本发明涉及医药领域，具体涉及一种含有马杜霉素和紫杉醇的二元组合物。
背景技术：
由于现在生活环境污染的加剧以及生活压力的增大，癌症的发病率逐年升高并有年轻化的趋势。相关统计显示我国因患癌致死的人数就高达281万人，已经超过了因心脑血管疾病死亡的人数，因此癌症对于我国人民的生命安全构成了严重威胁。同时肺癌又是我国发病率最高的恶性肿瘤，每年新增肺癌的病例约39.9万人，每年因肺癌死亡病例约59.1万人。肺癌分为非小细胞肺癌（nsclc）和小细胞肺癌（sclc），其中非小细胞肺癌发病率最高，占所有肺癌发病率的85%以上。在过去的二十多年时间中，肺癌的患病率不断攀升。有科学家预计在2025年每年患病人数将会达到100万人左右，那时我国的肺癌患病人数将跃居世界第一位，所以对于肺癌治疗手段的研究成为了现如今亟待解决的问题。
到目前为止，对于肺癌的主要治疗方法有三种，分别是手术切除、放疗与化疗。手术治疗是最为有效的方法，但也仅限于肺癌发病的早期，而近些年来新纳米药物载体的研发以及免疫治疗法为治疗肺癌提供了新的途径。非小细胞肺癌（nsclc）在发病前期症状不明显并且具有一定的隐蔽性，因此当病人发现病情后，癌症往往已经到了不可控的地步甚至已经到了癌症晚期，只能采用放疗及化疗的方法进行治疗。而放疗和化疗又存在着许多的弊端，比如说：药物副作用大；对病人身体健康有极大的负面影响；病人术后生活将面临免疫力低下，体质弱等问题。尽管近年来肺癌个性化治疗方案有了进一步的发展，但肺癌患者的预后依然很差，术后5年的生存率仅为16%。随着治疗的深入，会对正常细胞产生严重的副作用。因此需要寻找一种新的具有低毒、高效等特点的新型抗癌药物。
马杜霉素(maduramicin)是美国氰胺公司开发的一种聚醚类离子载体抗生素，之前广泛应用于饲料添加,它对禽类所患的球虫病都有很好的杀灭活性。因其抗球虫谱广、高效、耐药性小、价格相对便宜等优点,应用十分广泛。但是马杜霉素对于兔子和马等动物具有明显毒性，在使用时需注意用量。马杜霉素分子量为934.163，分子式为c47h83no17，其化学结构如图1；从结构上说马杜霉素能与金属离子选择性的结合，从而影响细胞内的na /k 离子的浓度、打破了细胞膜上电荷平衡，进而引发了细胞的凋亡。
马杜霉素可以抑制鸡心肌细胞系的增殖，并诱导此细胞系阻滞在g1期，从而促使心肌细胞凋亡，产生自噬等现象，这证明了马杜霉素可以抑制心肌细胞的增殖能力。
紫杉醇，英文名称paclitaxel；cas号33069-62-4；分子式c47h51no14分子量853.91。紫杉醇是从天然植物红豆杉属树皮中提取的单体双萜类化合物，是一种复杂的次生代谢产物,也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。同位素示踪表明,紫杉醇只结合到聚合的微管上,不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇chemicalbook后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。通过ⅱ-ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。疗效。紫杉醇具有如下毒副反应：1.过敏反应：用药数分钟后出现麻疹、呼吸窘迫、支气管痉挛、低血压。2.神经系统反应：手足麻木、感觉过敏、肌痉挛、关节痛。3.消化系统反应：恶心、呕吐、腹泻、口腔炎、胃炎。4.心血管系统反应：心动过速、室性心律不齐、或心动过缓、房室传导阻滞。5.脱发。6.骨髓抑制反应：用药后有白细胞减少，血小板减少及贫血发生。毒副反应限制了紫杉醇的临床应用。
因此，尝试使用马杜霉素和紫杉醇联合使用，提高治疗效果，降低毒副反应。
技术实现要素：
为解决以上技术上的不足，本发明提供了马杜霉素和紫杉醇在制备抗癌药物中的应用。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种二元抗癌药物组合物，所述组合物的组分为马杜霉素和紫杉醇。
优选的，所述马杜霉素和紫杉醇的比例为9:0.02-9:0.08。
更优选的，所述马杜霉素和紫杉醇的比例为9:0.02或9:0.04、9:0.08、9:4.5。
更优选的，所述马杜霉素和紫杉醇的剂量为6mg/kg马杜霉素 3mg/kg紫杉醇。
本发明提供了所述一种二元抗癌药物组合物在制备抗癌药物中的应用。
本发明提供了一种二元抗癌药物组合物的在制备抗肺癌药物中的应用。
本发明的有益效果是：本发明的优点在于提供了一种新型的抗癌药物组合物，马杜霉素与紫杉醇联用，此组合物提高了抗癌效果，毒副作用降低。
附图说明
图1表示马杜霉素分子结构。
图2图示hplc检测a549细胞内的紫杉醇含量。
具体实施方式
实施例1马杜霉素与紫杉醇联合使用对a549细胞、h1792细胞、h226细胞的协同抑制作用
将处于对数生长期且形态良好的a549细胞（人肺腺癌细胞）、h1792细胞（人肺癌腺癌细胞）、h226细胞（人肺鳞癌细胞）进行pbs冲洗、0.25%胰酶消化并吹打为单细胞悬液。常规计数后，调整细胞浓度为4×104个/ml，按照100µl/孔接种于96孔板。于37℃、5%co2饱和湿度培养箱中培养24h后，加入待测药物，继续培养一段时间后加入20µlmtt，孵育4h后，于酶标仪中检测570nm处的吸光值。
抑制率=1-（实验组od-空白组od）/（溶剂对照组od-空白组od）×100%。
两药相互作用系数q=e（a b）/(ea eb-ea×eb)，e（a b）指a、b两药联合对细胞的抑制率，ea和eb指a、b药分别对细胞的抑制率。q>1.15时，两药有协同作用；q=0.85~1.15时，两药有相加作用；q<0.85时，两药表现为拮抗作用。
结果表明，马杜霉素联合紫杉醇对a549细胞、h1792细胞和h226细胞增殖的抑制作用显著强于马杜霉素或者紫杉醇单独对三种细胞增殖的抑制作用，马杜霉素联合紫杉醇对a549、h1792和h226三种细胞增殖的抑制作用表现为明显的协同作用（表1-3）。
表1、马杜霉素与紫杉醇联用对a549细胞的增殖抑制作用
表2、马杜霉素与紫杉醇联用对h1792细胞的增殖抑制作用
表3、马杜霉素与紫杉醇联用对h226细胞的增殖抑制作用
实施例2马杜霉素对紫杉醇在肿瘤细胞中含量的影响
（1）马杜霉素对紫杉醇流入a549细胞的影响
将处于对数生长期且形态良好的a549细胞进行pbs冲洗、0.25%胰酶消化并吹打为单细胞悬液。常规计数后，调整细胞浓度为4×104个/ml，按照100µl/孔接种于96孔板。于37℃、5%co2饱和湿度培养箱中培养72h后，实验分组:a组(0.008µm紫杉醇组)，b组（0.008µm紫杉醇 0.9µm马杜霉素联合组）。一般4h达到药物平衡（通过预试验得到），将含药物的培养液吸出，pbs冲洗2次，破碎细胞hplc检测肿瘤细胞内的紫杉醇浓度，试验重复3次。
（2）马杜霉素对紫杉醇流出a549细胞的影响
将处于对数生长期且形态良好的a549细胞进行pbs冲洗、0.25%胰酶消化并吹打为单细胞悬液。常规计数后，调整细胞浓度为4×104个/ml，按照100µl/孔接种于96孔板。于37℃、5%co2饱和湿度培养箱中培养72h后，实验分组:c组(0.008µm紫杉醇组)，d组（0.008µm紫杉醇 0.9µm马杜霉素联合组）。一般4h达到药物平衡（通过预试验得到），将含药物的培养液吸出，pbs冲洗2次，每孔加入不含药物的新鲜培养基继续培养4h，将培养液吸出，pbs冲洗2次，破碎细胞hplc检测肿瘤细胞内的紫杉醇浓度，试验重复3次。
结果表明（图2）：
（1）hplc检测肿瘤细胞内紫杉醇的流入量，a组的细胞内紫杉醇含量设为100%，b组中紫杉醇浓度可以达到162%，显著提高了紫杉醇在细胞内的含量。
（2）hplc检测肿瘤细胞内紫杉醇的流出量，c组的细胞内紫杉醇含量变为76%，d组的细胞内紫杉醇含量变为135%，对照组紫杉醇流出量为24%高于0.008µm紫杉醇 0.9µm马杜霉素联合组的紫杉醇流出量（17%）。
因此，马杜霉素通过影响紫杉醇流入和流出肿瘤细胞，导致0.008µm紫杉醇 0.9µm马杜霉素联合组细胞内的药物浓度显著高于0.008µm紫杉醇组。
实施例3、马杜霉素与紫杉醇联用对小鼠移植性肺癌a549的抑制作用
裸鼠肺癌移植瘤模型的建立：用生理盐水稀释a549细胞至1.2×107/ml，取0.2ml分别接种于实验用雄性裸鼠上肢腋下，建立裸鼠的移植瘤模型，然后将荷瘤的雄性裸鼠随机分成对照组，紫杉醇组、马杜霉素组以及联合治疗组，每组10只。
药物处理：待瘤长到约1.0cm大小时，采用尾静脉注射的方式给药。对照组注射生理盐水0.2ml/只，紫杉醇组的裸鼠上肢的腋下加入抗肿瘤药物紫杉醇的浓度为3mg/kg，马杜霉素组的裸鼠上肢的腋下加入马杜霉素的浓度为6mg/kg，联合治疗组3mg/kg紫杉醇 6mg/kg马杜霉素。每隔三天用游标卡尺测量一次肿瘤的直径(a)和肿瘤的横径（b），按照公式v=π/6×(a/2 b/2)3计算肿瘤的体积大小，统计肿瘤的大小。
结果表明，马杜霉素或者紫杉醇单独对a549细胞作用后，肿瘤的抑制率分别为15.58%和34.5%，马杜霉素和顺铂联合作用增强了抑瘤作用，肿瘤抑制率达到69.8%，显著抑制了肿瘤的生长，cdi值为1.56，具有明显协同作用（表4）。对照组、紫杉醇治疗组、马杜霉素治疗组体重都明显降低，联合治疗组体重没有明显变化（表4）。
表4、马杜霉素与紫杉醇联用对小鼠移植性肺癌a549的抑制作用
以上所述仅是本专利的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术原理的前提下，还可以做出若干改进和替换，这些改进和替换也应视为本专利的保护范围。
1.一种二元抗癌药物组合物，其特征在于：所述组合物的组分为马杜霉素和紫杉醇。
2.根据权利要求1所述的一种二元抗癌药物组合物，其特征在于：所述马杜霉素和紫杉醇的比例为9:0.02-9:4.5。
3.根据权利要求2所述的的一种二元抗癌药物组合物，其特征在于：所述马杜霉素和紫杉醇的比例为9:0.02或9:0.04、9:0.08、9:4.5。
4.根据权利要求2所述的的一种二元抗癌药物组合物，其特征在于：所述马杜霉素和紫杉醇的剂量为6mg/kg马杜霉素 3mg/kg紫杉醇。
5.根据权利要求1-4任一项所述一种二元抗癌药物组合物在制备抗癌药物中的应用。
6.根据权利要求5所述一种二元抗癌药物组合物的在制备抗肺癌药物中的应用。
技术总结