本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种可压性良好、提高了主药与参比制剂多条溶出曲线的相似性，并且产品十分稳定的替米沙坦片及其制备方法。
背景技术：
替米沙坦(telmisartan)化学名为4'-[(1，4'-二甲基-2'-丙基[2，6'-二-1h-苯并咪唑]-1'-基)甲基]-[1，1'-二联苯基]-2-羧酸，英文别名：telmisartan；telmisartan，白色或类白色结晶性粉末。inn替米沙坦(telmisartan)为一种治疗高血压与其他医学症状而发展的血管紧张素ii受体拮抗剂，如ep-a-502314专利所公开。其化学名称为4′-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基甲基]-联苯基-2-羧酸，具有以下的结构：
替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素ⅱ受体(at1型)拮抗剂。替米沙坦替代血管紧张素ⅱ受体与at1受体亚型(已知的血管紧张素ⅱ作用位点)高亲和性结合。替米沙坦在at1受体位点无任何部位激动剂效应，替米沙坦选择性与at1受体结合，该结合作用持久。血管紧张素(at)ii受体拮抗剂(沙坦类药物)是95年以后才上市的最新高血压治疗用药，替米沙坦系由由德国boehringeringelheim制药公司原研，1991年获准德国专利ep502，314，1998年11月首先批准在美国上市，而后有在德国、菲律宾、澳大利亚、比利时、英国等国上市。此类药物上市后即受到了临床医生及广大病人的普遍肯定和接受，成为高血压治疗药物中的一支新的生力军。替米沙坦是同类药物中生物利用度较高，尤其是半衰期最长的一个，每天服用一次，每次一粒，能够在24小时内平稳降压，在疗效、使用及不良反应等方面具有明显优势。
替米沙坦通常以自由酸形式制造及供应。由于自由酸形式的不良溶解度，临床服用常为替代性替米沙坦制剂。片剂是替米沙坦最常采用的一种剂型。现有技术中往往是采用以下方法进行制备，例如，文献中公开的：替米沙坦40g，填充剂山梨醇95g，表面活性剂葡甲胺12g，崩解剂羧甲基淀粉钠15g和润滑剂硬脂酸镁2.0g，压片制备成1000片。也可以进行包衣，如加入16％欧巴代y-1-7000浆以160g/mi的流量在片床温度60℃下包薄膜衣，片增重控制在1.5％-3.0％。具体制备方法为：将处方量的葡甲胺和氢氧化钠(每40g替米沙坦需3.36g氢氧化钠和12g的葡甲胺)共溶于适量水中，再将替米沙坦原料药混悬于少量乙醇中，将之逐步加入上述水溶液中，研磨，待替米沙坦全部溶解后用乙醇进一步稀释后喷雾干燥，收集干燥后的混合物粉碎，过60目筛，加入处方量的其他辅料，混匀，压片替米沙坦片制备方法的改进一直是该产品厂商关注的技术问题。现有技术中，已经公布的技术改进包括提高片剂混合均匀减少起团或踏床现象，以及提高片剂溶出度，，提高药品生物利用度，不含碱性材料。
但替米沙坦难溶解于水，在做成片剂后，容易造成溶出度低、疗效差等问题其中。国内企业目前主要通过将替米沙坦制成钠盐，提高溶解度，来解决替米沙坦片的溶出问题。但是，替米沙坦钠具有多晶型(替米沙坦片仿制药与原研药质量差异研究。一般而言，药物是以无定形物或结晶形式存在，晶型是影响药物理化性质(如溶解度、稳定性等)和活性的重要因素。对于多晶型药物，不同的结晶形式可具有不同的理化待性，通常不定型晶型较稳定型晶型溶解度高，生物利用度更高。各制药企业在生产替米沙坦片时可能使用不同晶型的原材料甚至是多晶型的混合物，这均可能导致溶出的差异。
专利公告号为cn103520125b的中国发明专利提供了一种替米沙坦片，通过气流粉碎机将主药、氢氧化钠和甘露醇的混合物微粉化，微粉化之后的替米沙坦、氢氧化钠和甘露醇混合物d90在3.0μm-5.0μm之间。此方法需使用微粉化设备，条件较苛刻，需要高性能的气流粉碎机性能，以及大量的能源、人力消耗。专利公开号为cn107982232a的中国发明专利申请提供了一种替米沙坦片的制备方法，发现按照该工艺实施时，溶液十分粘稠，整个工艺耗时很长，耗费大量人力物力。专利公开号为cn107137370a的专利申请，公布了一种替米沙坦片剂的制备方法，按该处方工艺制备的产品需进行包衣工序，经过多条溶出曲线的对比，发现与参比制剂差异较大，生物等效性差。因此提供一种能和原研溶出曲线相似，耗时短的生产工艺改进仍是替米沙坦生产技术领域的亟需解决的问题。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供一种可压性良好、提高了主药与参比制剂多条溶出曲线的相似性，设备条件简单，并且产品十分稳定的替米沙坦片制备方法。
为了实现本发明的目的，首先将替米沙坦原料与酸碱调节剂混合溶解获得替米沙坦钠盐后与填充剂、粘合剂常规湿法混合为软材，经制粒、干燥、总混后压片，实验发现溶出度提高有限，溶出曲线与原研溶出曲线差异较大，原因可能是制得的替米沙坦钠盐为有晶型的钠盐，因此阻碍药物溶出。发明人创造性地将替米沙坦钠盐溶液减压蒸馏，重结晶得到晶型无定形钠盐颗粒后在湿法混合制粒，结果大大提高了发现主药与参比制剂多条溶出曲线的相似性。因此，发明人最终获得了如下实现本发明目的的技术方案：
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种溶出性能稳定的替米沙坦片的制备方法，其中，包括步骤：将替米沙坦钠盐溶液制备晶型无定形颗粒与辅料组a混合后湿法制粒制备软材，所述无定形晶型颗粒是通过将替米沙坦钠盐溶液溶液减压蒸馏；析出的颗粒用溶剂b溶解后再次蒸干重结晶获得。
所述减压蒸馏的压力为0.06-0.1mpa，所述减压蒸馏的时间为1-3h。
重结晶是制药企业中常用到的操作。重结晶的原理是利用混合物中各组分在某种溶剂中溶解度不同或在同一溶剂中不同温度时的溶解度不同而使它们相互分离。固体有机物在溶剂中的溶解度随温度的变化易改变，通常温度升高，溶解度增大；反之，则溶解度降低。加热使溶质溶解于溶剂中，当温度降低，其溶解度下降，溶液变成过饱和，从而析出结晶。适用于产品与杂质性质差别较大、产品中杂质含量小于5％的体系。溶剂的选择是关系到纯化质量和回收率的关键问题。好的重结晶工艺可以提供高产量的合格产品，并尽量避免二次重结晶消耗的人力，物力，最大可能的降低生产成本。
其中，所述替米沙坦钠盐是将替米沙坦与酸碱调节剂于溶剂a中混合制得。
其中，所述湿法制粒获得的软材制粒干燥后与辅料组b混合后压片成型获得终产物。
其中，所述替米沙坦钠盐是将替米沙坦与碱性试剂在溶液a中混合制得。
其中，所述干燥优选流化床干燥60～90℃。
优选的，所述流化床干燥的温度为70～80℃
其中，所述酸碱调节剂包括酸碱调节剂a和酸碱调节剂b.
优选的，酸碱调节剂a选用碱金属氢氧化物，酸碱调节剂b选用碱性氨基酸。
所述碱金属氢氧化物包括但不限于naoh与koh；此外，nahco3、khco3、na2co3、k2co3、na2hpo4、k2hpo4；碱性胺基酸，如精胺酸；及葡甲胺(n-甲基-d-葡糖胺)。
在一具体实施例中，碱金属氢氧化物为氢氧化钠。
在一具体实施例中，碱性氨基酸为葡甲胺。
优选的，替米沙坦、酸碱调节剂a和酸碱调节剂b的重量比优选为20～80:1～8:10～30。
更优选的，替米沙坦、酸碱调节剂a和酸碱调节剂b的重量比优选为40～80:3～8:12～30。
优选的，所述溶液a选自水和乙醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或几种。
在一具体实施例中，所述溶液a为水。
在一具体实施例中，所述溶液a为乙醇。
辅料组a包括填充剂和粘合剂。辅料组b包括润滑剂。
优选的，所述填充剂为山梨醇、甘露醇、玉米淀粉、无水乳糖、糊精、乳糖、微晶纤维素、纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、污水磷酸氢钙、预胶化淀粉中的一种或几种；
更优选的，所述填充剂为山梨醇、甘露醇、玉米淀粉、无水乳糖中的一种或几种
在一具体实施例中，所述填充剂为山梨醇。
在一具体实施例中，所述填充剂甘露醇。
优选的是，所述粘合剂为聚维酮k30、聚维酮k25、玉米淀粉、淀粉浆、糖浆、纯化水、乙醇、羧甲基纤维素、羧丙纤维素、乙基纤维素中的一种或几种。
更优选的是，所述粘合剂为聚维酮k30、聚维酮k25、玉米淀粉中的一种或几种。
优选的是，钠盐颗粒、填充剂、粘合剂的重量比为20～80:120～300:16～40。
优选的是，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钙、二氧化硅、滑石粉、硬石蜡中的一种或几种。
更优选的是，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂富马酸钠中的一种或几种。
优选的是，所述钠盐颗粒、填充剂、粘合剂、润滑剂的重量比为20～80:120～300:16～40：1～10；
更优选的是，所述钠盐颗粒、填充剂、粘合剂的重量比为40～80:160～300:20～40：3～8；
在一具体实施例中，粘合剂为聚维酮k30。
在一具体实施例中，粘合剂为聚维酮k25。
在一具体实施例中，润滑剂为硬脂酸镁和硬脂富马酸钠。
其中，所述填充剂过20-40目筛。
优选的，填充剂过30目筛。
其中，所述软材过15～25目筛。
优选的，软材过20目筛。
可选的，所述干颗粒过筛。优选的，所述干颗粒过22目筛。
有益效果
本发明采用替米沙坦作为原料，将替米沙坦原料采用合成试验设备制成一种晶型无定型钠盐，该钠盐性质稳定可长期存放，采用优化后的湿法制粒工艺，不需要采用条件苛刻的微粉化设备，工艺操作简单，同时提高了自制品与参比制剂多条溶出曲线的相似性，并且产品稳定性良好，可压性良好、提高了主药与参比制剂多条溶出曲线的相似性。
附图说明
图1为按照本发明一优选实施例的晶型无定型替米沙坦钠粉末衍射图。
具体实施方式
为了更充分地理解本文描述的本发明，列举下述实施例。应当理解，这些实施例仅仅是用于示例的目的，而不应当被看作是以任何方式限制本发明。本发明的每个方面的所有特征都应用于全部其它方面，可在细节上作必要改动。本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通或改变都落入本发明保护范围；且下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例1
一种替米沙坦片的制备方法包括如下步骤：
1、将40g替米沙坦、3.3g氢氧化钠、12g葡甲胺配制成90g乙醇水溶液(2:1)；
2、将配制的溶液经80℃减压蒸馏，将蒸干后析出的颗粒用90g乙醇溶解后再次蒸干重结晶，最终得到一种晶型无定型钠盐颗粒；
3、将制得的钠盐颗粒与160g山梨醇、20g聚维酮k30加入湿法混合制粒机中搅拌剪切混合20min，加入4.8g纯化水制软材，制粒，流化床60℃干燥，流化床参数为：进风温度50℃，风机频率30hz，物料温控制在40℃左右。控制水分不高于3.5％，得干燥颗粒；将干燥后的颗粒进行整粒过15目筛。
4、将干颗粒经粉碎整粒机整粒后，加入2.4g硬脂酸镁、3.6g微粉硅胶总混10min；
5、压片，包衣，压片时控制素片硬度在7～11kgf。
实施例2
一种替米沙坦片的制备方法包括如下步骤：
1、将80g替米沙坦、7.0g氢氧化钠、30g葡甲胺配制成180g乙醇水溶液(2:1)；
2、将配制的溶液经90℃减压蒸馏，将蒸干后析出的颗粒用180g丙酮溶解后再次蒸干重结晶，最终得到一种晶型无定型钠盐颗粒。
3、将制得的钠盐颗粒与300g山梨醇、40g聚维酮k30加入湿法混合制粒机中搅拌剪切混合20min，加入14.4g纯化水制软材，制粒，流化床60℃干燥，流化床参数为：喷浆速度10r/min，进风温度50℃，风机频率30hz，物料温控制在40℃左右。控制水分不高于3.5％，得干燥颗粒；将干燥后的颗粒进行整粒过15目筛。
4、将干颗粒经粉碎整粒机整粒后，加入3.6g硬脂酸镁、7.2g硬脂富马酸钠总混10min；
5、压片，包衣，压片时控制素片硬度在7～11kgf。。
实施例3
现有技术替米沙坦片的制备方法ⅰ(对照组1)：
称量处方量(以1000片计)的氢氧化钠3.36g加入到150ml纯化水中，搅拌溶解后，加入葡甲胺12g，搅拌完全溶解后，加入替米沙坦原料40g，搅拌完全溶解后，最后加入12g聚维酮，搅拌溶解，超声脱气，制得浆液，称取122.24g甘露醇作为底物加入到流化床中制粒，外加甘露醇31.92g，羟丙纤维素12g，硬脂酸镁1.68g，滑石粉4.8g总混压片即得替米沙坦片。其中，流化床参数为：喷浆速度10r/min，进风温度50℃，风机频率30hz，物料温控制在40℃左右。
实施例4
现有技术替米沙坦片的制备方法ii(对照组2)：
1、将40g替米沙坦、16g葡甲胺、120g乳糖、14g崩解剂、2g硬脂酸镁、2g粘合剂、6g包衣剂按配比称取；
2、将称取的14g羟丙基甲纤维素在搅拌下加入95％的乙醇/水溶液中，搅拌成均匀的悬浊液时，停止搅拌，即得质量浓度为5％的羟丙基甲纤维素作为粘合剂，备用；
3、将替米沙坦和葡甲胺搅拌混合均匀，过22目筛得混合物料；
4、将步骤3所得的混合物料、乳糖、50％的崩解剂搅拌混合均匀，分两次加入粘合剂，第一次加入50％粘合剂，搅拌30秒，然后加入剩余的粘合剂，搅拌均匀制得适宜的软材，软材过22目筛制粒、在沸腾干燥机内干燥，干燥温度为30℃～50℃，干燥至颗粒水分为1％，将干燥后的颗粒进行整粒过15目筛；
5、将整粒后的颗粒与剩余的崩解剂和硬脂酸镁混合25分钟；
6、压片，包衣。
通过图1所示x射线衍射图可以看出，本发明的实施例1制备的晶型无定型钠盐颗粒，具有基本无定形固体典型的x射线衍射图。晶型无定型钠盐颗粒的x射线衍射显示出没有可见晶体峰。
替米沙坦片溶出曲线试验
在四种不同ph值溶出介质中的溶出曲线，为全面评价药品质量提供依据。方法采用sotax自动溶出仪(瑞士sotax)，以ph1.2、ph4.0、ph6.8、ph7.5为溶出介质，用紫外分光光度法(仪器型号uv2600，厂家岛津)在295nm测定参比制剂和本发明实施例1和实施例2的溶出度，计算累积溶出百分率，并比较相似性。
下表中数据为与参比制剂对比的相似因子f2
替米沙坦片溶出曲线试验结果表明：
现有技术制备的样品(实施例3和实施例4)虽然溶出度(ph7.5条件)较高，可直接判定和参比制剂相似，但其它几种ph条件下的溶出曲线与参比制剂相似因子小于50(不相似)。而采用本发明技术制备的样品(实施例1和实施例2)在四种ph条件下的溶出曲线均与参比制剂相似。
替米沙坦片预be试验
试验方法：
1.人群选择：24例满足本试验要求18～55周岁的健康受试者(男性或女性)；男性体重≥50kg，女性体重≥45kg；体重指数(bmi)在19.0-26.0kg/m2范围内；健康状况良好，无心、肝、肾、消化道、呼吸系统、神经系统、精神异常及代谢异常等严重疾病史，体格检查、生命体征检查、心电图检查、实验室检查重要指标均为正常或异常无临床意义，研究医生判定为合格者。
2.给药：将受试者随机分为两组，分别服用实施例1制备得到的替米沙坦片及参比制剂
3.生物样本处理方法：每次采血4ml置于含肝素锂抗凝剂的真空采血管中，并轻柔颠倒数次。所有血样于采集完成后的1h内进行离心。离心预设温度：2～8℃，离心力：2000g，时间：10分钟。样本离心后将血浆分装为2管，其中1管为血浆样品送检管，1管为血浆样品备份管。离心完成后1h内储存到-80℃冰箱(-60℃～-90℃范围)内，以供药代动力学分析。
4.受试制剂和参比制剂生物等效性分析结果
本实施例实验结果表明，本发明的技术方案获得的替米沙坦组合物片剂与参比制剂的药代动力学参数具有极高的生物等效性。
1.一种替米沙坦片的制备方法，包括步骤将无定形晶型颗粒与辅料组混合后湿法制备软材干燥后成型，其特征在于，所述替米沙坦钠盐无定形晶型颗粒，是通过将替米沙坦钠盐溶液减压蒸馏，析出的钠盐颗粒用溶剂b溶解后再次蒸干重结晶获得。
2.根据权利要求1所述的替米沙坦片的制备方法，其特征在于，所述减压蒸馏的压力为0.06-0.1mpa，所述减压蒸馏的时间为1-3h，所述再次蒸干重结晶的温度为45-90℃，所述蒸干重结晶的时间为1h，所述溶剂b选自水和乙醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的溶出性能稳定的替米沙坦片的制备方法，其特征在于，所述减压蒸馏的压力为0.08mpa，所述减压蒸馏的时间为1.5h，所述再次蒸干重结晶的温度为50℃，所述蒸干重结晶的时间为1h，所述溶剂b选自水和乙醇。
4.根据权利要求1所述的替米沙坦片的制备方法，其特征在于，所述替米沙坦钠盐是将替米沙坦与酸碱调节剂于溶剂a中混合制得，所述溶剂a选自水和乙醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或几种，所述酸碱调节剂包括酸碱调节剂a和酸碱调节剂b，所述酸碱调节剂a选用碱金属氢氧化物，酸碱调节剂b选用碱性氨基酸。
5.根据权利要求4所述的溶出性能稳定的替米沙坦片的制备方法，其特征在于，所述碱金属氢氧化物选自naoh、koh、nahco3、khco3、na2co3、k2co3、na2hpo4、k2hpo4中的一种或几种，所述碱性氨基酸选自精胺酸、葡甲胺和n-甲基-d-葡糖胺中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的替米沙坦片的制备方法，其特征在于，所述替米沙坦、酸碱调节剂a和酸碱调节剂b的重量比为20～80:1～8:10～30或40～80:3～8:12～30。
7.根据权利要求1所述的替米沙坦片的制备方法，其特征在于，所述辅料组包括辅料组a和辅料组b，所述辅料组a与湿法制粒前与替米沙坦钠盐颗粒混合，所述辅料组b与湿法制粒获得的软材混合，所述辅料组a包括填充剂和粘合剂，辅料组b包括润滑剂。
8.根据权利要求7所述的替米沙坦片的制备方法，其特征在于，所述填充剂为山梨醇、甘露醇、玉米淀粉、无水乳糖、糊精、乳糖、微晶纤维素、纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、污水磷酸氢钙、预胶化淀粉中的一种或几种，或所述填充剂为山梨醇、甘露醇、玉米淀粉、无水乳糖中的一种或几种；所述粘合剂为聚维酮k30、聚维酮k25、玉米淀粉、淀粉浆、糖浆、纯化水、乙醇、羧甲基纤维素、羧丙纤维素、乙基纤维素中的一种或几种或所述粘合剂为聚维酮k30、聚维酮k25、玉米淀粉中的一种或几种；所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钙、二氧化硅、滑石粉、硬石蜡中的一种或几种，或所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂富马酸钠中的一种或几种。
9.根据权利要求7或8所述的替米沙坦片的制备方法，其特征在于，所述钠盐颗粒、填充剂、粘合剂、润滑剂的重量比为20～80:120～300:16～40：1～10或40～80:160～300:20～40：3～8，所述流化床干燥的温度为60～80℃，所述压片控制硬度在7～9kgf或9～11kgf。
10.一种根据权利要求1～9任一项所述的制备方法获得的溶出性能稳定的替米沙坦片，其特征在于，所述替米沙坦片原料、填充剂、粘合剂和润滑剂的重量比为:120～300:16～40：1～10，或所述替米沙坦片原料、填充剂、粘合剂和润滑剂的重量比为:120～300:16～40：1～10，40～80:160～300:20～40：3～8。
技术总结