本发明属于医药领域，具体涉及羧胺三唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防自身炎症性疾病的药物中的应用。
背景技术：
自身炎症性疾病(autoinflammatorydiseases，auid)是近几年被逐渐认识的一组由先天性免疫(固有免疫)介导的、临床表现以异常增高的炎症反应为特征的、具有明显的宿主易患性的免疫系统疾病。auid多属于罕见病，自1999年首次被提出(非专利文献1)，目前已经发展为一组涵盖范围广泛的疾病，从单基因疾病如家族性地中海热(familialmediterraneanfever，fmf)、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征(tnfreceptor-associatedperiodicsyndrome，traps)、甲羟戊酸激酶缺乏症(mevalonatekinasedeficiency，mkd)、nlrp12自身炎症性疾病(thenucleotide-bindingoligomerizationdomain-likereceptorprotein(nlrp)12autoinflammatorydisease(nlrp12ad))等到多基因疾病如成人still病(adultonsetstilldisease，aosd)、病克罗恩病(crohn'sdisease，cd)等。
auid的临床表现是由全身炎症反应导致反复出现的发热症状、急性关节炎症状和全身慢性炎症反应症状。单基因auid多发生于新生儿或婴儿早期，多基因auid发病稍晚，可至青春期甚至成人，多数存在反复持续数日至数周的发热，伴有体质量减轻、乏力、全身不适、流感样症状、淋巴结病和脾大等非特异性表现，并常随着体温的恢复而消失；同时可有皮肤、肌肉、关节、眼、耳、血液系统、胃肠道、呼吸道、神经系统和心血管系统的受累，可导致患者致残，甚至死亡。
由于auid是遗传性疾病，病情持续终身，因此其治疗的主要目标是尽早迅速缓解疾病活动并使体内炎症反应恢复正常，从而减轻组织损伤及并发症(包括淀粉样变性)，使患者回归正常生活和提高患者生活质量。目前，auid的一线治疗药物包括秋水仙碱、非甾体类抗炎药物和糖皮质激素。但上述药物长期使用不良反应较多且严重，如秋水仙碱，早期常见胃肠道反应，发生率可达80％，严重者可致脱水及电解质紊乱等，长期服用可致严重出血性胃肠炎、神经系统毒性、造血功能异常、肾功能受损等。而且，auid作为一种固有免疫失调介导的疾病，上述药物并非特异性治疗药物，一些患者对上述药物表现为无效。
近来，随着对疾病机制认识的深入，针对炎性反应通路中被激活炎症因子的靶向生物制剂为临床治疗auid带来了曙光：il-1抑制剂已成为治疗il-1受体拮抗剂缺乏症(deficiencyoftheinterleukin1receptorantagonist，dira)和冷炎素相关周期热综合征(cryopyrin-associatedperiodicsyndromes,caps)的一线药物，也被公认为对秋水仙碱等一线药物无效的其他auid患者的主要选择，另外，tnf-α抑制剂和il-6抑制剂也被应用(非专利文献2-5)。
羧胺三唑是一种新型的抗肿瘤药物，化学名为5-氨基-1-{[3,5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基}-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，化学结构式为：
在专利文献1中，公开了该化合物具有抗肿瘤作用。另外，在专利文献2中，公开了羧胺三唑或其可药用的盐具有预防和/或治疗矽肺的作用。
然而，迄今为止，并没有关于羧胺三唑类化合物具有治疗自身炎症性疾病的作用方面的报道。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：欧洲专利ep0644880
专利文献2：中国专利cn101919843
非专利文献
非专利文献1：cell.1999,97:133-144
非专利文献2：clinrevallergyimmunol.2013,45；2:227-235
非专利文献3：annrheumdis.2015,74；9:1636-1644
非专利文献4：frontpharmacol.2017,22；8:278
非专利文献5：clinimmunol.2018,pii:s1521-6616(18):30432-30437
技术实现要素：
发明所要解决的问题
如上所述，对于auid的治疗，包括秋水仙碱、非甾体类抗炎药和糖皮质激素等一线治疗药物存在严重不良反应，且停药后常出现病情复发的问题，而且一些患者对上述药物表现为无效。而近年来具有针对性靶向作用的生物制剂，如il-1抑制剂、tnf-α抑制剂和il-6抑制剂，因为是蛋白类制剂，只能通过注射给药，易产生输液及局部注射部位的反应，且其本身也可以成为新的抗原刺激机体产生抗体而使药物失效；而且，上述药物具有免疫抑制作用，因此，长期用药会导致严重感染等致命不良反应；此外价格非常昂贵。更为重要的是，作为主要选择的il-1抑制剂，目前国内市场尚未引入。因此，迫切期望开发出新的对于自身炎症性疾病有效的治疗剂。
因此，本发明的目的在于，提供新的治疗或预防自身炎症性疾病的方法，更具体而言，提供对于自身炎症性疾病有效的预防/治疗剂。
用于解决问题的方法
为了解决上述问题，本发明人经过反复深入研究后发现，羧胺三唑类化合物或其药学上可接受的盐对于自身炎症性疾病的预防/治疗有效，从而完成了本发明。即，本发明涉及下述的(1)～(5)。
(1)下述式(a)所示的羧胺三唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防自身炎症性疾病的药物中的应用，
式中，x表示ch2、s、o或c＝o；r4表示cl、cf3、br或ch3；r5表示cl、br或no2。
(2)根据(1)所述的应用，其中，所述羧胺三唑类化合物为5-氨基-1-{[3,5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基}-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
(3)根据(1)所述的应用，其中，所述药学上可接受的盐选自由盐酸盐、硫酸盐、乳清酸盐和醋酸盐组成的组中的任意一种以上。
(4)根据(1)～(3)中任一项所述的应用，其中，所述自身炎症性疾病为选自家族性地中海热，肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征，甲羟戊酸激酶缺乏症，nlrp12自身炎症性疾病，冷炎素相关周期热综合征，家族性寒冷性自身炎症综合征，muckle-wells综合征，新生儿多系统炎性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征，blau综合征，慢性复发性多灶性骨髓炎，化脓性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮综合征，majeed综合征，il-1受体拮抗剂缺乏症，il-36受体拮抗剂缺乏症，pfapa综合征，核苷酸寡聚化域2相关自身炎症性疾病，要氏综合征，sting相关血管病，婴儿起病的sting相关血管病，腺苷脱氨酶2缺陷症，蛋白酶体相关自身炎症综合征，中条-西村综合征，关节挛缩-肌萎缩-小细胞贫血-脂膜炎相关脂营养不良综合征，伴发热和脂肪萎缩慢性非典型嗜中性粒细胞皮病，脂膜炎诱导的幼年脂肪代谢障碍综合征，schnitzler综合征，干扰素介导的自身炎症性疾病，aicardi-goutières综合征，干扰素刺激应答基因15缺陷病，脊柱软骨发育异常伴有免疫调节异常，磷脂酶cγ2相关的抗体缺陷和免疫失调，card14介导的银屑病，线性泛素链组装复合物缺陷，铁幼粒细胞性贫血、免疫缺陷、发热和发育延长综合征，家族性巨颌症，早发性结节病，复发性葡萄胎1型、hoil-1缺陷，hoip缺陷，泛发型脓疱病，掌跖脓疱病，角质层下脓疱皮肤病，迟发性压力性荨麻疹，炎性肢端皮炎，嗜中性粒细胞脂膜炎，pash综合征，sapho综合征，儿童sapho综合征，自身炎症性骨病，慢性无菌性骨髓炎，播散性表浅光化性汗孔角化病，家族性慢性苔藓样角化病，h综合征，伴有嗜中性皮肤病的pyrin相关的自身炎症性疾病，巨噬细胞活化综合征，singleton-merten综合征，x连锁的网状色素异常，torch综合征，otulin相关的自身炎症性疾病，a20单倍剂量不足，成人still病，假性痛风，全身型幼年特发性关节炎，克罗恩病，炎性肠病，严重婴儿炎性肠病，sweet综合症、家族性嗜血细胞性淋巴细胞增多症，炎症小体疾病，nlrc4相关的巨噬细胞活化综合征以及伴有关节炎和角化不良的nlrp1相关的自身炎症性疾病中的任意一种以上。
(5)根据(4)所述的应用，其中，所述自身炎症性疾病为选自家族性地中海热，慢性复发性多灶性骨髓炎，甲羟戊酸激酶缺乏症，nlrp12自身炎症性疾病，冷炎素相关周期热综合征，家族性寒冷性自身炎症综合征，muckle-wells综合征，新生儿多系统炎性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征，化脓性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮综合征，majeed综合征，il-1受体拮抗剂缺乏症，il-36受体拮抗剂缺乏症，schnitzler综合征，复发性葡萄胎1型，sapho综合征，儿童sapho综合征，自身炎症性骨病，慢性无菌性骨髓炎，家族性慢性苔藓样角化病，伴有嗜中性皮肤病的pyrin相关的自身炎症性疾病，a20单倍剂量不足，成人still病，假性痛风，全身型幼年特发性关节炎，严重婴儿炎性肠病，sweet综合症，nlrc4相关的巨噬细胞活化综合征，伴有关节炎和角化不良的nlrp1相关的自身炎症性疾病，磷脂酶cγ2相关的抗体缺陷和免疫失调，blau综合征，核苷酸寡聚化域2相关自身炎症性疾病，要氏综合征，card14介导的银屑病，线性泛素链组装复合物缺陷，早发性结节病，hoil-1缺陷，hoip缺陷，泛发型脓疱病，炎性肢端皮炎，otulin相关的自身炎症性疾病，肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征，pfapa综合征，角质层下脓疱皮肤病，播散性表浅光化性汗孔角化病，x连锁的网状色素异常和h综合征中的任意一种以上。
发明效果
根据本发明，能够提供含有羧胺三唑类化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的对于自身炎症性疾病有效的新的预防/治疗剂。此外，根据本发明，能够提供新的治疗或预防自身炎症性疾病的方法。
附图说明
图1显示了cai(carboxyamidotriazole，羧胺三唑)对blau综合征(bs)患者外周血单核细胞(pbmc)分泌il-1β、il-6和tnf-α水平的影响。*p<0.05，**p<0.01。
图2显示了cai对bs患者pbmc中nf-κbp65核转位的影响。
图3显示了cai对bs患者pbmc中iκb和p-p65表达的影响。
图4显示了cai对家族性地中海热(fmf)患者pbmc分泌il-1β、il-6和tnf-α水平的影响。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
图5显示了cai对肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征(traps)患者pbmc分泌il-1β和il-6水平的影响。*p<0.05。
图6显示了cai对nlrp12自身炎症性疾病(nlrp12ad)患者pbmc分泌il-1β和il-6水平的影响。*p<0.05。
图7显示了cai对要氏综合征(yaosyndrome)患者pbmc分泌il-1β和il-6水平的影响。**p<0.01，***p<0.001。
图8显示了cai对冷炎素相关周期热综合征(caps)-muckle-wells综合征(mws)患者pbmc分泌il-1β水平的影响。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
图9显示了cai对成人still病(aosd)患者pbmc分泌il-1β、il-6和tnf-α水平的影响。*p<0.05。
具体实施方式
本发明中所述的羧胺三唑类化合物包括羧胺三唑及其类似物、衍生物。具体而言，本发明中所述的羧胺三唑类化合物包括具有下述式(i)所示结构的化合物：
其中，r1具有式(ii)结构：
其中，p为0到2的整数；m是0到4的整数；n为0到5的整数；x可以是o、s、so、so2、c＝o、chcn、ch2或c＝nr6；
其中，r6为氢、(c1-c6)链烷基、羟基、(c1-c6)链烷氧基、氨基、(c1-c6)链烷氨基、二烷氨基或氰基；
r4和r5分别为卤素、氰基、三氟甲基、(c1-c6)链烷酰基、硝基、(c1-c6)链烷基、(c1-c6)链烷氧基、羰基、烷酯基、三氟甲氧基、乙酰氨基、(c1-c6)链烷硫基、(c1-c6)链烷基磺酰基、三氯乙烯基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基；
r2为氨基、(c1-c6)链烷氨基、二烷氨基、乙酰氨基、乙酰亚胺、脲基酰基、甲酰氨基、甲酰亚胺或胍基；
r3为胺甲酰基、氰基、氨基甲酰基、亚胺基或n-羟基氨甲酰基。
作为更具体的式(i)所示的羧胺三唑类化合物，在式(ii)中，n和m分别为0、1或2；p为1；x是o、s、c＝o或ch2；r4为氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、氰基、甲氧羰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或三氯乙烯基；r5是氯、溴、氟、甲基、三氟甲基、氰基、烷酯基、三氟乙烯基或硝基。
作为更具体的式(i)所示的羧胺三唑类化合物，具有如下式(a)所示的结构式：
式中，x是ch2、s、o或c＝o；r4是cl、cf3、br或ch3；r5是cl、br或no2。
作为更具体的式(i)所示的羧胺三唑类化合物，为以下结构式所示的5-氨基-1-{[3,5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基}-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，即羧胺三唑(carboxyamidotriazole，以下有时简称为cai)。
作为羧胺三唑类化合物的药学上可接受的盐，可以列举盐酸盐、硫酸盐、乳清酸盐或醋酸盐。
本发明包括上述羧胺三唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防自身炎症性疾病(autoinflammatorydiseases，auid)的药物中的应用。
auid是由先天性的免疫系统的异常导致的，其中包括中性粒细胞、巨噬细胞、nk细胞和保护机体免受外部的病原体侵袭的固有免疫的相关分子的失调。与自身免疫病(如系统性红斑狼疮)不同，auid中参与炎性反应损伤过程的主要是单核巨噬细胞，而非t、b淋巴细胞，auid患者体内没有出现自身抗体或抗原特异性t细胞。
目前auid已经发展为一组涵盖范围广泛的疾病，具体而言，包括如下：家族性地中海热(familialmediterraneanfever，fmf)，肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征(tnfreceptor-associatedperiodicsyndrome，traps，(有文献亦称为：肿瘤坏死因子受体相关周期发热综合征(tnfreceptor-associatedperiodic_feversyndrome))，甲羟戊酸激酶缺乏症(mevalonatekinasedeficiency，mkd，高igd曾被认为是诊断此病的血清标志物，故又称高igd综合征(hyperimmunoglobulindsyndrome，hids，或称为高免疫球蛋白d-周期性发热综合征))，nlrp12自身炎症性疾病(thenucleotide-bindingoligomerizationdomain-likereceptorprotein(nlrp)12autoinflammatorydisease(nlrp12ad)，又称nlrp12相关自身炎症性疾病(nlrp12-relatedautoinflammatorydisease)或家族性冷自身炎症综合征2型(familialcoldautoinflammatorysyndrome2,fcas2))，冷炎素相关周期热综合征(又称cryopyrin相关周期热综合征，cryopyrin-associatedperiodicsyndrome，caps)，家族性寒冷性自身炎症综合征(familialcoldautoinflammatorysyndrome，fcas)，muckle-wells综合征(muckle-wellssyndrome，mws)，新生儿多系统炎性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征(neonatal-onsetmultisysteminflammatorydisease/chronicinfantileneurologicalcutaneousandarticularsyndrome，nomid/cinca)，blau综合征(blausyndrome，bs)，慢性复发性多灶性骨髓炎(chronicrecurrentmultifocalosteomyelitis，crmo)，化脓性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮综合征(pyogenicarthritis，pyodermagangrenosumandacnesyndrome，papas，又称papa综合征)，majeed综合征(majeedsyndrome)，il-1受体拮抗剂缺乏症(deficiencyoftheinterleukin1receptorantagonist，dira)，il-36受体拮抗剂缺乏症(deficiencyofil-36receptorantagonist，ditra)，pfapa综合征(pfapasyndrome，又称marshall综合征或周期性发热、口疮性口炎、咽炎和淋巴结炎综合征(periodicfever,aphthosisstomatitis,pharyngitis,andadenitissyndrome))，核苷酸寡聚化域2相关自身炎症性疾病(nucleotide-bindingoligomerizationdomain2-associatedautoinflammatorydisease，naid，又称nod2相关自身炎症性疾病)，要氏综合征(yaosyndrome，以前称为nod2-associatedautoinflammatorydisease(naid))，sting相关血管病(sting-associatedvasculopathy)，婴儿起病的sting相关血管病(也称为幼年起病的sting相关血管病，sting-associatedvasculopathywithonsetininfancy，savi)，腺苷脱氨酶2(ada2)缺陷症(deficiencyofadenosinedeaminase2，dada2)，蛋白酶体相关自身炎症综合征(proteasome-associatedautoinflammatorysyndromes,praas)，中条-西村综合征(nakajo-nishimurasyndrome，nns，又称nakajo-nishimura综合征，也称为伴有脂肪萎缩的日本自身炎症综合征(japaneseautoinflammatorysyndromewithlipodystrophy,jasl))，关节挛缩-肌萎缩-小细胞贫血-脂膜炎相关脂营养不良综合征(jointcontractures,muscularatrophy,microcyticanemia,andpanniculitis-associatedlipodystrophy,jmp)，伴发热和脂肪萎缩慢性非典型嗜中性粒细胞皮病(chronicatypicalneutrophilicdermatosiswithlipodystrophyandelevatedtemperaturesyndrome，又称candle综合征，candlesyndrome)，脂膜炎诱导的幼年脂肪代谢障碍综合征(panniculitis-inducedchildhood-onsetlipodystrophysyndrome)，schnitzler综合征(schnitzlersyndrome)，干扰素介导的自身炎症性疾病(又称干扰素病)，aicardi-goutières综合征(aicardi-goutièressyndrome,ags)，干扰素刺激应答基因(interfronstimulatedgene,isg)15缺陷病(isg15deficiency)，脊柱软骨发育异常伴有免疫调节异常(spondyloenchondrodysplasiawithimmunedysregulation,spencdi)，磷脂酶cγ2(plcγ2)相关的抗体缺陷和免疫失调(phospholipase-cγ2-associatedantibodydeficiencyandimmunedysregulation，plaid)，card14介导的银屑病(card14mediatedpsoriasis，camps)，线性泛素链组装复合物(linearubiquitinchainassemblycomplex,lubac)缺陷，铁幼粒细胞性贫血、免疫缺陷、发热和发育延长综合征(sideroblasticanemiawithimmunodeficiency,fevers,anddevelopmentaldelay,sifd)，家族性巨颌症(cherubism)，早发性结节病(early-onsetsarcoidosis,eos)，复发性葡萄胎1型(recurrenthydatidiformmole1,rhm1)，hoil-1缺陷(hoil-1deficiency)，hoip缺陷(hoipdeficiency)，泛发型脓疱病(gpp)，掌跖脓疱病(ppp)，角质层下脓疱皮肤病(scpd)，迟发性压力性荨麻疹，炎性肢端皮炎，嗜中性粒细胞脂膜炎，pash综合征(pashsyndrome，即坏疽性脓皮病、痤疮、化脓性汗腺炎综合征，pyodermagangrenosum,acne,andsuppurativehidradenitissyndrome)，sapho综合征(saphosyndrome，即滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生和骨髓炎综合征，synovitis-acne-pustulosis-hyperostosis-osteomyelitissyndrome)，儿童sapho综合征，自身炎症性骨病(autoinflammatorybonediseases)，慢性无菌性骨髓炎(chronicnonbacterialosteomyelitis,cno)，播散性表浅光化性汗孔角化病(disseminatedsuperficialactinicporokeratosis,dsap)，家族性慢性苔藓样角化病，h综合征(hsyndrome，scl29a3突变)，伴有嗜中性皮肤病的pyrin相关的自身炎症性疾病(pyrin-associatedautoinflammationwithneutrophilicdermatosis，paand)，巨噬细胞活化综合征(macrophageactivationsyndrome，mas)，singleton-merten综合征(singleton-mertensyndrome，sms)，x连锁的网状色素异常(x-linkedreticulatepigmentarydisorder，xlpdr)，torch综合征(torchsyndrome)，otulin相关的自身炎症性疾病(theotulin-relatedautoinflammatorysyndrome，oras)，a20单倍剂量不足(a20haploinsufficiency，ha20)，成人still病(adultonsetstilldisease，aosd)，痛风(gout)，假性痛风，全身型幼年特发性关节炎(systemiconsetjuvenileidiopathicarthritis，sojia)，白塞病(behcet’sdisease，bd，又称贝赫切特综合征)，克罗恩病(crohn'sdisease，cd)，炎性肠病(inflammatoryboweldisease，ibd)，严重婴儿炎性肠病(severeinfantileinflammatoryboweldisease)，sweet综合症(sweetsyndrome)，家族性嗜血细胞性淋巴细胞增多症(又称家族性hlh，familialhemophagocyticlymphohistiocytosis,fhl)，炎症小体疾病(inflammasompathies)，nlrc4相关的巨噬细胞活化综合征(nlrc4-mas，又称syndromeofenterocolitisandautoinflammationassociatedwithmutationinnlrc4(scan4))，伴有关节炎和角化不良的nlrp1相关的自身炎症性疾病等。
按照发病机制的不同，auid可分为炎症小体疾病(inflammasomopathies,又称il-1β活化疾病(il-1βactivationdisorders))、nf-κb活化疾病(nf-κbactivationdisorders)、蛋白质折叠疾病(proteinfoldingdisordersoftheinnateimmunesystem)、补体相关疾病(complementdisorders)、巨噬细胞活化相关疾病(macrophageactivationrelateddisease)、线粒体功能障碍相关疾病(mitochondrialdysfunctionrelateddiseases)、细胞因子信号转导失调相关疾病(cytokinesignalingdisorders)、蛋白酶体缺陷疾病(proteasomedisabilitydisorders)和其他病因不明的自身炎症性疾病。具体而言，上述炎症小体疾病包括：家族性地中海热，甲羟戊酸激酶缺乏症，nlrp12自身炎症性疾病，冷炎素相关周期热综合征,家族性寒冷性自身炎症综合征，muckle-wells综合征，新生儿多系统炎性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征，慢性复发性多灶性骨髓炎，化脓性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮综合征，majeed综合征，il-1受体拮抗剂缺乏症，il-36受体拮抗剂缺乏症，schnitzler综合征，复发性葡萄胎1型，sapho综合征，儿童sapho综合征，自身炎症性骨病，慢性无菌性骨髓炎，家族性慢性苔藓样角化病，伴有嗜中性皮肤病的pyrin相关的自身炎症性疾病，a20单倍剂量不足，成人still病，痛风，假性痛风，全身型幼年特发性关节炎，白塞病，严重婴儿炎性肠病，sweet综合症、nlrc4相关的巨噬细胞活化综合征，伴有关节炎和角化不良的nlrp1相关的自身炎症性疾病，磷脂酶cγ2相关的抗体缺陷和免疫失调等；上述nf-κb活化疾病包括：blau综合征，核苷酸寡聚化域2相关自身炎症性疾病，要氏综合征，card14介导的银屑病，线性泛素链组装复合物缺陷，早发性结节病,hoil-1缺陷,hoip缺陷，泛发型脓疱病，炎性肢端皮炎，otulin相关的自身炎症性疾病等；上述蛋白质折叠疾病包括：肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征等；上述补体相关疾病包括：非典型溶血尿毒综合征，年龄相关性黄斑变性等；上述巨噬细胞活化相关疾病包括：腺苷脱氨酶2缺陷症，巨噬细胞活化综合征等；上述线粒体功能障碍相关疾病包括：铁幼粒细胞性贫血、免疫缺陷、发热和发育延长综合征等；上述细胞因子信号转导失调相关疾病包括：干扰素介导的自身炎症性疾病，sting相关血管病，婴儿起病的sting相关血管病，关节挛缩-肌萎缩-小细胞贫血-脂膜炎相关脂营养不良综合征，aicardi-goutières综合征，干扰素刺激应答基因15缺陷病，脊柱软骨发育异常伴有免疫调节异常，singleton-merten综合征，torch综合征，家族性巨颌症，掌跖脓疱病，pash综合征，家族性嗜血细胞性淋巴细胞增多症，迟发性压力性荨麻疹等；上述蛋白酶体缺陷疾病包括：蛋白酶体相关自身炎症综合征，中条-西村综合征，伴发热和脂肪萎缩慢性非典型嗜中性粒细胞皮病，脂膜炎诱导的幼年脂肪代谢障碍综合征，嗜中性粒细胞脂膜炎等；上述病因不明的自身炎症性疾病包括：pfapa综合征，角质层下脓疱皮肤病，播散性表浅光化性汗孔角化病，x连锁的网状色素异常，h综合征等(horrorautoinflammaticus:themolecularpathophysiologyofautoinflammatorydisease(*).annurevimmunol,2009.27:621-668等)。
此外，本发明包括治疗患有auid的患者的方法，该方法包括向患者给药有效量的羧胺三唑类化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
所使用的剂量当然随被治疗的具体疾病以及其它因素而定，其它因素包括年龄、体重、健康状况、症状的严重程度、给药途径、治疗的频率和在治疗期间是否伴随其它的药物。通过本领域普通技术人员已知的常规方法可以容易地确定活性化合物的使用剂量。对于本发明的羧胺三唑类化合物或其药学上可接受的盐而言，成人日剂量通常在约10mg～300mg范围内，优选在约50mg～200mg范围内。例如，可以口服给予患有auid的人日总剂量为50mg～200mg之间的本发明的羧胺三唑类化合物。或者，可以直肠给予患有auid的人日总剂量在50mg～200mg之间的本发明的羧胺三唑类化合物。
此外，本发明还包括包含本发明的羧胺三唑类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。更具体地说，可以使用标准的本领域技术人员所熟知的药学上可接受的载体、填料、增溶剂和稳定剂等将羧胺三唑类化合物或其药学上可接受的盐配制成药物组合物。
包含羧胺三唑类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物通过多种途径中的任一种给予需要这种药物的个体，包括但不限于，局部、口服、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、心室内、经皮、皮下、腹膜内、鼻内、肠、局部、舌下或直肠方式。
口服制剂可以是固体制剂如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、或液体制剂如溶液、悬浮液等。适合口服给药的制剂可含有药学上可接受的载体或赋形剂。药学上可接受的适合于固体制剂(如片剂或胶囊)的载体或赋形剂可以是：例如粘合剂(如阿拉伯胶、明胶、糊精、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮)、稀释剂(如乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、磷酸钙、柠檬酸钙、结晶纤维素)、润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、无水硅胶)、崩解剂(如玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、藻酸)和湿润剂(如十二烷基硫酸钠)。适合于液体制剂(如溶液或悬浮液)的药学上可接受的载体或赋形剂可以是：例如水性溶酶(如水)、悬浮剂(如阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶)、表面活性剂(如卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯、单硬脂酸甘油酯)及非水性溶酶(如聚乙二醇400、甘油、丙二醇、植物油)。此外，液体制剂可含有防腐剂(如对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯)、调味剂和/或着色剂。
肠内灌注制剂(灌肠剂)可以是使用上述水溶酶或悬浮剂制备的水溶液或悬浮液剂型。必要时，灌肠剂可以是使用增稠剂如聚丙烯酸、明胶等而制备的溶胶或凝胶制剂。
栓剂可以用常规的方法通过混合羧胺三唑或其药学上可接受的盐、类似物、衍生物与市售油性基质如witepsole等或水溶性基质如聚乙二醇、甘油、明胶等制得。栓剂可以是胶囊剂型栓剂、片剂型栓剂或软膏剂型栓剂。
外用制剂可以包括外用散剂、软膏剂、乳膏剂等。
实施例
以下通过实施例对本发明作进一步说明，但本发明不受下述实施例的限定。
auid涵盖广泛但却有统一的特点，表现为由于促炎因子il-1β、tnf-α、il-6升高导致的全身炎症反应，包括反复出现的发热症状、急性关节炎症状和全身慢性炎症反应症状，而细胞因子水平的降低直接反映了疾病的缓解。近年来，针对这三种细胞因子的抑制剂也越来越多的用于auid的治疗，并显示出良好的疗效(例如可参见recommendationsforthemanagementofautoinflammatorydiseases.annrheumdis.2015,74(9):1636-1644等)。由于缺乏合适的动物模型，科学家们在评价药物对于auid的疗效时，往往采用在给药后通过检测患者外周血单核细胞(peripheralbloodmononuclearcell,pbmc)分泌细胞因子的水平以评价药物的疗效(例如可参见familialmediterraneanfevermutationslifttheobligatoryrequirementformicrotubulesinpyrininflammasomeactivationprocnatlacadsciusa.2016；113(50):14384–14389等)。因此，本发明人分离培养各种auid患者的pbmc，检测il-1β、tnf-α、il-6水平以评价cai对auid的治疗效果。
实施例1cai对blau综合征(blausydrome，bs)患者pbmc分泌促炎细胞因子的影响
常规分离bs患者pbmc，用含10％胎牛血清的dmem高糖培养基配制细胞悬液，以1×106个细胞/孔接种于24孔板中。实验分组如下：
(1)bs组：只加入培养基；
(2)cai处理组：加入终浓度为40μm的cai；
(3)lps 胞壁酰二肽(muramyldipeptide,mdp)组：同时加入lps(终浓度10ng/ml)和mdp(终浓度10μg/ml)；
(4)lps mdp cai组：同时加入lps(终浓度10ng/ml)，mdp(终浓度10μg/ml)和cai(终浓度40μm)。
置37℃、5％co2培养箱培养22h后收集细胞上清，冻存于-20℃。采用酶联免疫吸附分析法(elisa)测定细胞上清中il-1β、il-6和tnf-α的水平。
如图1所示，bs患者pbmc分泌较高水平的il-1β、il-6和tnf-α，给予40μmcai处理可明显降低上清中上述细胞因子的水平，抑制率分别为25.66％(p<0.05)，87.84％(p<0.05)以及90.75％(p<0.01)。bs患者pbmc细胞给予lps和mdp刺激22h后，分泌il-1β、il-6和tnf-α的水平进一步显著升高，而40μmcai对lps和mdp诱导的il-1β、il-6和tnf-α的分泌水平增加具有显著抑制作用，抑制率分别为66.90％(p<0.05)，54.93％(p<0.05)以及44.66％(p<0.05)。该结果提示，cai可能对bs具有良好的治疗作用。
实施例2cai对bs患者pbmc中nf-κbp65核转位的影响
nf-κb是一类核转录因子，对il-1β、il-6和tnf-α等细胞因子具有重要的转录调控作用。nf-κb家族包括p50/p105、p52/p100、rel(p65)、relb、c-rel，通常以同源或异源二聚体的形式存在，最常见的形式为p50/p65组成的异源二聚体。静息状态下，p50/p65与其抑制蛋白iκb结合，以无活性的复合物形式存在于细胞质中。当受到各种刺激时，iκb被降解，活性p50/p65二聚体被释放并转移至细胞核，与相应的细胞因子靶基因的启动子/增强子区域的特异性dna序列结合，继而激活转录过程。鉴于胞核的p65蛋白的表达可认为是nf-κb激活的标志，因此检测bs患者pbmc中p65的核转位情况。
常规分离bs患者pbmc，用含10％胎牛血清的dmem高糖培养基配制细胞悬液，以1×106个细胞/孔接种于预先铺有无菌玻片的24孔板中，实验分组同实施例1。置37℃、5％co2培养箱培养22h后弃去孔内培养基，采用免疫荧光染色结合激光共聚焦显微镜观察nf-κbp65的核转位情况。nf-κbp65抗体购自cellsignaling公司，抗兔alexafluor488购自碧云天生物技术公司。
如图2所示，bs组的pbmc中nf-κbp65呈高水平表达，且位于细胞核内，给予40μmcai处理后，其细胞核区nf-κbp65绿色荧光表达及荧光强度均明显降低。bs患者的pbmc给予lps和mdp刺激后，nf-κbp65的荧光强度进一步增强，表达量明显增加，而40μmcai可以明显减弱lps和mdp诱导的nf-κbp65的荧光强度增强，且部分荧光分布于细胞质中。该结果提示，cai对bs患者pbmc中增强的nf-κbp65核转位具有明显的抑制作用，cai可能抑制bs患者pbmc中nf-κb的活化。
实施例3cai对bs患者pbmc中iκb和p-p65表达的影响
在nf-κb活化的过程中，伴随着iκbα的降解。另外，p65的磷酸化可以增加它与dna结合的能力，提高它的转录激活能力。因此，检测bs患者pbmc中iκbα的降解情况以及p65的磷酸化水平。
常规分离bs患者pbmc，用含10％胎牛血清的dmem高糖培养基配制细胞悬液，以1×106个细胞/孔接种于24孔板中。实验分组如下：
(1)bs组：只加培养基；
(2)cai10μm组：加入终浓度为10μm的cai
(3)cai20μm组：加入终浓度为20μm的cai
(4)cai40μm组：加入终浓度为40μm的cai
置37℃、5％co2培养箱培养22h后，提取各孔细胞总蛋白，冻存于-80℃。采用westernblot的方法检测iκb和p-p65的表达水平，β-actin为内参。
如图3所示，与bs组相比，cai(10，20，40μm)组iκb的表达水平明显增加，而p-p65的表达水平显著降低。该结果提示，cai可能通过减少bs患者pbmc细胞内iκb的降解以及p65的磷酸化，抑制nf-κbp65核转位，从而降低il-1β、il-6和tnf-α水平，发挥对bs的治疗作用。
实施例4cai对家族性地中海热(familialmediterraneanfever,fmf)患者pbmc分泌促炎细胞因子的影响
常规分离fmf患者pbmc，用含10％胎牛血清的dmem高糖培养基配制细胞悬液，以1×106个细胞/孔接种于24孔板中。实验分组如下：
(1)fmf组：只加入培养基；
(2)cai10μm组：加入终浓度为10μm的cai；
(3)cai20μm组：加入终浓度为20μm的cai；
(4)cai40μm组：加入终浓度为40μm的cai；
置37℃、5％co2培养箱培养24h后收集细胞上清，冻存于-20℃。采用elisa法测定细胞上清中il-1β、il-6和tnf-α的水平。
如图4所示，cai可显著降低fmf患者pbmc分泌的较高的il-1β、il-6和tnf-α的水平，其中cai(10，20，40μm)对il-1β分泌的抑制率分别为26.71％(p<0.05)，38.44％(p<0.01)以及49.87％(p<0.001)，40μmcai对il-6分泌的抑制率为51.26％(p<0.001)，40μmcai对tnf-α分泌的抑制率为22.07％(p<0.05)。该结果提示，cai可能对fmf具有良好的治疗作用。
实施例5cai对肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征(tnfreceptor-associatedperiodicsyndrome，traps)患者pbmc分泌促炎细胞因子的影响
常规分离traps患者pbmc，用含10％胎牛血清的dmem高糖培养基配制细胞悬液，以2×106个细胞/孔接种于24孔板中。实验分组如下：
(1)traps组：只加入培养基；
(2)cai处理组：加入终浓度为40μm的cai；
(3)lps组：加入lps(终浓度1μg/ml)；
(4)lps cai40μm组：同时加入lps(终浓度1μg/ml)和cai(终浓度40μm)；
置37℃、5％co2培养箱培养3h后收集细胞上清，冻存于-20℃。采用elisa法测定细胞上清中il-1β和il-6的水平。
如图5所示，40μmcai可降低traps患者pbmc培养上清中较高的il-1β和il-6水平，抑制率分别为17.49％(p<0.05)和61.11％(p<0.05)。该结果提示，cai可能对traps具有良好的治疗作用。
实施例6cai对nlrp12自身炎症性疾病(nlrp12autoinflammatorydisease,nlrp12ad)患者pbmc分泌促炎细胞因子的影响
常规分离nlrp12ad患者pbmc，用含10％胎牛血清的dmem高糖培养基配制细胞悬液，以2×106个细胞/孔接种于24孔板中。实验分组如下：
(1)nlrp12ad组：只加入培养基；
(2)cai10μm组：加入终浓度为10μm的cai；
(3)cai20μm组：加入终浓度为20μm的cai；
(4)cai40μm组：加入终浓度为40μm的cai；
置37℃、5％co2培养箱培养3h后收集细胞上清，冻存于-20℃。采用elisa法测定细胞上清中il-1β和il-6的水平。
如图6所示，cai可显著降低nlrp12ad患者pbmc培养上清中较高的il-1β和il-6的水平，其中cai(20，40μm)对il-1β的抑制率分别为75.79％(p<0.05)和55.98％(p<0.05)，cai(10，20，40μm)对il-6的抑制率分别为62.22％(p<0.05)，72.56％(p<0.05)以及69.51％(p<0.05)。该结果提示，cai可能对nlrp12ad具有良好的治疗作用。
实施例7cai对要氏综合征(yaosyndrome，以前称为nod2-associatedautoinflammatorydisease(naid))患者pbmc分泌促炎细胞因子的影响
常规分离要氏综合征患者pbmc，用含10％胎牛血清的dmem高糖培养基配制细胞悬液，以1×106个细胞/孔接种于24孔板中。实验分组如下：
(1)要氏综合征组：只加入培养基；
(2)cai10μm组：加入终浓度为10μm的cai；
(3)cai20μm组：加入终浓度为20μm的cai；
(4)cai40μm组：加入终浓度为40μm的cai；
置37℃、5％co2培养箱培养22h后收集细胞上清，冻存于-20℃。采用elisa法测定细胞上清中il-1β和il-6的水平。
如图7所示，cai可显著降低要氏综合征患者pbmc培养上清中较高的il-1β和il-6的水平，其中cai(20，40μm)对il-1β分泌的抑制率分别为55.53％(p<0.01)和56.98％(p<0.01)，cai(10，20，40μm)对il-6分泌的抑制率分别为31.43％(p<0.01),30.69％(p<0.01)以及52.72％(p<0.001)。该结果提示，cai可能对要氏综合征具有良好的治疗作用。
实施例8cai对caps患者pbmc分泌促炎细胞因子的影响
caps是由于nlrp3基因突变导致nlrp3炎症小体持续活化引起，其特点是il-1β增多，导致炎症的周期性发作。caps根据临床表现由轻到重，分为家族性寒冷性自身炎症综合征(fcas)、muckle-wells综合征(mws)和慢性婴儿神经皮肤关节综合征(nomid/cinca)。
常规分离caps-mws患者pbmc，用含10％胎牛血清的dmem高糖培养基配制细胞悬液，以2×106个细胞/孔接种于24孔板中。实验分组如下：
(1)正常对照组(con)：正常人pbmc，只加入培养基，不作任何处理；
(2)caps组：caps只加入培养基；
(3)cai处理组：加入终浓度为40μm的cai；
(4)lps组：加入lps(终浓度1μg/ml)；
(5)lps cai10μm组：同时加入lps(终浓度1μg/ml)和cai(终浓度10μm)；
(6)lps cai20μm组：同时加入lps(终浓度1μg/ml)和cai(终浓度20μm)；
(7)lps cai40μm组：同时加入lps(终浓度1μg/ml)和cai(终浓度40μm)；
置37℃、5％co2培养箱培养3h后收集细胞上清，冻存于-20℃。采用elisa法测定细胞上清中il-1β的水平。
如图8所示，与正常人pbmc相比，caps-mws患者pbmc分泌的il-1β水平明显升高(p<0.05)，给予40μmcai可以明显降低上清中il-1β的水平，抑制率为85.95％，具有显著性差异意义(p<0.01)。caps-mws患者pbmc细胞经lps刺激后，分泌的il-1β水平显著增加(p<0.01)，而cai(10，20，40μm)可以显著抑制lps诱导的il-1β的分泌，抑制率分别达到74.15％(p<0.001)，73.11％(p<0.01)以及93.42％(p<0.001)。该结果提示，cai可能对caps-mws具有良好的治疗作用。
实施例9cai对成人still病(adultonsetstilldisease,aosd)患者pbmc分泌促炎细胞因子的影响
常规分离aosd患者pbmc，用含10％胎牛血清的dmem高糖培养基配制细胞悬液，以2×106个细胞/孔接种于24孔板中。实验分组如下：
(1)aosd组：只加入培养基；
(2)cai处理组：加入终浓度为40μm的cai；
置37℃、5％co2培养箱培养3h后收集细胞上清，冻存于-20℃。采用elisa法测定细胞上清中il-1β、il-6和tnf-α的水平。
如图9所示，给予40μmcai处理可以明显降低上清中il-1β、il-6和tnf-α的水平，抑制率分别为10.25％(p<0.05)，70.20％(p<0.05)和48.01％(p<0.05)。该结果提示，cai可能对aosd具有良好的治疗作用。
由实施例1～9的结果可知，cai对于治疗包括blau综合征、家族性地中海热、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征、nlrp12自身炎症性疾病、要氏综合征、冷炎素相关周期热综合征和成人still病在内的自身炎症性疾病有效。
以上，用特定方式对本发明进行了详细说明，但对于本领域技术人员而言，显然可以在不脱离本发明的意图和范围的条件下进行各种变更及变形。
1.下述式(a)所示的羧胺三唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防自身炎症性疾病的药物中的应用，
式中，x表示ch2、s、o或c＝o；r4表示cl、cf3、br或ch3；r5表示cl、br或no2。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述羧胺三唑类化合物为5-氨基-1-{[3,5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基}-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的应用，其中，所述药学上可接受的盐选自由盐酸盐、硫酸盐、乳清酸盐和醋酸盐组成的组中的任意一种以上。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的应用，其中，所述自身炎症性疾病为选自家族性地中海热，肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征，甲羟戊酸激酶缺乏症，nlrp12自身炎症性疾病，冷炎素相关周期热综合征，家族性寒冷性自身炎症综合征，muckle-wells综合征，新生儿多系统炎性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征，blau综合征，慢性复发性多灶性骨髓炎，化脓性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮综合征，majeed综合征，il-1受体拮抗剂缺乏症，il-36受体拮抗剂缺乏症，pfapa综合征，核苷酸寡聚化域2相关自身炎症性疾病，要氏综合征，sting相关血管病，婴儿起病的sting相关血管病，腺苷脱氨酶2缺陷症，蛋白酶体相关自身炎症综合征，中条-西村综合征，关节挛缩-肌萎缩-小细胞贫血-脂膜炎相关脂营养不良综合征，伴发热和脂肪萎缩慢性非典型嗜中性粒细胞皮病，脂膜炎诱导的幼年脂肪代谢障碍综合征，schnitzler综合征，干扰素介导的自身炎症性疾病，aicardi-goutières综合征，干扰素刺激应答基因15缺陷病，脊柱软骨发育异常伴有免疫调节异常，磷脂酶cγ2相关的抗体缺陷和免疫失调，card14介导的银屑病，线性泛素链组装复合物缺陷，铁幼粒细胞性贫血、免疫缺陷、发热和发育延长综合征，家族性巨颌症，早发性结节病，复发性葡萄胎1型、hoil-1缺陷，hoip缺陷，泛发型脓疱病，掌跖脓疱病，角质层下脓疱皮肤病，迟发性压力性荨麻疹，炎性肢端皮炎，嗜中性粒细胞脂膜炎，pash综合征，sapho综合征，儿童sapho综合征，自身炎症性骨病，慢性无菌性骨髓炎，播散性表浅光化性汗孔角化病，家族性慢性苔藓样角化病，h综合征，伴有嗜中性皮肤病的pyrin相关的自身炎症性疾病，巨噬细胞活化综合征，singleton-merten综合征，x连锁的网状色素异常，torch综合征，otulin相关的自身炎症性疾病，a20单倍剂量不足，成人still病，假性痛风，全身型幼年特发性关节炎，严重婴儿炎性肠病，sweet综合症、家族性嗜血细胞性淋巴细胞增多症，炎症小体疾病，nlrc4相关的巨噬细胞活化综合征以及伴有关节炎和角化不良的nlrp1相关的自身炎症性疾病中的任意一种以上。
5.根据权利要求4所述的应用，其中，所述自身炎症性疾病为选自家族性地中海热，慢性复发性多灶性骨髓炎，甲羟戊酸激酶缺乏症，nlrp12自身炎症性疾病，冷炎素相关周期热综合征，家族性寒冷性自身炎症综合征，muckle-wells综合征，新生儿多系统炎性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征，化脓性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮综合征，majeed综合征，il-1受体拮抗剂缺乏症，il-36受体拮抗剂缺乏症，schnitzler综合征，复发性葡萄胎1型，sapho综合征，儿童sapho综合征，自身炎症性骨病，慢性无菌性骨髓炎，家族性慢性苔藓样角化病，伴有嗜中性皮肤病的pyrin相关的自身炎症性疾病，a20单倍剂量不足，成人still病，假性痛风，全身型幼年特发性关节炎，严重婴儿炎性肠病，sweet综合症，nlrc4相关的巨噬细胞活化综合征，伴有关节炎和角化不良的nlrp1相关的自身炎症性疾病，磷脂酶cγ2相关的抗体缺陷和免疫失调，blau综合征，核苷酸寡聚化域2相关自身炎症性疾病，要氏综合征，card14介导的银屑病，线性泛素链组装复合物缺陷，早发性结节病，hoil-1缺陷，hoip缺陷，泛发型脓疱病，炎性肢端皮炎，otulin相关的自身炎症性疾病，肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征，pfapa综合征，角质层下脓疱皮肤病，播散性表浅光化性汗孔角化病，x连锁的网状色素异常和h综合征中的任意一种以上。
技术总结