本发明涉及注射用药液的制备方法，具体涉及盐酸右美托咪定注射液的制备工艺。
背景技术：
盐酸右美托咪定为α2-肾上腺素受体激动剂美托咪定的右旋异构体，与美托咪定相比，对中枢α2-肾上腺素受体的选择性更强，且半衰期短，用量很小，临床上适用于重症监护治疗期间插管和使用呼吸机病人的镇静。动物缓慢静脉输注右美托咪定10~300μg/kg时可见对α2-肾上腺素受体的选择性作用，但在较高剂量下(1mg/kg)缓慢静脉输注或快速静脉注射给药时对α1和α2-受体均有作用。
发明人认为盐酸右美托咪定化合物为含盐酸基团，在水溶液中游离出酸性离子，直接灌装于现有任何的市售未普通处理的安瓿中，与玻璃表面发生微小的相互作用，而产品中未添加任何ph缓冲试剂，会导致药液ph值变化，长期放置12个月后出现ph值上升现象，ph值和含量变化造成药品质量和疗效不稳定，甚至会超出合格的限度，成为不合格药品。此问题导致上市产品有效期偏短。针对本产品出现的问题，目前为止没有有效解决方案及文献报道，为稳定注射液的ph值，现阶段有公开的技术中通过醋酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐或谷氨酸盐等作为ph缓冲剂，这些ph缓冲剂会影响注射液的品质，且用量不易控制，有效期也不易控制。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种操作简单、能够有效控制ph的盐酸右美托咪定注射液的制备工艺。
本发明是通过以下技术方案实现的：一种盐酸右美托咪定注射液的制备工艺，包括以下步骤：
a、将中性硼硅安瓿用浸泡在0.1~0.5m无机酸溶液中，超声波清洗0.5~2小时，经压缩空气吹干后，用纯化水、注射液用水依次冲洗，再经隧道烘箱300-350℃杀菌干燥，得到酸处理中性硼硅安瓿，备用；
b、称取盐酸右美托咪定、氯化钠，加注射用水溶解，搅匀，得ph为4.5~7.0、含盐酸右美托咪定0.1mg/ml、含氯化钠8-10mg/ml的盐酸右美托咪定注射液粗品；
c、将盐酸右美托咪定注射液粗品依次经0.45μm、0.22μm滤膜过滤后，灌封于酸处理中性硼硅安瓿中，经121℃高压蒸汽灭菌15分钟，得到成品盐酸右美托咪定注射液。
进一步地，所述无机酸溶液选自盐酸、硫酸、磷酸其中的一种。
进一步地，所述无机酸溶液选用盐酸。
进一步地，所述中性硼硅安瓿规格为1ml，所述成品盐酸右美托咪定注射液规格为1ml:100μg。
进一步地，所述中性硼硅安瓿规格为2ml，所述成品盐酸右美托咪定注射液规格为2ml:200μg。
进一步地，所述盐酸右美托咪定注射液粗品ph为5.0~6.0、含氯化钠8.5-9.5mg/ml。
本发明的有益效果在于：
1、相对于现有技术，国内小容量注射剂生产厂家对于安瓿的处理均为经洗瓶机先后用纯化水、注射用水洗涤后甩干/吹干，再经过高温隧道烘干杀菌的工艺步骤，本发明是在上述处理之前增加了用酸液超声浸泡这一工序，能够通过对中性硼硅安瓿（安瓿）以酸溶液进行处理后，再将药物灌封于预处理后的中性硼硅安瓿中，得到的盐酸右美托咪定注射液，其稳定性得到明显提高，长期放置不会出现ph值上升的现象，从而使盐酸右美托咪定注射液产品在ph、含量方面更为稳定，产品质量更容易得到保证。
2、通过本发明制备工艺得到的盐酸右美托咪定注射液，长期放置其ph值仍能保持在合格范围内；同时盐酸右美托咪定含量也能稳定在95%~105%的合格范围内。
具体实施方式
下面将结合发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下各实施例中，无机酸溶液为盐酸；
以下各实施例中，不同批次的盐酸右美托咪定原料，其溶解后的ph值并不是固定值，因此即使是同一批盐酸右美托咪定原料，不同批次生产，得到的注射液ph值也会产生偏差，盐酸右美托咪定注射液粗品的ph值范围为5.5±0.5，均属于正常范围。
步骤a中，将中性硼硅安瓿瓶放入超声波洗瓶机中，超声波洗瓶机的清洗液为0.1~0.5m无机酸溶液，操作方便、效率高、成本低，超声波频率控制在25-100khz。
实施例1
一种盐酸右美托咪定注射液的制备工艺，包括以下步骤：
a，将1ml中性硼硅安瓿用浸泡在0.1m盐酸溶液中超声波清洗1小时，再经压缩空气吹干、纯化水、注射液用水依次冲洗后，再经隧道烘箱330℃杀菌干燥，得到酸处理中性硼硅安瓿，备用；
b，称取盐酸右美托咪定59g、氯化钠4.5kg，加500l注射用水溶解，搅匀，得ph5.2、含盐酸右美托咪定0.1mg/ml、含氯化钠9mg/ml的盐酸右美托咪定注射液粗品；
c，盐酸右美托咪定注射液粗品依次经0.45μm、0.22μm滤膜过滤后，灌封于1ml酸处理中性硼硅安瓿中，灌装量为1ml±0.05ml，经121℃高压蒸汽灭菌15分钟，得到成品盐酸右美托咪定注射液。
制取盐酸右美托咪定注射液50万只/批（规格：1ml:100μg）。
实施例2
一种盐酸右美托咪定注射液的制备工艺，包括以下步骤：
a，将2ml中性硼硅安瓿用浸泡在0.1m盐酸溶液中超声波清洗1小时，再经压缩空气吹干、纯化水、注射液用水依次冲洗后，再经隧道烘箱330℃杀菌干燥，得到酸处理中性硼硅安瓿，备用；
b，称取盐酸右美托咪定59g、氯化钠4.5kg，加500l注射用水溶解，搅匀，得ph5.5、含盐酸右美托咪定0.1mg/ml、含氯化钠9mg/ml的盐酸右美托咪定注射液粗品；
c，盐酸右美托咪定注射液粗品依次经0.45μm、0.22μm滤膜过滤后，灌封于2ml酸处理中性硼硅安瓿中，灌装量为2ml±0.1ml，经121℃高压蒸汽灭菌15分钟，得到成品盐酸右美托咪定注射液。
制取，盐酸右美托咪定注射液50万只/批（规格：2ml:200μg）。
实施例3
一种盐酸右美托咪定注射液的制备工艺，包括以下步骤：
a，将2ml中性硼硅安瓿用浸泡在0.1m盐酸溶液中超声波清洗2小时，再经压缩空气吹干、纯化水、注射液用水依次冲洗后，再经隧道烘箱330℃杀菌干燥，得到酸处理中性硼硅安瓿，备用；
b，称取盐酸右美托咪定118g、氯化钠9kg，加1000l注射用水溶解，搅匀，得ph5.5、含盐酸右美托咪定0.1mg/ml、含氯化钠9mg/ml的盐酸右美托咪定注射液粗品；
c，盐酸右美托咪定注射液粗品依次经0.45μm、0.22μm滤膜过滤后，灌封于2ml酸处理中性硼硅安瓿中，灌装量为2ml±0.1ml，经121℃高压蒸汽灭菌15分钟，得到成品盐酸右美托咪定注射液。
盐酸右美托咪定注射液50万只/批（规格：2ml:200μg）。
对比例1
盐酸右美托咪定注射液50万只/批（规格：2ml:200μg）
a，将2ml中性硼硅安瓿超声波清洗2小时，再经压缩空气吹干、纯化水、注射液用水依次冲洗后，再经隧道烘箱330℃杀菌干燥，得到酸处理中性硼硅安瓿，备用；
b，称取盐酸右美托咪定11.8g、氯化钠0.9kg，加100l注射用水溶解，搅匀，得ph5.5、含盐酸右美托咪定0.1mg/ml、含氯化钠9mg/ml的盐酸右美托咪定注射液粗品；
c，盐酸右美托咪定注射液粗品依次经0.45μm、0.22μm滤膜过滤后，灌封于2ml酸处理中性硼硅安瓿中，灌装量为2ml±0.1ml，经121℃高压蒸汽灭菌15分钟，得到成品盐酸右美托咪定注射液。
实施例1-3及对比例1加速实验1检测结果见附表1，
加速试验1，对实施例1-3及对比例1样品分别制备一批，于市售包装，在40℃、rh75%分别于灭菌前、灭菌后、3个月后、6个月后的ph值，以及灭菌后、3个月后、6个月后的药品含量。
附表1
由附表1可以看出，实验研究表明在ph5.0~6.0标准范围内的盐酸右美托咪定注射液，经加速放置，用预处理后的中性硼硅安瓿的产品比较稳定，在灭菌后ph增加不大，且加速条件下放置6个月，产品的ph值和含量均无明显变化，稳定性良好，而未处理的中性硼硅安瓿产品的ph值有明显增加，ph值超出范围，且含量明显下降。
实施例1-3及对比例1时效实验2检测结果见附表2，
时效试验2，对实施例1-3及对比例1样品分别制备一批，于市售包装，在30℃、rh60%分别于灭菌前、灭菌后、3个月后、6个月后、12个月的ph值，以及灭菌后、3个月后、6个月后、12个月的药品含量，长期为长期存放。
附表2
由附表2可以看出，实验研究表明在ph5.0~6.0标准范围内的盐酸右美托咪定注射液，经长期放置12个月，用预处理后的中性硼硅安瓿的产品比较稳定，产品的ph值和含量均无明显变化，稳定性良好，而未处理的中性硼硅安瓿产品的ph值有明显增加，ph值超出范围，且含量明显下降。
由本申请的各实施例检测结果可以知道，在不添加任何ph缓冲剂的情况下，长期放置，ph值能够控制在6以内，避免了ph缓冲剂的引入，保证药效，避免杂质的引入，同时操作简单，降低成本。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
1.一种盐酸右美托咪定注射液的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
a、将中性硼硅安瓿用浸泡在0.1~0.5m无机酸溶液中，超声波清洗0.5~2小时，经压缩空气吹干后，用纯化水、注射液用水依次冲洗，再经隧道烘箱300-350℃杀菌干燥，得到酸处理中性硼硅安瓿，备用；
b、称取盐酸右美托咪定、氯化钠，加注射用水溶解，搅匀，得ph为4.5~7.0、含盐酸右美托咪定0.1mg/ml、含氯化钠8-10mg/ml的盐酸右美托咪定注射液粗品；
c、将盐酸右美托咪定注射液粗品依次经0.45μm、0.22μm滤膜过滤后，灌封于酸处理中性硼硅安瓿中，经121℃高压蒸汽灭菌15分钟，得到成品盐酸右美托咪定注射液。
2.根据权利要求1所述的盐酸右美托咪定注射液的制备工艺，其特征在于，所述无机酸溶液选自盐酸、硫酸、磷酸其中的一种。
3.根据权利要求2所述的盐酸右美托咪定注射液的制备工艺，其特征在于，所述无机酸溶液选用盐酸。
4.根据权利要求1所述的盐酸右美托咪定注射液的制备工艺，其特征在于，所述中性硼硅安瓿规格为1ml，所述成品盐酸右美托咪定注射液规格为1ml:100μg。
5.根据权利要求1所述的盐酸右美托咪定注射液的制备工艺，其特征在于，所述中性硼硅安瓿规格为2ml，所述成品盐酸右美托咪定注射液规格为2ml:200μg。
6.根据权利要求1所述的盐酸右美托咪定注射液的制备工艺，其特征在于，所述盐酸右美托咪定注射液粗品ph为5.0~6.0、含氯化钠8.5-9.5mg/ml。
技术总结