本发明涉及具有抗癌作用的嘧啶衍生物，属于化学医药领域。
背景技术：
：表观遗传学是一门研究基因核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达可遗传变化的学科。与传统遗传学一样，表观遗传学通过调节生物体内基因转录的过程，进而影响人类生命生长发育有关的基础生理学功能。常见的表观遗传修饰机制主要包括：dna修饰、组蛋白修饰、rna修饰、染色质重塑和非编码rna等。其中组蛋白修饰是目前研究最为广泛的表观遗传修饰机制，根据组蛋白修饰调控因子的不同，可将这些调控因子分为三个大类：写入因子(writer)、擦除因子(eraser)、识别因子(reader)。组蛋白去甲基化酶是一类重要的擦除因子，主要参与调控生物体内组蛋白甲基化平衡。按照作用机制的不同，组蛋白去甲基化酶可以分为两个家族：一类是黄素腺嘌呤二核苷酸(fad)依赖的赖氨酸特异性去甲基化酶，包括lsd1和lsd2；另一类是含有jumonji结构域(jmjc)的组蛋白去甲基化酶。jmjd6是一类含有jmjc结构域的组蛋白精氨酸去甲基化酶，它能够催化位于组蛋白h3上的精氨酸残基r2和组蛋白h4上的精氨酸残基r3上的甲基发生去甲基化修饰。近年来的研究表明，jmjd6的错误调控与乳腺癌、非小细胞肺癌(ncslc)、黑色素瘤、口腔癌、神经胶质瘤、卵巢癌、胰腺癌等多种人类恶性肿瘤的发生、发展、转移、耐药有着密切关系。例如，jmjd6能够调节神经胶质瘤细胞内部转录暂停—释放过程，从而影响细胞的生存；抑制jmjd6的活性能够有效抑制神经胶质瘤细胞的增殖、转移和侵袭。2018年全球癌症统计报告显示，卵巢癌的发病率和死亡率均排在女性肿瘤发病率和死亡率的第8位。目前，临床针对卵巢癌治疗药物主要包括以下两类：(1)以顺铂、紫杉醇、吉西他滨等药物为代表的细胞毒性药物，该类药物的选择性较差，毒性较大，使用后副作用大；(2)以奥拉帕尼、鲁卡帕尼、尼拉帕尼为代表的靶向parp抑制剂。虽然parp抑制剂为卵巢癌的治疗提供了革命性的突破，但parp抑制剂的耐药问题也困扰着临床卵巢癌的治疗。因此，开发高活性、低毒性且体内有效的全新靶点的小分子抑制剂，对卵巢癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤的治疗提供全新的治疗手段，在临床上有着重要意义。技术实现要素：本发明的目的在于提供具有抗癌作用的嘧啶衍生物。本发明提供了式ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途：其中，r1、r2独立选自h、卤素、取代或未取代的烷基，或者，r1与r2相连形成取代或未取代的芳基；r3选自取代或未取代的芳基；r4选自h、取代或未取代的烷基，或者，r4与r3相连形成脂环。进一步地，r1、r2独立选自h、卤素、未取代的c1～c6烷基或卤素取代的c1～c6烷基，或者，r1与r2相连形成取代或未取代的5～6元芳基。优选地，r1、r2独立选自h、卤素、未取代的c1～c3烷基或卤素取代的c1～c3烷基，或者，r1与r2相连形成取代或未取代的苯基。优选地，r1、r2独立选自h或甲基，或者，r1与r2相连形成未取代的苯基。优选地，r1选自h或甲基，r2为h，或者，r1与r2相连形成未取代的苯基。进一步优选地，r1为甲基，r2为h。进一步地，r3选自取代或未取代的5～14元芳基。优选地，r3选自取代或未取代的5～6元芳基。优选地，所述芳基含有0～2个杂原子，所述杂原子选自氮、氧或硫。优选地，r3选自取代或未取代的呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、异恶唑基、苯基或吡啶基。优选地，所述取代的芳基含有至少一个选自下组的取代基：羟基、氰基、取代或未取代的烷基、卤素、取代或未取代的氨基、硝基。优选地，所述取代的芳基含有至少一个选自下组的取代基：羟基、氰基、未取代的c1～c6烷基、卤素取代的c1～c6烷基、卤素、氨基、c1～c6烷基取代的氨基、硝基。优选地，所述取代的芳基含有至少一个选自下组的取代基：羟基、氰基、未取代的c1～c6烷基、卤素取代的c1～c6烷基、卤素、氨基、c1～c6烷基取代的氨基、硝基。优选地，所述取代的芳基含有至少一个选自下组的取代基：羟基、氰基、甲基、氟、氯、氨基、二乙基氨基、硝基。优选地，r3选自：进一步优选地，r3选自：进一步地，r4选自h、取代或未取代的c1～c6烷基。优选地，r4选自h、未取代的c1～c3烷基或羟基取代的c1～c3烷基。进一步优选地，r4选自h或-ch2oh。进一步地，r4与r3相连形成5～6元脂环。优选地，r4与r3相连形成5元脂环。进一步优选地，r4与r3相连形成进一步地，r4为h。进一步地，所述化合物选自：进一步地，所述癌症为卵巢癌或胰腺癌。进一步地，所述药物是组蛋白去甲基化酶抑制剂类药物。优选地，所述药物是组蛋白精氨酸去甲基化酶jmjd6抑制剂类药物。进一步地，所述药物是以所述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加入药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。优选地，所述制剂为口服制剂或注射制剂。术语定义：本发明提供的化合物和衍生物可以根据iupac(国际纯粹与应用化学联合会)或cas(化学文摘服务社，columbus，oh)命名系统命名。术语“烷基”是直链或支链的饱和烃基的基团。c1～c6烷基的实例包括但不限于甲基(c1)、乙基(c2)、正丙基(c3)、异丙基(c3)、正丁基(c4)、叔丁基(c4)、仲丁基(c4)、异丁基(c4)、正戊基(c5)、3-戊基(c5)、戊基(c5)、新戊基(c5)、3-甲基-2-丁基(c5)、叔戊基(c5)和正己基(c6)。术语“芳基”是指在芳族环系中包含或不包含杂原子的4n 2芳族环系的基团，其中，杂原子选自氮、氧和/或硫。术语“脂环”是指饱和或部分不饱和的环状烃基基团。术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增溶剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。本发明所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。本发明所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。本发明提供了一类具有抗癌作用的嘧啶衍生物，在体内外均表现出良好的抑瘤能力。本发明的有益效果在于：首先，本发明提供了一类新型组蛋白精氨酸去甲基化酶抑制剂，在体外酶水平上表现出良好的抑制效果，部分化合物的ic50(半数抑制浓度)在微摩尔级别；其次，本发明化合物在体外对多种临床常见肿瘤细胞株展现出了良好的抑制作用，ic50均＜1μm；再次，本发明化合物在体内也呈现出了良好的效果，能够显著的抑制小鼠体内的肿瘤生长。总之，本发明为开发新一代肿瘤治疗的靶向药物提供了新的有效选择，具有很好的应用前景。附图说明图1为实施例4中化合物11的免疫印迹结果图；图2为实施例5中化合物11的体内抑瘤情况图；图3为实施例5中小鼠体重变化图；图4为实施例6中各浓度化合物11与jmjd6蛋白的结合值曲线图。具体实施方式本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。本发明提供了式ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途：其中，r1、r2独立选自h、卤素、取代或未取代的烷基，或者，r1与r2相连形成取代或未取代的芳基；r3选自取代或未取代的芳基；r4选自h、取代或未取代的烷基，或者，r4与r3相连形成脂环。对于上述含腙官能团的嘧啶衍生物，现有技术对其药理活性的报道局限于抗炎、抗菌作用，本发明则创造性地发现了这类化合物还具有显著的抗癌活性，为临床抗癌药物的开发提供了新的选择。实施例12-(2-(2-羟基苯亚甲基)肼基)嘧啶-4-酚(化合物1)的制备在25ml圆底烧瓶中加入2-肼基嘧啶-4-酚(53mg，0.5mmol)和2-羟基苯甲醛(106μl,1mmol)和5ml甲醇，于65℃回流过夜。次日冷却至室温，抽滤，滤饼依次使用10ml无水乙醇和20ml无水乙醚洗涤，干燥得类白色固体98mg，产率85.2％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.61(s,2h),9.01(s,1h),7.70(dd,j＝7.7,1.5hz,1h),7.43–7.37(m,2h),6.98(t,j＝7.6hz,3h),5.81(d,j＝7.6hz,1h).esi-ms(m/z):231.1[m h] 按照化合物1的制备方法，采用不同的2-肼基嘧啶衍生物和对应的醛或酮反应，可以制备得到化合物2-化合物24，其结构及表征数据如表1所示：表1化合物2-化合物24的结构、1hnmr和esi-ms实施例2本发明化合物对组蛋白去甲基化酶的抑制作用实验目的：检测本发明化合物在体外对组蛋白去甲基化酶的抑制活性，使用succinate-glotmjmjcdemethylase/hydroxylaseassay(promega)试剂盒测试化合物对精氨酸去甲基化酶jmjd6的体外抑制活性。实验原理：在组蛋白去甲基化过程中，辅因子α-酮戊二酸被还原为琥珀酸。若组蛋白去甲基化酶活性被抑制，则α-酮戊二酸不会被还原。因此，通过测定琥珀酸的浓度即可间接反映组蛋白去甲基化酶的活性。实验方法：在384孔板中，加入2.5μl一定浓度的小分子溶液和2.5μljmjd6蛋白溶液，jmjd6蛋白溶液浓度为2.2mg/ml，室温孵育10min后加入5μl靶蛋白底物(luc7like2蛋白267-274位氨基酸多肽)溶液。将反应体系中的各组分混合均匀，室温反应8h。随后加入succinate-glotmjmjcdemethylase/hydroxylaseassay试剂盒中的试剂i(由succinate-glotm缓冲液、乙酰乙酰辅酶a与succinate-glotm溶液按比例混合)。室温孵育1h后，加入试剂盒中的试剂ii(由atp检测缓冲液与atp检测底物按比例混合)。在室温下孵育10min，使用多功能酶标仪检测吸光度。抑制率(％)＝(对照组-药品处理组)/(对照组-空白对照)*100％最后用graphpadprism软件拟合得出半数抑制浓度(ic50)。通过以上实验方法，测试了本发明化合物对精氨酸去甲基化酶jmjd6的体外抑制活性。表2给出了本发明部分化合物对组蛋白精氨酸去甲基化酶jmjd6的体外抑制活性，其中，a表示＜1μm，b表示1μm～10μm，c表示10μm～100μm，d表示＞100μm。表2本发明部分化合物抑制jmjd6的ic50值化合物编号ic50化合物编号ic501b13b2b14b3b15b4c16b5c17b6b18b7a19c8b20b9b21b10b22b11a23b12b24b由上表可知，本发明化合物对组蛋白精氨酸去甲基化酶jmjd6表现出良好的抑制效果，ic50值在微摩尔级别。实施例3化合物11对人肿瘤细胞增殖的抑制作用实验目的：检测本发明化合物对体外人肿瘤细胞增殖抑制活性，采用细胞计数试剂盒8(cellcountingkit-8，cck8)法测试受试化合物对不同肿瘤细胞株的抑制活性。受试化合物对肿瘤细胞的抑制活性用ic50(半数抑制浓度)表示。ic50值可通过受试化合物在一系列不同浓度下对肿瘤细胞的抑制率计算而获得。实验原理：wst-8(2-(2-甲氧基-4-硝苯基)-3-(4-硝苯基)-5-(2,4-二磺基苯)-2h-四唑单钠盐)在电子耦合载体1-methoxypms存在的情况下，可以被线粒体内的脱氢酶还原生成高度水溶性的橙黄色甲臜产物(formazan)，颜色的深浅与细胞的增殖成正比，与细胞毒性成反比。使用酶标仪在450nm波长处测定吸光度值，间接反映活细胞数量。实验方法：用完全细胞培养液调整细胞浓度为1～2×104个/ml的细胞悬液，接种于96孔板，每孔100μl细胞悬液，培养过夜。次日，向培养板中加入不同梯度浓度的受试化合物，同时设不含药物的阴性对照组和等体积的溶剂对照组，dmso浓度为0.1％，每个剂量组设3个复孔，在37℃，5％co2条件下培养。72小时后，加入10μlcck溶液。培养1-4h后，每孔再加入二甲基亚砜(dmso)150μl，振荡混匀15min，用多功能酶标仪(λ＝450nm)测定吸光度。抑制率(％)＝(对照组-药品处理组)/(对照组-空白对照)*100％最后用graphpadprism软件拟合得出半数抑制浓度(ic50)。表3给出了化合物11对多种人类肿瘤细胞株的增殖抑制活性。表3化合物11抑制多种人类肿瘤细胞株增殖的ic50值细胞株肿瘤类型ic50(μm)sk-ov-3人卵巢癌细胞0.362bxpc-3人原位胰腺腺癌细胞0.336capan-2人胰腺癌细胞0.889panc-1人胰腺癌细胞0.667aspc-1人转移胰腺腺癌细胞0.262miapaca-2人胰腺癌细胞0.331cfpac-1人胰腺癌细胞0.541实验结果表明，化合物11在体外对多种人类肿瘤细胞株的增殖有显著的抑制作用。实施例4化合物11在细胞内对组蛋白去甲基化酶的抑制作用实验目的：检测本发明化合物在细胞内是否能够抑制甲基化的精氨酸发生去甲基化修饰。实验原理：组蛋白精氨酸去甲基化酶jmjd6能够催化h3r2me2发生去甲基化修饰。jmjd6的活性越高，则细胞内h3r2me2的含量越低。测定细胞内h3r2me2的含量，能够间接反映jmjd6的活性。实验方法：用胰酶将sk-ov-3细胞从培养皿消化下来后，使用pbs缓冲液(磷酸缓冲盐溶液)洗去胰酶。离心(室温，2000rpm，5min)后在冰上用含蛋白酶抑制剂cocktail的ripa裂解液裂解细胞30min，期间不断用胰岛素针吹吸、涡旋。随后离心(4℃，13000rpm，15min)收集上清液，将上清液与sds-page(十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶)蛋白上样缓冲液混合后置于100℃金属浴上加热5min。蛋白样品经电泳分离后转移至pvdf(聚偏二氟乙烯)膜。使用5％的脱脂牛奶封闭2h后,用1:1000稀释的抗体和pvdf膜在4℃孵育过夜。用anti-h3r2me2抗体(二甲基化的组蛋白h3上精氨酸r2抗体)检测组蛋白h3r2甲基化水平，同时使用anti-β-actin抗体(β-actin内参抗体)标记β-actin作为蛋白上样量参照。使用辣根过氧化物酶标记的山羊抗兔免疫球蛋白抗体和山羊抗鼠免疫球蛋白抗体进一步标记，用含吐温-20的缓冲液洗涤，通过化学发光法使免疫印迹显色。实验测得化合物11的免疫印迹结果见图1。实验结果表明，化合物11能够剂量依赖的提高卵巢癌sk-ov-3细胞株内组蛋白h3上的精氨酸残基r2的二甲基化水平，说明该化合物能够抑制sk-ov-3细胞株内jmjd6的活性，进而阻止jmjd6对h3r2me2进行去甲基化修饰。实施例5化合物11的体内抗肿瘤作用实验目的：检测本发明化合物的体内抗肿瘤效果。本实验使用nod-scid小鼠皮下人卵巢癌模型，测试化合物11的体内抗肿瘤活性。所用细胞株为人卵巢癌细胞株sk-ov-3。实验方法：将人卵巢癌sk-ov-3细胞培养至生长至对数期后，用胰酶消化，收集与50mlbd管中，使用无血清培养基洗涤三次，计数，调节细胞浓度至5×106个/ml。将细胞接种于nod-scid小鼠背部右侧皮下，每只接种细胞悬液100μl。待肿瘤体积增长到150～200mm3时，将小鼠随机分为3组，设置空白组、溶剂对照组和药物治疗组，每组小鼠至少6只，开始给药。给药方式为腹腔给药，给药周期为30天。给药周期内每3天记录一次小鼠体重，观察有无腹泻，抽搐，皮疹，体重明显降低等反应。实验测得化合物11的体内抑瘤情况如图2所示，小鼠体重变化如图3所示。实验结果表明，以腹腔给药，每日10mg/kg的剂量，连续给药30天，化合物11能够有效抑制小鼠体内sk-ov-3肿瘤细胞的生长，给药组肿瘤大小较空白组、溶剂对照组显著减小。在给药期间，小鼠体重给药组较空白组和溶剂组无显著下降，无腹泻、抽搐、皮疹，无明显毒副作用，表明本发明化合物毒性较小。实施例6jmjd6蛋白与化合物11之间的kd值实验目的：检测化合物11与jmjd6蛋白的结合能力。选择生物大分子相互作用分析仪(biacore)测定小分子和蛋白的kd值。实验方法：将表达纯化的jmjd6蛋白分别用ph5.5，ph5.0，ph4.5，ph4.0的醋酸钠缓冲液稀释到20μg/ml，使用cm5芯片进行预富集实验，由jmjd6在芯片表面的富集量选出适宜的ph条件，在该ph条件下将jmjd61蛋白共价偶联到芯片表面。对化合物11进行动力学/亲和力测试，配制化合物11的六个浓度：5μm，2.5μm，1.25μm，0.625μm，0.312μm，0.156μm，按照程序自动进样后测得各个浓度的结合值，使用拟合后得到化合物11的kd值。化合物11与jmjd6蛋白的kd值见图4。实验结果表明，化合物11与jmjd6蛋白的结合有明显的浓度依赖关系，其kd为0.755μm。由数据可知，化合物11能够特异性的与jmjd6蛋白结合。当前第1页1 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技术特征：1.式ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途：
其中，r1、r2独立选自h、卤素、取代或未取代的烷基，或者，r1与r2相连形成取代或未取代的芳基；
r3选自取代或未取代的芳基；
r4选自h、取代或未取代的烷基，或者，r4与r3相连形成脂环。
2.如权利要求1所述的用途，其特征是：
r1、r2独立选自h、卤素、未取代的c1～c6烷基或卤素取代的c1～c6烷基，或者，r1与r2相连形成取代或未取代的5～6元芳基；
优选地，r1、r2独立选自h、卤素、未取代的c1～c3烷基或卤素取代的c1～c3烷基，或者，r1与r2相连形成取代或未取代的苯基；
优选地，r1、r2独立选自h或甲基，或者，r1与r2相连形成未取代的苯基；
优选地，r1选自h或甲基，r2为h，或者，r1与r2相连形成未取代的苯基；
进一步优选地，r1为甲基，r2为h。
3.如权利要求1或2所述的用途，其特征是：
r3选自取代或未取代的5～14元芳基；
优选地，r3选自取代或未取代的5～6元芳基；
优选地，所述芳基含有0～2个杂原子，所述杂原子选自氮、氧或硫；
优选地，r3选自取代或未取代的呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、异恶唑基、苯基或吡啶基；
优选地，所述取代的芳基含有至少一个选自下组的取代基：羟基、氰基、取代或未取代的烷基、卤素、取代或未取代的氨基、硝基；
优选地，所述取代的芳基含有至少一个选自下组的取代基：羟基、氰基、未取代的c1～c6烷基、卤素取代的c1～c6烷基、卤素、氨基、c1～c6烷基取代的氨基、硝基；
优选地，所述取代的芳基含有至少一个选自下组的取代基：羟基、氰基、未取代的c1～c6烷基、卤素取代的c1～c6烷基、卤素、氨基、c1～c6烷基取代的氨基、硝基；
优选地，所述取代的芳基含有至少一个选自下组的取代基：羟基、氰基、甲基、氟、氯、氨基、二乙基氨基、硝基；
优选地，r3选自：
进一步优选地，r3选自：
4.如权利要求1～3任意一项所述的用途，其特征是：r4选自h、取代或未取代的c1～c6烷基；优选地，r4选自h、未取代的c1～c3烷基或羟基取代的c1～c3烷基；进一步优选地，r4选自h或-ch2oh。
5.如权利要求1～3任意一项所述的用途，其特征是：r4与r3相连形成5～6元脂环；优选地，r4与r3相连形成5元脂环；进一步优选地，r4与r3相连形成
6.如权利要求1～5任意一项所述的用途，其特征是：r4为h。
7.如权利要求1～6任意一项所述的用途，其特征是：所述化合物选自：
8.如权利要求1～7任意一项所述的用途，其特征是：所述癌症为卵巢癌或胰腺癌。
9.如权利要求1～8任意一项所述的用途，其特征是：所述药物是组蛋白去甲基化酶抑制剂类药物；优选地，所述药物是组蛋白精氨酸去甲基化酶jmjd6抑制剂类药物。
10.如权利要求1～9任意一项所述的用途，其特征是：所述药物是以所述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加入药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂；优选地，所述制剂为口服制剂或注射制剂。
技术总结本发明涉及具有抗癌作用的嘧啶衍生物，属于化学医药领域。本发明提供了式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。生物学实验表明，该系列化合物对组蛋白精氨酸去甲基化酶表现出良好的抑制效果，部分化合物的IC50在微摩尔级别，而且对多种临床常见肿瘤细胞株展现出了良好的抑制作用，IC50均＜1μM。本发明化合物在体内也呈现出了良好的效果，能够显著的抑制小鼠体内的肿瘤生长。总之，本发明为开发新一代肿瘤治疗的靶向药物提供了新的有效选择，具有很好的应用前景。
技术研发人员：魏霞蔚;杨胜勇;魏于全
受保护的技术使用者：四川大学
技术研发日：2018.11.30
技术公布日：2020.06.09
