本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种含有对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物的组合物在制备抗流感病毒的药物中的用途。
背景技术：
：流行性感冒是由流感病毒感染而引起的一种急性传染病。世界卫生组织估计，全球每年有300-500万重症流感病例，每年有25-50万人死于流感。由于流感病毒经常变异，防治流感一直是医学界的热门话题。结构如下所示的脂肪六元环羧酸衍生物(化合物ⅰ)是临床上常用的一种抗流感病毒药物。日本pmda公布的化合物ⅰ的interviewform指出，该化合物对各种a或b型流感病毒株的ic50值在30～860μg/l之间。化合物ⅰ用于流感治疗时恶心与呕吐不良反应的发生率分别为10％与8％。因此，通过结构修改的方法提高化合物ⅰ的抗流感病毒活性，能够降低其用药剂量，从而降低发生不良反应的风险,并克服日趋严重的耐药性问题。jedrzejasmj等人在structuresofaromaticinhibitorsofinfluenzavirusneuraminidase.(biochemistry.1995mar14；34(10):3144-51.)一文中披露了多个对神经氨酸激酶具有抑制作用的对氨基苯甲酸类化合物。但现有技术中暂无对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物对流感病毒产生协同抑制作用的技术启示。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种含有对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物的组合物在制备抗流感病毒的药物中的用途，所述组合物能对流感病毒产生协同的抑制作用。为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种含有对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物的组合物在制备抗流感病毒的药物中的用途，其特征在于，所述对氨基苯甲酸衍生物是选自如下所示化合物a1～a15中的一种：所述脂肪六元环羧酸衍生物是选自如下所示化合物h1～化合物h29中的一种：一方面优选的，本发明所述组合物中所述的对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物的质量比在0.01:1～100:1之间。另一方面优选的，本发明所述的流感病毒是选自甲型流感病毒与乙型流感病毒中的一种。更优选的，本发明所述的流感病毒是选自化合物ⅰ敏感型流感病毒与化合物ⅰ耐药型流感病毒中的一种，所述化合物ⅰ的结构如下所示：另一方面优选的，本发明所述的组合物可制成口服固体制剂。更优选的，本发明所述的口服固体制剂是选自颗粒剂、胶囊剂与片剂中的一种。进一步优选的，本发明所述的口服固体制剂进一步含有药学上可接受的辅料。更优选的，本发明所述的药学上可接受的辅料是选自乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、淀粉、羟丙甲纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁中的至少一种。na抑制试验结果显示，本发明所述的脂肪六元环羧酸衍生物对化合物ⅰ敏感型与耐药型流感病毒株的ic50值均显著低于化合物ⅰ，而且能与本发明所述的对氨基苯甲酸衍生物对多种病毒株产生协同的抑制作用。具体实施方式以下实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。对所公开的实施例的下述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例中，而是可以应用于符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的更宽的范围。虽然在本发明的实施或测试中可以使用与本发明中所述相似或等价的任何方法和材料，本文在此处列举优选的方法和材料。试验例含有对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物组合物的协同抗流感病毒作用(1)受试药物：对氨基苯甲酸衍生物，计为“化合物ax”，x选自1～15；脂肪六元环羧酸衍生物，计为“化合物hy”，y选自1～29；对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物以质量比r构成的组合物，计为mix(ax-hy)，x、y定义如上所述。(2)方法采用赵升等人在《.2017-2018年河南省流感病毒对神经氨酸酶抑制剂药物的耐药性研究》(中华疾病控制杂志,2019,23(03):259-262 288)中所披露的方法考察上述受试物对表1所示各种病毒株的na抑制作用。具体的，na抑制试验(neuraminidaseinhibitortest，nit)用荧光发光法(fluorescence-basedassay，fl)进行检测，使用na-flourtm试剂盒检测nai药物对na活性的抑制程度。(1)靶信号值测定:检测4-methylumbelliferone(4mu)溶液在仪器上的荧光信号值，做散点图，取图线性部分的中点对应的荧光信号值为na活性实验中靶信号值。(2)na活性试验，倍比系列稀释待检病毒，起始孔为1∶2，第11孔为2048，最后一空为空白对照。每孔加入50μl底物工作液，37℃孵育1h，每孔加100μl终止液，检测荧光信号值，nai试验中用到的病毒稀释倍数是靶信号值对应的病毒稀释倍数。(3)受试物稀释：各受试物均以特定的倍数稀释成6个浓度梯度。(4)nit试验:不同浓度的25μlnai药物与25μl稀释过的病毒中和后37℃孵育45min，每孔中加入50μl底物工作液，37℃孵育1h，加100μl终止液，检测荧光信号值。对于化合物ax与化合物hy而言，采用抑制率(ir)对化合物ax或化合物hy的受试浓度的对数(log(c))作图，并用excel进行线性回归，计算出产生特定抑制率(fa)时的化合物ax与化合物hy的受试浓度，分别计为icfa(ax)与icfa(hy)；对于mix(ax-hy)而言，则采用ir对其中化合物ax的受试浓度的对数作图，并计算出产生fa抑制率时mix(ax-hy)中化合物ax的浓度，计为icfa(mixax)，根据下式计算产生fa抑制率时的联合用药指数ci。ci＝icfa(mixax)/icfa(ax) icfa(mixax)/(r×icfa(hy))当ci<1时，即为协同作用，ci值越小，协同作用越强。表1.1受试物对a/california/12/2012的na抑制试验结果表1.2受试物对a/texas/23/2012的na抑制试验结果表1.3受试物对a/北京海淀/1942/2014的na抑制试验结果表1.4受试物对a/texas/12/2007的na抑制试验结果表1.5受试物对b/rochester/02/2001的na抑制试验结果表1.6受试物对b/rochester/02/2001的na抑制试验结果作为对照的，本发明采用相同的方法测定的化合物ⅰ作用于各流感病毒株的ic50值，结果如表1.7所示。表1.7化合物ⅰ作用于各病毒株的ic50(ng/l)病毒株ic50(ng/l)a/california/12/201291.964a/texas/23/201287616.141a/北京海淀/1942/201430.504a/texas/12/200716687.124b/rochester/02/20013941.034b/rochester/02/200124577.642实施例1含有对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物的组合物的口服固体制剂的制备处方制备方法取处方量的活性成分与辅料，均过100目筛。取活性成分、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节ph至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，灌装成每粒重约500mg的胶囊；取处方量的活性成分与辅料，均过100目筛。取活性成分、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节ph至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，分装成每袋重约5g的颗粒剂；取处方量的活性成分与辅料，均过100目筛。取活性成分、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节ph至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，压制成每片重约500mg的片剂。当前第1页1 2 3
技术特征：1.一种含有对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物的组合物在制备抗流感病毒的药物中的用途，其特征在于，所述对氨基苯甲酸衍生物是选自如下所示化合物a1～a15中的一种：
所述脂肪六元环羧酸衍生物是选自如下所示化合物h1～化合物h29中的一种：
2.根据权利要求1的用途，其特征在于，所述组合物中所述的对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物的质量比在0.01:1～100:1之间。
3.根据权利要求1或2的用途，其特征在于，所述的流感病毒是选自甲型流感病毒与乙型流感病毒中的一种。
4.根据权利要求3的用途，其特征在于，所述的流感病毒是选自化合物ⅰ敏感型流感病毒与化合物ⅰ耐药型流感病毒中的一种，所述化合物ⅰ的结构如下所示：
5.根据权利要求1或2的用途，其特征在于，所述的组合物可制成口服固体制剂。
6.根据权利要求5的用途，其特征在于，所述的口服固体制剂是选自颗粒剂、胶囊剂与片剂中的一种。
7.根据权利要求6的用途，其特征在于，所述的口服固体制剂进一步含有药学上可接受的辅料。
8.根据权利要求7的用途，其特征在于，所述的药学上可接受的辅料是选自乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、淀粉、羟丙甲纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁中的至少一种。
技术总结本发明提供了一种含有对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物的组合物在制备抗流感病毒的药物中的用途。本发明所述的脂肪六元环羧酸衍生物对化合物Ⅰ敏感型与耐药型流感病毒株的IC50值均显著低于化合物Ⅰ，且能与所述的对氨基苯甲酸衍生物产生协同的抗流感病毒作用。
技术研发人员：向飞;吴洁
受保护的技术使用者：黄泳华
技术研发日：2020.03.13
技术公布日：2020.06.09
