于工业化生产，产品质量符合usp现行版质量标准，制备得到的产品经过敏、溶血、刺激性实验，安全有效。具体实施方式通过以下实施例对本发明的生产方法作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。实施例1组成成分用量作用磺达肝癸钠2.5g活性成分氯化钠4.2g渗透压调节剂氢氧化钠适量ph调节剂注射用水加至500ml溶剂本实施例中，磺达肝癸钠注射液的制备方法，包括以下步骤：(1)根据磺达肝癸钠注射液的处方，按处方量称取磺达肝癸钠、氯化钠、氢氧化钠、注射用水；(2)向配液容器中加入总量90％的注射用水，加热至100℃，放冷至室温，加入磺达肝癸钠和氯化钠，搅拌溶解；(3)用氢氧化钠溶液调节ph值为7.0，加入剩余注射用水定容；(4)将药液经过0.22微米微孔滤膜或滤芯过滤；(5)将过滤后的药液，灌装于预充式注射器中，经121℃湿热灭菌12分钟，即得；(6)灭菌后灯检、包装和检验，即得磺达肝癸钠注射液。实施例2组成成分用量作用磺达肝癸钠2.5g活性成分氯化钠4.2g渗透压调节剂氢氧化钠适量ph调节剂注射用水加至500ml溶剂本实施例中，磺达肝癸钠注射液的制备方法，包括以下步骤：(1)根据磺达肝癸钠注射液的处方，按处方量称取磺达肝癸钠、氯化钠、氢氧化钠、注射用水；(2)向配液容器中加入总量95％的注射用水，加热至100℃，保持10分钟，放冷至室温，加入磺达肝癸钠和氯化钠，搅拌溶解；(3)用氢氧化钠溶液调节ph值为6.5，加入剩余注射用水定容；(4)将药液经过0.22微米微孔滤膜或滤芯过滤；(5)将过滤后的药液，灌装于预充式注射器中，经125℃湿热灭菌12分钟，即得；(6)灭菌后灯检、包装和检验，即得磺达肝癸钠注射液实施例3组成成分用量作用磺达肝癸钠2.5g活性成分氯化钠4.2g渗透压调节剂氢氧化钠适量ph调节剂注射用水加至500ml溶剂本实施例中，磺达肝癸钠注射液的制备方法，包括以下步骤：(1)根据磺达肝癸钠注射液的处方，按处方量称取磺达肝癸钠、氯化钠、氢氧化钠、注射用水；(2)向配液容器中加入总量90％的注射用水，加热至100℃，保持5分钟，放冷至室温，加入磺达肝癸钠和氯化钠，搅拌溶解；(3)用氢氧化钠溶液调节ph值为7.0，加入剩余注射用水定容；(4)将药液经过0.22微米微孔滤膜或滤芯过滤；(5)将过滤后的药液，灌装于预充式注射器中，经121℃湿热灭菌15分钟，即得；(6)灭菌后灯检、包装和检验，即得磺达肝癸钠注射液实施例4组成成分用量作用磺达肝癸钠2.5g活性成分氯化钠4.2g渗透压调节剂氢氧化钠适量ph调节剂注射用水加至500ml溶剂本实施例中，磺达肝癸钠注射液的制备方法，包括以下步骤：(1)根据磺达肝癸钠注射液的处方，按处方量称取磺达肝癸钠、氯化钠、氢氧化钠、注射用水；(2)向配液容器中加入总量95％的注射用水，加热至100℃，保持5分钟，放冷至室温，加入磺达肝癸钠和氯化钠，搅拌溶解；(3)用氢氧化钠溶液调节ph值为7.5，加入剩余注射用水定容；(4)将药液经过0.22微米微孔滤膜或滤芯过滤；(5)将过滤后的药液，灌装于预充式注射器中，经125℃湿热灭菌15分钟，即得；(6)灭菌后灯检、包装和检验，即得磺达肝癸钠注射液。对比例1参见专利cn107595769a公布的实施例1样品生产方法制备样品并检测其渗透压和杂质含量组成成分用量作用磺达肝癸钠5g有效成分氯化钠9g等渗调节剂氢氧化钠调节ph至7～8的量ph值调节剂盐酸调节ph至7～8的量ph值调节剂注射用水加至2000ml溶剂制成4000支——本对比例中，所述磺达肝癸钠注射液组合物的制备方法，包括以下步骤：(1)根据磺达肝癸钠注射液组合物的处方，按照处方量称取各原料，所述磺达肝癸钠注射液组合物由以下原料组成：磺达肝癸钠、氯化钠、ph调节剂、注射用水，其中，所述ph调节剂为氢氧化钠或盐酸；(2)取磺达肝癸钠和氯化钠，合并后，加入总量75％的注射用水，搅拌溶解后，采用ph调节剂调节ph为7-8之间，然后加入剩余的注射用水，搅拌混匀，获得药液，其中，所述搅拌为在10℃下进行搅拌；(3)灌装配置好的药液，经高温灭菌、降温后灯检、包装和检验，即得磺达肝癸钠注射液组合物，其中，所述高温灭菌为在121℃下，灭菌处理20min。通过对实施例1、实施例2、实施例3、实施例4和对比例1进行渗透压检测，结果如下表：表1实施例与对比例1渗透压结果对比样品渗透压实施例1312mosm/kg实施例2305mosm/kg实施例3310mosm/kg实施例4308mosm/kg对比例1215mosm/kg据磺达肝癸钠注射液原研说明书显示，其为等渗溶液。通过表1结果可知，对比例中渗透压远低于中国药典和美国药典规定的等渗要求：285-310mosm/kg，为一种低渗溶液，不符合注射液产品质量要求。而实施例渗透压均在285-310mosm/kg的范围内，可以避免低渗导致的水肿、疼痛等应用问题，符合中国和美国药典标准。对比例2参见专利cn108451899a公布的实施例2样品生产方法制备样品并检测其杂质含量。组成成分用量作用磺达肝癸钠2.5g活性成分氯化钠8.5-9g等渗调节剂氢氧化钠调节ph至5.5-5.7ph调节剂盐酸调节ph至5.5-5.7ph调节剂注射用水加至1000ml溶剂氮气适量隔绝氧本对比例中，所述磺达肝癸钠注射液生产方法，包括以下步骤：(1)根据磺达肝癸钠注射液的配方，按照配方量称取物料，物料组成：磺达肝癸钠、氯化钠、氢氧化钠、盐酸、注射用水；(2)加入总量60％的注射用水，通入氮气控制溶氧量不高于10ppm，分别加入氯化钠和磺达肝癸钠，加料过程中不停搅拌和不停充氮。(3)采用ph调节剂调节ph为5.5-5.7，加入剩余量的注射用水定容，充氮并搅拌，得药液。(4)采用预充针灌装机进行灌装，灌装过程中充氮保护，灌装好的药液在125℃-126℃流通蒸汽，高温灭菌10min，灯检、包装和检验。在该对比例制备过程中，发现在125℃-126℃流通蒸汽灭菌难以实现，根据药剂学中关于流通蒸汽的定义：系指在常压下，采用100℃流通蒸汽加热杀死微生物的方法。灭菌时间通常为30-60分钟。该法适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌，但不能保证杀灭所有的芽孢，是非可靠的灭菌法。因原发明人关于“125℃-126℃流通蒸汽，高温灭菌10min”的操作方式，不符合专业领域的常规表述，无法实现125℃-126℃的流通蒸汽，不具有生产可行性。按发明人所述方法，采用125℃高温灭菌10min方式，制备发明cn108451899a中实施例2所述样品。按专利cn107595769a公布的色谱条件检测实施例和对比例的杂质含量：色谱条件：用具有四铵基化功能团的聚甲基丙烯酸盐树脂为填充剂(watersicpakanioncolum，4.6×50mm适用)；检测器为电导检测器，配阴离子自动再生抑制器(可用dionexasrs-5004mm)，以碳酸钠-碳酸氢钠溶液(取无水碳酸钠0.106g，碳酸氢钠0.168g，置1000ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过)为流动相，流速为每分钟1ml。结果如下表：表2实施例与对比例1杂质含量测定结果对比对本品实施例3、实施例4进行影响因素试验，有关物质结果如下表：表3实施例3影响因素实验结果表4实施例4影响因素实验结果本发明制备的磺达肝癸钠注射液，通过煮沸注射用水、将ph值控制在合理范围、适当的灭菌温度和时间，所得溶液渗透压符合等渗要求，澄清度良好，有关物质明显少于已知发明案例，符合中国药典注射液项下各项检测要求，同时也符合usp中该产品质量标准，大大提高产品质量的稳定性。本发明的磺达肝癸钠注射液采用湿热灭菌方法，且灭菌温度和时间符合中国药典对于注射剂的要求，确保了注射液的无菌，无菌保证水平不高于10-6。本发明的磺达肝癸钠注射液严格控制各工艺参数条件，进而保证了产品质量的稳定，溶液无结晶和浑浊现象，明显减少杂质的产生，并且适应于工业化生产，且制备得到的产品经过敏、溶血、刺激实验，证明安全有效。上面对本发明的较佳实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。当前第1页1 2 3
技术特征：1.一种磺达肝癸钠注射液的制备方法，其特征在于：
(1)本发明磺达肝癸钠注射液的处方组成如下：活性成分、等渗调节剂、ph调节剂和注射用水；
(2)在容器中加入部分注射用水，加热至100℃，冷却至室温后，加入活性成分和等渗调节剂，搅拌溶解；
(3)采用ph调节剂调节步骤(2)中所得溶液的ph值至6.5-7.5，加入剩余注射用水定容；
(4)将药液经过0.22微米微孔滤膜或滤芯过滤；
(5)将过滤后的药液，灌装于预充式注射器中，经121-125℃湿热灭菌12-15分钟，即得。
2.根据权利要求1所述的磺达肝癸钠注射液的生产方法，其特征在于，步骤(1)中产品处方组成只含有活性成分、等渗调节剂、ph调节剂和注射用水，不加缓冲盐和其它离子；每1000支磺达肝癸钠注射液中含有以下用量的组分：磺达肝癸钠2.5g，氯化钠4.2g，ph调节剂调节ph至6.5-7.5，注射用水补足至500ml。
3.根据权利要求1所述的磺达肝癸钠注射液的生产方法，其特征在于，步骤(2)中注射用水的加入量为其总量的90％-95％，优选90％；注射用水升温至100℃，且保持时间为0-10分钟，优选5分钟。
4.根据权利要求1所述的磺达肝癸钠注射液的生产方法，其特征在于，步骤(3)中ph调节剂为0.1mol/l-0.5mol/l的氢氧化钠，优选0.1mol/l氢氧化钠，调节ph至6.5-7.5，优先7.5。
5.根据权利要求1所述的磺达肝癸钠注射液的生产方法，其特征在于，步骤(5)中灭菌方式为湿热灭菌，灭菌温度为121-125℃，优选121℃，灭菌时间为12-15分钟，优选15分种。
技术总结本发明公开了一种磺达肝癸钠注射液的制备方法，包括以下步骤：(1)根据磺达肝癸钠注射液的处方，按处方量称取各原辅料。(2)向配液容器中加入部分注射用水，加热至100℃，冷却至室温后，加入活性成分和等渗调节剂，搅拌溶解；(3)采用pH调节剂调节步骤(2)中所得溶液的pH值至6.5‑7.5，加入剩余注射用水定容；(4)将药液经过0.22微米微孔滤膜或滤芯过滤；(5)将过滤后的药液，灌装于预充式注射器中，经121‑125℃湿热灭菌12‑15min，即得。(6)灭菌后灯检、包装和检验，即得磺达肝癸钠注射液。本发明的制备方法，符合药品注册法规要求，杂质少，稳定性好，无菌保证水平高，且适于工业化生产。
技术研发人员：阎冬明;李亚璟;成琳
受保护的技术使用者：烟台东诚药业集团股份有限公司
技术研发日：2018.11.30
技术公布日：2020.06.09
