本发明属于医药技术领域，涉及一种格列美脲片的制备方法。
背景技术：
格列美脲(glimepiride)，化学名1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰基]-3-(反-4-甲基环己基)脲，是一种新的磺酰脲类降糖药，由德国hoechstmarionroussel(hmr)公司开发，1995年9月首次在瑞典以商品名amaryl上市，1996年经fda批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的ⅱ型糖尿病，它是fda批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。由于该药与受体的作用时间较短，使胰岛索分泌时间缩短，因此具有较强的节省胰岛素作用，在一定程度上可克服胰岛细胞的继发性衰竭。格列美脲具有高效、长效、用药量少(1～4mg/d)、副作用小等优点，是目前临床评价最优的磺酰脲类降糖药。
格列美脲为难溶性药物，据《日本医療用医藥品品質情報集》报道其在水、ph1.2盐酸、ph4.0乙酸盐缓冲液、ph6.8磷酸盐缓冲液和ph7.8磷酸盐缓冲液中的溶解度(37℃)分别为2.7×l0-4、7.0×10-6、9.4×10-6、1.0×10-3和7.1×10-3mg/ml，是一种疏水性及难溶性物质。其常规口服制剂由于药物的溶解度较小，进而导致给药后血药浓度偏低，生物利用度不高，治疗效果重复性差。
2015年版中国药典中对格列美脲片的溶出度做出了新标准，要求在15min时溶出度达到80％，且采用的介质未加入有增溶效果的表面活性剂。
2017年03月17日国家食品药品监督管理总局公布了仿制药参比制剂目录(第一批)，确定了格列美脲片参比制剂为amaryl，要求必须通过仿制药质量和疗效一致性评价。未通过质量一致性评价的不予再注册。对于固体制剂，最核心的评价指标则是be。
目前，现有技术中，我司已申请专利授权公告号为cn102488667b的发明专利，公布了一种格列美脲片及其制备方法，按该处方工艺制备的产品与参比制剂溶出曲线相似度较差，同时该专利的药物粒径控制在2μm以下，条件较苛刻，需要高性能的气流粉碎机性能，以及大量的能源、人力消耗。
我司专利号为cn105769787a的发明专利提供了一种格列美脲片的制备方法，制得的样品各项数据较好，但与参比制剂溶出曲线相似度仍较差。
专利号为cn109481408a的发明专利提供了一种格列美脲片，利用交联聚维酮及聚维酮与格列美脲之间的氢键作用，采用粉末直接压片技术，对辅料控制要求较高，制得的样品与参比制剂溶出曲线相似度较差。
专利号为cn109432031a的发明专利提供了一种格列美脲片，该格列美脲片包括速释层和缓释层，速释层和缓释层组成成分不同，且缓释层需冷冻干燥制备成包合物，制备工艺较为复杂。
技术实现要素：
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种格列美脲片的制备方法，对格列美脲片的处方工艺进行了优化，合并简化了制粒及干燥工序，通过对格列美脲原料和乳糖进行粒径的调整与控制，再采用合适的喷雾压力(喷雾压力0.2mpa-0.3mpa)一起流化制粒过程中原料的溶解性能发生了意想不到的改变，即能保证溶出度，同时提高了自制品与参比制剂多条溶出曲线的相似性，提高了与参比制剂体内等效的可能性。
本发明提供了如下的技术方案：
一种格列美脲片的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、分别称取格列美脲原料药，乳糖，羧甲淀粉钠，聚维酮，微晶纤维素，硬脂酸镁；
步骤(2)、将合适粒径的格列美脲原料药至少与步骤(1)称取的乳糖加入流化床中；
步骤(3)、配置聚维酮水溶液或乙醇水溶液，向流化床中加入所得的溶液进行喷雾制粒，干燥；
步骤(4)、将干燥后颗粒加入步骤(1)称取的剩余组份混合后压片。
优选的是，所述步骤(1)中格列美脲原料药0.5％～6％、乳糖60％～90％、聚维酮0.5％～2％、羧甲淀粉钠5％～20％、微晶纤维素0.1％～1％、硬脂酸镁0.5～3％。
在上述任一方案中优选的是，采用以下重量份的原料制成：格列美脲原料药2％～5％、乳糖65％～85％、聚维酮1％～1.5％、羧甲淀粉钠8％～15％、微晶纤维素0.3％～0.8％、硬脂酸镁0.8～1.8％。
在上述任一方案中优选的是，采用以下重量份的原料制成：格列美脲原料药1％、乳糖90％、聚维酮0.5％、羧甲淀粉钠5.5％、微晶纤维素1％、硬脂酸镁2％。
在上述任一方案中优选的是，采用以下重量份的原料制成：格列美脲原料药3％、乳糖80％、聚维酮1.2％、羧甲淀粉钠13％、微晶纤维素1％、硬脂酸镁1.8％。
在上述任一方案中优选的是，采用以下重量份的原料制成：格列美脲原料药2％、乳糖85％、聚维酮1.5％、羧甲淀粉钠8.7％、微晶纤维素0.8％、硬脂酸镁2％。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中格列美脲原料药的粒径d90为2～250μm。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中格列美脲原料药的粒径d90为50～150μm。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中格列美脲原料药的粒径d90为2μm。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中格列美脲原料药的粒径d90为50μm。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中格列美脲原料药的粒径d90为10μm。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中格列美脲原料药的粒径d90为50μm。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中格列美脲原料药的粒径d90为80μm。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中格列美脲原料药的粒径d90为100μm。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中格列美脲原料药的粒径d90为150μm。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中格列美脲原料药的粒径d90为180μm。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中格列美脲原料药的粒径d90为200μm。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中格列美脲原料药的粒径d90为220μm。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中格列美脲原料药的粒径d90为250μm。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中乳糖为100～300目。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中乳糖为150～250目。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中乳糖为100目。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中乳糖为120目。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中乳糖为150目。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中乳糖为180目。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中乳糖为200目。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中乳糖为250目。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中乳糖为300目。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中进风量20hz、进风温度50-70℃、喷雾压力0.15-0.3mpa、喷液转速100-300r/min。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中进风温度50℃、喷雾压力0.15mpa、喷液转速100r/min。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中进风温度50℃、喷雾压力0.2mpa、喷液转速200r/min。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中进风温度70℃、喷雾压力0.3mpa、喷液转速300r/min。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中流化床为wbf-2g流化床。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中聚维酮配置成浓度为4％-20％
的聚维酮水溶液。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中聚维酮配置成浓度为6％-15％的聚维酮水溶液。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中聚维酮配置成浓度为4％的聚维酮水溶液。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中聚维酮配置成浓度为8％的聚维酮水溶液。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中聚维酮配置成浓度为15％的聚维酮水溶液。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中聚维酮配置成浓度为20％的聚维酮水溶液。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中乙醇水溶液中乙醇与水的比例为1/4～2/3。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中干燥温度为50-70℃，干燥时间15-30min。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中干燥温度为50℃，干燥时间30min。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中干燥温度为60℃，干燥时间20min。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中干燥温度为70℃，干燥时间15min。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(4)中剩余组份包括羧甲淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁中的至少一种。
本发明还公开一种格列美脲片，其采用上述所述的方法制备获得。
本发明的有益效果体现在：本发明提供一种格列美脲片的制备方法，对格列美脲片的处方工艺进行了优化，采用wbf-2g流化床制粒，合并简化了制粒及干燥工序，格列美脲原料和乳糖一起作为底料加入，并通过对格列美脲原料和乳糖进行粒径的调整与控制，在流化制粒过程中原料的溶解性能发生了意想不到的改变，即能保证溶出度，同时提高了自制品与参比制剂多条溶出曲线的相似性，提高了与参比制剂体内等效的可能性。
具体实施方式
为了进一步了解本发明的技术特征，下面结合具体实施例对本发明进行详细地阐述。实施例只对本发明具有示例性的作用，而不具有任何限制性的作用，本领域的技术人员在本发明的基础上做出的任何非实质性的修改，都应属于本发明的保护范围。
实施例1：
一种格列美脲片的制备方法，包括如下步骤：
(1)30g格列美脲原料用万能粉碎机粉碎后得到粒径d90为150μm左右的普通粉；
(2)将15g聚维酮配置成15％浓度的水溶液；
(3)将30g格列美脲原料与1.8kg乳糖、300g羧甲淀粉钠一起过100目筛后加入流化床中；
(4)设置流化床进风温度、风机频率、喷雾压力及喷液转速，将聚维酮水溶液喷入流化床中制粒，干燥；
具体的设置参数如下：进风量20hz、进风温度60℃、喷雾压力0.2mpa、喷液转速250r/min、
(5)将干燥后颗粒经过粉碎整粒机20目整粒后，加入3g微晶纤维素、15g硬脂酸镁总混；压片，控制素片硬度在2～8kgf。
实施例2
一种格列美脲片的制备方法，包括如下步骤：(1)25g格列美脲原料用万能粉碎机粉碎后得到粒径d90小于10μm的微粉；
(2)将40g聚维酮配置成20％浓度的乙醇水溶液(2:3)；
(3)将25g格列美脲与1.8kg乳糖、400g羧甲淀粉钠一起过100目筛后加入流化床中；
(4)设置合适的流化床进风温度、风机频率、喷雾压力及喷液转速，将聚维酮水溶液喷入其中制粒，干燥；
具体的设置参数如下：进风量20hz、进风温度50℃、喷雾压力0.3mpa、喷液转速300r/min。
(5)将干燥后颗粒经过粉碎整粒机20目整粒后，加入20g微晶纤维素、40g硬脂酸镁总混；压片时控制素片硬度在2～8kgf。
实施例3
现有技术格列美脲片的制备方法(我司专利号为cn105769787a)
将格列美脲原料药微粉至10μm以下，称取格列美脲原料药2kg，乳糖55kg，羧甲淀粉钠i(内加)5.2kg，聚维酮0.4kg，微晶纤维素0.25kg，羧甲淀粉钠ii(外加)1.9kg，硬脂酸镁0.325kg，将格列美脲微粉与乳糖、羧甲淀粉钠i(内加)加入湿法制粒机中混合20min～30min，得到格列美脲混合物；
(2)将聚维酮加入9.6kg水中溶解，配制成4％的聚维酮水溶液(w/w)；
(3)向湿法制粒机中加入4％的聚维酮水溶液制软材，用摇摆式颗粒机加14目筛网制粒，将制得颗粒用流化床干燥；
(4)将干燥后颗粒用20目整粒，加入微晶纤维素、羧甲淀粉钠ii(外加)、硬脂酸镁混合，压片。片剂硬度控制在3kgf～5kgf，制的量为100万片。实施例4
实施例4
现有技术格列美脲片的制备方法ⅰ(对照组1)：
将格列美脲、羟丙基倍他环糊精和脱氧胆酸溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在乳糖和交联聚维酮上制粒，40℃干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。
实施例5
现有技术格列美脲片的制备方法ii(对照组2)
(1)将格列美脲原料药经万能粉碎处理，粒径d90为22μm，按照处方称取格列美脲原料药及各种辅料；
(2)将格列美脲与乳糖在湿法混合制粒机内搅拌切碎，采用等量递加法逐步混合，得混合物a；
(3)将混合物a与剩余的乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、共聚维酮加入湿法制粒机中搅拌切碎，混合120s,得混合物b；
(3)混合物b以及硬脂酸镁一起加入混合机中，混合8min，得混合物c；
(4)混合物c在压片机中进行压片，制得片剂样品。
实施例6
上述实施例中制备的格列美脲片溶出度试验，具体结果见表1所示：
表1实施例与参比制剂(参比制剂具体是
实施例7
上述实施例中制备的格列美脲片溶出曲线试验，具体结果见下表2所示：
表2实施例与参比制剂多条溶出曲线对比的f2相似因子
实施例8
格列美脲片预be试验：
参考《以药代动力学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《中国药典》，本试验采用单中心、随机、开放、餐后、单剂量、两周期、双交叉试验设计。
12例满足本试验要求18～55周岁的健康受试者(男性或女性)；男性体重≥50kg，女性体重≥45kg；体重指数(bmi)在19.0-26.0kg/m2范围内；健康状况良好，无心、肝、肾、消化道、呼吸系统、神经系统、精神异常及代谢异常等严重疾病史，体格检查、生命体征检查、心电图检查、实验室检查重要指标均为正常或异常无临床意义，研究医生判定为合格者。将受试者随机分为两组，分别服用实施例2制备得到的格列美脲片及参比制剂
生物样本处理方法：每次取血4ml至k2-edta抗凝剂真空采血管中，离心分离后60min内放入不高于-60℃的低温冰箱储存，以供药代动力学分析。
表3受试制剂和参比制剂生物等效性分析结果
由实施例6和实施例7的溶出度试验、溶出曲线试验结果可以看出，现有技术制备的样品(实施例4和实施例5)，采用现有湿法制粒技术制备的样品(实施例3)虽然溶出度(ph7.8条件)较高，但其它几种ph条件下的溶出曲线与参比制剂相似因子小于50(不相似)。
本发明的制备方法采用流化床制粒，要求操作时格列美脲原料必须和乳糖一起作为底料先加入流化床中，并通过粒径的调整控制，以及制粒参数(雾化压力等)的调整，即能保证溶出度，同时提高了自制品与参比制剂多条溶出曲线的相似性，提高了与参比制剂体内等效的可能性。
1.一种格列美脲片的制备方法，包括以下步骤：
步骤（1）、分别称取格列美脲原料药，乳糖，羧甲淀粉钠，聚维酮，微晶纤维素，硬脂酸镁；
步骤（2）、将合适粒径的格列美脲原料药至少与步骤（1）称取的乳糖加入流化床中；
步骤（3）、配置聚维酮水溶液或乙醇水溶液，向流化床中喷入所得的溶液进行喷雾制粒，干燥；
步骤（4）、将干燥后颗粒整粒后加入步骤（1）称取的剩余组份混合后压片。
2.根据权利要求1所述的格列美脲片的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中格列美脲原料药0.5％～6％、乳糖60％～90％、聚维酮0.5％～2％、羧甲淀粉钠5％～20％、微晶纤维素0.1％～1％、硬脂酸镁0.5~3％。
3.根据权利要求1所述的格列美脲片的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中格列美脲原料药的粒径d90为2~250μm。
4.根据权利要求3所述的格列美脲片的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中格列美脲原料药的粒径d90为50~150μm。
5.根据权利要求1所述的格列美脲片的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中乳糖为100~300目。
6.根据权利要求5所述的格列美脲片的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中乳糖为150~250目。
7.根据权利要求1所述的格列美脲片的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中进风量20hz、进风温度50-70℃、喷雾压力0.15-0.3mpa、喷液转速100-300r/min。
8.根据权利要求1所述的格列美脲片的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中聚维酮配制成浓度为4%-20%的聚维酮水溶液。
9.根据权利要求1所述的格列美脲片的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中干燥温度为50-70℃，干燥时间15-30min。
10.一种格列美脲片，其采用权利要求1-9中任一项所述的方法制备获得。
技术总结